TUTORIAL 10 FATORES PREDISPONENTES PARA INFECO EM IMUNOCOMPROMETIDOS. Pele.

e. Fatores predisponentes o Tumores o Doenas da pele o Punes o Cateteres vasculares o Ferida cirrgica o Feridas o Radioterapia o Trauma (hematoma) o Queimadura o Tumores o Ulceraes de mucosas, principalmente da boca devido a quimioterapia. o Afta, mucosite, infeces por Herpes simplex e adenovirus, quimioterapia e radioterapia o Sangramento o Cateteres e sondas o Prteses o Disseminao gastrointestinal para outros rgos abdominais como fgado. o Deficincia de anticorpos o Deficincia na atividade de clulas T, permitindo maiores nmeros de infeces por microrganismos intracelulares. o Anticorpos anti-T. o Acesso de microrganismos ao trato respiratrio. o Comprometimento da excreo e uso de sondas. o Terapia com corticoides ou demais frmacos que inibem atuao de clulas T. o Induo de citocinas. NEUTROPENIA, INFECES E ALGUMAS CONSIDERAES SOBRE O TRATAMENTO. Quando maior a durao da neutropenia, maiores so os riscos de complicaes potencialmente fatais, como infeces por fungos e por bactrias multirresistentes. A frequncia de infeces aumenta quando o numero absoluto de neutrfilos cai abaixo de 1.000, sendo ainda maior com numero inferior a 100. A velocidade com que o numero de neutrfilos cai tambm influencia, sendo que, quanto mais rapidamente a neutropenia se desenvolve, maior o risco de infeco. Os sinais e sintomas das infeces so discretos, muitas vezes inexistentes, e as infeces podem ser fatais. Assim, uma pratica frequente nesses pacientes a instituio de terapia emprica. Entretanto, para se instituir terapia emprica, necessrio conhecer os principais patgenos que acometem estes indivduos e os locais mais frequentes de infeco. As principais portas de entrada para infeces nos pacientes neutropenicos so a pele, trato respiratrio superior e trato gastrointestinal. As bactrias gram-positivas respondem por quase 80% das hemoculturas, e destes o Staphylococcus coagula-se negativo e o Streptococcus alfa-hemoltico so os mais comuns. As bactrias gram-negativas ainda so bastante frequentes. Os responsveis pela infeco variam, tambm, de acordo com o momento da neutropenia. Na febre inicial, predominam bactrias, enquanto nas superinfeces, que ocorrem em perodo mais tardio (aps 5 a 7 dias de antibioticoterapia), os fungos so em maioria. A conduta mais importante na avaliao inicial desses pacientes a instituio imediata de um esquema antibitico emprico. Este conceito baseia-se em 3 observaes: a escassez de sinais e sintomas de infeco; a correlao entre o grau de neutropenia e o desenvolvimento de infeco e a gravidade e a rapidez com que estas infeces podem se tornar mais fatais. Em geral, a febre definida como um pico de temperatura axilar igual ou superior a 38C e neutropenia com uma contagem de granulocitos menor que 500 por microlitro. Contudo, contagens entre 500 e 1000 ou mesmo acima de 1.000 mas com expectativa de queda abaixo de 500 microlitros nas 24-48h subsequentes devem ser consideradas neutropenia. A historia do paciente neutropenico deve ser focada em aspectos epidemiolgicos, como hospitalizao previa, que aumenta o risco de infeco; episdios prvios de febre e neutropenia; colonizao previa por germes resistentes; quimioterapia usada; e exposio a patgenos. O esquema de quimioterapia que o paciente recebeu tambm tem influencia na durao da neutropenia. No exame fsico, deve-se valorizar 3 sinais: febre, dor e eritema. Aps exame fsico, deve-se colher 2 conjuntos de hemoculturas, com intervalo de 5 a 10 minutos. Uma nova serie de hemoculturas deve ser colhida caso venha a surgir nova febre durante o episdios de neutropenia. A evoluo da abordagem na preveno e no tratamento das complicaes infecciosas tem diminudo as taxas de mortalidade associada a infeces. Esse progresso resultou de 3 etapas: 1) O conceito de ATBs empricos precoces; 2) A terapia antifngica reduzir a incidncia de infeco fngica disseminada; 3) O uso de ATB para pacientes neutropenicos sem febre, como profilaxia de amplo espectro contra infeces, promete diminuir ainda mais as taxas de mortalidade e morbidade.

A produo de uma soluo de continuidade na pele pode resultar em predisposio fsica a infeco. O fechamento artificial de um orifcio normalmente aberto tambm pode predispor a infeco: a obstruo de um cateter. Parte da defesa normal do hospedeiro contra infeces depende do esvaziamento continuo de uma vscera; sem esse esvaziamento, algumas bactrias presentes em decorrncia de bacteremia ou do transito local podem multiplicar-se e causar doena. A perda da capacidade reticuloendotelial de remover microrganismos aps esplenectomia representa um problema potencialmente fatal comum a muitos pacientes. Mas mesmo aps o tratamento curativo da doena subjacente, a falta do bao predispe esses pacientes a infeces rapidamente fatais. A perda do bao em circunstancia de um traumatismo tambm predispe o hospedeiro normal a infeces macias durante toa a sua vida. Sndromes cutneas especificas. Embora a celulite causada por microrganismos cutneos seja comum, os pacientes neutropenicos e aqueles com comprometimento da circulao sangunea ou drenagem linftica podem adquirir infeces por microrganismos incomuns. A celulite, uma inflamao disseminada aguda da pele, mais frequentemente causada pela infeco por estreptococos do grupo A ou por S. aureus. A celulite pode sofrer rpida disseminao em pacientes neutropenicos. Uma diminuta soluo de continuidade na pele pode levar a disseminao da celulite, que se carateriza por dor e eritema. fundamental reconhecer precocemente a celulite e trat-la de modo agressivo. Os pacientes neutropenicos ou que receberam ATB por outras razoes podem desenvolver celulite por microrganismos incomuns, como a E. coli. O tratamento precoce, mesmo das leses de aspecto benigno, essencial para evitar a necrose e perda de tecido. ESTRATGIA DE ANTIMICROBIANOS. O objetivo da terapia antimicrobiana emprica evitar o bito nas primeiras 24-48h. As bactrias gram-negativas so aquelas que podem causar mote precoce. Pode-se iniciar com uma combinao de beta-lactmicos com um aminoglicosdeo, mas a tendncia atual iniciar com apenas um ATB. H duas situaes em que a monoterapia no recomendvel: 1) Se o paciente tiver mucosite grave ou sintomas de abscesso perianal (dor perianal), deve-se acrescentar metronidazol 500 mg IV de 6/6 horas, a no ser que imipenem ou meropenem tenham sido os ATBs escolhidos. 2) Se o paciente estiver hipotenso ou apresentar sinais de infeco de cateter, deve-se acrescentar um glicolipdio vancomicina 500 mg IV de 6/6 horas ou teicoplanina 7 mg/kg/dia IV. Aps inicio do esquema emprico, o paciente deve ser avaliado diariamente. Em geral, aps 3 a 4 dias de antibiticos, colhe-se novo conjunto de hemoculturas, avalia-se o resultado das culturas obtidas no primeiro dia e decide-se por alguma modificao do esquema, caso seja necessrio. A terapia antifngica emprica consiste na administrao de um antifngico sistmico por 4 a 6 dias de febre e neutropenia persistentes, desde que no seja identificada uma causa para a febre. Um outro conceito, chamado terapia preemptiva, tem sido testado. Na terapia preemptiva, os pacientes de alto risco (expectativa de durao de neutropenia superior a 10 dias) so monitorizados com testes diagnsticos, e a terapia iniciada se o paciente tem, alem da febre, algum outro sinal de infeco fngica. Opes de drogas para a terapia antifungia emprica tinha como escolha a anfotericina B em desoxicolato 0,5 mg/kg/dia. Atualmente, outras opes menos toxicas so usadas: anfotericina B em lipossoma 3 mg/kg/dia IV, e mais recentemente, caspofungina 70 mg/dia IV no primeiro dia e 50 mg/dia nos dias subsequentes. Ao final do episdio de febre e neutropenia a ocorrncia classificada em uma das seguintes categorias: 1) Infeco clinicamente documentada; 2) Infeco microbiologicamente documentada com bacteremia; 3) Infeco microbiologicamente documentada sem bacteremia; 4) Febre de origem obscura, se no houve nenhuma documentao. A suspensa do esquema antimicrobiano depende de 2 fatores: recuperao medular e documentao de infeco. Se no houve documentao, o esquema suspenso quando a contagem de neutrofilos ultrapassar 500, mesmo que o paciente continue febril. Nesta situao, como o paciente tem granulocitos, seguro suspender os antimicrobianos e investigar a causa da febre. Se o paciente continua neutropenico e febril, deve-se manter ou modificar o esquema. Se o paciente continua neutropenico e afebril pode-se suspender o esquema se est afebril de 5 a 7 dias, desde que esteja bem, sem evidencia de infeco ou mucosite. Neste caso, deve-se monitorar o paciente e o esquema antimicrobiano deve ser reiniciado prontamente caso apresente nova febre. Outra conduta seria manter o esquema at que a contagem de neutrfilos ultrapassa-se 500. Se houve documentao de infeco, o esquema deve ser mantido pelo menos durante o tempo necessrio para o tratamento da infeco. Terapia antibacteriana. Cada paciente neutropenico febril deve ser abordado como caso nico, dedicando particular ateno a infeces anteriores e exposies recentes a ATB. 1) No esquema inicial, necessrio utilizar ATB ativos contra as bactrias gram-positivas e gram-negativas. 2) Um aminoglicosideo ou um ATB sem boa atividade contra microrganismos gram-positivos (ciprofloxacino, aztreonam), administrados isoladamente, no so adequados nessa situao. 3) Os frmacos utilizados devem refletir tanto a epidemiologia quando o padro de resistncia aos ATB do hospital. 4) Se o padro de resistncia justificar o seu uso, uma nica cefalosporina de 3 gerao constituir um esquema inicial apropriado.

5) A maioria dos esquemas convencionais destina-se aos pacientes que no receberam profilaxia previa com ATB. O aparecimento de febre em um paciente que recebeu ATB afeta a escolha do tratamento subsequncia, que deve ser dirigido contra os microrganismos resistentes e os que reconhecidamente causam infeces em pacientes tratados com os ATB administrados antes. 6) Estudos clnicos randomizados mostraram a segurana dos esquemas de ATB orais no tratamento dos pacientes de baixo risco que apresentam febre e neutropenia. Os pacientes ambulatoriais que presumivelmente iro permanecer neutropenicos por < 10 dias e que no apresentam problemas clnicos concomitantes, como hipotenso, comprometimento pulmonar ou dor abdominal, podem ser classificados como baixo risco e tratados com um esquema oral de amplo espectro. 7) Vrios estudos em grande escala indicam a profilaxia com uma fluoroquinolona diminui as taxas de morbidade e mortalidade entre os pacientes afebris, nos quais se espera uma neutropenia de longa durao. O esquema antibacteriano inicial deve ser apropriado com base nos resultados das culturas. As hemoculturas so as mais importantes para servir de base para o tratamento. no caso de bacteremia por gram-positivos ou outra infeco por microrganismos gram-positivos, importante que o ATB seja ideal para o microrganismo isolado. O acrescimo de mais e mais agentes antibacterianos ao esquema no apropriado a menos que exista alguma razo clinica ou microbiolgica. A terapia progressiva planejada (a adio seriada e emprica de um frmaco aps o outro, sem dados de cultura) no eficaz na maioria das situaes, podendo ter consequncias desastrosas. O sinergismo exibido pelo betalactmicos e aminoglicosdios contra certos microrganimos gram-negativos fornece a base racional para o uso de dois ATB nesse contexto, porm, analises recentes sugerem que a eficcia no aumenta com a adio de aminoglicosdios. Uma simples cobertura dupla, com o acrescimento de outro ATB que provavelmente no exibe sinergismo, no demonstrou ser benfica, podendo causar efeitos txicos e efeitos colaterais adicionais. As cefalosporinas podem causar mielossupresso, e a vancomicina est associada a neutropenia em alguns indivduos sadios. Terapia antifngica. Os pacientes neutropenicos esto predispostos a contrair infeces fungicas invasivas, mais comumente por espcies de Candida e Aspergillus. O acrscimo da anfotericina B a esquemas antibacterianos tem sido uma pratica clnica comum quando o paciente neutropnico permanece febril, apesar de 4 a 7 dias de tratamento com agente antibacterianos. A base racional para o acrscimo de anfotericina B reside na dificuldade de obter culturas de fungos antes que causem a doena disseminada e nas elevadas taxas de mortalidade. Antes de introduo dos azois mais recentes, a anfotericina B era a base da terapia antifngica. Embora o fluconazol seja eficaz no tratamento de infeces causadas por muitas espcies de Candida, seu uso contra as infeces fungicas graves em pacientes imuncomprometidos limitado em virtude do seu espectro estreito. O desenvolvimento de novos azois de amplo espectro (como voriconazol e posaconazol) proporcionou outra opo de tratamento da infeco por Aspergillus. As equinocandinas (como a caspofungina) so uteis no tratamento das infeces causadas dos Candida resistentes aos azois. Estudos em andamento esto avaliando o uso desses frmacos em associaes para determinar se o tratamento com mltiplos agentes anfungicos leva a desfechos mais satisfatrios. Outras modalidades. Um dos caminhos seria repor a populao de neutrfilos. Em virtude de seu alto custo, do risco de reaes de leucoaglutinina e do risto de transmisao do CMV de doadores, as transfuses e granulocitos so reservadas aos pacientes que no respondem aos ATB. Essa modalidade mostra-e eficaz na bacteremia documentada por microrganismos. Gram-negativos refratrios aos ATB, particularmente em situaes em que o numero de granulcitos ficar diminudo apenas um curto perodo de tempo. Diversas citocinas como o G-CSF melhoram a recuperao dos granulocitos aps a quimioterapia e, em consequncia, encurtam o perodo de vulnerabilidade mxima a infeces fatais. PROFILAXIAS. No caso de profilaxia antibacteriana, o ABT administrado enquanto o paciente este afebril. O objetivo seria impedir que o paciente desenvolva febre ou infeco bacteriana. Contudo, esse esquema facilita a apario de infeces resistentes. A profilaxia antifngica com polinicos orais nistatina ou anfotericina B no tem tido nenhum impacto em reduzir o risco de infeces sistmicas. A associao entre as contagens dos esporos e o risco de infeco sugere a necessidade um sistema de processamento do ar altamente eficiente nos hospitais que tratam de grande numero de pacientes neutropenicos. O uso de salas com fluxo laminar e a profilaxia com ATB diminuram o numero de episdios com infeco em pacientes que apresentavam neutropenia grave. Todavia, em virtude de elevado curto desse programa e da incapacidade de demonstrar que ele afeta drasticamente as taxas de mortalidade, a maioria dos centros no utiliza rotineiramente o fluxo laminar na assistncia de pacientes neutropenicos. Alguns centros utilizam o isolamento reverso, em que os profissionais de sade e visitantes de um paciente neutropenico utilizam roupo e luvas. Como a maioria das infeces que esses pacientes desenvolvem causada por microrganismos que colonizam o intestino do prprio paciente, a validade de tais esquemas e duvidosa. Dietas especiais com baixo numero de bactrias. Uma dieta constituda de alimentos cozidos e enlatados satisfatria para a maioria dos pacientes neutropenicos e no envolve protocolos elaborados de desinfeco ou esterilizao. Contudo, no existem estudos conduzidos para sustentar esse tipo de restrio alimentar. Recomenda0se o aconselhamento dos pacinetes para evitar sobras, aimentos de delicatessem e laticionios no pasteurizados.

Quanto a reposio de imunoglobulinas, as recomendaes reservam a terapia de reposio IV aos pacientes que apresentam hipogamamglobulinemia grave (< 400 mg/dL) e prolongada. A profilaxia com ATB seria mais barata e eficaz. O uso de fluoroquinolonas orais impede a infeco e diminui a taxa de mortalidade entre os pacientes com neutropenia grave. A profilaxia contra Pneumocystis obrigatria para os pacientes que tem LLA e para todos os pacientes que, tendo cncer, so subetidos a esquemas quimioterpicos com corticoides. De um modo geral, pacientes submetidos a quimioterapia respondem de modo menos satisfatrio a vacinas. As vacinas proteicas purificadas e as vacinas que quase nunca esto contraindicadas, devendo ser administradas aos pacientes mesmo durante a quimioterapia. Reforos de toxoide diftrico-tetnico nos perodos indicados bem como a vacina sazonal contra influenza. Contudo, se possvel, a vacinao no deve ser efetuada ao mesmo tempo que a quimioterapia citotxica. Se os pacientes tiverem de receber quimioterapia durante vrios meses, e a vacinao estiver indicada, a vacina dever ser administrada no meio do ciclo o mais longe possvel dos agentes antimetablicos que impedem uma resposta imune. As vacinas de polissacaridios meningoccicos e pneumoccicos devem ser administradas aos pacientes antes da esplenectomia, se possvel. Em geral, as vacinas de virus vivos ou bactrias vivas no devem ser administradas em pacientes durante a quimioterapia intensiva devido ao risco de infeco disseminada. USO DE CITOCINAS. Os agentes disponveis atualmente so o G-CSF (fator estimulador de colnias de granulcitos) e o GM-CSF (fator estimulador de colnias de granulcitos e moncitos). estes agentes no s abreviam o perodo de neutropenia, mas tambm aumentam a ao microbiana das clulas existentes. Pode-se us-los para profilaxia primria (antes da ocorrncia de neutropenia em pacientes que recebam quimioterapia) ou secundria (em pacientes que tenham experimentado episdios prvios de neutropenia com esquema de quimioterapia similar). Na profilaxia primria, est indicado nas seguintes situaes: Paciente que vai desenvolver neutropenia aps receber quimioterapia, com potencial habitual de causar febre e neutropenia em pelo menos 40% dos ciclos; Pacientes que j estejam neutropenicos por infiltrao neoplsica da medula ssea ou que tenham recebido radioterapia em reas com grande quantidade de medula ssea; Pacientes com situaes que potencialmente podem aumentar o risco de infeco. INFECES RELACIONADAS AO TRATAMENTO. Os cateteres venosos profundos de longa permanncia so utilizados para administrao de drogas vesicantes, muitas vezes em esquemas de infuso continua. Uma complicao do tratamento a ocorrncia de infeces secundarias em leses ulceradas causadas pelo extravasamento da quimioterapia. Os principais germes causadores de infeces relacionadas com cateteres so os gram-positivos, especialmente os estafilococos coagulase-negativos. Alm deles, so comuns os gram-negativos, fungos e micobactrias. O diagnstico no fcil, pois o crescimento de um germe em hemocultura colhida de cateter no significa necessariamente que o mesmo tenha vindo do cateter. Dependendo do germe e das condies gerais do paciente, o cateter pode ser mantido, ou ter que se retirado imediatamente. Em geral, infeces por S. aureus, bacilos gram-positivos gram-negativos no fermentadores e fungos requerem a pronta remoo do cateter. Alm das infeces na corrente sanguiena, pode haver infeco no local de sada do cateter ou no tnel. As mucosas do tubo digestivo sofrem ao da quimioterapia em graus variados, dependendo da droga e da dose empregada. A presena de mucosite predispe reativao de herpes simples, que no se manifesta como em pacientes imunocompetentes, mas sob a forma de ulceras na mucosa, como na primo-infeco (enantema). A reativao predispe ao desenvolvimento de bacteremias pelos estreptococos alfa-hemolticos. A mucosite nos intestinos predispe ao desenvolvimento de infeces mistas bacterianas e fungicas, com ou sem infeco na corrente sangunea associada. As doenas linfoproliferativas crnicas de linfcitos B apresentam uma dificuldade de montar uma resposta imunolgica primaria. Assim, so especialmente susceptveis a infeces por germes encapsulados. Comumente apresentam infeces repetidas pelo mesmo organismo, pois so incapazes de desenvolver imunidade duradoura. Em indivduos submetidos a esplenctomia, a septicemia mais comumente causada por S. pneumoniae ou H. influenzae, mas outros germes como estafilococs e N. meningitidis tambm podem causar infeco. Nesses casos h a necessidade de investigao rpida com hemoculturas, culturas de secrees de lesos cutneas e urina. Como o risco de septicemia grande, o tratamento deve ser iniciado empiricamente, usando-se um ATB com espectro que cubra S. pneumoniae e H. influenzae. Embora vacina contra esses agentes seja preconizada, sua eficcia muito baixa, especialmente em pacientes idosos com leucemia linfoide crnica ou mieloma mltiplo. Dentre as bactrias, as que causam infeco mais comumente em pacintes com defeito na imunidade celular so aquelas intracelulares, como as micobacterias, Nocardia, Listeria monocytogenes, Salmonella, Brucella e Legionella. Varias infeces virais podem ocorrer em pacientes com defeitos da imunidade celular, sendo as mais comuns aquelas causadas pelos vrus DNA latentes.