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MANUAL DE FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA

RED DE FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA

COORDINACION DE REDES MINISTERIO DE SALUD DE LA CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRES GCBA

Coordinador de la Red. Marcelo Ponte Colaboradores en esta edicin: Massa Ivanna, Hospital Agerich. Martinez Vanesa, Hospital Argerich. Borri Karina, Hospital Argerich. Anodal Martin, Hospital Alvarez. Castillo, Cristina. Hospital Tornu. Ferreirs Laura, Hospital Gutierrez. Rousseau Marcela, Hospital Garraham. Keller Guillermo, UBA, Segunda ctedra de Farmacologa y Hospital Santojanni. Di Girolamo Guillermo. UBA, Segunda ctedra de Farmacologa. Bignone Ines, ANMAT. Papale RM, ANMAT Serra Alejandro, UBA, Primera ctedra de Farmacologa.

ndice Captulo 1. Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prcticos bsicos. Pgina 5 a 17.

Captulo 2. Principios farmacolgicos de las interacciones farmacolgicas. Pgina 19 a 37.

Captulo 3. Farmacogentica. Principios prcticos para la actividad mdica. Pgina 39 a 50.

Captulo 4. Farmacologa en el anciano. Modificaciones de repercusin clnica. Pgina 51 a 59.

Captulo 5. Farmacologa en el embarazo y lactancia. Pgina 61 a 74.

Captulo 6. Farmacologa en insufinciencia renal. Pgina 75 a 78.

Captulo 7. Farmacovigilancia en Pediatra. Pgina 79 a 93.

Captulo 8. Interacciones de relevancia en la prctica mdica diaria. Pgina 95 a 142.

Captulo 9. Trastornos nefrourolgicos inducidos por drogas. Pgina 143 a 153.

Captulo 10. Hepatotoxicidad. Pgina 155 a 175.

Captulo 11. Trastornos endocrinometablicos inducido por drogas. Pgina 177 a 191.

Captulo 12. RAM gastrointestinales. Pgina 193 a 204.

Captulo 13. RAM cardiovasculares. Pgina 205 a 1225.

Captulo 14. RAM Neuropsiquitricas. Pgina 227 239.

Captulo 15. Farmacodermias. Pgina 241 a 247.

Captulo 16. Enfoque prctico para disminucin de RAM en la prctica diaria. Pgina 249 a 258.

Captulo 17. Conceptos de procesamiento de datos en farmacovigilancia (data mining). Pgina 259 a 261.

Captulo 18. Tecnovigilancia. Pgina 263 a 279.

Captulo 19. Toxicidad de drogas anti tuberculosas. Pgina 281 a 285.

Bibliografa. Pgina 287 a 307.

Introduccin

Las reacciones adversas medicamentosas justifican en la actualidad entre el 1 y el 2% de los ingresos hospitalarios y hasta el 20% de los pacientes hospitalizados van a sufrir una reaccin adversa medicamentosa durante la internacin.

La morbimortalidad generada por los tratamientos farmacolgicos es un problema en permanente crecimiento que a lo largo de la presente obra

explicaremos.

Esta problemtica actual multifactorial puede ser parcialmente mejorada con un uso adecuado de los frmacos, conociendo ms en detalle como prevenir, detectar precozmente y subsanar las complicaciones que los medicamentos pueden generar.

El objetivo de este manual es poder contribuir a referenciar los conceptos bsicos de la farmacovigilancia y tratar de facilitar el manejo de los problemas cotidianos de la prctica mdica hospitalaria concerniente al tema.

Captulo 1 Reacciones Adversas Medicamentosas. Conceptos prcticos bsicos

I. Introduccin

Las

reacciones

adversas

medicamentos

(RAM)

son

efectos

indeseables que ocurren a consecuencia de la administracin de un frmaco.

Las RAM provocan hoy entre 5% y 10% de los ingresos hospitalarios y son actualmente entre la cuarta y sexta causa de muerte en pases desarrollados.

Las RAM son un problema creciente en la actualidad debido a diferentes situaciones:

Incremento en la expectativa de vida: un porcentaje cada vez mayor

de la poblacin supera los 70 aos. Estas personas presentan una prevalencia elevada de patologas crnicas como Hipertensin arterial, Hiperplasia prosttica benigna, coronariopata, osteoporosis, enfermedd pulmonar crnica, glaucoma y vasculopata perifrica entre otros, provocando polimedicacin. La polimedicacin es el factor de riesgo ms importante para la aparicin de efectos adversos medicamentosos.

Desarrollo de nuevos frmacos: el desarrollo de la industria

farmacutica en los ltimos aos ha generado la aparicin de mltiples nuevas drogas para tratar patologas antes intratables (muchas de los tratamientos para enfermedades hurfanas) y tambin drogas de segunda, tercera o ms lneas para patologas resistentes a medicamentos convencionales (como pueden ser las nuevas drogas biolgicas para tratamientos oncolgicos o reumatolgicos). Esto genera mayor polimedicacin y tambin

desconocimiento

entre

los

profesionales

de

salud

de

las

posibles

complicaciones o interacciones de todos estos nuevos medicamentos.

II. Factores de riesgo para la aparicin de RAM

Edad. Las edades extremas son ms sensibles a las RAM,

principalmente los ancianos. Esto se debe a varios factores. Uno de los ms relevantes son las variaciones farmacocinticas que presentan los extremos de la vida:

Los pacientes peditricos tienen un porcentaje mayor de agua

corporal total y adems muchos sistemas enzimticos inmaduros. Esto puede generar concentraciones txicas en plasma de muchas drogas de metabolismo heptico.

Los pacientes ancianos tienen menor porcentaje de agua

corporal total, lo que genera alteracin en el volumen aparente de distribucin de las drogas lipoflicas. Los pacientes aosos tienen muchos de los sistemas enzimticos hepticos de metabolismo de drogas asi como tambin la funcin renal disminuidos, lo que determina una menor capacidad de metabolismo y eliminacin de drogas del organismo. Adems los pacientes ancianos suelen tener polimedicacin y patologas crnicas de base que aumentan por si solo las chances de padecer RAM. estas son una de las explicaciones que justifican porque los pacientes ancianos son el grupo de poblacin mas vulnerable a la aparicin de RAM. Existen algunas listas de drogas no sugeridas para ancianos (vase el apunte de farmacologa en el anciano).

Polimedicacin. La polimedicacin es un factor de riesgo importante

para la aparicin de RAM. Primeramente porque al consumir mltiples frmacos, aumentan de por si las probabilidades de desarrollar RAM por alguno de ellos. En segundo lugar, las drogas pueden interactuar entre ellas, siendo sta hasta el 15% de todos los RAM. El nmero de drogas considerado 10

crtico es de cinco drogas a la vez. Si el nmero de drogas en un mismo paciente supera las cinco, el nmero de RAM aumenta

desproporcionadamente.

Situaciones comrbidas. La presencia de patologas crnicas o

agudas hacen ms sensible a la aparicin de RAM, principalmente insuficiencia heptica o renal, que alteran la farmacocintica de las drogas en grado considerable.

Sexo. Las mujeres son ligeramente ms propensas a padecer RAM que

los hombres (entre 1,5 y 1,7 ms veces que los hombres). Se cree que las diferencias hormonales y las diferencias farmacocinticas pueden explicar estos cambios.

Variabilidad gentica. Vase abajo.

III. Variabilidad gentica y RAM (ms detallado en el apunte de farmacogentica)

Si bien las variables genticas pueden alterar la farmacocintica en distintos niveles (a nivel de la absorcin en la variabilidad de las protenas de resistencia mltiple a drogas MDR-, de la distribucin o eliminacin en la variabilidad de transportadores de membranas Transportadores de dipptidos (PEPT), transportadores concentradores de nuclesidos (CNT),

Transportadores de cationes orgnicos (OCT) y Transportadores de aniones orgnicos (OATP)-) las variaciones genticas a nivel de las enzimas hepticas encargadas del metabolismo de drogas son las ms relevantes en la farmacocintica y de su influencia en la aparicin de RAM.

Nombraremos a continuacin algunos ejemplos relevantes:

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Citocromo P450 2D6. El polimorfismo de esta enzima a que existan

tres expresiones distintas: metabolizadotes rpidos (MR), metabolizadores lentos (ML) y metabolizadores ultrarrpidos (MUR). Segn las distintas poblaciones que se estudien varan las proporciones, siendo siempre la variedad MR (aproximadamente el 90% de la poblacin general). La variedad gentica ML se presenta en 6%-8% de los pobladores suecos, 7%-10% de otros pobladores europeos y es menor en poblaciones asiticas. Los MUR representan en Suecia el 1% - 2%, en Alemania el 3% - 6%, el 10% en Italia y hasta el 30% en Etiopa. Los ML sern siempre ms propensos a sufrir RAM por aquellas drogas que se metabolicen por este sistema enzimtico ya que lograrn concentraciones txicas incluso con la posologa habitual. Por su parte, los MUR pueden presentar ms fcilmente RAM en caso de que drogas que se metabolicen por este sistema presenten metabolitos txicos. Ejemplos de drogas que se metabolizan por la CYP 2D 6 son propranolol, haloperidol, risperidona, paroxetina, venlafaxina y otros.

Citocromo P450 2C9. Existen al menos 12 variantes genticas de esta

enzima, lo que explica en gran parte la diferencia interindividual que existe en la poblacin general con respecto a los requerimientos de warfarina para mantener una anticoagulacin adecuada. (vase apunte de

farmacogentica)

N-acetil trasferasa II. Esta enzima es la encargada del metabolismo de la isoniazida. Existen variantes genticas de acetiladores rpidos, lentos e intermedios. Quede claro que las personas acetiladoras lentas sern ms propensas a la aparicin de RAM debido a que van a tener concentraciones ms elevadas en sangre por la menor capacidad metablica.

IV. Evaluacin de una eventual Reaccin Adversa Medicamentosa

En la prctica mdica muchas veces nos enfrentamos con eventos adversos, como puede ser una alteracin del hepatograma, deterioro de la funcin renal, 12

sndrome confusional o un rash cutneo. En estas situaciones las RAM son siempre un diagnstico diferencial, por lo que se nos deben plantear las siguientes preguntas:

1.

Cun probable es que un medicamento haya causado dicha

situacin clnica?

En caso de que las posibilidades de que el evento haya sido provocado por un medicamento deberamos plantear los siguientes puntos:

2. 3. 4.

qu tipo de RAM es? es severo?, es serio? podra haberse evitado?

Iremos, entonces, dando las herramientas para responder a estas preguntas.

Ante la pregunta nmero 1, de cun probable es que un medicamento haya causado dicha situacin clnica, se deben aplicar los denominados scores o algoritmos de causalidad. Todos ellos son herramientas que nos informarn sobre cuan posible es que el evento adverso clnico que estamos presenciando haya sido causado por un medicamento determinado. Se han descrito al menos 20 algoritmos o scores de causalidad pero todos toman similares parmetros; describiremos los ms utilizados en la prctica mdica.

El de ms sencilla aplicacin es el sugerido por la Organizacin Mundial de la Salud, que describimos a continuacin.

Efecto adverso cierto. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin del evento adverso; el evento desaparece al suspender la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. Al reiniciar la droga (nombrado frecuentemente como rechallenge) acontece nuevamente el evento.

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Efecto adverso probable. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza readministracin.

Efecto adverso posible. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga; existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza readministracin.

Otros. Improbable, condicional e inclasificable

Otro score o algoritmo ms completo para ms dificultoso para la aplicacin es el algoritmo de Naranjo, que exponemos a continuacin:

Si Hay evidencia de este RAM por este frmaco +1 Apareci luego de la droga Desapareci al suspender la droga Hay causas alternativas Reapareci al readministrar la droga Reapareci con placebo Estaba la droga en concentraciones txicas +2 +1 -1 +2 -1 +1

No -1 -1 0 +2 -1 +1 0 0

No sabe 0 0 0 0 0 0 0 0

Se increment el RAM al subir la dosis o +1 viceversa Tuvo este RAM en anteriores exposiciones +1

0 0

0 0

Se confirmo el RAM por algn medio objetivo +1

Probabilidad: 14

9 58 14 0

cierto probable posible dudoso

Clasificacin de causalidad MADRAC (Utilizado por la agencia de Malasia), similar al de la OMS.

Clasificacin de Karch y Lasagna

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Continuamos con las respuestas a la pregunta 2 (que tipo de RAM es?). Detallamos a continuacin la clasificacin de RAM ms frecuentemente utilizada en la bibliografa internacional.

Tipo A. Este tipo de reacciones incluye los derivados de accin excesiva del medicamento. Tambin se denominan aumentadas. Este grupo representa el 70% de las RAM y son las prevenibles ya que son reacciones esperables de la accin de la droga. Un ejemplo es la hipoglucemia provocada por la insulina o los hipoglucemiantes orales. Suelen ser dosis dependiente, o sea que al subir la dosis se hace ms marcado el evento adverso y viceversa. Son RAM con baja mortalidad pero alta morbilidad y responden a la disminucin de la dosis del medicamento.

Tipo B. Incluyen todas las reacciones que no pueden ser prevenibles ni predecibles. Son entre el 20% y 25% del total de las RAM. Algunos ejemplos son la aplasia medular por clozapina, el lupus inducido por drogas y otros. No son reacciones dosis dependiente, responden a la retirada de la droga (pero puede haber casos en que no respondan completamente, generalmente

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debido a que han actuado como gatillos inmunologicos) pero no a la disminucin de la dosis.

Tipo C. Se denomina asi a las reacciones adversas de tipo crnicas. Estas suelen son reacciones serias porque muchas veces provocan discapacidad. Ejemplo de estos son las polineuropatas que no revierten luego de la suspensin, o la neumonitis por amiodarona que haya provocado fibrosis pulmonar.

Tipo D. Se denomina de tipo D a las RAM de tipo Diferidas, esto es, que el efecto adverso aparece mucho tiempo despus de haber suspendido la droga. El ejemplo ms caractersticos es la segunda leucemia por agentes alquilantes como la ciclofosfamida.

Tipo E. Se denomina de tipo E a las RAM que aparecen como consecuencia del retiro de la medicacin. Los dos ejemplos caractersticos son los sndromes de abstinencia y el efecto rebote (la aparicin del efecto fisiolgico que se estaba mitigando con las drogas) de muchas drogas como pueden ser los beta bloqueantes.

Tipo F. Se denomina tipo F a la falta de eficacia de una droga.

Con respecto a la respuesta de la pregunta 3 (es severo?, es serio?) vamos a aclarar la diferencia.

Si bien estas palabras se usan con frecuencia indistintamente para clasificar los efectos adversos a medicamentos, engloban dos conceptos diferentes que es importante aclarar.

Al mencionar severidad se habla de una clasificacin objetiva y si bien hay ms de una clasificacin dependiendo la reaccin adversa, esta puede ser 17

leve, moderada y severa o clasificarse por nmero, por escalas, etc. La escala ms difundida internacionalmente es la realizada por la Organizacin Mundial de la Salud, en la cual clasifica a todos los efectos adversos medicamentosos en cuatro grados (en el cuadro inferior se dan algunos ejemplos tomados de la clasificacin de la OMS). Estas clasificaciones son muy importantes para la prctica mdica y es fundamental conocer en que porcentaje una droga puede inducir hipokalemia grado 4 o deterioro de la funcin renal grado 4 para actuar en forma preventiva o sin demora ante la aparicin de la misma.

Por otra parte, el concepto de seriedad es principalmente epidemiolgico y permite evaluar el impacto que las reacciones adversas medicamentosas tienen en un sistema de salud, como camas ocupadas, discapacidad generada, aos de vida perdidos, etc. Una reaccin adversa medicamentosa se considera seria si:

o o esta

Provoca la muerte La compromete potencialmente (si bien este concepto es difuso y no aclarado claramente cuando un efecto adverso compromete

potencialmente la vida, nosotros consideramos que es en aquellas situaciones que en caso de no intervenir el resultado final es la muerte como ejemplo la depresin respiratoria extrema por morfina) o o o o Genera discapacidad permanente Provoca hospitalizacin Prolonga la hospitalizacin Induce teratognesis.

Si bien, por lo general los efectos adversos medicamentosos severos son serios, puede pasar que no. Citaremos ejemplos para aclarar el tema.

Imagnese un paciente con una reaccin alrgica a un beta lactmico

grado 2 (leve moderada). Si este paciente consulta a la guardia tal vez se administre un antihistamnico, se rote el antibitico y se cite a control ambulatorio en 24 o 48 horas. Pero si el paciente tiene antecedentes de haber 18

sufrido una reaccin alrgica severa con edema de glotis un tiempo atrs ante la exposicin a la misma droga y con un comienzo similar al que tiene nuestro paciente en este momento, seguramente quedar internado en observacin al menos 24 horas.

Imagnese un paciente con deterioro crnico y progresivo de la

funcin renal por analgsicos. Este paciente puede tener un clearence de creatinina menor de 25 pero debido a la instalacin lenta y progresiva no necesita ser hospitalizado para su manejo mientras que una nefrotoxicidad aguda que deteriore desde la normalidad hasta un clearence de 25 seguramente deber ser hospitalizado para estudio y manejo de la sintomatologa.

Un paciente hospitalizado por una NAC esta para alta del centro

mdico, pero en el laboratorio previo al alta viene como dato positivo elevacin de transaminasas x 5 veces el valor superior normal. Si bien la sospecha principal del equipo mdico es una toxicidad por drogas, quiere descartaron otras causas prevalentes de Hepatotoxicidad. En un centro con todas las

herramientas diagnsticas disponibles se puede realizar ecografa y serologas el mismo da y, descartando otras causas, dar igualmente el alta con control ambulatorio reafirmando que esto es un efecto adverso medicamentoso. Pero en un centro mdico sin turnos para el mismo da, el alta mdico puede

demorarse 24 horas o ms. En esta situacin el mismo efecto adverso fue serio para un sistema y no para otro.

Para poder determinar si una RAM podra haberse evitado existen preguntas que uno debe plantearse cuando aparece la reaccin adversa (criterios de Schumock y Thorntons), las detallamos a continuacin:

Fue la droga involucrada la adecuada para la condicin clnica del

paciente? o Respuesta No = criterio de preventabilidad 19

Fue la dosis, la va de administracin o frecuencia de administracin la

apropiada para la edad, peso o estado de patologa del paciente? o Respuesta No = criterio de preventabilidad

En caso de haber sido adecuado, se realiz monitoreo de

concentracin plasmtica o tests de laboratorio? o Respuesta No = criterio de preventabilidad

Tuvo el paciente antecedentes de alergia u otras reacciones adversas

a esta droga? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad

Hubo interaccin medicamentosa involucrada en el evento de reaccin

adversa? o o o Respuesta Si = criterio de preventabilidad

Estuvo la concentracin plasmtica en rango txico? Respuesta Si = criterio de preventabilidad

Hubo mala adherencia involucrada en el efecto adverso? Respuesta Si = criterio de preventabilidad

V. Que hacer ante a aparicin de un efecto adverso

Luego de hacer los pasos mencionados en este apunte y detectar una reaccin adversa medicamentosa, cada profesional de la salud debiera reportar el mismo al sistema nacional de farmacovigilancia de la ANMAT (Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica) ente regulador nacional argentino. Todos los efectos adversos debieran reportarse, an los claramente conocidos. Damos las justificaciones.

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Ante la aparicin de una RAM conocida los reportes deben hacerse

igualmente. Supngase que diagnostica una reaccin alrgica por una cefalosporina, RAM tipo B muy conocida y frecuente. Si bien este efecto adverso es conocido, puede variar entre diferentes lotes o con la misma droga de distintas marcas comerciales debido a que los excipientes pueden variar y en verdad un excipiente puede tambin estar generando reacciones alrgicas o potenciando a la droga activa. Supngase ahora trastornos hidroelectrolticos por furosemida (hipokalemia, alcalosis metablica), RAM de tipo A muy frecuentes. Puede pasar que la incidencia de estos efectos adversos vare entre una marca y otra o entre un lote y otro porque en un lote o en una marca determinada haya menos cantidad de la droga activa o por alteraciones en la sntesis (sntesis a menor o mayor humedad o presion) quedan ismeros menos activos.

Ante la salida de una nueva droga al mercado. Es muy importante el

reporte de cualquier RAM de las drogas con poco tiempo en el mercado. La incidencia real de RAM por las drogas no se conoce hasta que el consumo de la droga no este masificado. Claro es el ejemplo de algunos efectos adversos por quinolonas (alteraciones glucmicas) que recin ese estn conociendo en los ltimos aos.

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Captulo 2 Principios farmacolgicos de las interacciones medicamentosas

I. Introduccin

Se entiende por interaccin medicamentosa a la modificacin del efecto de los frmacos como resultado de la concurrencia simultnea de dos o ms de ellos en el organismo. En este contexto tambin debe incluirse como partcipes de posibles interacciones con las drogas: a excipientes, aditivos y colorantes (como la tartrazina) presentes en medicamentos y alimentos elaborados; a ciertos componentes propios de alimentos y bebidas vegetales incluidos productos fitoteraputicos (como el alcohol, las fibras celulsicas, los glucsidos y los flavonoides), y a los xenobiticos presentes en el medio ambiente en forma natural o como consecuencia de la contaminacin humana (como el humo del cigarrillo o los compuestos bifenilpoliclorinados).

Tras una interaccin puede verse una prdida o un aumento de efecto de una o de todas las drogas administradas, o bien la aparicin de una reaccin txica. Pero ello no significa que las interacciones sean siempre adversas; en ciertos casos suelen ser beneficiosas y hasta se explotan teraputicamente (como la asociacin levodopa-carbidopa).

Las interacciones medicamentosas constituyen un problema importante para la salud pblica. Si los efectos adversos son la sexta causa de mortalidad en pases desarrollados, la posibilidad de aparicin de estos crece exponencialmente a medida que aumentan el nmero de frmacos ingeridos concomitantemente (figura 1). La raz del problema est en que el ser humano es dependiente de la farmacologa en cuanto a la modalidad teraputica actual. En efecto, la intervencin teraputica ms importante en esta poca es el uso

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de medicamentos (cerca del 80% de dichas intervenciones utilizan frmacos) y muchos de ellos son de venta libre. La cantidad de nuevas molculas con sus consecuentes adversidades creci a un ritmo importante y sostenido en las ltimas cuatro dcadas, basado en la aparicin de nuevas entidades patolgicas como la pandemia del SIDA o la comprensin fisiopatolgica de enfermedades clsicas como la diabetes, las enfermedades mentales o el cncer. A ello se agregan las modas que han introducido el consumo actual de preparados fitoterpicos y de productos nutracuticos con la premisa de un supuesto bienestar individual y colectivo. El problema se agrava en cuanto a la complejidad de la poblacin consumidora, ya que la edad, el sexo y ciertas patologas intercurrentes (algunas subclnicas, no advertidas o minimizadas) dejan su impronta en la capacidad farmacocintica y de respuesta de los individuos. Si a ello se le suma el desconocimiento general de la poblacin de que los frmacos no son inocuos y que en ciertos casos (como la aspirina) es creencia popular de que se trata de un alimento ms, el peligro de interacciones potencialmente peligrosas para la poblacin crece.

En principio luego de la administracin concomitante de frmacos puede especularse que siempre habr una interaccin; sin embargo sta puede pasar inadvertida o no resultar clnicamente relevante. Del total de interacciones reportadas cerca de un 10% tienen real relevancia clnica pudiendo afectar la terapia iniciada. La relevancia clnica de una interaccin puede residir en la peligrosidad o en la utilidad de la misma, o bien en que puede perjudicar la adherencia al tratamiento. Aquellas interacciones sin relevancia son

clasificadas por diversos autores como leves o sin importancia y suelen tener no ms que un inters enciclopdico. En cambio las relevantes suelen ser divididas en moderadas y severas segn si el beneficio de la administracin concomitante supera o no al riesgo de la interaccin; as en caso de una interaccin severa la administracin conjunta debe ser evitada.

II. Clasificacin

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La clasificacin de las interacciones se puede realizar por la gravedad o por el momento de la relacin droga medio biolgico en que se produce.

Segn la gravedad o Interaccin medicamentosa menor: aquellas que tienen

consecuencias clnicas menores y no suelen requerir modificacin en la dosis de las drogas.

Interaccin medicamentosa moderada: aquella que requiere

una modificacin en la dosis de alguna de las drogas o un aumento en la intensidad del monitoreo.

Interaccin severa: aquella que debe ser evitada cuando sea

posible porque puede provocar una toxicidad severa o una falla teraputica potencialmente letal para el paciente.

Segn el momento de la relacin droga medio biolgico

Las farmacocinticas afectan los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin (ADME). Suelen ser fcilmente atribuibles a los frmacos en cuestin ya que se afectan los niveles sricos de las drogas y ello es fcilmente medible; aun incluso bajo las variaciones impuestas por la edad, el sexo y las patologas concomitantes. Sin embargo, no existen modelos animales eficientes para estudiarlas.

Las farmacodinmicas afectan la respuesta a las drogas en ms o en menos como resultado de fenmenos a nivel fsico-qumico o de receptores en el entorno celular. En caso de aumento de efecto se habla de sinergismo y en caso de prdida, de antagonismo. Suelen no ser muy evidentes y en algunos casos revisten cierta complejidad para ser atribuidas pues pueden participar en su aparicin mecanismos inmunolgicos o gentico-individuales. Las

variaciones que la edad, el sexo o las patologas les imprimen suelen ser 25

mayores, pero pueden ser reproducidas mejor en modelos animales.

Las farmacuticas se llaman incompatibilidades y solo afectan la fase farmacutica de los medicamentos (fase previa a la absorcin) por lo que no intervienen mecanismos del organismo en su produccin. Es el contacto de los frmacos entre s el que determina la interaccin. Son absolutamente predecibles y suelen ser negativas puesto tras su aparicin uno de los frmacos es inactivado por el otro (como el caso de los antibiticos betalactmicos y los aminoglucsidos preparados en el mismo vial de administracin).

III. Interacciones farmacocinticas

III.a. Absorcin

Las interacciones que pueden existir a nivel de la absorcin son por la alteracin en la cantidad o en la velocidad de absorcin.

Las drogas que modifican el pH gstrico pueden disminuir la velocidad y la cantidad de absorcin de aquellas drogas que necesiten un medio cido para la mejor absorcin. Un ejemplo muy caracterstico de esto son el ketoconazol y el itraconazol. Estas drogas son antimicticos que necesitan un medio cido para absorberse adecuadamente; al ser coadministradas con drogas que disminuyan la secrecin de cido clorhdrico pueden disminuir en biodisponibilidad y, por lo tanto, en su eficacia. Ocurre algo similar con el atazanavir, un antiretroviral.

Las drogas proquinticas como la metoclopramida, al acelerar el vaciamiento gstrico, disminuye la absorcin de las drogas que se absorban preferentemente en estmago (como la digoxina, ketoconazol e itraconazol), pero aumenta la velocidad de absorcin de aquellas drogas que se absorban ms fcilmente en duodeno e intestino delgado (ciclosporina, tetraciclinas, 26

paracetamol, levodopa, etc). Las drogas que diminuyan la motilidad gstrica y duodenal, como los anticolinrgicos, producirn lo inverso a lo que genera la metoclopramida.

Luego de la absorcin y la entrada al enterocito, muchas drogas son parcialmente devueltas a la luz intestinal por la Glicoproteaszna P (Gp-P) (vase item Glicoprotena P). De esta manera, en caso de estar inhibida esta bomba, la absorcin de la droga sustrato de la Gp-P puede incrementarse. En la tabla 1 se describen los inductores e inhibidores de la Gp-P. En la tabla 2 figuran los substratos de la Gp-p.

Una vez que la medicacin llega a la circulacin portal (compartimiento presistmico) y antes de llegar al compartimiento sistmico, puede sufrir el metabolismo de primer paso heptico. Las drogas con mayor metabolismo heptico tendrn por lo general mayor efecto de primer paso heptico. Todas aquellas drogas que inhiban los sistemas enzimticos hepticos (vase la seccin metabolismo) aumentarn la biodisponibilidad de estas drogas.

Tabla 1. Inductores e inhibidores de la Glicoprotena-P Inhibidores Amitriptilina Amprenavir Carvedilol Clorpromazina Claritromicina Cortisol Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Felodipina Jugo de pomelo Haloperidol Inhibidores Nifedipina Ofloxacina Progesterona Propafenona Propranolol Quinidina Ritonavir Saquinavir Simvastatina Sirolimo Tacrolimo Tamoxifeno Inductores Amiodarona Bromocriptina Clotrimazol Colchicina Ciclosporina Dexametasona Diltiazem Eritromicina Morfina Probenecid Rifampicina

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Imatinib Imipramina Indinavir Itraconazol Ketoconazol Lovastatina Mefloquina Nelfinavir Nicardipina

Testosterona Terfenadina Troleandomicina Verapamilo

Glicoprotena P

La glicoprotena P es un transportador de membrana que se encuentra principalmente en la membrana apical de entericitos, clulas tubulares renales, hepatocitos y en la superficie luminal de los capilares de la barrera hematoenceflica. Es una de las protenas de transporte de xenobiticos y esta implicada en la resistencia de clulas tumorales. La funcin de esta bomba es la de eliminar sus substratos fuera del organismo, transportando sustancias desde los entericitos a la luz enteral, desde las clulas epiteliales de los tbulos renales a la luz tubular, desde los hepatocitos hacia los canalculos y desde la barrera hematoenceflica hacia la sangre.

Los genes que codifican para la Glicoprotena P se denominan MDR1 (Multidrug Resitant 1) y actualmente ABCB1 (ATP Binding Casette, subfamilia B, miembro 1) Este transportador es muy importante ya que se cree que media la resistencia de clulas tumorales a drogas antineoplsicas provocando la extrusin de las drogas fuera de las clulas rumorarles por la presencia de mutaciones que hacen que las clulas manifiesten mayor cantidad de estos transportadores.

Toda sustancia que inhiba a la Glicoprotena P podr provocar

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Aumento de la biodisponibilidad oral de las drogas sustratos de la

Glicoproteina P, esto debido a que habr menor cantidad de droga absorbida que sea nuevamente extrada hacia el intestino.

Disminucin de la eliminacin renal, ya que menor cantidad de droga

podr ser eliminada desde las clulas tubulares hacia la luz tubular.

Aumento de drogas antineoplsicas dentro de las clulas tumorales.

Tabla 2. Substratos relevantes de la Glicoprotena P

Substrato Amitriptilina Amprenavir Celiprolol Clorambucilo Cimetidina Cisplatino Colchicina Ciclosporina Citarabina Daunorubicina

Substrato Doxorrubicina Eritromicina Etopsido Fentanilo Fexofenadina Fluorouracilo Hidroxiurea Indinavir Itraconazol Loperamida

Substrato Octreotide Ondansetron Paclitaxel Fenitona Ranitidina Ritonavir Saquinavir Sparfloxacina Tacrolimus Tamoxifeno Topotecan Verapamilo Vinblastina Vincristina

Dexametasona Losartan Digoxina Diltiazem Docetaxel Domperidona Metadona Metotrexate Nelfinavir Nortriptilina

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Otros transportadores

Existen otros transportadores cuya inhibicin o estimulacin puede influir en el grado de absorcin de distintas drogas.

Polipptidos de trasporte de aniones orgnicos (OATP). Este

grupo de transportadores se encuentran en mltiples tejidos y rganos, especialmente en colon, rin, hgado y plexos coroideos. Los que se hallan en los enterocitos, captan las drogas desde la luz intestinal y las transportan hacia el enterocito. La inhibicin de estos transportadores lleva a la disminucin de la absorcin de la droga. Algunos de los substratos de estos transportadores son los AINES, pravastatina, metotrexate. Digoxina, hormonas tiroideas, esteroides conjugados y sales biliares.

Tabla 3. Substratos e inhibidores de los OATP Substratos Aciclovir Adefovir AINES Beta lactmicos Bumetanida Cidofovir Estatinas Ganciclovir Losartan Metotrexato Minociclina Probenecid Ranitidina Salicilato Valproato Inhibidores AINES Cefalosporinas Ciclosporina Probenecid Rifampicina

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Zidovudina

III.b Distribucin

Las interacciones a nivel de la distribucin de las drogas se puede dar en dos niveles: uno es a nivel de los trasportadores, que ya fue nombrado, y el otro es a nivel de la unin proteica.

Por definicin, todas las drogas con unin proteica mayor del 90% pueden provocar desplazamiento de otras drogas que tengan estas caractersticas. De todas maneras, cabe recordar que si bien la fraccin libre es la que produce el efecto, es tambin la que se metaboliza ms fcilmente. Por lo tanto, si bien en un primer momento, aumenta la fraccin libre, al ser metabolizada ms rpidamente, termina disminuyendo la concentracin total de la droga y la concentracin de droga libre se mantiene constante. Las chances de desarrollar una reaccin adversa por el desplazamiento son, por ende, mayores en las primeras horas/das de la interaccin ya que luego de varios das de esta interaccin las chances disminuyen.

El aumento de la fraccin libre es potencialmente ms peligroso para las drogas con bajo ndice teraputico y cuyos volmenes aparente de distribucin son bajos, debido a que la concentracin plasmtica de droga libre incrementa rpidamente y en forma significativa.

31

Grfico 2. Se observa que en el momento de la administracin de la segunda droga que, tambin tiene alta unin proteica, se incrementa rpidamente la concentracin plasmtica de droga libre de la primera droga pero luego va cayendo hasta recuperar el valor previo. Tambin se ve como la concentracin de la droga total cae debido a que, al tener ms proporcin de droga libre, aumenta su metabolismo.

Tabla 4. Drogas y grupos de drogas con unin proteica igual o mayor del 90% Droga / grupo de drogas

Acenocumarol / warfarina AINES (a excepcin de dorixina y paracetamol) Amiodarona Bloqueantes clcicos (dihidropiridnicos y no dihidropiridnicos) Caspofungina / micafungina Ciclosporina Clindamicina Difenilhidantona Doxiciclina Efavirenz / delavirdina Eritromicina, azitromicina Estatinas Estrgenos / andrgenos / progestgenos

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Fibratos Glitazonas Imipramina Inhibidores de la bomba de protones Inhibidores de la proteasa viral IRSS Itraconazol/ketoconazol/posaconazol Oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona Prazosina y otros anti alfa 1 adrenrgicos Propranolol/ carvedilol Sulfonilureas Teicoplanina, Telavancin Tiagabina Valproico

III.c Metabolismo

La interaccin a nivel del metabolismo es, sin duda, la interaccin ms significativa desde el punto de vista de la farmacocintica y de las potenciales Reacciones adversas a medicamentos. El metabolismo de las drogas se realiza en dos fases: la fase I es mediante reacciones de oxidorreduccin y las enzimas principales en esta fase son las citocromos P450, hemoenzimas microsomales; la fase II se realiza mediante conjugacin de compuestos con grupos metilos, sulfatos, cido glucurnido, hdenlos y otros. Las interacciones suelen producirse a nivel de los citocromos P450, debido a que estas enzimas son susceptibles de induccin e inhibicin por mltiples xenobiticos (drogas y alimentos).

33

Debe recordarse que las CYP no solo se encuentran en el hgado sino que estn en mltiples rganos y, entre ellos, la mucosa gastrointestinal. Las CYP de la mucosa gastrointestinal metabolizan parcialmente a drogas antes de que entren a la circulacin sistmica. En caso de que se inhiban las CYP, la concentracin plasmtica de una droga puede incrementarse por dos situaciones: la primera y ms importante es porque su metabolismo heptico esta disminuido, pero la segunda es porque se incrementa la biodisponibilidad ya que menos droga se metaboliza en la pared intestinal antes de llegar a la circulacin sistmica.

En este tipo de interacciones debe tenerse mucha precaucin, ya que muchas drogas pueden generar reacciones adversas medicamentosas severas en caso de aumentar su concentracin plasmtica. Un ejemplo caracterstico es la prolongacin del QTc que pueden provocar amiodarona, macrlidos, quinidina y otros. Al tener todas estas drogas importante metabolismo heptico por las CYP, deben evitarse la coadministracin con drogas que puedan inhibir estas enzimas.

El mecanismo molecular por el que los xenobiticos inducen a las enzimas citocromos esta hoy en da ms claro y lo hacen a traves de los denominados receptores hurfanos, que son receptores intracelulares que se activan por xenobiticos (y otros compuestos endgenos) y una vez formado el complejo xenobitico - receptor hurfano RXR (receptor de cido retinoico) se unen a una porcin de ADN denominada elemento de respuesta a xenobiticos (XRE), que facilita la transcripcin de los genes de las CYP (principalmente CYP 3A y 2B.

El resultado de la interaccin entre una droga que inhibe el metabolismo de una segunda droga no es siempre la posibilidad de que se incremente la concentracin de la que tiene el metabolismo inhibido. En caso de ser la segunda una prodroga y no una droga, la inhibicin del sistema enzimtico que la activa dar como resultado final una menor activacin de la prodroga a droga y posible falla Teraputica. Un ejemplo muy caracterstico es la 34

interaccin omeprazol clopidogrel. El clopidogrel es una prodroga que necesita activacin para ejercer su actividad antiagregante y como el omeprazol inhibe el sistema enzimtico que se encarga de activar al clopidogrel, este puede fallar clnicamente.

Tabla 5. CYP y sus substratos 1 A2 amitriptilina clomipramina clozapina fluvoxamina haloperidol mexiletina naproxeno ondansetron paracetamol propranolol teofilina verapamilo warfarin zileuton 2 B6 bupoprio n ciclofasf amida efavirenz ifosfamid a metadon a 2 C8 paclitaxel torasemid a cerivastati na repaglinida 2 C19 Inhibidores bomba protones diazepan amitriptilina citalopram cloramfenicol ciclofosfamida indometacina nelfinavir nilutamida propranolol teniposido warfarina de de 2 C9 Diclofenac Celecoxib ibuprofen Fluoxetina meloxicam Fluvoxamina piroxicam Gliburida tolbutamida Nateglinida glipizida Rosiglitazona losartan Tamoxifeno irbesartan Warfarina Sulfonylureas glyburide/ glibenclamide glipizide glimepiride tolbutamide amitriptilina

2 D6

2 D6

2 E1

3 A4

3 A4

35

carvedilol S-metoprolol propafenone timolol

clorprom azina codeina flecainid a

Anestsico s genrales etanol

Macrlidos Quinidina Benzodiacepinas Ciclosporina Tacrolimo indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir cisapride Terfenadina Bloqueantes clcicos

Estatinas Quetiapina alfentanilo salmeterol aprepitant sildenafil buspirona sirolimus docetaxel tamoxifeno domperidona taxol fentanilo vincristina finasteride zaleplon haloperidol Ziprasidona lidocaina zolpidem metadona nateglinida ondansetron propranolol

amitriptilina clomipramina desipramina imipramina haloperidol risperidona aripiprazol

fluoxetin a fluvoxam ina lidocaina metoclop ramida nebivolol ondanset ron prometa zina proprano lol tamoxife no tramadol

Tabla 6. CYP y sustancias xenobiticas inhibidoras de las mismas. 36

1 A1 fluvoxamina ciprofloxacina cimetidina amiodarona fluoroquinolonas

2 B6 ticlopidina

2 C8 gemfibrozil trimetropri m glitazonas

2 C19 IBP lanzoprazol omeprazol pantoprazol rabeprazol cloramfenicol cimetidina fluoxetina fluvoxamina indometacina ketoconazol oxcarbazepin a ticlopidina topiramato

2 C9 Fluconazol amiodarona fenofibrato fluvastatina fluvoxamina isoniazida lovastatina sertralina sulfametoxaz ol voriconazol zarirlukast

2 D6 bupropion fluoxetina paroxetina quinidina duloxetina terbinafina amiodarona cimetidina sertralina celecoxib clorfeniramina clorpromazina citalopram difenhidramina doxepina doxorrubicina

3 A4 indinavir nelfinavir ritonavir claritromicin a itraconazol ketoconazol nefazodone saquinavir telitromicina aprepitant eritromicina fluconazol jugo pomelo verapamilo de

37

escitalopram hidroxicina levomepromazin a metadona metoclopramida ranitidina ritonavir ticlopidina

diltiazem cimetidina amiodarona cloramfenic ol delavirdina fluvoxamina imatinib norfloxacina voriconazol

Tabla 7. CYP y sustancias xenobiticas inductoras de las mismas. 1 A2 broccoli Insulina nafcilina omeprazol tabaco 2 D6 dexametason a rifampicina 2 E1 etanol isoniazida 3 A4 efavirenz nevirapina barbitricos carbamazepina glucocorticoide s oxcarbazepina fenobarbital fenitona pioglitazona rifabutina rifampicina troglitazona 2B6 Rifampicina Fenobarbita l 2 C8 Rifampicina 2 C19 Carbamazepin a prednisona rifampicina 2 C9 rifampicina secobarbita l

38

Las interacciones a nivel del metabolismo tambin pueden generarse porque una droga induce el metabolismo de la otra. Esto lleva

indefectiblemente a que el nivel plasmtico de la droga cuyo metabolismo se ha inducido caiga y pueda aparecer falla teraputica. Esta falla teraputica puede tener diferentes expresiones clnicas segn la severidad de la patologa que se esta tratando.

En algunas situaciones ms puntuales puede pasar que una droga induzca un sistema enzimtico que se encarga de activar una prodroga. En esta situacin, al contrario que lo comentado en el prrafo anterior, la

concentracin plasmtica de la droga activa puede incrementarse. Un ejemplo claro de esto puede ser la administracin de un inductro enzimtico (rifampicina o fenitona) y codena. La codena es una prodroga de la morfina y ante la presencia de un inductor enzimtico, se convierte ms rapidamente a morfina, pudiendo dar un cuadro de intoxicacin por por opioides.

Una tercer posibilidad de interaccin al inducir el metabolismo de una segunda droga es que esta droga tenga metabolitos txicos pero inactivos y la induccin del metabolismo puede generar una concentracin aumentada de los metabolitos dando toxicidad por los mismos. Un ejemplo podra ser el dextropropoxifeno que tiene un metabolito (nor dextropropoxifeno) que puede ser cardiotoxico. Si el dextropropoxifeno se administra conjuntamente con un potente inductor enzimtico, las chances de toxicidad por su metabolito se incrementan.

Receptores hurfanos

Los receptores nucleares hurfanos son una familia de receptores relacionadas con los receptores hormonales desarrollados como defensa ante sustancias exgenas. Son activados por xenobiticos y promueven la trascripcin de enzimas metabolizantes de xenobiticos. Una vez que se unen a diferentes sustancias exgenas, se unen a diferentes zonas del ADN y 39

estimulan las regiones promotoras de los genes que codifican para las citocromos P450 3 A y 2 B. Los dos principales receptores hurfanos

estudiados son el Pregnane X receptor (PXR), que es un receptor nuclear y el Constitutive androstane receptor (CAR), que se ubica en el citoplasma.

El PXR se activa por un nmero elevado de sustancias exgenas y endgenas dentro de las cuales podemos nombrar a esteroides, antimicticos, sales biliares. Una vez activada se dimeriza con el receptor de cido retinoico 9-cis (RXR) y una vez dimerizado se unen al ADN en la zona de regulacin del citocromo P450 3A y de otros genes involucrados en el metabolismo y Si bien la induccin es primariamente de las

eliminacin de xenobiticos.

citocromos, tambin estimula la trascripcin de genes que actan en el metabolismo de fase 2 como la glucuroniltransferasa.

Otras drogas metilprednisona,

que

pueden

inducir al PXR son

dexametasona, omeprazol,

clotrimazol,

fenobarbital,

difenilhidantona,

lansoprazol, paclitaxel, tamoxifeno, etc.

Otros sistemas metablicos de fase II como actetilacin, metilacin y otros no son significativamente inducidos o inhibidos por xenobiticos y no son fuente relevante de interacciones.

III.d Eliminacin

La principal fuente de interacciones medicamentosas a nivel de la eliminacin se produce cuando dos drogas se eliminan a nivel renal por los mismos mecanismos activos. Las drogas de eliminacin renal por filtracin glomerular no generan interacciones pero si aquellas que se secretan por transportes activos. Los sistemas involucrados suelen ser los transportadores de aniones orgnicos. Por lo tanto, en la tabla 3 figuran las drogas que pueden tener potenciales interacciones entre ellas. 40

Por lo general la consecuencia de la administracin de dos drogas que compiten por sus transportadores activos para poder eliminarse es que alguna de ellas o las dos se acumulen. La expresin clnica variar segn cuan txica sea la droga que se acumula. Un ejemplo aqu puede ser la administracin conjunta de una droga beta lactmica y metotrexate que se secretan ambas por el sistema secretor de acidos orgnicos. Al acumularse el beta lactmico no suele generar manifestaciones por ser drogas muy seguras, mientras que la acumulacin del metotrexate si puede generar toxicidad medular y heptica severas.

IV. Interacciones farmacodinmicas

Las interacciones farmacodinmicas son ms simples y son de agonismo o antagonismo. Esto ser detallado con ms detalle en la clase de farmacodinamia pero para dar los conceptos bsicos dividiremos estas interacciones entonces en:

Agonismo. Aqu dos drogas con mismo o diferente mecanismo

de accin generan una efecto farmacolgico potenciado que puede llevar al la presencia de efectos adversos serios. Ejemplos sencillos son la administracin de dos antihipertensivos de diferentes grupos farmacolgico (en este ejemplo dos drogas de diferente mecanismo de accin pueden potenciarse en su efecto farmacolgico que es la disminucin de la tensin arterial). Un ejemplo de agonismo por accin en un mismo receptor son las drogas anticolinrgicas. En la farmacologa hay muchas drogas que tienen efecto anticolinrgico. Muchas veces el desconocimiento de esto lleva a que un paciente este recibiendo dos o ms drogas con efecto anticolinrgicos. Esto lleva a un incremento significativo que aparezca sintomatologa anticolinrgica.

Antagonismo.

41

42

Captulo 3. Farmacogentica. Principios prcticos para la actividad mdica.


Introduccin

La farmacogentica consiste en el estudio de las diferencias genticas en las vas metablicas que pueden afectar las respuestas de un individuo a drogas en trminos tanto de los efectos teraputicos como los adversos.

Aunque muchos factores no necesariamente genticos como la edad, la funcin de un rgano o la naturaleza de la enfermedad influyen en los efectos de las drogas, los factores genticos pueden ser, para algunos medicamentos, los principales determinantes de la respuesta a frmacos. Existen abundantes ejemplos en los cuales las diferentes respuestas observadas se deben a cambios en distintas secuencias del ADN. Estas secuencias corresponden a genes que codifican para protenas que intervienen tanto en la farmacocintica como farmacodinamia de drogas. Actualmente se conocen ms de un milln de polimorfismos, muchos de los cuales determinan estas variaciones en las respuestas teraputicas a las drogas.

Al estratificar a los pacientes de acuerdo a su perfil gentico, el objetivo es identificar a aquellos que se beneficiaran de los tratamientos disponibles en trminos de mxima respuesta y mnima toxicidad junto con una mejor calidad de vida, mayor supervivencia y ahorro en los costos.

Dentro de los polimorfismos genticos que presentan fuerte impacto en la terapia farmacolgica al provocar protenas polimrficas se destacan:

I. Variaciones enzimaticas II.Variaciones genticas en Transportadores de drogas III.Drogas para las cuales la farmacogentica puede predecir variablilidad farmacocintica

43

IV.Variaciones genticas que provocan aumento de susceptibilidad a Reacciones Adversas a Medicamentos

I.

Variaciones enzimticas

Tamoxifeno y otras drogas que involucran a la CYP 2D6 en su metabolismo

El tamoxifeno (modulador selectivo del receptor de estrgeno) ha sido usado para el tratamiento y la prevencin de la recurrencia en pacientes con cncer de mama que expresan receptores hormonales (estrgeno y progesterona). El tamoxifeno necesita de la cyp P450 para formar metabolitos activos (4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno) los cuales son ms afines al receptor de estrgenos y tienen mayor potencia para suprimir la proliferacin de clulas cancerosas dependientes de estrgenos. CYP2D6 es una enzima clave en la activacin metablica y es altamente polimrfico: hay ms de 60 diferentes alelos del gen CYP2D6 que pueden resultar en actividad deficiente o hiperactividad en la actividad enzimtica, y en consecuencia, alterar los resultados del tratamiento. Existen diferentes fenotipos en cuanto a su capacidad metablica:

a.

Metabolizadores lentos. Presentan actividad muy disminuida y

segn las distintas poblaciones su prevalencia poblacional del 5%. b. Metabolizadores intermedios. Tienen actividad disminuida pero sin

ser tan escasa como la de los metabolizadores lentos. Su prevalencia poblacional es de entre 5 y 15%. c. Metabolizadores extensos. Este fenotipo es el predominante en

todas las poblaciones y considerado normal. Su prevalencia poblacional vara entre el 80% y 90%. d. Metabolizadores ultra rpidos. Este fenotipo se caracteriza por

presentar mayor actividad que los metabolizadotes extensos o rpidos. Su frecuencia poblacional suele ser menor del 5%.

44

En pacientes con pobre o intermedia capacidad,

el tamoxifeno no es

efectivamente metabolizado a sus metabolitos activos resultando en un pobre efecto anti-estrogenico. En caso de tener metabolizacin ultra-rpida, son ms susceptibles a sofocos durante la terapia con tamoxifeno.

Recordemos que la enzima Citocromo P450 2D6 (CYP 2D6) puede intervenir tanto en la degradacin como en la activacin de una droga. Esto va a determinar dos circunstancias clnicas diferentes. a. Drogas inactivadas por la enzima CYP2D6. En este grupo podemos nombrar los antidepresivos tricclicos, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina), antipsicticos (halperidol, risperidona) y beta bloqueantes (carvedilol y metoprolol). En personas metabolizadores ultrarrpidos, estas drogas van a tener menor accin debido a que se van a metabolizar ms rapidamente; por el contrario, en metabolizadores lentos, pueden aparecer sntomas de intoxicacin debido al escaso metabolismo. b. Drogas activadas por la enzima CYP 2D6. Codena, tramadol y tamoxifeno son ejemplos de este grupo. En pacientes metabolizadores ultrarpidos pueden aparecer sntomas de intoxicacin debido a la rpida activacin de la droga, lo que eleva el pico de concentracin del metabolito activos. En pacientes metabolizadores lentos, estas drogas tendrn menor actividad debido a la lenta activacin que, muchas veces, ser superada por la tasa de eliminacin. Otras cyps, UGTs y SULTs estn involucrados en el metabolismo del tamoxifeno, cuyas variaciones genticas podran afectar la eficacia o la toxicidad de la terapia. Las isoformas ms importantes de la cyp son CYP3A4 y CYP3A5, involucradas en ms del 40% del metabolismo de la droga.

En cuanto a las drogas transportadoras, el ABCB1 es un transportador de eflujo importante por su rol en la resistencia celular a muchos agentes anticancergenos. El mismo est relacionado con el transporte activo de los 45

metabolitos activos del tamoxifeno. Cuando no funciona, hay una mayor tendencia al aumento de la concentracin srica de endoxifeno.

El ABCC2 juega un rol importante en la excrecin biliar de drogas conjugadas y de las no conjugadas, incluyendo pravastatin y metotrexate.

Polimorfismo en un nucletido puede afectar el resultado de la terapia sin estar asociado con la alteracin de la concentracin de la misma en sangre.

Warfarina acenocumarol

Antagonista de la vitamina K, es un anticoagulante oral comnmente recetado para prevenir y tratar la enfermedad tromboemblica venosa (TEV) y disminuir el riesgo de paro en la fibrilacin auricular. La terapia con warfarina se complica por la gran variedad interindividual de posibilidad de respuesta y dosis para una adecuada anticoagulacin.

El ptimo tratamiento con warfarina se logra mediante el mantenimiento de la respuesta de la anticoagulacin dentro de un estrecho rango teraputico de 2,0 a 3,0 para la mayora de las indicaciones. Debido a la impredecible farmacocintica y farmacodinamia en respuesta a la warfarina, la iniciacin de la terapia es el mayor desafio

La warfarina comercial es una muestra racmica de S-enantimero y Renantimero. El S-enantimero es metabolizado por la enzima CYP 2C9 y excretado por bilis, mientras que el R-enantimero lo es por la enzima CYP 1A1, 1A2 y 3A4 a un alcohol inactivo que se elimina por rin. El Senantimero bloquea con ms fuerza la regeneracin de Vit K reducida, por lo que una mutacin gentica en la enzima que lo metaboliza tiene mayor influencia en la teraputica a seguir para cada paciente. La CYP2C9 es la principal enzima responsable del metabolismo y su polimorfismo contribuye significativamente a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Por ejemplo, la edad y la co-administracion con frmacos que inhiben o inducen al CYP2C9 pueden alterar la eliminacin de la S-warfarina.

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El gen que codifica para la enzima CYP 2C9 es polimrfico, citamos sus principales alelos: a. CYP 2C9*1: es el alelo salvaje tomado como patrn de comparacin con los otros alelos. Es el que posee la mayor parte de la poblacin. b. CYP 2C9*2: presente en el 12% de la poblacin caucsica con aproximadamente 70% de actividad del alelo salvaje. c. CYP 2C9*3: presente en el 8% de la poblacin caucsica, con slo el 5% de actividad del alelo salvaje. En poblacin negra, los alelos CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3 se presentan solo en el 3%..

Al tener estos alelos menor actividad metabolizante que el alelo salvaje, el tiempo en el que la droga activa permanece en sangre es mayor y esto trae como consecuencia el aumento del riesgo de que esa persona presente efectos adversos (hemorragia principalmente). Es por eso, que personas homocigotas para el alelo CYP 2C9*3, necesiten, por ejemplo, dosis tan bajas como de 1 mg/da para mantener el efecto anticoagulante.

La genotipificacin debe ser considerada a realizar en pacientes en que se sospeche actividad metablica inusual de la warfarina. Pero ms importante es hacerla antes de comenzar a tratar a una persona para poder ajustar la dosis con mayor rapidez

La warfarina inhibe la vitamina k epxido reductasa (VKOR), enzima que participa en el reciclaje de la vitamina K para una correcta activacin de algunos factores de coagulacin (II, VII, IX, X). Los anticoagulantes orales inhiben la accin de dicha enzima. Polimorfismo de un nucleotido en el gen que codifica para la VKOR resulta en una sensibilidad alterada y raramente relacionado con resistencia: menor expresin heptica lo que deriva en menor concentracion plasmtica y por lo tanto menor dosis requerida. Tambien se ha comprobado que una alteracion en la CYP4F2, encargada de metabolizar la vitamina k, estara involucrada en la determinacin de la dosis requerida.

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Glucosa 6 fosfato Deshidrogenasa (G6PD)

La enzima Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) cataliza el primer paso enzimtico de la va metablica de las pentosas, a travs de la cual los eritrocitos sintetizan NADPH, el cual le permite a una enzima con actividad reductasa pasar el glutatin oxidado a glutatin reducido (GSH), esencial para prevenir el estrs oxidativo dentro de la clula.

La deficiencia de G6PD es uno de los primeros trastornos genticos que se vincularon con una enzima. En la hemlisis inducida por drogas que se observa en este trastorno hay una asociacin directa con la baja concentracin intraeritrocitaria de GSH. La deficiencia mencionada afecta a ms de 200 millones de personas en el mundo, y se han identificado ms de 400 variantes genticas de la enzima. En promedio 11% de los afroestadounidenses tiene la variante A de la G6PD lo que los hace vulnerables a la hemlisis causada por frmacos pro-oxidantes como la primaquina, principalmente, y otras como dapsona, sulfametazina e isoniacida; alimentos o algunos qumicos. Esta variabilidad se observ cuando cerca de 10% de soldados

afroestadounidenses presentaron hemlisis durante un tratamiento con primaquina, mientras que este trastorno no se observ en los estadounidenses blancos tambin tratados con primaquina. Estas diferencias en la frecuencia de los polimorfismos farmacogenticos son la principal causa de las diferencias intertnicas observadas en respuesta a estas drogas.

Las distintas respuestas de los eritrocitos pueden a su vez, afectar con ms intensidad a grupos tnicos de raza blanca que incluyen a los habitantes de Cerdea, judos sefardes, griegos e iranes, al verse modificados residuos muy conservados a lo largo de la evolucin. El grado de exposicin de los eritrocitos a los txicos no slo depende de las variables genticas de la G6PD sino que un rol igual de importante juega el estado acetilador del individuo, ya que en el acetilador de tipo lento se evidenciaron mayor concentracin de droga en plasma, vidas medias mas prolongadas y mayor droga bajo la curva concentracin-tiempo. 48

Las diferencias intertnicas en cuanto al fenotipo de G6PD tiene tambin un correlato geogrfico ya que la deficiencia de esta enzima, que si bien es la responsable de la hemlisis inducida por antipaldicos, protege a algunos habitantes de zonas endmicas de paludismo al hacer del eritrocito un lugar hostil para que el parsito crezca.

Para terminar, es importante estudiar a los enfermos en busca de deficiencia de G6PD antes de recibir primaquina (principalmente), a tal punto que en Estados Unidos los centros de control de enfermedades recomiendan usar el frmaco slo cuando se ha corroborado que el nivel de G6PD es normal.

NAT-2

La NAT tipo 2 es una enzima de ubicacin heptica que cataliza la acetilacin de xenobiticos (reaccin de tipo II en el metabolismo de drogas). Uno de los frmacos ms importantes metabolizados por esta va es el antituberculoso isoniazida. De acuerdo con su capacidad de N-acetilacin, los individuos han sido clasificados en acetiladores rpidos y acetiladores lentos. Los primeros pueden portar en su genotipo uno (acetiladores intermedios) o los dos (acetiladores rpidos) alelos de alta actividad enzimtica; mientras que en los segundos ambos alelos son de baja actividad. Ha sido demostrado que en individuos acetiladores lentos, los niveles hemticos de isoniazida son mayores y, probablemente, tienen mayor efecto teraputico. Sin embargo, en estas personas es ms frecuente la aparicin de efectos adversos asociados al frmaco (hepatotoxicidad principalmente, polineuropata).

Por otra parte, los acetiladores rpidos tienen menor concentracin de droga en sangre y tejidos, por lo que manifiestas menores efectos adversos y tambin menor actividad teraputica. La determinacin del genotipo de NAT-2 previo a la administracin de la droga permitira conocer sus variaciones farmacocinticas y realizar, en consecuencia, un ajuste de la dosis. 49

A pesar de que estas asociaciones se conocen hace ms de 50 aos, el polimorfismo de NAT-2 an no es considerado en la clnica.

La NAT metaboliza importantes productos carcinogenos, directamente involucrados en el proceso de iniciacion del tumor prostatico. Se ha demostrado que un polmorfismo en uno de sus genes que codifica para esta enzima puede considerarse protector, mientras que otro polimorfismo es un factor de riesgo para la misma enfermedad, aumentando 3 veces el riesgo.

II.

Variaciones genticas en transportadores de drogas

Recin en los ltimos 15 aos se ha empezado a tomar conciencia del gran impacto de los trasportadores de membrana ya sea en la absorcin de la droga como en el pasaje de la misma de la circulacin a los rganos blanco, de metabolizacin o de eliminacin. Esto es particularmente importante en molculas de gran tamao.

Transportadores de aniones orgnicos

Los polipptidos transportadores de aniones orgnicos (OATPs) son protenas plasmticas de transporte de membrana que median el pasaje al interior de la clula una variedad de compuestos anfipticos para su posterior metabolismo. Son expresados principalmente en el hgado y en riones.

Una serie de polimorfismos de importancia han sido descriptos para este tipo de transportadores. OATP1B1, y OATP2B1 y OATP1B3 se expresan en la membrana sinusoidal de hepatocitos y son los encargados de transportar un gran nmero de drogas teraputicas, como las estatinas. Al ser el hgado el rgano blanco, dicho transporte potencialmente influye sobre la eficacia de la terapia ya que diferencias en la actividad de las OAPTs puede resultar en una variacin del nivel de estatinas en sangre y consecuentemente en la respuesta a la droga. 50

La atorvastatina es un potente inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR), la enzima limitante en la ruta de biosntesis de colesterol. La misma juega un papel importante en la reduccin de la concentracin plasmtica de protenas de baja densidad (LDL), colesterol y para prevenir el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Ha sido demostrado que la captacin heptica de atorvastatina esta mediada de forma dependiente por las OATPs.

El OATP1 B1, de ubicacin heptica, es uno de los ms estudiados. Ha sido asociado con una elevacin en la concentracin plasmtica de simvastatina, rosuvastatina, pravastatina y atorvastatina (pero no de la fluvastatina), resultando en un aumento a la exposicin a la droga deviniendo en efectos adversos (miopata). Contrariamente, si otro alelo fuese el que sufre el polimorfismo de un nucletido, esto puede resultar en una mayor actividad del OAPT1B1 llevando a una menor biodisponibilidad oral de la pravastatina.

Los aniones transportados por esta molcula son posteriormente metabolizados por la CYP 2C9, por lo tanto polimorfismos en este transportador pueden afectar la accin de drogas metabolizados por esta enzima. Tambin han sido estudiados los polimorfismos en los transportadores de aniones orgnicos ubicados en el rin (OAT 1, 2 y 4), su variacin explicara en parte las diferencias farmacocinticas interindividuales en algunas drogas aninicas.

Transportadores de cationes orgnicos

Muchos cationes orgnicos son transportados dentro de la clula por trasportadores de cationes orgnicos (OCT1, OCT2, OCT3). El OCT1 cumple un papel importante en el ingreso de la metformina al hepatocito, por lo que polimorfismos en el gen de este transportador parecen modular el ingreso de esta droga a sus hepatocitos blanco. 51

Un concepto importante que surge de esto es que no slo son necesarias las concentraciones plasmticas de una droga para predecir su

comportamiento, sino tambin la concentracin tisular en los rganos blanco, y dicha concentracin puede variar por polimorfismos en los transportadores.

III. Variaciones Geneticas en el sitio Blanco de las drogas

Factor de coagulacin V

Es un cofactor del complejo protrombina activada. La sustitucin de la arginina 560 por glutamina en la secuencia del factor V, conocida como la variante de Leiden, da como resultado una protena de estabilidad superior y, en consecuencia, una mayor coagulacin en comparacin a la arginina 560 tipo salvaje. Por lo tanto el polimorfismo del factor V es un importante modulador de riesgo de trombosis en farmacoterapias. Especialmente entre los fumadores, el riesgo protrombtico de los anticonceptivos orales es significativamente mayor en los portadores de la variante de Leiden del factor V. El anlisis gentico de esta variante se ha convertido en parte de la rutina para el diagnstico diferencial de trombosis venosa. La rutina de genotipificacin antes del tratamiento con anticonceptivos orales, estrgenos, moduladores selectivos de los receptores de estrgenos como el tamoxifeno u otras drogas que aumenten el riesgo de trombosis an no es recomendada en la actualidad. Sin embargo, esta recomendacin est sujeta a circunstancias sociales, mdicas y econmicas de la actualidad y, en consecuencia, puede cambiar en los prximos aos.

La Genotipificacin para el polimorfismo del factor V ha sido introducido en la prctica habitual de desarrollo de frmacos: en la fase II de ensayos con medicamentos (ensayos en los que los beneficios de la droga an no se han probado) con drogas con riesgo protrombtico, todos los portadores de la variante de Leiden del factor V deben excluirse por razones de seguridad. Este 52

es un ejemplo de cmo la genotipificacin en farmacogentica puede mejorar la seguridad de los voluntarios al principio del desarrollo clnico de drogas.

Receptores adrenrgicos Beta 1 y Beta 2 En los receptores 1, una variante de Ser49Gli puede estar asociado con mayor descensibilizacin inducido por el agonista, mientras que se ha encontrado una variante Gli389Arg que es cuatro veces superior sobre la transduccin de seales del estimulo agonista por protena Gs en comparacin con el alelo Gli. Hay muchos datos clnicos sobre estos dos polimorfismos y la hipertensin, la respuesta a tratamiento con drogas bloqueanes de receptores beta, la susceptibilidad a la insuficiencia cardaca y la respuesta al tratamiento. Sin embargo, pocos datos son coherentes entre todos los estudios y, por lo tanto, an no son considerados como un biomarcador vlido en el tratamiento de rutina y desarrollo de frmacos.

IV.Variaciones genticas que provocan aumento de susceptibilidad a Reacciones Adversas a Medicamentos

Si bien hay mucho escrito sobre este tema, es una variacin gentica que se ha hecho relevante para la farmacologa clnica.

HLA B1502: La presencia de este genotipo predispone a una tasa elevada

de reacciones adversas cutneas (Sme Steven Johnson y necrolisis epidermica toxica) severas ante la exposicin a drogas como la

carbamazepina. Este gen tiene mayor prevalencia en poblacin oriental y la FDA ha establecido recientemente que ante un probable tratamiento con esta droga en poblacin oriental, se debera hacer un screening gentico para 53

detectar este gen. En caso de presentarlo, sera conveniente evitar la carbamazepina.

A3101: Recientemente se encontro una fuente relacion entre HLA-

A3101 y los efectos adversos causados por la carbamazepina en la poblacion japonesa.

HLA-B *5701 y Abacavir. El abacavir es una droga antiretroviral del

grupo de los analogos nucleosdicos. Los pacientes con HLA 1502 tienen ms chances de desarrollar farmacodermias severas y se sugiere hacer el test gentico antes de comenzar el tratamiento con dicha droga. ABCC1 y ABCC2 y doxorubicina. La variabilidad gentica en los

genes que codifican para estos transportadores puede incrementar la toxicidad aguda cardaca de la doxorubicina, probablemente debido a una disminucin en la eliminacin de la droga.

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Captulo 4. Farmacologa en el anciano. Modificaciones de repercusin clnica.

Introduccin

En la poblacin mundial se esta produciendo un aumento en el nmero de individuos mayores de 65 aos y un 60 % de los medicamentos esta destinado a ellos. Esta poblacin es la mas propensa a la aparicin de efectos adversos medicamentosos debido principalmente a las variaciones cinticas y dinmicas de las drogas en los mismos y a la prevalencia de polimedicacin en los mismos (la polimedicacin es el factor ms importante para la aparicin de RAM

Modificaciones Farmacodinamicas:

Recientes estudios han demostrado que en la vejez los receptores sufren modificaciones tanto en nmero como en sensibilidad en muchas

enfermedades, modificndose la respuesta a estos medicamentos.

Los pacientes geritricos demuestran mayor sensibilidad a la accin de anticolinrgicos, anticoagulantes orales, diurticos y antihipertensivos

principalmente porque no tienen reserva fisiolgica para contraarrestar los efectos farmacolgicos en exceso.

Modificaciones Farmacocinticas:

Absorcin:

55

Los medicamentos se absorben por va oral en el tracto gastrointestinal. Las alteraciones relacionadas a la absorcin en pacientes ancianos pueden deberse a: 12345aumento del ph gstrico disminucin del vaciamiento gstrico disminucin del flujo sanguneo esplcnico disminucin de la superficie de absorcin disminucin de la motilidad intestinal.

Con respecto a la administracin de los medicamentos por va sublingual se debe tener en cuenta una disminucin de la salivacin y por consiguiente una disminucin de la disolucin de los medicamentos que se administran por esta va.

Por otra parte en cuanto a la va de administracin intramuscular se debe tener en cuenta la menor proporcin de masa muscular y flujo sanguneo.

Distribucin:

Con el envejecimiento se producen cambios que afectan la distribucin de las drogas: disminucin del peso corporal, del agua, de la albmina srica (por lo que disminuye la unin a protenas de algunas drogas de alta unin proteica como los salicilatos, antidiabticos orales, bloqueantes clcicos, etc) de la irrigacin de los rganos y del rendimiento cardiaco y el aumento de los depsitos grasos. Por este motivo, algunas drogas liposolubles tienen un

volumen de distribucin aumentado y se se acumulan en mayor proporcin en tejido graso (incrementndose su vida media beta), en cambio los medicamentos hidrosolubles tienen menor volumen de distribucin y alcanzan niveles plasmticos mas altos que en adultos. Es importante ajustar la dosis de

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los frmacos de acuerdo a las modificaciones de volumen de distribucin de cada principio activo.

Como vivos anteriormente como en la vejez disminuye el agua corporal total y aumenta la grasa, el volumen de distribucin de las drogas hidrosolubles disminuye y aumenta la de las liposolubles.

Metabolismo:

Comienza en la mayora de las drogas en el hgado, y depende del mayor o menor flujo de la sangre y de la funcionalidad de enzimas hepticas responsables de la biotransformacin de la droga entre otros.

El comportamiento de las drogas tambin va a depender del consumo del tabaco y alcohol que tambin afectan el metabolismo heptico.Los cambios en la edad pueden perjudicar la fase I. del metabolismo (oxidacin , reduccin e hidrlisis) mientras que la fase II ( glucuronidacin, acetilacin, sulfacin) es muy poco afectada.

Excrecin:

Los cambios farmacocinticos ms evidentes a esta edad se observan a nivel de la excrecin renal, dado la disminucin progresiva de esta funcin con la edad. El rin elimina la mayor parte de los medicamentos, pero con la edad decrece el flujo sanguneo del rgano, la filtracin glomerular y la secrecin tubular. Se puede observar una notable disminucin del clearance de creatinina srica, la que se reduce a 55-65 ml / min promedio.

Estas modificaciones determinan en muchos casos la acumulacin de medicamentos en el organismo lo que lleva a la necesidad de disminuir la dosis de acuerdo al grado de funcin renal, que se determina con el clearance de creatinina. Las drogas mas frecuentemente consumidas por ancianos son

los analgsicos (siendo la aspirina la que predomina en este grupo), los

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antihipertensivos, benzodiacepinas.

los

histaminrgicos,

los

diurticos,hipnticos

Frmacos particulares en pacientes ancianos Aines

Las personas de ms de 60 aos estn especialmente predispuestas a padecer lesiones gstricas importantes. Se registra en todos los sistemas de farmacovigilancia un elevado nmero de pacientes con lesiones severas por el consumo de aspirina y otros analgsicos.

Corticoides.

En los ancianos se encontraron ms casos de atrofia muscular y osteoporosis. Se debe evitar su indicacin para uso prolongado.

Antihipertensivos

La mayora de los pacientes con hipertensin sistlica son mayores de 60 aos. En edades avanzadas ocurren disfunciones de la mayora de los sistemas orgnicos, esto trae como consecuencia que la absorcin, distribucin y excrecin de los medicamentos se alteren. De manera se deben de seleccionar con cuidado los medicamentos que se administran, as como ajustar con precaucin las dosis de los mismos. Otro aspecto que hay que tomar en cuenta es la comorbilidad .Muchas de las enfermedades que concurren en el anciano son crnicas y progresivas y frecuentemente evolucionan en un tiempo muy prolongado. En estos casos es recomendable tratar la hipertensin con medicamentos que puedan ser efectivos para varios sistemas, sin empeorar las alteraciones que ocurren en otros.

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El Control de la hipertensin en los ancianos se ha propuesto para reducir la morbilidad cardiovascular. Aunque no se sabe si esto es cierto tambin para la hipertensin sistlica aislada, el tratamiento farmacolgico debe ser considerado para presiones sistlicas por encima de 170 mm Hg que no se puede controlar con terapia no farmacolgica. Los diurticos (especialmente los tiacdicos en dosis bajas, disminuyen la sobrecarga de volumen, la congestin, el edema y reducen la presin arterial sistlica, pero a su vez los diurticos pueden producir mayores efectos adversos en los ancianos: hipokalehipokalemia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia), los antagonistas del calcio y los inhibidores de la ECA son muy eficaces y generalmente bien tolerados como terapia para las personas mayores (Los inhibidores de la ECA causan un descenso de la presin sistlica elevada, disminuyen la resistencia perifrica, mejoran la funcin sistlica, al inhibir la formacin de la angiotensina II y aumentar la bradiquinina) Puede que sea necesario combinar dos de estos agentes para algunos pacientes. Los beta bloqueantes son particularmente tiles para los pacientes con cardiopata

isqumica o infarto de miocardio previo. Para todos los antihipertensivos, los ancianos deben comenzar con dosis bajas, e ir aumentndolas muy lentamente si es necesario. Es comn que las personas mayores respondan a dosis ms bajas que los pacientes ms jvenes, y se deben vigilar mas cuidadosamente las reacciones adversas a los medicamentos en esta generacin. Los antihipertensivos deben administrarse una vez o dos veces al da siempre que sea posible. Si estos principios se consideran, la mayora de los pacientes pueden ser controlados eficazmente con un mnimo de efectos secundarios.

Diurticos.

Alrededor de una quinta parte de las personas mayores de 65 toma diurticos. No es de

extraar, por lo tanto, que los diurticos son una de la causa ms frecuentes de reacciones adversas a los medicamentos en los ancianos. Uno de los efectos 59

adversos ms graves es la hiponatremia, la cual ocurre en aproximadamente una quinta parte de las personas de edad avanzada que toman diurticos. En los casos graves provoca una gama de problemas que incluye debilidad, confusin, mareos, hipotensin postural, cadas, hemiparesia transitoria,etc. Las personas mayores tambin tienen una reserva renal disminuida por lo tanto en ellos los diurticos son ms propensos a precipitar una uremia prerenal que en personas ms jvenes.

Alrededor de uno de cada 20 pacientes de edad avanzada, que toman diurticos, tienen hipopotasemia, pero el efecto de los diurticos sobre las concentraciones intracelulares de potasio es menos dramtico. La

hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias cardacas, pero en los pacientes con hipertensin no complicada, el riesgo es mnimo.

Los diurticos tambin tienen algunos efectos metablicos menos inmediatos. Estos incluyen la hiperuricemia, que en las mujeres de edad avanzada y con menos frecuencia en los hombres da lugar a un grado bajo de gota. Las concentraciones sricas de colesterol tambin puede aumentar, pero el efecto es transitorio. El efecto de los diurticos sobre el metabolismo de los carbohidratos es ms grave, sobre todo en los ancianos, ya que pueden dar lugar a la diabetes mellitus, con evidentes complicaciones a largo plazo.

Antihistamnicos.

El uso de antihistamnicos de primera generacin en los ancianos est contraindicado (principalmente por su efecto anticolinrigico), ya que actan a nivel central en el cerebro y pueden provocar visin borrosa, resequedad en boca, disminucin auditiva, taquicardia y alteracin de la presin arterial, aumentando el riesgo de accidentes y cadas, sedacin y confusin. Definitivamente, no son recomendables en pacientes hipertensos o con problemas cardiacos. Una reaccin paradjica caracterizada por la

hiperexcitabilidad puede ocurrir en los pacientes geritricos que estn 60

ingiriendo en antihistamnicos. Los pacientes ancianos son especialmente sensibles a los efectos adversos anticolinrgicos de los antihistamnicos como la retencin urinaria (especialmente en varones).

Una revisin exhaustiva de la literatura sobre alergias en pacientes adultos muestra escasa investigacin y publicaciones sobre el tema. Y mucho menor es el nmero de publicaciones sobre alergia en ancianos.

Los escasos estudios disponibles en adultos, sugieren que las en este grupo etario las enfermedades por atopa podran alcanzar una prevalencia de hasta el 4 %. Por lo tanto, es importante no omitir el diagnostico diferencial de alergia es ancianos con rinitis o conjuntivitis.

Los antihistamnicos de primera generacin deberan evitarse en ancianos, ya que pueden resecar la mucosa nasal. Por lo tanto, si se sospecha rinitis alrgica, se deben utilizar antihistamnicos de segunda o tercera generacin, como la loratadina.

Polimedicacin en ancianos

La polimedicacin en edad avanzada conlleva a un aumento de los problemas de seguridad. Supone un mayor riesgo de utilizacin de medicamentos inadecuados, interacciones, y reacciones adversas a

medicamentos. Por otro lado diferentes estudios indican que el 50 por ciento de los pacientes ancianos no cumplen adecuadamente los tratamientos. Para fomentar la adherencia al mismo es necesario:

-reducir la complejidad al tratamiento: reduccin del nmero de dosis, utilizacin de organizadores( blisters, envases con recordatorios o pastilleros) - mejora de la comunicacin mdico paciente. -evaluar si el paciente tiene la capacidad cognitiva suficiente como para manejar la medicacin en forma autnoma y responsablemente. 61

-informacin/educacin del paciente en relacin a su enfermedad y tratamiento.

Tablas 1 y 2. En las siguientes tablas se puede ver como estan catalogadas algunas drogas de uso habitual segn la clasificacin de Beers del ao 97, Beers del ao 2003 y la clasificacin de HEDIS. La clasificacin de Beers ha sido modificada este ao 2012 nuevamente pero con mnimos cambios.

62

63

64

Captulo 5 Farmacologa en el embarazo y la lactancia

Drogas y embarazo

Introduccin

Aproximadamente entre un 3-5% de los nios nacidos por aos sufren alteraciones estructurales o funcionales. De stas, las drogas son una causa infrecuente (1%-3% de todas las causas de malformaciones). Se considera que una sustancia es teratognica si su administracin a una mujer embarazada provocara, de forma directa o indirecta, anomalas estructurales o funcionales en el feto, o en el nio despus del nacimiento, que pueden tardar aos en manifestarse. Segn el perodo de desarrollo en que se exponga a la sustancia teratognica, el feto posee ms chances de sufrir malformaciones en determinados rganos, que se corresponden a los perodos de la organognesis. Asi, por ejemplo, el corazn es ms sensible entre la tercera y cuarta semana de gestacin, los genitales externos entre la octava y dcima semana, mientras que el cerebro y el esqueleto son sensibles en cualquier momento del desarrollo fetal y en el perodo neonatal.

Cambios fisiolgicos en la mujer embarazada que pueden alterar la farmacocintica de drogas

Durante el embarazo ocurren mltiples variaciones fisiolgicas, dentro de las cuales nombraremos aquellas que poseen relevancia desde el punto de poder alterar la farmacocintica de determinadas drogas.

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Cardiovascular: aumenta el volumen plasmtico, aumenta el volumen

minuto y se modifican los flujos regionales (aumentan los flujos a placenta, tero, piel, rin, diminuye el porcentaje del volumen minuto hacia lecho esplcnico e hgado sin embargo, el flujo total es mayor que en estado de no gravidez, por el hecho de que aumenta mucho el volumen minuto-). El aumento del flujo plasmtico a rin puede hacer que las drogas eliminadas por filtracin glomerular como los aminoglucsidos, disminuyan sus vidas medias.

Tabla 1. Modificaciones en mujeres embarazadas. LEC: Lquido extracelular; ACT: agua corporal total. Volumen plasmtico Embarazada No embarazada 49 ml/Kg 67 ml/Kg 0,189 L/Kg 0,257 L/Kg 0,516 L/Kg 0,572 L/Kg LEC (<70 kg) ACT

Disminucin de la albmina. La concentracin de la albmina

desciende. Esto genera que aquellas drogas que poseen alta unin proteica (a la albmina) pueden incrementar su fraccin libre. Recurdese que esta fraccin es la farmacolgicamente activa y tambin la que ms fcilmente difunde a tejidos. Esto puede generar que aumente el volumen aparente de distribucin de stas drogas.

Funcin heptica: durante el embarazo aumenta la funcin de las CYP 3

A4, 2C9, 2D6 (parece aumentar la funcin solo en los que son metabolizadotes rpidos para esta citocromo, no para los metabolizadotes lentos); la CYP1A2 disminuye su actividad. Esto puede generar que aquellas drogas

metabolizadas por los sistemas enzimticos estimulados puedan disminuir sus vidas medias, mientras que las drogas metabolizadas por la CYP1 A2 vern sus vidas medias incrementadas. Otros sistemas metabolizadotes que incrementan su funcin durante el embarazo son la acetilacin por la N-acetil transferasa y la glucuronidacin.

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Tabla 2. Drogas metabolizadas por los distintos sistemas de citocromos P 450. Se nombran solo algunos ejemplos. Recurdese que la CYP3 A4 metaboliza aproximadamente el 60% de las drogas utilizadas en la prctica mdica.

CYP 1 A2

CYP 2 C9

CYP 2 D6

CYP 3 A4

Cafena Fenacetina

Difenilhidantona AINES Warfarina Tolbutamida

Metoprolol Propranolol Nortriptilina Desipramina Clomipramina Clozapina Codena Fluoxetina

Macrlidos Nifedipina Ciclosporina Tamoxifeno Estrgenos Estatinas Dapsona Cortisol Metronidazol Inhibidores de la proteasa

Gastrointestinal:

disminuye

la

motilidad

las

secreciones

gastrointestinales.

Respiratorio: aumenta el volumen corriente, que produce cada de la

PCO2 y leve aumento del pH sanguneo.

Clasificacin de las drogas en embarazo (FDA)

A: estudios controlados adecuados no mostraron aumento del riesgo de

anormalidades fetales.

B: estudios animales no han demostrado efectos sobre fetos pero no

hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, estudios en

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animales han demostrado toxicidad fetal pero en estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas no han podido demostrar toxicidad fetal.

C: estudios en animales han demostrado toxicidad fetal pero no hay

estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, no hay estudios adecuados en animales y no hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas.

D: estudios controlados adecuados u observacionales en mujeres

embarazadas han demostrado fototoxicidad. Pero los beneficios del uso de dicha droga pueden superar las potenciales complicaciones.

X: estudios controlados adecuados u observacionales en animales o

mujeres embarazadas han demostrado fototoxicidad. Dicha droga se encuentra contraindicada durante el embarazo y en mujeres que pueden quedarlo.

Algunas drogas clase X

Estatinas. El colesterol es un componente fundamental en la esteroidognesis fetal. Adems, la utilizacin de estas drogas en mujeres embarazadas se ha visto asociada a espina bfida, defectos de reduccin de extremidades y malformaciones anales. Si bien la informacin es contradictoria se encuentran contraindicadas, ya que la suspensin de hipolipemiantes por nueve meses no altera el resultado a largo plazo de su tratamiento.

Misoprostol. Esta droga es un anlogo de la PGE1 que se utiliza como protector gstrico y tambin como abortivo por va vaginal. En hijos de mujeres que intentaron aborto sin lograrlo, se observaron malformaciones tales como sndrome de Moebius (parlisis congnita del sexto par craneal y compromiso variable de otros pares craneales), holoprosencefalia e hidrocefalia.

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Ergotamina. Los derivados del ergot son sustancias que provocan contracciones uterinas y pueden provocar abortos.

Retinoides. Los retinoides como la isotretinoina y el etretinato son drogas con muy alto potencial fototxico (hasta un 38% de las mujeres tratadas con isotretinoina puede desarrollar algn tipo de fototoxicidad). El mecanismo que explica tal grado de toxicidad fetal parece ser que los retinoides, al unirse a su receptor y al elemento de respuesta al cido retinoico, pueden estimular la transcripcin de genes HOX (que son los encargados de dar el patrn temprano de organognesis fetal), alterndose la normal trascripcin. El momento crtico de exposicin es entre la 3ra y 5ta semana y entre los trastornos que genera se describen paladar hendido, defectos de tubo neural, malformaciones cardacas, aplasia tmica y deterioro cognitivo (hasta la mitad de los afectados poseen cociente intelectual por debajo de 85). La isotretina debera suspenderse al menos un mes antes de intentar un embarazo. No hay datos exactos de cuanto tiempo debera dejarse pasar entre la exposicin a etretinato e intentar un embarazo. Hay estudios que demuestran que puede quedar acumulado en tejido adiposo hasta 52 meses. La sugerencia es esperar hasta que los valores en plasma sean indetectables.

Talidomida. Es conocido el efecto teratognico de la talidomida. Esta droga causo miles de casos de focomelia en la dcada del 1950, cuando se administraba como droga contra las nuseas en el embarazo. Luego fue retirada del mercado y hoy en da se encuentra aprobada por la FDA para el eritema nodoso y para el mieloma mltiple.

Warfarina. Esta droga se ha asociado a teratognesis, principalmente si se administra durante el primer y tercer trimestre. Cuando se administra entre las semanas 6 y 12 de gestacin se ha visto asociacin a condrodisplasia punctata (en donde hay formacin anmala de hueso y cartlago) pero tambin de hipoplasia nasal y facial medial. Durante el tercer trimestre se ha asociado a retraso mental, microcefalia, agencia del cuerpo calloso, atrofia cerebelosa y atrofia ptica. Los riesgos de fototoxicidad varan entre un 6 y 16%, mientras

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que el de hemorragias intracerebrales es de 3%. Por este motivo, esta droga y sus derivados se encuentran contraindicados en el embarazo.

Danazol. Esta droga es un andrgeno con utilidad en la endometriosis, enfermedad fibroqustica mamaria y angioedema hereditario. Utilizado durante el embarazo puede generar virilizacin de rganos genitales externos.

Benzodiacepinas. Si bien muchas son de clase D, algunas como el triazolam, temazepam y flurazepam se encuentran dentro de la clase X.

Metotrexate. El metotrexate es una droga de clase X en el tratamiento para psoriasis y artritis reumatoide.

Algunas Drogas Clase D

En este grupo estn aquellas drogas que si bien se asocian a fototoxicidad, su beneficio es mayor que el potencial riesgo que producen.

IECA. Los efectos teratognicos de estas drogas se han asociados principalmente cuando se administran en el segundo o tercer trimestre. Dentro de las posibles alteraciones estn oligohidroamnios, retardo del crecimiento intrauterino, hipoplasia pulmonar, ductus arterioso persistente y muerte fetal.

Inhibidores de receptores de angiotensina II. Estas drogas produciran el mismo efecto en el feto que los IECA.

Atenolol. Este beta bloqueante se ha visto asociado a retardo de crecimiento. Otros beta bloqueantes se encuentran en la clase C.

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Aminoglucsidos. Este tipo de antibiticos pueden atravesar la barrera hematoplacentaria y producir ototoxicidad fetal.

Tetraciclinas. Estas drogas se han asociado a alteraciones de los tejidos calcificados, principalmente luego de las 15 semanas. Dentro de los trastornos esta la pigmentacin pardo amarillenta de los dientes y retraso de crecimiento seo. Se han descrito casos de coloracin del cristalino y cataratas congnitas.

Quinolonas. Las quinolonas estn normalmente contraindicadas por la posibilidad de que produzcan artropatas y trastornos de partes blandas. En estudios animales han mostrado daar el cartlago, produciendo artropata.

Antibiticos antiflicos. El grupo de antibiticos sulfamidas, sulfonas, trimetroprima, pirimetamina son drogas antiflicas que deberan evitarse, al menos durante las primeras 4 semanas de gestacin.

Drogas antiepilpticas. Vara segn los autores la chance de que un feto sea afectado por estas drogas. Pero queda claro que son teratognicas. Aproximadamente las chances de teratogenicidad se triplican en pacientes tratadas con este tipo de medicacin. Desglosando, aquellas con una sola droga el riesgo puede duplicarse, mientras que aquellas con cuatro drogas pueden ser diez veces mayor. Dentro de todas las drogas antiepilpticas, el valproico parece ser la ms teratognica de todas, mientras que la carbamazepina parece ser la que menos teratogenicidad posee. Entre las malformaciones observadas se encuentran hipertelorismo, depresin del puente nasal, labio leporino, paladar hendido, anencefalia, espina bfida, defectos cardacos, hipospadias y anomalas de las extremidades. Acido valproico. Parte de las malformaciones que produce esta

droga se cree debidas a su accin antiflica como espina bfida, mielomeningocele o meningocele. Tambin pueden aparecer anomalas cardacas, en cara y otras.

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Difenilhidantona. La teratogenicidad de esta droga esta bien

determinada y existe lo que se denomina el sndrome fetal por difenilhidantona (sndrome de Meadow) que incluye hipoplasia o aplasia de falanges distales, falanges supernumerarias, malforamaciones de extremidades, hirsutismo, implantacin baja del pelo, microcefalia, braquicefalia, hipoplasia mediofacial, hipertelorismo, micrognatia, blefaroptosis, estrabismo y epicanto. En el sistema cardiovascular puede aparecer coartacin de aorta, trastornos septales, vlvula pulmonar y bicscpide. Se debe tener en cuenta que dado que esta droga es un inductor enzimtico, puede deplecionar de vitamina K a la madre y al feto, produciendo trastornes hemorragparos. Se debe controlar estrechamente el coagulograma materno.

Fenobarbital. Uno de los primeros anticonvulsivantes, hoy en da no

es una droga ampliamente utilizada para esta indicacin. Los principales trastornos que puede generar en el feto son tendencia al sangrado por dficit de vitamina K (por el mismo mecanismo que la difenilhidantona) y depresin del sensorio en el neonato. Recurdese que este tipo de drogas genera abstinencia, que es posible ver en los neonatos, ya que al nacer pierden rpidamente el aporte de esta droga.

Carbamazepina. Si bien esta droga parece ser la que menor

capacidad de teratogenicidad posee dentro del grupo de antiepilpticos tradicionales, se ha asociado a espina bfida, bajo peso al nacer y trastornos ungueales.

Trimetadiona. Esta droga causa un muy alta chance de prdida

fetal. Si es viable el embarazo, se asocia a malformaciones tales como paladar hendido, malformaciones cardacas y retraso mental.

Benzodiazepinas. Estas drogas pueden provocar depresin neurolgica en los neonatos y sndrome de abstinencia por el mismo mecanismo que el explicado para los barbitricos.

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Litio. Esta droga se ha asociado a anomala de Ebstein, si bien revisiones importantes han puesto en duda esta asociacin. Otro efecto descrito es el sndrome del lactante laxo, que se caracteriza por taquipnea, cianosis, hipotona, letargo, hiporreflexia y reflejo de succin deprimido. Las

concentraciones de esta droga son tan altas en el feto como en la madre.

Paroxetina. Este IRSS se encuentra en esta clasificacin. La fluoxetina y la sertralina son clase C.

Metilmercaptoimidazol. Esta droga antitiroidea esta asociada a atresia coanal, atresia esofgica, fstula treaqueoesofgica y retraso de crecimiento intrauterino. Por eso el propiltiouracilo es la droga de eleccin durante el embarazo.

Antineoplsicos. Muchos antineoplsicos son clase D

Alquilantes. Ciclofosfamida, clorambucil, melfalan son ejemplos

de este grupo de antineoplsicos que se encuentran en la clasificacin D. se han visto asociados a meningocele, encefalocele, micrognatia, microftalmos, anoftalmia y hepatocele.

Compuestos del platino. Los compuestos del platino como

cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se encuentran en esta categora.

Antraciclinas. Han demostrado ser drogas teratognicas y

embriotxicas en animales.

Camptotecinas. Irinotecan y topotecan.

Epipodofilotoxinas. Tenipsido y etopsido pueden causar

trastornos del desarrollo del tubo neural, anoftalmia e hipoplasia de extremidades.

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Alcaloides de la vinca. Vincristina, vinblastina, vinorelbina son

drogas clase D.

Derivados del Tejo. Paclitaxel, docetaxel son drogas clase D.

Tabla 3. Clasificacin de otras drogas importantes en la prctica mdica

Droga / Grupo de drogas

Casificacin FDA en embarazo

Aciclovir Acido nicotnico AINES Albendazol Alendronato / otros bifosfonatos Amiodarona Amlodipina clcicos. Amoxicilina Aprepitant Aripiprazol Atenolol Beta bloqueantes (excepto atenolol) Bifosfonatos Bromocriptina Calcitonina Caspofungin Cefalosporinas Cetirizina Carbapenemes Cinacalcet Cisapride y anlogos (mosapride, / Otros bloqueantes

B C C C C D C

B B C D C C B C C B B B C C

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cinitapride, alizapride) Claritromicina / otros macrlidos Clindamicina Cloroquina Clozapina Colestiramina / colestipol Desloratadina Difenhiramina Diltiazem Fenofibrato Fibratos Fluconazol Furosemida / otros diurticos de asa Gabapentin Ganciclovir Hidroclorotiazida / tiazidas Hidroxido de aluminio Hidroxido de magnesio Hioscina Itraconazol Ketoconazol Loperamida Loratadina Manitol Mebendazol Metimazol Metoclopramida Metronidazol Monobactamos Morfina / opioides Nifedipina Octreotide Omeprazol y otros IBP C B D B B C B C C C C C C C C B B C C C C B C C D B B B C C B C

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Ondansetrn (Palonosetron,

otros

anti

H3

granisetron,

dolasetron, tropisetron) Onlazapina Opioides Penicilinas semisintticas) Pimozide Pramipexol Propafenona Propiltiouracilo Propranolol / beta bloqueantes C C C D C (naturales, C C B

exceptuado atenolol Quetiapina Quinidina Quinina Raloxifeno Ranitidina y otros anti H2 Risperidona Sucralfato Tamoxifeno Teicoplanina Terfenadina Tiazidas Vancomicina Verapamilo Ziprasidona C C C X B C B X C C C C C C

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Drogas y Lactancia

Introduccin

Los mecanismos de excrecin en la leche materna son la difusin pasiva y mediada por transportadores. La cantidad excretada depende de las caractersticas del frmaco (unin a protenas, ionizacin, grado de lipofilia, peso molecular y cintica). Sin embargo, todos los frmacos en mayor o menor cantidad son excretados en la leche materna, lo cual no implica necesariamente toxicidad para el lactante, ya que depende de las concentraciones plasmticas que el frmaco pueda alcanzar. Se consideran seguros a aquellos frmacos en los que la dosis que recibe el lactante es <10% de la que recibe la madre (en mg/kg).

La exposicin del lactante al frmaco est condicionada por:

1. La transferencia del frmaco desde el plasma a la leche materna.

2. La ingesta diaria de leche, esto depende de la edad y el sexo del lactante (los nios alimentados exclusivamente con leche materna recibirn mayores dosis que los que reciben un suplemento de leche artificial).

3. Biodisponibilidad del frmaco en el nio: la fraccin de frmaco libre (no unido a protenas plasmticas) es mayor en el lactante, y el metabolismo heptico y la excrecin renal son menores, hasta pasadas unas semanas de vida, en las que estos sistemas alcanzan su madurez.

Conducta mdica: Determinar si es realmente necesario el tratamiento farmacolgico. Luego se determinara que medicamento en base a la seguridad que haya demostrado en la lactancia o en uso peditrico. SIEMPRE utilizar la mnima dosis eficaz.

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Seleccin del frmaco: se va a preferir aquellos con vida media corta y elevada unin a protenas, con pobre absorcin oral y con baja liposolubilidad. Idealmente, administrar frmacos de dosis nica diaria, luego de la lactancia.

Amamantamiento: Lo ideal sera administrar el medicamento despus de cada toma; de esta forma se logra evitar la lactancia en el momento de concentracin mxima del frmaco. En caso de que el medicamento que se utilizara sea potencialmente toxico para el nio, debe suspenderse la lactancia y ser reemplazada por la artificial durante ese periodo de tiempo (recomendar la extraccin y refrigeracin de la leche materna antes de comenzar a administrar el medicamento).

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Captulo 6 Farmacologa en Insuficiencia Renal


Introduccin

El rin tiene como funcin el mantenimiento de la homeostasis corporal mediante la excrecin de desechos metablicos; la eliminacin de toxinas, frmacos y sus metabolitos, regulacin a travs de diversos sistemas

endocrinos, sntesis de Eritropoyetina y vitamina D2, degradacin hormonal de Insulina, glucagon y parathormona, catabolismo de protenas de bajo peso molecular y acciones metablicas como gluconeognesis y lpidos.

Falla renal

Se denomina insuficiencia renal a la incapacidad del rin para realizar las funciones depurativas, excretora, reguladoras del equilibrio hidroelectroltico y ac-base y de las funciones endocrinas metabolicas; por lo tanto se define a la insuficiencia renal como la incapacidad del rin a mantener la homeostasis corporal.

Son mltiples las funciones del riin en el metabolismo y eliminacin de diferentes drogas, citamos las ms relevantes: 1. 2. Eliminacin por filtracin de drogas intalteradas. Ej: aminoglucsidos. Eliminacin por secrecin tubular de drogas intactas. Ej: penicilinas,

gabapentina. 3. Eliminacin por filtracin y/o secrecin tubular de metabolitos activos: ej

glucurnido de morfina, hidroxido de claritromicina. 4. Eliminacin por filtracin y/o secrecin tubular de metabolitos inactivos

pero toxicos: nor meperidina. 5. 6. Activacin de drogas: ejemplo vitamina D Degradacin de drogas en el epitelio tubular. Ej, insulina.

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Evaluando rpidamente los puntos anteriores, queda claro que en caso de disminuir significativamente la funcin renal (y no modificar la dosis de la droga) se podrn observar en los casos 1, 2, 3 y 6 aumento de la accin farmacolgica y aparicin de reacciones adversas de tipo A. Con respecto al punto 4 se puede observar un aumento en la toxicidad del metabolito y en el punto 5 se observara una disminucin de eficacia.

Aunque los cambios ms evidentes durante el deterioro de la funcin renal es la disminucin de la excrecin o su metabolismo renal, tambin se encuentra asociado a cambios en la absorcin, metabolismo heptico, unin a protenas, distribucin y vida media de la droga en el organismo. Estos se hacen relevantes cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 30 ml/min.

Desde el punto de vista farmacodinmico podemos encontrar una hipersensibilidad a ciertos frmacos como consecuencia de un aumento de permeabilidad de las meninges, acidosis, elevacin de los niveles de urea, alteraciones hidroelectroliticas, entre otras.

Por ejemplo: a) Aumento del riesgo de lceras gstricas por medicamentos potencialmente ulcergenos. b) Los opiceos y sedantes provocan en estos enfermos un sueo ms

profundo y prolongado (los barbitricos y las benzodiacepinas). c) Los antihipertensivos producen mayores hipotensin ortosttica

consecuencia de los cambios en el balance de sodio o de una disfuncin del sistema nervioso autnomo. d) Los hipoglucemiantes orales pueden provocar graves situaciones de hipoglucemia. e) Reduccin de la eficacia de los diurticos tiazidicos. f) Riesgo elevado de neuropata por ejemplo de nitrofurantona. g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia (con los diurticos ahorradores de potasio: amiloride, espironolactona, etc.). h) Aumento del riesgo de acidosis lctica con la fenformina. 80

y) Anulacin de la accin uricosrica del probenecid y la sulfinpirazona

Filtracin Glomerular.

El Clearence de creatinina refleja la tasa de filtracin glomerular, que sirve como gua para la determinacin de la eliminacin renal de los frmacos con amplia secrecin renal tubular o reabsorcin. Los pacientes con insuficiencia renal, en donde hay una disminucin del VFG como consecuencia del dao en las nefronas, presentan un CL cr disminuido, con lo cual, se puede determinar que la droga persiste ms tiempo en el organismo de lo que debera (en caso de ser metabolizada o eliminada en forma inmodificada por orina), aumentando as si vida .

Unin proteica y volumen de Distribucin.

La afeccin renal se asocia a cambios importantes en la unin de las drogas a las protenas motivo por el cual encontramos alteracin en la distribucin de las mismas. En las drogas acidas, la unin proteica se encuentra disminuida debido a la disminucin de la albumina srica, cambios estructurales en el sitio de unin o el desplazamiento de las drogas. Como consecuencia de esta situacin, puede aumentar la fraccin libre de la droga, que es la fraccin activa, incrementndose la actividad farmacolgica. En cambio, aquellas drogas neutras o bsicas no presentan alteraciones en la unin proteica o si la tienen, existe una disminucin leve siendo leve o nula Vd.

Alteracin en el metabolismo heptico.

Los pacientes con disminucin de la funcin renal por debajo de 30 ml/min presentan alterada la funcin heptica, debido a diversas causas como modificacin del pH intracelular. Algunas de las reacciones que disminuyen su actividad son:

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Oxidacin Reduccin Hidrlisis Sntesis

Para concluir debemos destacar que un paciente con alteracin renal debera ser tratado con mayor cautela y saber ajustar las dosis

medicamentosas a su situacin, ya que al no hacerlos el mismo padecer los eventos adversos indeseables por la medicacin como consecuencia de las alteraciones que conlleva la insuficiencia renal.

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Captulo 7 Farmacovigilancia en Pediatra

Introduccin Uno de los grupos poblacionales de riesgo ms alto en la utilizacin de medicamentos es de los pacientes peditricos. Durante mucho tiempo y an hoy, al ser poco incluidos en estudios controlados clnicos se desconocen sus caractersticas de respuesta diferente frente a los medicamentos respecto de los adultos. La continua investigacin que desarrolla la farmacovigilancia en los nios es una herramienta de insustituible para medir los beneficio/riesgos de la farmacoterapia en esta poblacin.

Situacin de la pediatra en la farmacoterapia Los efectos de los medicamentos en los nios pueden tener caractersticas diferentes de los esperados en los adultos. Farmacolgicamente los nios no se comportan como adultos en miniatura. Instituciones acadmicas han manifestado la naturaleza diferente de los organismos inmaduros a los medicamentos y proclaman la calidad de teraputica hurfana, a la destinada a la pediatra. Esta aseveracin se basa en la estimacin de que entre el 50% y 90% de los medicamentos usados en pediatra nunca han sido estudiados en este grupo de poblacin en los ensayos clnicos.1 La limitada incorporacin de nios en los ensayos clnicos se debe principalmente a dos factores. La poblacin peditrica es considerada como un grupo de riesgo o vulnerable. Asimismo, desde el punto de vista econmico, la industria farmacutica, generalmente, no ve en la pediatra un mercado suficientemente rentable.2, Esta situacin tiene como consecuencia que a menudo la prescripcin en pediatra se realice fuera de los usos autorizados (off label). De ello puede resultar una falta de eficacia y/o de produccin efectos adversos inesperados, incluso fatales. Tambin se constata la baja tasa de reportes de farmacovigilancia en esta poblacin. Estos hechos redundan en una situacin de desamparo en la prctica clnica peditrica que pueden dificultar o enlentecer el acceso a avances teraputicos. No obstante diversas entidades como la Sociedad Argentina de Pediatra, favorecen la investigacin en pediatra dado que el empleo de frmacos no probados en nios, puede ser ms riesgoso que su uso en el marco de una investigacin debidamente controlada.3 La necesidad de ms clculos en las dosis peditricas, aumenta las posibilidades de errores.

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Las diferencias con los adultos se expresan en la farmacocintica, farmacodinamia, en los efectos adversos, y en el manejo general de los medicamentos.

Farmacocintica en pediatra Absorcin: la secrecin de cido estomacal y de sales biliares es reducida, principalmente en neonatos, por lo que puede disminuir la absorcin de drogas liposolubles. En el recin nacido prematuro hay menor acidez en el estmago, que podra favorecer la biodisponibilidad de frmacos degradados a pH cido: penicilinas, cefalexina, eritromicina. El vaciado gstrico y la motilidad intestinal es menor en la infancia, por lo que la absorcin de los medicamentos pueden ser incompleta o mayor, este es el caso de la penicilina o sus derivados semisintticos en neonatos. Los lactantes hasta 6 meses tienen una menor actividad de alfa amilasa intestinal, lo cual puede reducir la absorcin de algunas drogas.4 Los neonatos y los nios tienen el estrato crneo de la piel muy delgado y una gran superficie corporal en relacin al peso comparado con adultos, como resultado de ello, pueden aparecer efectos sistmicos luego de aplicaciones tpicas, sobre todo si se aplican en zonas inflamadas, heridas, en vendajes oclusivos o a nios muy pequeos. Por esa razn y la gran hidratacin que poseen los infantes prematuros pueden sufrir intoxicaciones con alcohol, hidrocortisona, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes, desinfectantes que contienen anilina, etc. En la base de datos de farmacovigilancia del hospital Garrahan se hall un caso de un lactante con sndrome cushingoide, luego de la administracin tpica prolongada de una crema con corticosteroides.5 La va rectal puede tener una absorcin errtica. La absorcin de la va intramuscular o subcutnea es principalmente dependiente de la perfusin del tejido, por lo cual vara el tiempo de absorcin. Distribucin: durante la infancia, el porcentaje de agua corporal es significativamente mayor que en adultos, por ello las drogas hidrosolubles son diluidas en mayor volumen y requieren dosis altas para producir una adecuada concentracin plasmtica La barrera hemato-enceflica est poco desarrollada en neonatos por lo que drogas y su penetracin en Sistema nervioso central es mayor en comparacin con otras edades. Debido a la competencia entre la bilirrubina y los frmacos por la albmina, en neonatos puede aumentar la concentracin de bilirrubina libre y causar toxicidad en SNC, Ej. sulfonamidas. A su vez la bilirrubina libre puede competir con: ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitona, entre otros. Metabolismo: hay una gran variacin interindividual entre nios y adultos en el metabolismo heptico.

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El clearence heptico de las drogas depende de la madurez de las enzimas hepticas y el tamao del hgado comparado con el resto del organismo. En neonatos las enzimas son inmaduras pero se desarrollan alrededor del ao de vida, por ello las drogas que tpicamente tienen clereance heptico son metabolizadas muy lentamente en neonatos, Ej. fenitona, fenobarbital por lo que deben ser monitoreadas en sangre. En los nios el hgado es ms del 50% ms grande en relacin al resto del cuerpo que los adultos, una vez que los patrones enzimticos maduran, puede incrementar el metabolismo en mayor forma que el adulto y requerir comparativamente dosis mayores. Excrecin Los riones son relativamente inmaduros al nacimiento, y la tasa de filtracin glomerular y la secrecin tubular estn poco desarrolladas. Los neonatos y los lactantes por lo tanto tienen una habilidad reducida para eliminar los medicamentos y necesitan reducir las dosis. La madurez se alcanza a los 8 meses.

Dosis peditricas Las dosis en los nios deben ser calculadas por kg de peso, o superficie corporal, para adecuarlas lo ms posible a la variabilidad entre pacientes. El clculo en las dosis peditricas agrega un importante factor de error, que ocupa el 75 % de los errores de medicacin en pediatra, situacin que necesita reforzar las barreras en la prevencin de errores, por ej. los farmacuticos clnicos, las enfermeras con adecuada actan en forma complementaria interviniendo en el cuidado del paciente. Es indispensable que las guas teraputicas peditricas contengan toda la informacin necesaria para prescribir y utilizar un medicamento en pediatra, con las consideraciones adicionales especificas como medicamentos embarazo y lactancia, interacciones, ajustes por insuficiencia renal o heptica, dosis en neonatologa (ajustada a edad gestacional) , modos de administracin, etc Los hospitales de nios Ricardo Gutirrez y Garrahan, poseen vademcum o formularios teraputicos propios, elaborados por comisiones de Farmacia multidisciplinarias, que otorgan herramientas de apoyo validas para el uso racional del medicamento.

Farmacovigilancia en nios Los nios, han sufrido trgicamente las consecuencias de la falta de consideraciones especiales a esta poblacin. En 1930, cuando la sulfanilamida tuvo que administrarse a nios pequeos, una compaa farmacutica en Estados Unidos, elabor un elixir, de la droga usando como excipiente

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dietilenglicol. Trgicamente murieron 107 personas, muchas de las cuales eran nios como consecuencia de la intoxicacin de dietilenglicol.6 Otro hecho terrible fue la epidemia de focomelia en la dcada del 1960, asociada al uso de talidomida, que provoc numerosos cambios en leyes y regulaciones de los medicamentos en muchos pases y se cre el Centro Internacional de Farmacovigilancia de la OMS (Organizacin Mundial de la Salud). Muchas reacciones adversas son bien conocidas como la sedacin que ocurre en el 50 % de los pacientes que comienzan con terapia de fenobarbital, y otros son menos frecuentes como la pancreatitis asociada al cido valproico. La frecuencia de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) de algunas drogas, ha sido establecida usando mtodos de farmacovigilancia de corto plazo (estudios intensivos de pequeas poblaciones), y de largo plazo que resultan de sistemas de reporte, no obstante hay muchas diferencias en las publicaciones de acuerdo al diseo del estudio. Un anlisis de 500 000 eventos reportados a la FDA7 (Food and Drug Administration), identific 7111 reportes correspondientes a nios menores de 2 aos, con un promedio de 243 muertes anuales, 100 (41%) de los cuales ocurrieron en el primer mes de vida, y 204, (84 %) durante el primer ao. Las drogas que se hallaron en esta investigacin, son: palivizumab, cisapride, indometacina, xido ntrico, azitromicina, paracetamol, fluconazol e ibuprofeno. La incidencia de RAM en unidades de cuidados intensivos neonatales es mucho mayor, se han encontrado cifras de 11 al 30 % en neonatos prematuros, cuando estn presentes algunos de los siguientes factores: edad gestacional menor a 28 semanas, el uso de respiradores, alimentacin parenteral, algunas enfermedades como distress respiratorio, apneas, y mal funcionamiento hpatico o renal.8 En Francia, Pouyanne9 hall que la incidencia de RAM al ingreso hospitalario en menores de 15 aos fue de 1.91 % (IC 0.91-3.5) y era la menor con respecto a otras edades, Snchez Cuervo y col10 encontraron que el porcentaje de RAM en menores de 15 aos fue de 2.7%, y en ese grupo la mayora de las RAM fueron moderadas. Una revisin sistemtica de 102 estudios publicada en 201211 mostr que la incidencia de RAM que causan hospitalizacin van desde 0.4% a 10.3%. Los antiinfecciosos y antiepilpticos fueron los grupos teraputicos ms frecuentes asociados en pacientes peditricos hospitalizados, mientras que antiinfecciosos y antiinflamatorios no esteroides fueron los ms asociados en el mbito ambulatorio. A travs de las cifras citadas se intenta demostrar la importancia que los efectos adversos tienen en la pediatra, y la necesidad del estudio continuo que implica la farmacovigilancia en esta poblacin de riesgo.

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Factores de riesgo en pediatra Los factores de riesgo asociados a la infancia, que explican la especificidad y sensibilidad distintas en pediatra referida a los efectos adversos, se basan en:

o o o o

o o o o o o o o o o o

Diferencia cuali-cuantitativa con las enfermedades de adultos. Una poblacin extremadamente heterognea (variaciones en el peso, la edad, etc.). Dificultades para predecir la farmacocintica y farmacodinamia en neonatos y prematuros. Falta de experiencia en el uso de determinadas drogas y escasez de datos acerca de la incidencia y naturaleza de las RAM en nios Susceptibilidad de padecer desrdenes de desarrollo as como RAM a largo plazo RAM solo observadas en nios Mayor susceptibilidad a excipientes especficos Inmadurez de sistemas de metabolismo Factores genticos Factores relacionados con el crecimiento Distinta sensibilidad de los receptores Formas farmacuticas diferentes o no disponibles Diferencias cuali-cuantitativa con las enfermedades de adultos. Una poblacin extremadamente heterognea (variaciones en el peso, la edad, etc.). Falta de experiencia en el uso de determinadas drogas y escasez de datos acerca de la incidencia y naturaleza de las RAM en nios

La importancia de cada uno de los factores disminuye progresivamente hacia la adolescencia, y son crticos en prematuros y neonatos. Particularidades de los efectos adversos en los nios La exposicin de los medicamentos en organismos en desarrollo, puede conducir a tres tipos de efectos indeseables: 1. Los correspondientes a los efectos farmacolgicos usuales, pero cuya intensidad puede ser mayor ser en razn de la inmadurez o de la patologa en particular de las enfermedades. Ej. :

Reacciones cutneas de la ampicilina en mononucleosis o infecciones con citomegalovirus, son ms frecuentes que en otras patologas. Lupus Eritematoso Sistmico: Si bien no es bien conocida la etiologa de esta patologa, esta a veces puede ser desencadenada por un

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medicamento como clorpromazina, hidralacina, isoniacida, procainamida, quinidina, penicilamina, fenitoina 12 Esta RAM se observ en acetiladores lentos. La enfermedad de comienzo es a partir de los 15 aos pero se han descrito casos desde neonatos, 13 14 2. Las que implican una interferencia en el proceso de maduracin: Por ej.

Hiperbilirrubinemia neonatal, importante por las interacciones con ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitona. Metahemoglobinemia neonatal, en el tratamiento con oxido ntrico en hipoxemia refractaria condicionada a vasoconstriccin pulmonar, como consecuencia de la inmadurez de sus sistemas enzimticos,aunque es poco probable a dosis teraputicas,15 Hipertensin pulmonar permanente debido al cierre prematuro del ductus arteriovenoso por indometacina a altas dosis en el embarazo. A su vez el uso de frmacos hizo ahora posible la supervivencia de neonatos con graves anormalidades, ej en el neonato la indometacina si utiliza para el cierre del ductus arterioso permeable y la prostaglandina E1, permite mantener el ductus abierto, en lactantes con trasposicin de los grandes vasos o tetraloga de Fallot. Sndrome del nio gris: originado por toxicidad del cloranfenicol con niveles plasmticos mayores a 40 mcg/ ml.16, en este caso se inhibe el transporte mitocondrial de electrones en hgado, miocardio y msculo esqueltico. Generalmente se manifiesta a los dos a nueve das despus del tratamiento y se caracteriza por: vmitos, taquipnea, distensin abdominal, cianosis. Es ms comn en neonatos por deficiencia de glucoroniltransferasa y menor excrecin renal. En ellos se ha llamado el "SINDROME DEL NIO GRIS"; porque en el primer da presentan vmitos, inapetencia, respiracin irregular y rpida, distensin abdominal, perodos de cianosis y expulsin de heces laxas y verdosas; y en las siguientes 24 horas se tornan flcidos, su color es gris ceniciento y presentan hipotermia. En 40% de los enfermos se produce muerte y entre quienes se recuperan, por lo general no quedan secuelas. Si bien el cloranfenicol est indicado en pediatra solo para infecciones graves en las cuales los otros antibiticos fueran inefectivos o contraindicados 17 en algunos lugares sigue usndose para meningitis u otras infecciones severas. Raquitismo a los anticonvulsivantes y alteraciones seas en periodos de uso prolongados, ,(fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, valproico) 18 Infertilidad debido a citotxicos .

3. Las que implican una interferencia relacionada con el crecimiento:

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Corticosteroides, en uso prolongado disminuyen el crecimiento, sobre todo a altas dosis, utilizado por ej en enfermedades autoinmunes. Tetraciclinas, stas se unen a los huesos o a los dientes por quelacin del calcio, causando disminucin del crecimiento y descoloracin permanente de los dientes, por lo que estn contraindicadas desde el segundo trimestre de gestacin hasta los 8 aos de edad, la frecuencia es de 50% de los expuestos a tetraciclina y 12,5% de expuestos a oxitetraciclina.

Fluorquinolonas,: el efecto visto en etapas preclnicas de erosin del cartlago articular de crecimiento19, motiv su contraindicacin a menores de 18 aos, actualmente varios estudios de cohorte, muestran que existe un riesgo aumentado de artropata20. Este riesgo es relativamente bajo y manejable con adecuado monitoreo, este evento debe considerarse en relacin con los beneficios (alta efectividad frente a pseudomona y estafilococo y factibilidad de la va oral) de utilizar estos antibiticos en nios con infecciones agudas. 21 La administracin de captopril, lisinopril, o enalapril en etapas tardas del embarazo se asocia con anomala en la osificacin craneana del feto y produce: retraso crecimiento intrauterino, hipoplasia huesos craneales, otros efectos son oligohidramnios (por fallo renal fetal), hipotensin, anuria u oliguria y ductus arterioso persistente.

4- Los que implican efectos retardados: aparecen largo tiempo despus de la exposicin del feto a los medicamentos, ya sea en el perodo neonatal o mucho ms tarde en el desarrollo. La interferencia inicial con el proceso de maduracin se produce a nivel bioqumico pero no es detectado y se revela luego del crecimiento. Algunos ejemplos son: Opiceos, alcohol, benzodiazepinas, drogas de abuso producen el sndrome de abstinencia neonatal. El dietilestilbestrol en el embarazo causa en la nias virilizacin, cambios en el epitelio vaginal, carcinoma de cervix y de vagina a clula claras pospuberal (<1,4/100), en los nios produce anormalidades del tracto urinario, alteraciones en espermatozoides. 22 . Las ltimas revisiones de 2010, adems indican que el uso de soporte hormonal en el embarazo para prevenir nacidos preterminos o abortos es inefectiva. El consumo materno de psicofrmacos (neurolpticos, antidepresivos, ansiolticos), provoca lo que se conoce como teratogenicidad del comportamiento, con trastornos motivacionales, emocionales, dficit en el aprendizaje y memoria.

El efecto retardado de la exposicin fetal de hidantonas es el retraso mental, adems de distintas malformaciones especficas.

Mtodos de farmacovigilancia aplicables a nios Ensayos clnicos

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Los ensayos clnicos efectuados en pediatra son muy escasos, debido a esto Estados Unidos y Europa, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA (European Medicine Agency), desde hace mas de una dcada, han elaborado directivas instando la realizacin de ensayos clnicos en poblaciones peditricas. Para ello, los comits de expertos establecieron normativas como la ICH E1123 , que establece los estndares para la investigacin en pediatra, se cre el DEC-net, (Development of the European Register of Clinical Trials on Medicines for Children)24,25 con financiacin de la Unin Europea, con el objetivo de crear y nutrir un registro "on-line" de acceso pblico, con informacin esencial sobre ensayos clnicos que se estuvieran realizando en los pases participantes con poblacin peditrica. En EEUU, el Pediatric Advisory Comitee, entidad de la FDA, identifica prioridades de investigacin en medicamentos, y se ocupa de aspectos ticos, diseos, relacionados a esta poblacin. Algunas modificaciones en seguridad de medicamentos en nios, gracias a las nuevas iniciativas de seguridad, se han conocido y difundido, por Ej. se concluy que la betametasona no est recomendado para menores de 12 aos por supresin adrenal y efectos locales; no se aprob el propofol para sedacin en unidades de cuidados intensivos peditricos dado que se asoci a un aumento de la mortalidad; se recomend el aumento de la dosis de gabapentin para nios menores de 5 aos, y se identificaron nuevos efectos adversos: agresin en nios menores de 12 aos. Tambin se aprob la levofloxacina para el tratamiento y profilaxis a Yersinia pestis en pacientes de 6 meses o ms Datos de seguridad y eficacia se actualizan constantemente, en la pgina de FDA, en el sitio New Pediatric Labeling Information Database, 26 El conocimiento generado en la seguridad de medicamentos en pediatra a travs de los ensayos clnicos tiene las mismas limitaciones que en adultos, es decir es muy difcil de estudiar los efectos de tratamientos prolongados, los muy poco frecuentes, las debido a interacciones, etc, por lo que el conocimiento de los eventos adversos necesita mtodos de estudio adicionales Reportes espontneos El reporte espontneo de casos, es un mtodo que sigue siendo irremplazable dentro de un plan metodolgico para obtener informacin cuali-cuantitativa, junto con los ensayos controlados. La observacin del acontecimiento adverso, necesita que el clnico posea curiosidad e inters en el problema, y las posibilidades de que contine la investigacin es mayor si el riego relativo de ver aparecer el

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efecto es elevado, si el efecto es severo, y si los sntomas difieran de la enfermedad para la cual es utilizado. El reporte espontneo necesita quin observe el efecto, lo califique como reaccin adversa y que sea reportado, esta tarea, a veces queda detenida en la segunda etapa, debido a algunos temores, la falta de tiempo, o el desconocimiento del sistema de reporte nacional (ANMAT), por eso es muy valorable que se desarrollen grupos de trabajo en instituciones, universidades, etc que centralicen esta actividad y difundan los hallazgos para facilitar el reporte.

Registros
Representan un intento de centralizar y formalizar los reportes espontneos de reacciones adversas. Una forma puede ser extrapolando registros relativos a los medicamentos utilizados en pediatra, es muy interesante sobre todo los susceptibles de causar malformaciones. Ej anomala de Ebstein por litio, retinoides (malformaciones en SNC, craneofaciales, cardacas y cognitivas), Inversamente los registros de malformaciones y cncer en la infancia, pueden ser tiles para examinar los cambios de incidencia de estos eventos e investigan si el uso de algunos frmacos o el contacto con sustancias txicas son o no la causa. Ej. el uso de valproico y aumento de espina bfida, se sospech por estudios de registros y se estableci que el riesgo es del 1% de defectos en el tubo neural por el consumo de cido valproico durante el embarazo. Estudios especficos Estos estudios estn ms especficamente orientados particularmente a un medicamento, se caracterizan por tener un grupo control al que no se expuso el medicamento en cuestin. Son principalmente estudios de cohortes o estudios caso-control. En los estudios de cohorte, los chicos expuestos a un medicamento, son seguidos para observar acontecimientos, accidentes que son registrados a lo largo de su vida. Dado que es un mtodo prospectivo es posible detectar efectos secundarios desconocidos, positivos o negativos. Un ejemplo de esto es el caso de hijas expuestos in tero a dosis importantes de dietilestilbestrol. Otro ejemplo es el tratamiento a largo plazo de betametasona al trmino del embarazo para evitar el distress respiratorio en neonatos. Los mtodos de caso-control, se basan en el estudio retrospectivo de eventos y se relacionan luego con los posibles medicamentos causantes, tambin estudia los factores de riesgo en relacin con el evento. El Sndrome de Reye por aspirina, es un ejemplo detectado a travs de estudios caso-control.

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ALGUNAS PATOLOGIAS MEDICAMENTOSAS EN PEDIATRIA 1. Sndrome de Reye El sndrome de Reye, es una enfermedad grave, que casi siempre afecta a nios y adolescentes y que se caracteriza por una encefalopata aguda acompaada de infiltracin grasa de las vsceras, en especial el hgado, de muy baja frecuencia. Se considera que esta enfermedad, posse una relacin conocida como factor de riesgo que constituye la ingesta de salicilatos en virosis (generalmente varicela),27 en nios y adolescentes hospital 28 y es de extrema gravedad. 29 30 31 Caractersticas epidemiolgicas del sndrome de Reye:

Ocurre en nios y adolescentes de todas las edades, con una incidencia mxima entre los 5 y 15 aos, tambin fueron descriptos casos en adultos. Incidencia: 1 a 2 casos por cada 100.000 nios menores de 18 aos. 90% de los pacientes han tenido un antecedente de infeccin respiratoria alta 5 al 7% de los casos estn asociados con varicela. La ingesta de cido acetil salicilco en estos cuadros se considera un importante factor de riesgo

Desde hace mas de 20 aos se ha ido restringiendo el uso en nios y en la actualidad la mayora de las agencias reguladoras no recomiendan su utilizacin en menores de 15 aos durante episodios de fiebre. 2. Sndrome de hipersensibilidad a frmacos con eosinofilia y afectacin sistmica (DRESS) El sndrome de hipersensibilidad a drogaso DRESS (Drug reaction /rash with eosinofilia and systemic symptoms) es una reaccin idiosincrtica grave a medicamentos, caracterizada por por un exantema morbiliforme confluente que puede desarrollar una dermatitis exfoliativa, fiebre, linfadenopatias y distintos grados de afectacin visceral. La linfomonocitosis y una eosinofilia franca son datos hematolgicos frecuentes 33. La afectacin visceral puede ser heptica, renal, pulmonar, intestinal y tambin de mdula sea. Los sntomas aparecen usualmente antes de las 8 semanas desde el inicio del tratamiento. Su incidencia es 1 caso por cada 1.000-10.000 expuestos32 33 Los principales frmacos asociados con DRESS son anticonvulsivantes (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) y las sulfonamidas.34 Los sntomas aparecen durante los primeros 2 meses. Es posible que se manifieste a las pocas horas de la reexposicin al frmaco. 3. El caso especial de las vacunas

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Las vacunas son medicamentos aplicados por millones, la mayora a menores de 1 ao, usualmente entre 2 a 6 meses. En este estado de edades se desarrollan muchas patologas graves como convulsiones, fiebre, sndrome de muerte sbita del lactante, cncer, enfermedades cardacas congnitas, asma, etc. Algunos de estos acontecimientos coinciden en tiempo con la vacunacin, los vacunadores, pediatras, y el pblico en general deben notificarlo crean o no en la relacin causal, Por este motivo, se justifica la existencia de programas especiales de vigilancia. Muchos pases tienen sistemas especiales de reportes de vacunas. El programa de notificacin de efectos adversos de vacunas, es una herramienta para asegurar la vigilancia postmarketing. En Estados Unidos se denomina VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) y est conformado por la FDA y CDC (Centers for Disease Control and Prevention) y funciona desde 1986. Como todos los medicamentos, esta vigilancia es necesaria para identificar acontecimientos que solo se detectan a largo plazo, de baja incidencia o raros. La mayora de las notificaciones que reciben, 85%, son leves, el resto describe severos efectos adversos, que incluyen hospitalizacin, muerte, o secuelas permanentes. La FDA analiza tambin los patrones de los efectos adversos con los lotes de las vacunas, es esperable recibir ms reportes de lotes grandes o que hace tiempo se estn distribuyendo que de lotes pequeos. Si aparecen reacciones severas a un lote, se investiga si continua siendo seguro, si no es as puede retirarse. En nuestro pas se denominan ESAVI, Eventos Adversos Supuestamente Atribuibles A Vacunas e Inmunizaciones, que se notifican especialmente a ANMAT, quien estudia la relacin entre estos eventos y la vacunacin y pueden requerir un estudio ms exhaustivo. Los programas oficiales estn a cargo del Programa Nacional de control de Enfermedades inmunoprevenibles36 , del Ministerio de Salud de la Nacin cuyo objetivo es lograr coberturas nacionales de inmunizacin iguales o superiores al 95%, con el fin de sostener el nivel inmunitario de la poblacin susceptible y eliminar o erradicar aquellas patolgicamente inmunoprevenibles, de reservorio nicamente humano. En su pgina WEB se detallan calendario, normas de cada vacuna, con informacin importante para evitar eventos adversos, contraindicaciones, etc En cuanto a las RAM graves, son las que se podrn observar sern las derivadas a un centro hospitalario. Una recopilacin de eventos adversos que produjeron secuelas permanentes11 (dao cerebral, ceguera y disquinesia), desde 1978-1997, publicados en Clinic Alert se registraron 227 casos, de los cuales corresponden a las vacunas el 59 % . El 29 % correspondieron a menores de 10 aos, de los cuales el 36 % era previamente sano. La vacuna ms frecuente fue la triple bacteriana: difteria, ttanos y pertusis, y en menor medida la triple viral: paperas, rubola y sarampin y la polio.

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En general, la gran mayora de las reacciones adversas vacunas, las moderadas o severas a vacunas son excepcionales, si se siguen las contraindicaciones que tienen cada una, por ello es esperable el ingreso de pacientes con RAM graves o moderadas por vacunas como muy excepcional, es en la atencin primaria donde se concentran la mayor parte de los casos, En los hospitales con servicios de vacunacin, es importante establecer tareas de educacin y docencia para ayudar a la notificacin de vacunas y comunicacin con los padres, para los cuales es fundamental explicarles pautas de alarma de RAM en vacunas.

PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA EN EL HOSPITAL GARRAHAN La deteccin, registro y notificacin de RAM (reacciones adversas a medicamentos) y su estudio en hospitales peditricos es de fundamental importancia, por la particular vulnerabilidad de este grupo etreo como por las necesidad de contar con programas de prevencin. El aporte del conocimiento de las RAM halladas son de gran inters para futuras investigaciones, donde el futuro de la prevencin de las RAM estar ligado a la Farmacogentica, sobre todo para reacciones graves idiosincrticas. El programa de Farmacovigilancia Hospitalaria del Hospital Garraahan comprende los siguientes componentes: I . DETECCION de RAM (Reacciones adversas a medicamentos), Esta deteccin, implica la incorporacin de las RAM dentro de las etiologas a considerar en el proceso diagnstico. Trontel 37 ha manifestado la importancia de que los mdicos tengan las mentes preparadas, para esperar sucesos clnicos inesperados durante el uso de un frmaco, que contribuyan al proceso diagnstico y al hallazgo de nuevas RAM. Los factores que parecen influir ms en la deteccin de nuevos casos de RAM son la improbabilidad de que el suceso sea explicado por la patologa del paciente, los resultados inesperados y los antecedentes sobre las tasas sobre el tipo de evento. Por Ej. Bennet 38pudo establecer el poder de la deteccin de aplasia pura a clulas rojas con el uso de eritropoyetina recombinante beta, mediante la agudeza de sus observaciones. Las preguntas que pueden hacerse ante una sospecha de RAM son:

Cul fue la razn inicial de la terapia? Cmo fue el curso de los eventos en relacin al tiempo y progresin de la RAM?

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Qu frmaco fue usado y a que dosis? Que otros terapias recientes o conjuntas ha recibido? Que ms est sucediendo con el paciente? ( enfermedades crnicas, alimentacin , alergias ) Cules son los signos del evento? En el caso de signos cutneos, como es su distribucin y naturaleza? Diagnostico diferencial: La clave en la diferenciacin de una RAM y un evento no farmacolgico, es la bsqueda de informacin adicional, es recomendable la consulta con los farmacuticos acerca de la informacin actualizada sobre los frmacos sospechosos. Existen pocos test diagnsticos tiles para confirmar las RAM, pero en el futuro las determinaciones farmacogenticas sern necesarias para evaluar antes de comenzar tratamientos de frmacos de alto riesgo de reacciones tipo B.19

En el equipo de Farmacovigilancia, que detecta las RAM ya diagnosticadas, la deteccin comprende mediante distintas estrategias incluyendo el trabajo en sala de internacin con especial nfasis en atencin farmacutica peditrica en forma prospectiva con resolucin diaria de problemas relacionados al medicamento. Mtodos de reporte

Notificacin Voluntaria: se facilita a los profesionales sanitarios la comunicacin de un acontecimiento clnico que en su opinin, podra deberse a un efecto adverso causado por un medicamento. Este mtodo es irremplazable para registrar las RAM de baja frecuencia, de lento desarrollo, y tiene un costo relativamente bajo. Farmacovigilancia Intensiva: Se recolectan simultnea y detallada de informacin sobre un determinado nmero de individuos, de medicamentos por ellos recibidos (representa el denominador), y las RAM por ellos presentadas (representa el numerador). Puede centrarse en el medicamento, la reaccin adversa o el paciente, y puede realizarse en forma prospectiva o retrospectiva. Permite calcular incidencias, descubrir RAM no descriptas, es un mtodo caro, insume tiempo, se utilizan para poblaciones pequeas, y no sirve para estudiar RAM de baja incidencia. 22. Mediante el cdigo 0695.1 del ICD 9, se detectaron casos de Sndrome de Stevens Johnson (SEJ) y Necrlisis Epidrmica

95

Txica (NET) causadas por medicamentos. Los casos fatales correspondieron a Sndrome de Lyell por fenobarbital, fenitoina y carbamazepina.39

Seguimiento de pacientes por los profesionales farmacuticos: en la tarea cotidiana los farmacuticos clnicos asisten diariamente a todas las salas de internacin, emergencia y hospitales de da, e interpretan la prescripcin de mdica y realizan la validacin de la misma, cargando en el sistema informtico la medicacin prescrita, con su dosis y frecuencia. La presencia de los farmacuticos en este mbito ha permitido una interaccin positiva en el equipo de salud que posibilita la resolucin de consultas relacionadas con los medicamentos. Observando las indicaciones de medicamentos y analizando otros datos del paciente, es posible la deteccin de RAM a travs de herramientas como: suspensiones abruptas (Ej. inmunosupresores, puede deberse a toxicidad) medicamentos trazadores, (Ej. antihistamnicos, corticoides, antdotos, es decir los que se utilizan para tratar RAM) diagnsticos marcadores (susceptibles de ser causados por medicamentos, (Ej. Sndrome de Reye) resultados de laboratorio (dosis elevadas de medicamentos, trastornos de la funcin heptica, renal, hemtica, etc.) De esta manera, los farmacuticos notifican a los miembros del subcomit las sospechas de RAM, quienes luego, investigan y recopilan la informacin para completar el formulario de reporte y su caracterizacin completa.

Informacin sobre medicamentos:

La informacin actualizada sobre medicamentos constituye una herramienta fundamental para desarrollar un programa de farmacovigilancia, por Ej.: en la devolucin de informacin a los notificadores, en la adjudicacin de causalidad, (en la bsqueda de antecedentes de RAM), en la necesidad de conocer parmetros farmacocinticos para favorecer la eliminacin de frmacos cuando estos son causas de RAM graves, en la presencia de interacciones medicamentosas o con alimentos que puedan resultar en una RAM, etc. La deteccin de efectos adversos tambin se produce, a travs de consultas recibidas en el CIME18 (Centro de Informacin de Medicamentos). El equipo de Farmacovigilancia cuenta con la base de datos electrnica: MICROMEDEX de Thompson Ltda, que permite bsquedas de informacin completa y actualizada, adems de otras fuentes bibliogrficas fundamentales para la resolucin de problemas relacionados el medicamento.

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II. Procesamiento de las RAM Asignacin de causalidad: Clasificacin: las RAM se clasifican segn:

Grupo de medicamentos: y clasificacin ATC rgano o sistema afectado, se utiliza la clasificacin WHO ART de la OMS. Severidad, de acuerdo a la clasificacin de la OMS Resultado en el paciente, segn clasificacin de ANMAT Diagnostico de base y cdigo de Reaccin adversa de acuerdo a la ICD 10. Origen del reporte, de acuerdo a los mtodos utilizados anteriormente Evitabilidad

Informatizacin de datos III. Difusin La principal fuente de comunicacin y difusin de todas las actividades de Farmacovigilancia es la pgina WEB. Portada pgina Garrahan WEB Intranet: Farmacovigilancia Hospital

IV- ACCIONES PREVENTIVAS DE RAM La prevencin de RAM desde el equipo de Farmacovigilancia se lleva a cabo a partir de diferentes estrategias:

Difusin de alertas Propender a realizar monitoreos en sangre de drogas con estrecho margen teraputico (inmunosupresores, anticonvulsivantes, vancomicina, amikacina, etc) Ajustar las diluciones de los medicamentos preparados en dosis unitarias de forma que no produzcan eventos adversos como flebitis y recomendar velocidades de infusin adecuadas para evitar RAM ( principalmente renales) Monitoreo de parmetros relacionados a la toxicidad de los medicamentos. Prevencin de interacciones medicamentosas y otras.

97

98

Captulo 8 Interacciones de relevancia en la prctica mdica diaria

Introduccin La polimedicacin es frecuente en la prctica mdica, especialmente en personas mayores y en pacientes graves. La probabilidad de interacciones farmacolgicas aumenta de forma exponencial con el nmero de frmacos administrados. Una quinta parte de los ingresos hospitalarios por reacciones adversas se debera a interacciones farmacolgicas. Muchas de estas reacciones adversas son en general conocidas, lo que los hace en gran parte evitables; y son explicables por el mecanismo de accin de los frmacos relacionados (interacciones farmacodinmicas directas o indirectas) o por las caractersticas farmacocinticas, Adems de los estudios hospitalarios, son numerosas las publicaciones de casos clnicos de efectos adversos graves causados por interacciones farmacolgicas.

Desarrollo de interacciones

En este captulo reseamos algunos de los efectos adversos que con ms frecuencia causan o prolongan la hospitalizacin; y los frmacos e interacciones farmacolgicas ms frecuentemente asociados. I. Hemorragias agudas y crnicas II. Trastornos cardiovasculares a) Hipotensin b) Hipertensin: falta de efectividad; sndrome serotoninrgico c) Trastornos del ritmo: bradicardia, torsades de pointes III. Hipoglucemia IV. Trastornos electrolticos: Hiponatremia, hiperpotasemia e hipopotasemia

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V. Depresin del sensorio y sndrome confusional. La mayora de estos efectos adversos pueden producir adems cadas, que en las personas mayores son frecuente causa de fracturas, especialmente de caderas, lo que apareja una importante morbilidad y incapacidad residual.

I. Hemorragias agudas y crnicas Los sangrados, principalmente los gastrointestinales, son una de las principales causas de hospitalizaciones por efectos adversos medicamentosos. Muchos de estos efectos adversos pueden ser prevenidos. La prolongacin del tiempo de coagulacin y la antiagregacin por uno o dos frmacos es una estrategia farmacoteraputica utilizada en patologa cardiovascular, con el objetivo de prevenir la formacin de trombos y los accidentes isqumicos. La poblacin que cumple los criterios generales de indicacin para las estrategias preventivas est constituida por pacientes de

100

mayor

edad

frecuentemente

con

co-

Cuadro 3 Interacciones farmacolgicas que pueden producir hemorragias


Dicumarnicos (warfarina y acenocumarol) cido acetil-saliclico (AAS) Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) Antiagregantes (tienopiridinas) Antimicticos azoles Amiodarona Antiinfecciosos Anti iticos etalact!micos "acrlidos #uinolonas In$i idores de la om a de protones (I%&) In$i idores de la proteasa 'iral In$i idores selecti'os de la recaptacin de serotonina (IS(S) )i ratos Andrgenos Corticoides Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) cido acetil-saliclico (AAS) In$i idores selecti'os de la recaptacin de serotonina (IS(S) Corticoides Antiagregantes plaquetarios (tienopiridinas y AA ) Antiagregantes pla*uetarios (tienopiridinas + AAS) ,icumarnicos Corticoides In$i idores selecti'os de la recaptacin de serotonina (IS(S) Inhi!idores selecti"os de la recaptacin de serotonina (I # ) Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) Antiagregantes pla*uetarios (tienopiridinas + AAS)

morbilidades. El sangrado agudo y crnico es una complicacin del tratamiento antiagregante y anticoagulante. Sumado a esto, los AINEs, ya sea administrados dentro del esquema prescriptivo o como automedicacin pueden producir efectos adversos tales como lesiones gastrointestinales y el sangrado gastrointestinal agudo y crnico.

101

El sangrado crnico es causa de anemias microcticas por prdida de hierro. La anemia es un factor contribuyente y agravante de enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca, la cardiopata isqumica y la isquemia cerebral, adems de complicar la evolucin los cuadros infecciosos La anemia crnica inducida por frmacos, incluso si en condiciones habituales es bien tolerada por los pacientes mayores, est frecuentemente producida por los mismos medicamentos que causan las hemorragias agudas, y contribuye de forma importante a la descompensacin del paciente en presencia de cualquier otra enfermedad intercurrente.

El sangrado agudo est relacionado con el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), anticoagulantes y antiagregantes (AAS, clopidogrel, etc. adems de corticoides). La warfarina y otros antagonistas de la vitamina K como el acenocumarol son ampliamente utilizados para el tratamiento y la prevencin primaria y secundaria del tromboembolismo.

El uso de los frmacos antitrombticos es un factor de riesgo para las hemorragias gastrointestinales agudas. Algunas terapias combinadas, que han demostrado mayor efecto que la monoterapia en la prevencin de la trombosis, tambin pueden causar ms sangrados gastrointestinales. Los resultados de un estudio de casos y controles de base poblacional mostraron que las

terapias antitrombticas combinadas aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal con respecto a la monoterapia.

Un estudio publicado en

1999 estim la incidencia de hemorragia

importante en los pacientes tratados con warfarina en un 7% y 8% por ao, por lo que se concluye que cualquier estrategia destinada a disminuir su incidencia tendr una importante repercusin a nivel de salud pblica. Los polimorfismos farmacogenticos estn relacionados con las hemorragias que se producen en el inicio de la anticoagulacin oral, mientras que los factores ambientales (entre los que se encuentran las interacciones farmacocinticas) estn relacionados

102

con las hemorragias que se producen cuando la dosis de warfarina o cumarnicos ya est establecida para cada paciente.

I.

1. Dicumarnicos (acenocumarol warfarina) Los frmacos dicumarnicos renen tres caractersticas farmacocinticas

desfavorables que hacen que puedan presentar numerosas interacciones farmacolgicas farmacocinticas las que pueden aumentar su efecto anticoagulante y producir hemorragias: alta unin a protenas plasmticas; metabolismo dependiente del citocromo P450; estrecho rango teraputico.

Adems, pueden presentar interacciones farmacodinmicas, que aunque se aprovechan para aumentar su efecto farmacolgico, tambin aumentan la posibilidad de producir efectos txicos. Muchos frmacos cardiovasculares aumentan el efecto de los cumarnicos, como amiodarona, propafenona y fibratos. No hay pruebas de que presenten interacciones con los cumarnicos otros frmacos cardiovasculares, tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los canales del calcio, los bloqueadores beta y los glicsidos cardiacos.

Los

pacientes

tratados

con

anticoagulantes

dicumarnicos

estn

frecuentemente

medicados con otros frmacos. Un estudio realizado entre

ms de 6,700 pacientes tratados con warfarina observ que el 48% estaban expuestos a medicacin concomitante, y que el riesgo ms alto de sangrado se present con frmacos inhibidores del citocromo P450 2C9.

103

Ms

de

250

medicamentos

interaccionan

con

los

cumarnicos,

mencionaremos aqu las interacciones ms relevantes desde el punto de vista de la potenciacin de su efecto. Dicumarnicos cido acetilsaliclico (AAS) De todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), el AAS es el que genera la interaccin ms perjudicial con dicumarnicos. La coadministracin de AAS junto con dicumarnicos aumenta la incidencia de sangrados,

principalmente los gastrointestinales. La aspirina puede generar lesin en la mucosa gastroduodenal por diversos mecanismos, principalmente por irritacin directa debido a que es una sustancia cida, y adems porque disminuye el flujo sanguneo hacia la mucosa. Esta lesin a la mucosa favorece el sangrado en pacientes anticoagulados con dicumarnicos. El sangrado (gastrointestinal o no) puede potenciarse adems por el efecto antiagregante del AAS. Dicumarnicos - AINEs Los AINEs pueden interaccionar en dos maneras con los dicumarnicos. En primer lugar existe una interaccin farmacocintica, debido a que, en general, los AINEs son frmacos con muy alta unin proteica y pueden desplazar a los dicumarnicos de su unin y aumentar la fraccin libre (y activa) de dicumarnicos, incrementando los riesgos de sangrados. La segunda interaccin favorece principalmente el sangrado gastrointestinal y se debe a que los AINEs son, en mayor o menor medida, lesivos de la mucosa gastroduodenal, lo que puede generar un sangrado en paciente bajo anticoagulacin. Fenilbutazona, sulindac y ketorolac son los que ms interaccionan a este nivel. Dicumarnicos-antimicticos azoles Los antimicticos azoles (fluconazol, itraconazol, miconazol, ketoconazol, voriconazol) son frmacos con capacidad de inhibir a las citocromos CYP3A4 y CYP2C9 entre otros, lo que genera que el metabolismo de warfarina y acenocumarol disminuya considerablemente, incrementando su concentracin. Hay numerosas notificaciones de sangrados severos luego de coadministracin de estas medicaciones.

104

Dicumarnicos-amiodarona La amiodarona presenta una absorcin oral variable, pero la dosis

absorbida es metabolizada casi por completo por la isoenzima CYP3A4. Amiodarona y su metabolito desetilamiodarona ejercen un efecto inhibitorio sobre diversas isoenzimas, entre las que se encuentra CYP2C9, que metaboliza S-warfarina y acenocumarol.

Diversos

trabajos

han

documentado

la

potenciacin

del

efecto

anticoagulante de warfarina por amiodarona. Un estudio observ que los pacientes que reciban amiodarona necesitaban una reduccin de la dosis de warfarina del 35%-65% y que los niveles de amiodarona se correlacionaron significativamente con los niveles de warfarina, que prolong su tiempo de eliminacin. Debe administrarse la mitad de la dosis de warfarina en pacientes tratados con amiodarona.

Amiodarona tiene la capacidad de inhibir la isoenzima CYP1A2 y la isoenzima CYP3A4, pero su metabolito activo, desetilamiodarona, es un

inhibidor de CYP2C9, que metaboliza warfarina. Un estudio realizado en 25 pacientes en tratamiento anticoagulante encontr correlacin entre las concentraciones de desetilamiodarona y la relacin RIN/dosis de warfarina, pero esta relacin no se encontr con amiodarona.

(R)Acenocumarol,

el

enantimero

responsable

de

la

accin

farmacolgica, es metabolizado principalmente por CYP2C9 y en menor medida por CYP1A2 y CYP2C19. Esto puede provocar que en los pacientes tratados con amiodarona el rea bajo la curva de los dicumarinicos se incremente y lo mismo su efecto farmacolgico. Debido a la prolongada vida media de la amiodarona, una vez suspendida, la interaccin puede persistir por varias semanas. El papel de los metabolitos en las interacciones necesita ser estudiado para definir mejor esta interaccin. Dicumarnicos Antiinfecciosos

105

Antibiticos beta lactmicos. Algunos antibiticos de tipo beta lactmicos tienen un ncleo metiltiotetrazol, que les confiere la capacidad de antagonizar la vitamina K. Este efecto es aditivo al de los frmacos dicumarnicos y puede producir mayor alteracin de la coagulacin. Los antibiticos beta lactmicos asociados a este efecto son cefamandol, cefotetn, cefoxitina, cefoperazona y cefixima. Hay algunas notificaciones aisladas alertando sobre la capacidad antiagregante de la ceftriaxona, pero no se ha demostrado con seguridad que esto incremente los riesgos de sangrado

coadministrado con dicumarnicos. Macrlidos Los macrlidos son frmacos con capacidad de inhibir las isoenzimas CYP 3 A4 y CYP 2 C9, principalmente eritromicina y telitromicina (ketolido). El resto de las quinolonas tienen menor potencia para inhibir dichas isoenzimas. Por lo tanto, todas estos frmacos pueden incrementar la actividad de los dicumarnicos. Quinolonas Por una explicacin semejante a la de los macrlidos (inhibicin de metabolismo), las quinolonas pueden incrementar el rea bajo la curva de los dicumarnicos e incrementar la accin. Dicumarnicos fibratos Los fibratos (ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, benzafibrato) son frmacos con muy extensa unin proteica y han demostrado incrementar la actividad de dicumarinicos, por aumento de la fraccin libre al generar desplazamiento de la unin proteica. Segn estudios ms del 20% de los pacientes que reciben uno de ambos grupos de frmacos presentan incremento de la accin anticoagulante. Dicumarnicos Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Los inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol pueden incrementar la accin de los dicumarnicos. El mecanismo est mejor estudiado con omeprazol, y se debe a la inhibicin enzimtica de los citocromos que metabolizan a los dicumarnicos.

106

El omeprazol afecta la farmacocintica de la R-warfarina mediada por la isoenzima CYP2C19 solamente en los metabolizadores rpidos. Dicumarnicos Inhibidores de la Proteasa Viral Estas frmacos, principalmente el ritonavir son potentes inhibidores enzimticos de las isoenzimas de la citocromo P450 CYP3A4 y en menor medida de la CYP2C9. Esto, al igual que lo mencionado para otros frmacos anteriormente incrementa el rea bajo la curva de las frmacos dicumarnicos y potencia su accin. Si bien hay algunos reportes aislados de que raras veces pueden disminuir la accin de dicumarnicos, lo ms frecuente es que su actividad se potencie. Dicumarnicos ISRS Los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS) producen alteraciones en el funcionamiento serotoninrgico perifrico, entre ellos el de las plaquetas, y en el tono vascular, y por esto produciran una disminucin en la agregacin plaquetaria. Aunque en general se observa un moderado aumento del riesgo de hemorragias con el uso de ISRS muy dependiente de los factores de riesgo, entre los cuales la medicacin concomitante, no est claro en qu medida el uso de ISRS podra afectar el riesgo de sangrado, dado que diversos estudios han mostrado resultados diferentes, fundamentalmente de acuerdo a su diseo. Se ha sealado un incremento en la actividad de los dicumarnicos cuando se comienza la coadministracin con IRSS, principalmente fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina pero de significancia clnica discutida.

Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de casi 100,000 pacientes tratados con warfarina no encontr una asociacin estadsticamente significativa con fluoxetina/fluvoxamina u otros antidepresivos ISRS en los casos de hemorragia gastrointestinal.

Sin embargo, otros estudios han encontrado una asociacin significativa entre warfarina y ISRS. Un estudio casos y controles realizado en Holanda, que 107

analiz 1848 casos entre unos 2 millones de pacientes tratados con dicumarnicos, encontr una asociacin significativa entre el uso de dicumarnicos e ISRS para hemorragias no gastrointestinales (Odds Ratio: 1,7, similar al riesgo para dicumarnicos y AINEs) mientras que no encontr esta asociacin para hemorragias gastrointestinales.

Otro estudio de casos y controles anidado realizado con los datos de registros mdicos de 5 aos y 430,455 pacientes tratados con warfarina observ que los pacientes tratados con warfarina y que iniciaron terapia con citalopram, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina y mirtazapina presentaron un riesgo aumentado de hosptalizacin por hemorragia gastrointestinal. Otro estudio que investig los casos de sangrado en 117 pacientes tratados con ISRS y correlacionados 1:1 con no expuestos observ que los pacientes con warfarina y ISRS presentaban ms hospitalizaciones por hemorragias que los con wafarina solamente, y que el RIN no estaba aumentado, por lo que deducen que la hemorragia se produce por un mecanismo no relacionado con la actividad anticoagulante de la warfarina. Dicumarnicos andrgenos Los frmacos andrognicos generan un incremento en la accin de los frmacos dicumarnicos. Danazol, oximetolona, estanozolol, testosterona son frmacos presentan interaccin posiblemente de tipo farmacocintico como el desplazamiento de la unin proteica o inhibicin de metabolismo, aunque no estn totalmente aclarados. Dicumarnicos corticoides Como interaccin farmacodinmica indirecta, los corticoides pueden

producir lesin gastrointestinal y de esta manera facilitan el sangrado gastrointestinal debido a alteraciones producidas por los anticoagulantes orales, Como interaccin farmacocintica, los corticoides aumentan el AUC de los dicumarnicos. En un estudio, en ms del 50% de los casos en los que se coadministraron corticoides y dicumarnicos, debi disminuirse la dosis del dicumarnico.

108

I.

2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son causa de hemorragias gastrointestinales y de hecho es, junto con la toxicidad cutnea, el efecto adverso serio ms frecuente. La toxicidad sobre la mucosa gastrointestinal y colnica de estos frmacos se potencia con el uso concomitante de diversos otros frmacos que facilitan el sangrado asi como tambin en pacientes mayores y de sexo masculino. Para dar cuenta de la magnitud de este efecto adverso, los AINEs generan anualmente hasta 3500 hospitalizaciones y 400 muertes por ulcera gastrica en personas mayores de 60 aos. AINEs cido acetilsaliclico (AAS) Esta combinacin puede ser muy perjudicial. Desde el punto de vista farmacodinmico, todos los AINEs, inclusive el AAS, compiten por el mismo sitio de accin y si bien la accin de AAS es una inhibicin irreversible, si otro AINE est presente en dosis altas, este ltimo puede lograr una mayor unin a la ciclooxigenasa (COX), impidiendo la unin de la aspirina. Esto genera resistencia al mecanismo antiagregante de la aspirina. Otro problema de la coadministracin es que el aumento de la incidencia de sangrado digestivo y en menor magnitud la toxicidad renal. Posiblemente los frmacos inhibidores selectivos de la COX-2 no antagonicen el efecto antiagregante de la aspirina. AINEs ISRS Entre el 7% al 10% de los pacientes bajo tratamiento antiagregante pueden estar medicados tambin con antidepresivos ISRS. Los frmacos pertenecientes a estos dos grupos farmacolgicos pueden interactuar en forma perjudicial de dos formas principales. La primera ya se mencion en la seccin de trastornos hemorragparos, debido a que esta combinacin incrementa significativamente la posibilidad de una hemorragia digestiva. La segunda interaccin y ms recientemente detectada es que los AINEs pueden disminuir la eficacia de los ISRS. Un estudio de cohortes que estudi de forma retrospectiva los datos de 27,000 pacientes durante unos 9 aos observ que,

109

en comparacin con el tratamiento antiagregante de AAS solamente, el uso combinado de ISRS con terapia antiagregante se asoci a un aumento en el riesgo de sangrado (HR 1.42), y la terapia antiagregante dual (AAS-clopidogrel) combinados con ISRS aument an ms este riesgo (HR 2.35), por lo que estiman que la adicin de ISRS a la terapia antiagregante aumenta el riesgo de hemorragia en un 50% con respecto a AAS solamente. AINEs- corticoides Los corticoides utilizados en dosis altas incrementan significativamente la posibilidad de sangrado gastrointestinal provocadas por AINEs, por su efecto sobre la mucosa gstrica. Hay numerosos artculos que evidencian esta interaccin y los pacientes tratados simultneamente con estos dos grupos farmacolgicos deben utilizar frmacos antisecretoras para prevenir y disminuir la aparicin de hemorragias gastrointestinales. I. 3. Antiagregantes plaquetarios Los principales de frmacos antiagregantes utilizados en la actualidad son la aspirina y las tienopiridinas, como clopidogrel. Estas medicaciones, si bien han aportado un aumento en la supervivencia de pacientes con patologa con cardiovascular, tambin producen un importante aumento en la aparicin de sangrados de diversa gravedad, principalmente cuando se utilizan en combinacin con otros frmacos que pueden prdidas sanguneas. Tienopiridinas - ISRS Los resultados de una revisin sealan que los pacientes tratados con medicacin antiagregante, ya sea AAS o tienopiridinas, presentan mayor incidencia de sangrados cuando estn tratados de forma concomitante con un IRSS debido a la diminucin de la capacidad de agregacin plaquetaria que generar este ltimo grupo. Otra revisin anterior tambin evidencia que el riesgo de sangrado de los ISRS se potencia en pacientes con tratamiento antiagregante. Tienopiridinas - dicumarnicos.

110

La combinacin de medicacin antiagregante y anticoagulante favorece los sangrados y debe evitarse. Diversos estudios demuestran que las posibilidades de sangrados en pacientes medicados con esta combinacin aumentan claramente, entre ellos los graves, como los gastrointestinales y cerebrales. Tienopiridinas - AAS Diversos estudios han demostrado que el uso combinado de doble

terapia antiagregante aumenta significativamente el riesgo de sangrados, muchos de ellos graves (gastrointestinales, cerebrales). En contrapartida, los beneficios parecen ser solo en algunos casos muy puntuales.

Tienopiridinas - corticoides La interaccin entre corticoides y tienopiridinas puede favorecer el

sangrado gastrointestinal debido a la gastropata que inducen los corticoides y que en pacientes antiagregados puede generar sangrados graves.

Tienopiridinas AINEs Al igual que la interaccin descripta entre acido acetilsaliclico y otros

AINEs, la combinacin de tienopiridinas con AINEs aumenta las posibilidades de provocar un sangrado gastrointestinal.

I.4 Antidepresivos inhibidores selectivos de la captacin de serotonina (vase interacciones ya detalladas con AINEs y anticoagulantes orales) Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina disminuyen la capacidad de agregacin de las plaquetas y favorecen los trastornos hemorragparos. Generalmente cuando son utilizados como nico frmaco no incrementan significativamente el riesgo de sangrado pero la administracin conjunta con AINEs, antiagregantes o anticoagulantes puede potenciar las posibilidades de sangrado.

111

II. Trastornos cardiovasculares II. a Hipotensin arterial Con el tratamiento farmacolgico intensivo de la insuficiencia cardaca, diabetes, HTA, establecido por las guas clnicas, con frecuencia se utiliza ms de un frmaco antihipertensivo. La hipotensin arterial, sintomtica o no, ha pasado a ser una de las complicaciones clnicas ms frecuentes de las interacciones medicamentosas.

En muchos pacientes, sobre todo en los ancianos, es imperativo evitar cuidadosamente la hipotensin arterial para evitar complicaciones irreversibles. En pacientes con patologa carotdea con flujo cerebral lmite, la hipotensin puede provocar isquemia cerebral extensa. Las cadas son otra de las posibles complicaciones de la hipotensin arterial.

II. a.1. Adicin de frmacos antihipertensivos Frmacos antihipertensivos bloqueantes de los receptores alfa adrenrgicos Cuando por efecto farmacolgico se disminuye de manera importante la presin arterial, el organismo responde con reflejo vasopresor que impide que el descenso sea extremo. Este reflejo vasopresor simptico est mediado finalmente por receptores alfa adrenrgicos en arteriolas. Cuando el paciente est medicado adems con un frmaco bloqueante de los receptores alfa adrenrgicos, esta respuesta est abolida y la hipotensin puede ser severa y muy riesgosa. Frmacos antihipertensivos diurticos Los diurticos pueden potenciar la hipotensin generada por otros frmacos antihipertensivos, cuando provocan deplecin de volumen

112

intravascular efectivo. Esto se debe a que el organismo al disparar el reflejo vasopresor, no hay volumen circulante efectivo suficiente para dotar al corazn de una precarga adecuada.

II. a.2. Frmacos antihipertensivos otros frmacos Frmacos antihipertensivos inhibidores de la fosfodiesterasa V Los inhibidores de la fosfodiesterasa V (sildenafil, vardenafil, tadalafil) son utilizados tambin en la hipertensin pulmonar y tambin, con o sin prescripcin mdica, en la disfuncin erctil. Si bien utilizados a dosis habituales no suelen producir hipotensin arterial, la combinacin con frmacos antihipertensivos puede causar hipotensin arterial como efecto adverso. Los pacientes ms propensos son los que tienen poca reserva de respuesta, como los pacientes con insuficiencia cardacas (generalmente tratados con IECA o ARA y beta bloqueantes) o insuficiencia heptica por hipertensin portal (medicados con propranolol).

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Cuadro $%rmacos asociados a hipotensin arterial


%lo*ueantes de los receptores eta adren.rgicos %lo*ueantes de los receptores alfa adren.rgicos %lo*ueantes de los receptores de canales de calcio In$i idores de la enzima con'ertidora de angiotensina Antagonistas de los receptores de angiotensina ,iur.ticos Anti$ipertensi'os centrales (alfa metil dopa/ clonidina) In$i idores de la fosfodiesterasa 0 ,adores de o1ido ntrico ($idralazina/ nitroprusiato) Inodilatadores (inotr2picos positi'os + 'asodilatadores perif.ricos) Nitratos (Nitroglicerina/ mononitrato de isosor ide/ dinitrato de isosor ide)

Frmacos endotelinas

antihipertensivos

inhibidores

de

receptores

de

Los frmacos inhibidores de los receptores de endotelinas como bosentan o sixtasentan actan principalmente en el sistema pulmonar y se utilizan en la actualidad como tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria o secundaria a malformaciones cardacas. Si bien a dosis habituales no generan hipotensin arterial, la combinacin con frmacos antihipertensivos en pacientes con baja reserva miocrdica (pacientes con insuficiencia cardaca medicados con IECA o ARA y beta bloqueantes) puede provocar hipotensin sintomtica. Nitratos inhibidores de fosfodiesterasa V De los nitratos, el nico frmaco utilizado como antihipertensivo es la nitroglicerina, mientas que el mononitrato de isosorbide y el dinitrato de isosorbide se utilizan fundamentalmente en la patologa coronaria. La administracin conjunta de nitratos e inhibidores de la fosfodiesterasa

114

(sildenafil, vardenafil, tadalafil) est contraindicada por el riesgo de hipotensin extrema.

Frmacos antihipertensivos antihistamnicos Los antihistamnicos de primera generacin como la difenhidramina

tienen la capacidad de bloquear los receptores alfa adrenrgicos y potenciar la disminucin de tensin arterial que generan las frmacos antihipertensivos. Se debe ser muy cauto con la administracin conjunta de estos frmacos.

Frmacos antihipertensivos antipsicticos Algunos frmacos antipsicticos, principalmente los denominados tpicos

y sedativos como la clorpromazina o levomepromazina, pueden potenciar el efecto de los antihipertensivos e inducir hipotensin ortosttica o hipotensin arterial. Esto se debe a que estos frmacos tienen la capacidad de bloquear los receptores alfa adrenrgicos.

Frmacos antihipertensivos antidepresivos tricclicos De forma similar a lo que sucede con algunos antipsicticos y algunos

antihistamnicos, los antidepresivos tricclicos (imipramina, clomipramina, desipramina) pueden bloquear los receptores alfa adrenrgicos y provocar hipotensin arterial al ser administrados conjuntamente con frmacos antihipertensivos.

II.b. Hipertensin arterial Las interacciones pueden producir fracaso del efecto antihipertensivo de un frmaco o bien hipertensin por otros mecanismos. La hipertensin arterial severa como cuadro aislado no es la complicacin ms frecuente causada por

115

interacciones medicamentosas pero cuando se presenta puede tener consecuencias muy graves Es ms frecuente que la hipertensin complique o desencadene otro cuadro cardiovascular, como sndromes coronarios.

II.

b.1.

Interacciones

que

disminuyen

el

efecto

de

frmacos

antihipertensivos IECA) La interaccin de frmacos de estos dos grupos puede producirse en distintos puntos. La primera interaccin es la disminucin del efecto AINEs Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina

antihipertensivo de los IECA por parte de los AINEs, principalmente la indometacina8. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I a angiotensina II tambin tambin inhiben el catabolismo de la bradiquinina, lo que tiene como resultado un aumento en la sntesis de sustancias vasodilatadoras, como prostaglandinas y xido ntrico, mientras que el cido acetilsaliclico inhibe la sntesis de prostaglandinas. Por lo tanto, una interaccin potencial de ambos grupos afectara el metabolismo de la bradiquinina. Sin embargo, una revisin sistemtica. observ que el efecto negativo de aspirina sobre la eficacia de los IECA tiene escasa relevancia clnica.

La segunda y ms problemtica interaccin es el incremento de posibilidades de desarrollar algn grado de insuficiencia renal debido a que ambos grupos de frmacos disminuyen la filtracin glomerular al provocar vasocostriccin de la arteriola aferente (AINEs) y vasodilatacin de la eferente (IECA) provocando lo que se denomina isquemia renal no hipotensiva.

Por ltimo estos dos grupos de frmacos pueden generar hiperkalemia, independientemente de la potencial insuficiencia renal.

116

La co-administracin de AINEs entre personas tratadas con frmacos antihipertensivos es frecuente, ya sea por automedicacin o por prescripcin, y se debe tener precaucin o al coadministar estos dos grupos farmacolgicos, as como comunicar al paciente los riesgos de la administracin conjunta para evitar la automedicacin o el aumento de las dosis prescriptas.

AINEs Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) La interaccin es similar a la que ocurre entre AINEs e IECA. Los

primeros disminuyen la eficacia antihipertensiva de los ARA, si bien no esta tan claramente demostrado como con los IECA. El frmaco ms demostrado es la indometacina8. La interaccin puede generar mayor toxicidad renal que sus frmacos por separado y tambin hiperkalemia.

AINEs diurticos Los AINEs disminuyen la accin de los diurticos, disminuyendo su

capacidad natriurtica y tambin su efecto como frmacos antihipertensivos. Esto se debe posiblemente a que parte de la accin diurtica del los diurticos de asa necesita la sntesis de prostaglandinas para efectuarse. Esta interaccin tambin es perjudicial porque la combinacin de estas frmacos potencia la capacidad nefrotxica de frmacos de ambos grupos por separado, principalmente en pacientes mayores, con insuficiencia cardaca, cirrosis o insuficiencia renal de base.

Diclofenac, sulindac y diflunisal son algunos de los AINEs que ms interaccionan con los diurticos La repercusin clnica es ms marcada con los diurticos de asa que con los diurticos tiazdicos.

II. b.2. Interacciones farmacolgicas como causa de hipertensin

117

Antagonistas

de

los

receptores

beta

adrenrgicos

simpaticomimticos directos El uso de dobutamina puede generar una respuesta hipertensiva severa en pacientes tratados con antagonistas de los receptores beta adrenrgicos. Esta respuesta se debe a que la dobutamina puede actuar slo sobre los receptores alfa y se comporta como noradrenalina.

Antagonistas de receptores beta adrenrgicos derivados ergticos La administracin conjunta de frmacos de estos dos grupos puede

desencadenar hipertensin severa adems de incrementar las chances de desarrollar vasoespasmos

Triptanos derivados ergticos La administracin conjunta de estos frmacos est contraindicada debido

al incremento desproporcionado de generar vasoespasmo e incremento en la presin arterial hasta valores de difcil manejo.

Inhibidores de la Mono-amino oxidasas (IMAO) fenilefrina Esta interaccin puede generar hipertensin arterial muy severa y debe

tenerse en cuenta siempre debido a que la fenilefrina se encuentra en mltiples preparados para el tratamiento sintomtico de gripe.

IMAO simpaticomimticos de accin indirecta Los simpaticomimticos de accin indirecta provocan liberacin de

catecolaminas que luego no podrn ser metabolizadas debido a que la MAO se ecuentra inhibida por IMAO. La coadministracin puede desencadenar crisis

118

hipertensivas. Ejemplo de estos simpaticomimticos son las anfetaminas, efedrina y fenilpropanolamina.


Cuadro 3 $%rmacos asociados a sndrome serotonin&rgico
I # sertralina/ paro1etina/ flu'o1amina/ fluo1etina/ citalopram Inhi!idores duales dulo1etina/ 'enlafa1ina 'tros antidepresi"os mirtazapina/ trazodona/ nefazodona/ uspirona I(A' tranilcipromina/ fenelzina/ iproniazida/ moclo emida/ corgilina Antidepresi"os tricclicos imipramina/ desipramina/ clomipramina/ amitriptilina/ nortriptilina Antiepil&pticos 'alproato/ car amazepina 'pioides meperidina/ fentanilo/ tramadol/ pentazocina/ de1metorfan/ metadona Antimigra)osos triptanos sumatriptan/ eletriptan/ fro'atriptan/ naratriptan/ zolmitriptan Antiem&ticos ondansetron/ granisetron/ metoclopramida Antipar*insonianos le'o-dopa Antiinfecciosos linezolida/ ritona'ir 'tros ltio/ uspirona Drogas de a!uso 41tasis/ !cido lis.rgico (5S,)/ fo1i-meto1i/ $armal +ier!as y suplementos dietarios 6ier a de San 7uan/ ginseng/ triptofano

Sndrome serotoninrgico como causa de hipertensin arterial El sndrome serotoninrgico es un complejo de sntomas y signos

generado por un aumento de serotonina en la hendidura sinptica as como tambin en sangre perifrica. Se describe con la trada clnica de cambios en el estado mental, hiperactividad autonmica y anormalidades neuromusculares,

119

pero puede presentarse sin alguno de estos rasgos. Los signos varan desde el temblor y la diarrea en casos leves, hasta el delirio, rigidez neuromuscular e hipertermia en los casos graves. Se puede presentar de diversas maneras pero los sntomas ms frecuentes son hipertermia, temblor, sudoracin profusa, taquicardia, hipertensin arterial, confusin, agitacin, mioclona, hiperreflexia, rigidez muscular; en los casos severos puede haber delirio, convulsiones y coma. Muchos de los cuadros provocados por frmacos son solapados y con sntomas no tan marcados, por lo que es muy frecuentemente

subdiagnosticado.

Los frmacos asociados a sndrome serotoninrgico son numerosos (ver cuadro). Si bien hay muchos casos descritos que un frmaco puede generar este sndrome, es ms frecuente cuando se presentan interacciones medicamentosas.

Interaccin farmacodinmica directa: Asociacin de dos o ms frmacos serotoninrgicos La mayora de los casos de sndrome serotoninrgico descritos en la

bibliografa suelen ser provocados por el uso concomitante de dos frmacos con potencial de aumentar el tono serotoninrgico. Es muy importante recordar que muchas de las frmacos nombradas en el cuadro tienen semividas beta prolongadas (la semivida de la frmaco que se libera lentamente desde el tejido en que se acumula) por lo que la interaccin puede presentarse incluso das luego de haber suspendido uno de los frmacos.

Interaccin farmacocintica: Frmacos serotoninrgicos inhibidores enzimticos. La interaccin de todos los frmacos mencionados en el cuadro con

frmacos que inhiben su metabolismo heptico puede favorecer la aparicin de sndrome serotoninrgico. Frmacos como inhibidores de la proteasa

120

(principalmente ritonavir) o antimicticos azoles que pueden inhibir mltiples isoenzimas de citocromo P450 pueden interaccionar con la mayora de ls frmacos serotoninrgicos.

Duloxetina - fluvoxamina La fluvoxamina es potente inhibidor de la isoenzima CYP1A2 y puede

generar un aumento muy significativo de la concentracin de duloxetina. Adems, como ISRS, la fluvoxamina puede producir sindrome serotoninrgico.

Duloxetina Ciprofloxacina La ciprofloxacina tambin inhibe en forma potente CYP1A2, pudiendo

provocar aumentos significativos de concentracin de duloxetina.

ISRS Antidepresivos tricclicos Esta interaccin es doble, con incremento considerable en las

probabilidades de desarrollar sindrome serotoninrgico. En primer lugar tienen interaccin farmacodinmica ya que ambos grupos pueden incrementar el tono serotoninrgico. En segundo lugar algunos ISRS como paroxetina, sertralina y fluoxetina son inhibidores de la isoenzima CYP2D6, isoenzima de citocromo P450 que es fundamental para el metabolismo de los IMAO, generando un aumento en el rea bajo la curva y concentracin mxima de los IMAO. Debido a que todos estos frmacos pueden acumularse en tejidos y liberarse lentamente, si se quiere rotar de un frmaco de uno de estos grupos a otro, lo ideal es poder esperar entre dos y tres semanas sin medicacin para iniciar la nueva alternativa.

ISRS Opioides Esta interaccin es doble, de tipo farmacodinmica y farmacocintica.

Como se menciona en el cuadro superior, todos los ISRS y algunos opoides 121

pueden generar aumento del tono serotoninrgico. Adems paroxetina, sertralina y fluoxetina son inhibidores de la isoenzima CYP 2D6, que es la enzima encargada del metabolismo y degradacin de dextrometorfano.

ISRS Quinidina La quinidina es inhibidor potente de la CYP 2D6, enzima que metaboliza

muchos de los ISRS, generando aumento en el rea bajo la curva y concentracin mxima de los ISRS.

Mirtazapina ISRS Al igual que lo mencionado para algunos opioides y antidepresivos

triciclos, los ISRS pueden inhibir las isoenzimas de citocromo P450 que metabolizan mirtazapina (paroxetina, fluoxetina y sertralina la CYP 2D6 y fluvoxamina la CYP1A2), incrementando las concentraciones de mirtazapina. Adems ambos grupos aumentan el tono serotoninrgico. Cuando se quiere

rotar de un frmaco ISRS a mirtazapina o a la inversa lo prudencial es esperar al menos dos semanas sin medicacin por la prolongada vida media beta generada por la acumulacin de frmacos en tejidos.

II.c Trastornos del ritmo

II.c.1. Bradicardia El tratamiento de la insuficiencia cardaca con frmacos beta bloqueantes puede producir bradicardia sintomtica en estos pacientes. Mencionamos

tambin las interacciones de bloqueantes clcicos y digoxina que son los frmacos cuya interaccin puede desencadenar bradicardia sintomtica con mayor frecuencia. Adems, se deben tener en cuenta los efectos

122

bradicardizantes de algunos antiarrtmicos ampliamente utilizados, como la amiodarona.

Interacciones con Beta bloqueantes Beta bloqueantes bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos El uso concomitante de beta bloqueantes y bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos (diltiazem, verapamilo) puede generar sinergismo de

potenciacin y provocar bradicardias severas.

Beta bloqueantes IRSS La fluvoxamina, fluoxetina y el citalopram pueden incrementar el rea bajo la curva de algunos frmacos beta bloqueantes, principalmente los que dependen del metabolismo heptico para su eliminacin (propranolol, metoprolol, sotalol, carvedilol) por inhibicin de la isoenzima CYP2D6. La coadministracin de IRSS puede generar bradicardias severas. La interaccin sera cintica debido a que los IRSS pueden enlentecer el metabolismo heptico de algunos beta bloqueantes.

Beta bloqueantes metoclopramida La metoclopramida puede incrementar la velocidad de absorcin, principalmente de propranolol y generar un C max mayor, pudiendo descender la frecuencia cardaca ms de lo buscado.

Beta bloqueantes digitlicos Ambos frmacos pueden potenciar sus efectos y originar bradicardias

clnicas serias.

123

Interacciones con Bloqueantes clcicos no dihidropirimidnicos Bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos antimicticos azlicos Los antimicticos azlicos como itraconazol, fluconazol, voriconazol y ketoconazol son potentes inhibidores enzimticos de diversas citocromos P 450, principalmente la isoenzima CYP3A, clave en el metabolismo de verapamilo y diltiazem. En esta situacin la concentracin de estos bloqueantes clcicos puede incrementarse y aparecer bradicardias extremas.

Bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos inhibidores de proteasa viral Los frmacos antiretrovirales del grupo inhibidores de proteasa (como

ritonavir, atazanavir, indinavir y nelfinavir) son tambin potentes inhibidores de CYP3A4, Un estudio farmacocintico con voluntarios sanos mostr un aumento de la concentracin mxima y del rea bajo la curva de estos bloqueantes clcicos.

Bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos - aprepitant El aprepitant, antagonista de los receptores NK, es un inhibidor

enzimtico y puede disminuir el metabolismo de verapamilo y diltiazem. Puede presentarse bradicardia sintomtica durante la coadministracin.

La

Bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos clonidina clonidina puede potenciar la inhibicin sobre el nodo

auriculoventricular que generan estos bloqueantes clcicos y producir bradicardia. Bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos macrlidos

124

Principalmente la eritromicina, pero tambin claritromicina, pueden inhibir el metabolismo de estos bloqueantes clcicos e aumentar el rea bajo la curva (ABC) y concentraciones.

Bloqueantes clcicos digitlicos Esta interaccin es potencialmente ms severa que la que se producen

entre digitlicos y bloqueantes adrenrgicos debido a que existe interaccin cintica y dinmica. La interaccin cintica no se ha aclarado del todo, pero los bloqueantes clcicos como diltiazem o verapamilo incrementan el rea bajo la curva de los digitlicos. Adems el efecto bradicardizante de ambos frmacos puede potenciarse con la administracin simultnea.

Interacciones con digitlicos Los efectos txicos de la digoxina son potenciados por la insuficiencia renal, ya sea como enfermedad preexistente o provocada por frmacos

nefrotxicos como AINEs, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y ciclosporina.

Los efectos txicos cardiacos de la digoxina son potenciados sin que aumente la concentracin plasmtica de digoxina cuando se administran frmacos que producen hipercalcenia e hipopotasemia, o que prolongan el intervalo Q-T, o frmacos bradicardizantes, como la amiodarona.

Algunos frmacos como los macrlidos y frmacos cardiovasculares (en especial la amiodarona) pueden producir sobredosis de digoxina mediante interacciones farmacocinticas. Otros frmacos, incluyendo sucralfato,

acarbosa, agentes citotxicos e inductores enzimticos puede reducir las concentraciones plasmticas de digoxina y disminuir as su efecto.

125

Digitlicos amiodarona La amiodarona es metabolizada principalmente por el citocromo P450,

CYP3A4, y es un potente inhibidor de CYP1A2, 2C9, 2D6 y 3A4. Adems interacta con la protena transportadora glicoprotena P. La amiodarona puede disminuir el metabolismo de la digoxina o digitoxina aumentando las posibilidades de intoxicacin. El mecanismo ms frecuentemente implicado es la inhibicin de la glicoprotena P, de la que digoxina es sustrato. Se sugiere disminuir la dosis de digoxina cuando el paciente empieza tratamiento con amiodarona, al menos transitoriamente por 1 a 4 semanas. Adems, ambos frmacos tienen efecto bradicardizante.

Diurticos digitlicos Los diurticos que generan prdida de potasio e hipopotasemia,

principalmente los diurticos de techo alto (furosemida, bumetanida, acido etacrnico) y las tiazidas (hidroclorotiazida, indapamida) pueden potenciar significativamente la toxicidad de los digitlicos. Los digitlicos inhiben la bomba sodio potasio ATPasa, unindose a la misma en el sitio del potasio y producen prdida de potasio e hipopotasemia, lo que incrementa las posibilidades de unin del frmaco a su receptor por cada de la concentracin del competidor fisiolgico. La hipopotasemia puede provocar sntomas y signos de intoxicacin con concentracin plasmtica normal de los digitlicos.

Digitlicos macrlidos Los macrlidos como la eritromicina, claritromicina azitromicina y

telitromicina pueden generar incrementos de concentracin de este frmaco debido a que aumenta la absorcin desde el tracto gastrointestinal (inhibe la flora bacteriana que normalmente impide la absorcin de una porcin de la digoxina ingerida). Adems, los macrlidos interaccionan con la glicoprotena P, lo que tambin aumenta la concentracin plasmtica de digoxina. En un estudio de casos y controles anidado, se observ que entre los ms de 1,000

126

pacientes hospitalizados por toxicidad digitlica, los tratados con claritromicina durante la semana previa tenan casi 12 veces ms posibilidades de ser hospitalizados que los dems.

Amiodarona - otros medicamentos Farmacodinmicamente, amiodarona es un frmaco con capacidad de bloquear mltiples receptores, entre ellos los adrenrgicos beta y alfa, as como tambin los canales de calcio. Debido al bloqueo de estos receptores, y a su capacidad para bloquear corrientes de potasio y de homogeneizar las capas miocrdicas, puede generar bradicardia, algunas veces marcadas.

Lgicamente cuando este frmaco es administrado en conjunto con otros con efecto bradicardizante como beta bloqueantes, bloqueantes clcicos o digitlicos, dicho efecto adverso puede potenciarse y ser sintomtico88,
89

Farmacocinticamente, amiodarona es un inhibidor irreversible moderado de 2C9, 2D6 y principalmente 3A4, pero las interacciones entre amiodarona y otros frmacos pueden ocurrir a travs de su metabolito desetilamiodarona, que causa inhibicin irreversible de la isoenzima CYP2D6 e inhibicin no competitiva de otras isoenzimas. Los beta bloqueantes, adems de su efecto cronotrpico negativo, son metabolizados por la isoenzima CYP2D6. Si un bloqueador beta metabolizado por el CYP2D6 es administrado a un metabolizador lento, se producir un aumento de la concentracin plasmtica y posiblemente un aumento del efecto; si el paciente adems est o haya sido tratado con amiodarona, los efectos bradicardizantes pueden ser graves.

II. d Prolongacin del intervalo QTc y torsin de puntas inducidos por frmacos e interacciones La torsin de puntas es un tipo de fibrilacin ventricular que se produce como manifestacin final de la prolongacin del intervalo QT. Numerosos frmacos han sido asociados a la prolongacin del intervalo QT y por lo tanto tienen potencial torsadognico. Si bien no es el nico factor que determina el potencial torsadognico (la capacidad de generar heterogeneidad en la 127

repolarizacin transmural parece ser ms relevante an), la prolongacin del QTc es el indicador aceptado.

La administracin concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con antifngicos azoles como voriconazol, ya que el incremento de las concentraciones plasmticas de estos frmacos puede conducir a la prolongacin del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes.

III. Hipoglucemia La hipoglucemia es una complicacin frecuente en los pacientes diabticos medicados con hipoglucemiantes orales. Esto se debe tanto al efecto aislado de estos frmacos como a mltiples interacciones potenciales, que pueden ser clnicamente significativas. Se debe ser muy cuidadoso en la introduccin de nuevos agentes teraputicos y en la administracin conjunta de frmacos en pacientes tratados con hipoglucemiantes orales, debido a que una pequea variacin en la concentracin de los hipoglucemiantes puede tener como consecuencia una gran modificacin en el efecto farmacolgico. Los frmacos ms importantes que pueden producir potenciales interacciones son: Los administrados de forma concomitante con mayor frecuencia en pacientes diabticos (hipolipemiantes, antihipertensivos); Los que tienen un ndice teraputico estrecho (digoxina, warfarina); o Los que alteran el metabolismo de los hipoglucemiantes por su accin sobre el citocromo P450, tanto inductores (rifampicina) como inhibidores (fluconazol, ketoconazol).

Las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y meglitinidas son ampliamente metabolizadas en el hgado por el sistema CYP y por lo tanto pueden presentarse interacciones metablicas. Por ejemplo, muchas estatinas son metabolizadas a travs del sistema CYP, y pueden producirse interacciones 128

que en algunos casos pueden ser sintomticas. Por el contrario, existen marcadas interacciones farmacocinticas (va CYP2C8) entre repaglinida y gemfibrozil, y en menor medida, entre gemfibrozil y rosiglitazona, lo que produce un marcado aumento en la concentracin del hipoglucemiante, y un riesgo aumentado de efectos adversos.

Al no ser metabolizada ni inhibir el metabolismo de otros frmacos, la biguanida metformina no presenta interacciones farmacocinticas clnicamente relevantes. Adems, deben tenerse en cuenta las interacciones de los hipoglucemiantes orales con diversos antiinfecciosos agentes (antibacterianos, antifngicos y antiparasitarios).

Hipoglucemiantes orales Antiinfecciosos La administracin concomitante de claritromicina, cotrimoxazol, fluconazol y levofloxacina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en los pacientes tratados con glipizida y glibenclamida. La administracin de ciprofloxacina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia por mecanismos desconocidos. En un estudio observacional realizado con ms de 3.800 pacientes diabticos, y en el que se investigaron las interacciones de las sulfonilureas glibenclamida, glimepirida y glipizida con inhibidores del CYP2C9, la mayora de las interacciones se produjeron con trimetropina, metronidazol y fluconazol.

Hipoglucemiantes orales macrlidos Hay casos notificados de hipoglucemia al coadministrar macrlidos (eritromicina y claritromicina) junto con sulfonilureas, lo que puede deberse a la capacidad de eritromicina y claritromicina de inhibir el metabolismo de las sulfonilureas, aumentando su rea bajo la curva y su efecto farmacolgico. La glibenclamida se une en un 99% a las protenas plasmticas y es metabolizada principalmente por el CYP2C9. Tambin ha sido identificada como sustrato de un transportador de captacin celular, el polipptido transportador de aniones orgnicos (OAPT) OATP2B1, presente en el intestino y en el hgado. Adems, 129

es un sustrato del transportador de eflujo glicoprotena P (PgP). OAPT y PgP estn expresados ambos en la membrana apical (luminal) de las clulas epiteliales intestinales, pero tienen funciones opuestas: OAPT facilita y PgP limita la absorcin de los frmacos sustratos. La claritromicina aumenta las concentraciones plasmticas de glibenclamida, probablemente por inhibicin de la glicoprotena P, lo que explica los casos de hipoglucemia notificados. La principal va metabolizadora de glibenclamida es la isoenzima CYP3A4. Los macrlidos inhibidores de esta isoenzima, como claritromicina, se han encontrado asociados a hipoglucemia severa en pacientes tratados con glipizida y glibenclamida.

Hipoglucemiantes orales quinolonas Se han publicados numerosos casos y estudios que muestran

alteraciones en la homeostasis glucmica durante el uso de fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas pueden producir tanto hipoglucemia como hiperglucemia, en pacientes diabticos y no diabticos; la hipoglucemia puede potenciarse con la de los hipoglucemiantes orales. La fluoroquinolona gatifloxacina fue retirada del mercado por producir severos trastornos glucmicos.

La hipoglucemia parece estar relacionada con la liberacin de insulina y es un evento temprano. Sin embargo, la hiperglucemia tiende a presentarse varios das tras el inicio de la terapia, y su mecanismo no est dilucidado103. Algunos estudios sugieren que las alteraciones glucmicas son un efecto relacionado con la dosis de todas las fluoroquinolonas, pero algunos frmacos tendran ms tendencia a presentar este efecto adverso. Las alteraciones glucmicas podran estar relacionadas por caractersticas farmacolgicas (afinidad de las fluoroquinolonas por los canales de K sensibles a ATP) o bien a mayores concentraciones plasmticas de los frmacos.

Hipoglucemiantes orales tetraciclinas

130

Las tetraciclinas oxitetraciclina y doxiciclina pueden interaccionar con hipoglucemiantes orales potenciando su efecto farmacolgico.

Hipoglucemiantes orales antimicticos azoles Los antimicticos azoles como fluconazol, ketoconazol, itraconazol,

posaconazol y voriconazol son en mayor o menor medida frmacos con capacidad para inhibir multiples isoenzimas de citocromos P 450, incluidas las que metabolizan las principales frmaco antidiabticos hipoglucemiantes como sulfonilureas o meglitinidas (CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4). Por lo tanto la administracin concomitante de estos frmacos hipoglucemiantes junto con estos antimicticos azoles puede producir hipoglucemia.

Hipoglucemiantes orales Pentamidina El antiprotozoario pentamidina, que se utiliza tambin para tratar las

infecciones

por

pneumocystis

carinii

puede

generar

hipoglucemia,

principalmente cuando se utiliza por va endovenosa, y potenciar el efecto de los hipoglucemiantes orales.

Hipoglucemiantes orales quinina La quinina, frmaco antipaldico, puede generar bloqueo de canales de

potasio ATP dependientes en las clulas beta pancreticas y estimular la liberacin de insulina. De este modo puede potenciar la accin de frmacos antidiabticos y llevar a la hipoglucemia sintomtica. Hay reportes de casos de hipoglucemia severa al combinar quinina con frmacos antidiabticos hipoglucemiantes. Otros frmacos antipaldicos no parecen generar este efecto.

Hipoglucemiantes orales AINEs

131

Los AINEs, salvo contadas excepciones (paracetamol, dorixina) son frmacos de muy alta unin proteica y al administrarlas pueden desplazar los frmacos hipoglucemiantes con alta unin a protenas, principalmente sulfonilureas y meglitinidas. Si bien el efecto suele ser transitorio, porque luego la fraccin libre es la que puede metabolizarse o eliminarse ms fcilmente del organismo, el aumento transitorio de concentracin libre puede llevar a episodios de hipoglucemia sintomtica. La fenilbutazona, por su parte, puede impedir la eliminacin renal de metabolitos activos de sulfonilureas y potenciar su efecto farmacolgico.

Hipoglucemiantes orales AAS La aspirina tiene efecto hipoglucemiante pero generalmente a dosis

antiinflamatorias (500 mg 2000 mg), que actualmente no se prescriben, pero que pueden presentarse en casos de automedicacin. Utilizadas a esta dosis puede potencial la capacidad hipoglucemiante de los antidiabticos orales. A dosis antiagregante, el uso principal que se da en la actualidad, no se ha demostrado potencial hipoglucemiante.

Hipoglucemiantes orales antagonistas de los receptores beta adrenrgicos Los frmacos antagonistas de los receptores beta adrenrgicos no

generan hipoglucemia, pero en pacientes tratados con hipoglucemiantes pueden prolongar y agravar el cuadro hipoglucmico. Como factor metablico, una vez establecida la hipoglucemia, impiden el fenmeno contrarreglulatorio al bloquear los receptores beta dos adrenrgicos, bloqueando as la

gluconeognesis, glucogenlisis y la liberacin de glucagon. A nivel sintomtico inhibe las manifestaciones clnicas de la hipoglucemia como sudoracin, taquicardia o temblor, debido al bloqueo del sistema simptico. El riesgo es mayor con beta bloqueantes no selectivos como propranolol.

132

Hipoglucemiantes orales quinidina La quinidina, al igual que la quinina, puede bloquear canales de potasio

ATP dependientes y estimular la liberacin de insulina. Al coadministrar quinidina con frmacos antidiabticos hipoglucemiantes se puede presentar eventos de hipoglucemia severa.

Hipoglucemiantes orales fibratos Los fibratos presentan una alta unin a protenas plasmticas,

generalmente del orden del 98% o incluso superior, como as tambin los frmacos hipoglucemiantes. El uso concomitante puede producir

desplazamiento del sitio de unin, aumento de la fraccin libre y aumento transitorio del efecto hipoglucemiante. Adems, el clofibrato ha demostrado tener efecto hipoglucemiante y el gemfibrozilo puede inhibir el metabolismo de repaglinida, aumentado su rea bajo la curva y su efecto farmacolgico.

Hipoglucemiantes orales IMAO Los frmacos IMAO (Inhibidores de Mono Amino Oxidasa, fenelzina,

tranilcipromina, iproniazida) pueden potenciar el efecto hipoglucmico de los hipoglucemiantes orales. El mecanismo al parecer es el aumento de secrecin de insulina pancretica.

133

IV. Trastornos electrolticos inducidos por frmacos: hiponatremia, hipopotasemia e hiperpotasemia IV. a. Hiponatremia inducida por frmacos La hiponatremia es el trastorno hidroelectroltico ms frecuente,

principalmente en pacientes hospitalizados. Produce depresin del sensorio, sndrome confusional, y puede contribuir a producir cadas, por lo que es causa de hospitalizaciones, principalmente en pacientes mayores. Hasta el 30% de los pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos pueden sufrir este efecto adverso. Una de las causas ms frecuentes es la hiponatremia secundaria al uso de medicamentos.

Los frmacos o grupos de frmacos ms frecuentemente asociados a hiponatremia se indican en el cuadro 6.

Interacciones por adicin de frmacos inductores de hiponatremia Diurticos otros frmacos En el tratamiento de la hipertensin arterial idioptica, los diurticos tiazdicos son frmacos de primera eleccin y se utilizan muy frecuentemente siempre que se utilice tratamiento combinado. Los diurticos tiazdicos generan hiponatremia por estimular la natriuresis, que ocasionalmente puede ser severa y sintomtica. Cuando el segundo frmacos antihipertensivo tambin tiene capacidad de generar hiponatremia (como los IECA, o ARA II) por disminuir el eje renina angiotensina aldosterona puede potenciar la toxicidad a este respecto y provocar hiponatremia sintomtica.

El uso concomitante de diurticos y otros frmacos que producen sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SSIADH), como antiepilpticos, antidepresivos, etc., puede producir hiponatremia sintomtica. 134

Cuadro 8 $%macos asociados a hiponatremia


Diur&ticos 9iazidas/ diur.ticos de asa/ acetazolamida: Antidepresi"os I(SS/ mirtazapina/ 'enlafa1ina: Antiepil&pticos Car amazepina/ o1car azepina/ le'etiracetam Antipsicticos Aripiprazol/ *uetiapina/ pimozide Antineopl%sicos 0incristina/ ciclofosfamida/ deri'ados del platino Anti!iticos Amfotericina % Aines ,iclofenac/ ;etorolac/ i uprofeno/ indometacina: Antihipertensi"os Antagonistas de receptores de angiotensina/ antagonistas de renina/ lo*ueantes c!lcicos di$idropiridnicos Antidia!&ticos Sulfonilureas Agonistas de los receptores de "asopresina ,esmopresina ,a-antes

Antiepilpticos antidepresivos Algunos antiepilpticos como la carbamazepina se utilizan en la

actualidad como frmacos estabilizadores del nimo y se administra conjuntamente con frmacos antidepresivos como los IRSS. Ambos grupos de frmacos pueden generar hiponatremia. El mecanismo de ambos grupos parecera ser el mismo dado que provocan sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SSIADH), puede ser por aumento efectivo de

135

secrecin de dicha hormona o por sensibilizacin del receptor de ADH a nivel de los tbulos renales.

Antiepilpticos antipsicticos Similar a lo que ocurre con la interaccin antes nombrada, la

carbamazepina utilizada como frmaco estabilizante del nimo se utiliza frecuentemente en conjunto con frmacos antipsicticos que pueden provocar hiponatremia. Ambos grupos de frmacos parecen generar SSIADH, tanto por aumento de secrecin de ADH como por sensibilizacin de los receptores.

AINEs antidepresivos Estos frmacos se utilizan frecuentemente asociados para el tratamiento

de trastornos dolorosos crnicos como la fibromialgia (uso fuera de indicacin de antidepresivos). La asociacin de estos dos grupos aumenta las probabilidades de sangrado digestivo por AINEs y tambin de hiponatremias. El mecanismo por el cual generan hiponatremia es diferente, los

AINEsdisminuyen la funcin renal e incrementan la retencin hidrosalina a nivel de los tmulos renales, mientras que los frmacos antidepresivos y principalmente los IRSS provocan sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. Se han realizado estudios sobre todo en deportistas con altas exigencias.

Diurticos laxantes La combinacin de estos grupos de frmacos se utiliza muchas veces de

forma no responsable con el fin de disminuir de peso. Los laxantes generan una prdida de sodio por el tubo digestivo, mientras que los diurticos (frecuentemente los utilizados son los de asa como furosemida) estimulan la natriuresis.

136

Amfotericina B AINEs. Los pacientes en tratamiento con amfotericina B reciben tratamiento con

antiinflamatorios no esteroides como antitrmicos, muchas veces para disminuir la incidencia de efectos adversos como la fiebre o pirogenemia inducida por amfotericina B. Ambos frmacos pueden provocar hiponatremia por diferentes mecanismos, los AINEs inducen retencin hidrosalina a nivel tubular con mayor proporcin de agua libre que de sodio mientras que la amfotericina B induce toxicidad tubular y natriuresis.

IV. b. Hiperpotasemia inducida por frmacos El potasio es el catin intracelular ms abundante y el factor ms importante en el potencial de reposo de membrana. La hiperpotasemia es un trastorno electroltico potencialmente grave, causante de parlisis y arritmias que pueden ser mortales. El 8% de los pacientes hospitalizados en EE.UU. pueden presentar hiperpotasemia. Cuando es de causa medicamentosa, la hiperpotasemia por una parte puede estar relacionada con frmacos que por su propia accin farmacolgica causan disminucin de la secrecin de potasio o insuficiencia renal; o por otra parte, frmacos o drogas que producen liberacin masiva del potasio

intracelular, como ocurre en la rabdomilisis causada por estatinas u otros frmacos o por sndrome neurolptico maligno por neurolpticos, por sndrome serotoninrgico, la agitacin extrema por xtasis o puede estar relacionada con alcohol. Para otros frmacos el mecanismo no est aclarado. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y los diurticos

137

ahorradores
Cuadro <

de

potasio

como

triamtirene,

amilorida,

los

$%rmacos asociados a hiperpotasemia


)!rmacos *ue afectan el sistema renina-angiotensina in$i idores de la enzima con'ertidora de angiotensina (IECA) antagonistas de los receptores de angiotensina (A(A) in$i idores de la renina (alis;iren) Antagonistas de la aldosterona (espironolactona/ epleronona) ,iur.ticos a$orradores de potasio amilorida/ triamtirene Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Inmunosupresores ciclosporina/ tacrolimus %lo*ueadores de los receptores eta adren.rgicos 6eparina ,igo1ina 9rimetroprim Antif=ngicos imidazlicos ;etoconazol (a domilisis inducida por f!rmacos estatinas neurol.pticos (sndrome neurol.ptico maligno) antidepresi'os (sndrome serotonin.rgico) ,rogas alco$ol/ .1tasis

antagonistas de la aldosterona, como la espironolactona y epleronona, son los frmacos cardiovasculares relacionados con notificaciones de casos de hiperpotasemia, al igual que el inhibidor directo de la renina aliskiren administrado a pacientes diabticos o con insuficiencia renal.

138

Otros frmacos relacionados con hiperpotasemia son los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), bloqueadores beta, inmunosupresores, trimetroprim y la heparina.

Los resultados de un metanlisis de ensayos clnicos aleatorizados130 sobre el tratamiento combinado de IECA y ARA en la insuficiencia ventricular izquierda sintomtica, indican una mayor frecuencia de efectos adversos cardiovasculares con la terapia combinada con respecto al tratamiento con IECA. Se observ un aumento del riesgo significativo de insuficiencia renal, hiperpotasemia e hipotensin con la terapia combinada.

Una revisin sistemtica y metanlisis observ que la asociacin de aliskiren e IECA o ARA aument de forma significativa el riesgo de

hiperpotasemia en comparacin con la monoterapia de IECA o ARA, pero el riesgo de dao renal fue similar para la terapia combinada que para la monoterapia.

Un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de pacientes mayores de 66 aos, observ que de las 4,150 hospitalizaciones por hiperpotasemia durante 14 aos, en el 9% de los pacientes tratados con IECA exista el antecedente de exposicin a antibiticos en la semana previa, y que solamente exista una asociacin significativa con el uso de trimetroprimasulfametoxazol (7 veces ms frecuente).

En otro estudio de diseo similar, se observ que en el 4.4% de los casos de hospitalizacin por hiperpotasemia exista el antecedente de prescripcin de antibiticos y que el 10% de los pacientes en tratamiento crnico con espironolactona haban sido tratados con trimetroprim-sulfametoxazol.

Comparado con amoxicilina, el uso de trimetroprim-sulfametoxazol mostr una marcada asociacin con la hospitalizacin por hiperpotasemia. La adicin de

139

dos o ms frmacos que pueden causar hiperpotasemia potencia sus efectos y debe evitarse.

IV. c. Hipopotasemia inducida por frmacos La hipopotasemia es una de las complicaciones ms frecuentes del tratamiento conjunto de frmacos, principalmente en pacientes hospitalizados, polimedicados y con dosis altas y endovenosas de frmacos. Las complicaciones de la hipopotasemia pueden ser mltiples, siendo las ms peligrosas los trastornos del ritmo cardaco. Mencionamos en el cuadro 8 los frmacos asociadas a hipopotasemia.

Cuadro > $%rmacos asociados a hipopotasemia


,iur.ticos perdedores de potasio (diur.ticos de asa/ tiazidas) "ineralocorticoides Amfotericina % Anti'irales (tenofo'ir/ cidofo'ir/ enteca'ir/ foscarnet) Agonistas de los receptores eta adren.rgicos (sal utamol) Insulinas %isfosfonatos Aminoglucsidos 5a1antes

Frmacos que causan hipopotasemia IBP Existen publicaciones de casos en donde los IBP (omeprazol,

pantoprazol, otros) pueden potenciar la hipopotasemia inducida por otras frmacos. Esto se puede deber a la inhibicin de bombas proton potasio en la luz tubular de los tbulos renales. Por si solo, esto no sera suficiente para

140

ocasionar hipopotasemia, pero la administracin conjunta con otros frmacos hipopotasemiantes pueden potenciarlo.

Frmacos que causan hipopotasemia ibuprofeno Se han publicado numerosos casos de hipopotasemia por AINEs, de los

cuales el ibuprofeno es el ms notificado. Estos frmacos disminuiran la capacidad de reabsorcin de potasio en los tbulos renales al inhibir un mecanismo dependiente de prostaglandinas. Los casos ocasionados slo por AINEs son raros, pero la administracin conjunta con frmacos que generan hipopotasemia puede potenciar este efecto y generar hipopotasemias severas.

Frmacos que causan hipopotasemia penicilinas Las penicilinas son frmacos aninicos que al ser eliminados por los

tbulos renales tienen la capacidad de unirse a cationes como el potasio y forzar su eliminacin. Con las nuevas penicilinas como las aminopenicilinas esto es raro debido a que las dosis no son tan elevadas, pero en pacientes que estn medicados con otros frmacos que causan prdida de potasio, penicilinas pueden generar hipopotasemia. las

V. Depresin del sensorio Sndrome confusional Una gran cantidad de frmacos que pueden generar alteracin del sensorio de diferente intensidad por mltiples mecanismos fisiopatolgicos. Hasta el 39% de los casos de delirium en pacientes aosos son causados por medicamentos. Adems de las frmacos que alteran directamente la transmisin neuronal como los opioides, los anticolinrgicos o los antiepilpticos, mltiples mecanismos pueden desencadenar confusin y causar deterioro del sensorio, como la hipoglucemia, la hiponatremia y otros trastornos del medio interno. Particularmente grave es el sndrome serotoninrgico inducido por frmacos, ya mencionado.

141

.uadro / $%rmacos que pueden generar deterioro del sensorio ?pioides


"orfina/ metadona/ de1tropropo1ifeno/ fentanilo/ otros

Anti$istamnicos difen$idramina
Anticolin.rgicos o1i utinina/ trime utina/ escopolamina %enzodiacepinas

%ar it=ricos
Antiepil.pticos ga apentina/ prega alina/ 'iga atrina/ topiramato/ feno ar ital/ fenitona/ otros: Antipsicticos le'omepromazina/ clorpromazina Antidepresi'os 9ricclicos In$i idores Selecti'os de la (ecaptacin de Serotonina "etoclopramida

Metoclopramida - otros frmacos La metoclopramida es una frmaco con muy alto consumo en pacientes

hospitalizados y nunca se tiene en cuenta la capacidad que tiene esta medicacin de generar alteraciones neuropsiquitricas. Una revisin demuestra que las combinaciones que incluyen a este frmaco tienen capacidad de alterar el sensorio en diferentes manifestaciones clnicas.

Anticolinrgicos otros frmacos Muchas veces se combinan frmacos anticolinrgicos con otros frmacos

que, sin ser de este grupo farmacolgico, tienen la capacidad de bloquear los receptores muscarnicos, tales como antihistamnicos, antipsicticos sedativos.

142

Los frmacos que bloquean los receptores muscarnicos pueden generar alteracin del sensorio de diferente magnitud, principalmente sndrome confusional. Los pacientes ms vulnerables a sufrir estas alteraciones neuropsiquitricas son los aosos o pacientes con patologa neurolgica de base143. Un estudio observacional controlado realizado observ que las personas ancianas tratadas por algn motivo con medicamentos

anticolinrgicos sufren ms internaciones que las no tratadas. Un metaanlisis muestra que los frmacos con accin anticolinrgica disminuyen la capacidad intelectual en forma aguda y crnica en pacientes adultos y ancianos.

Interacciones de Opioides Opioides otros frmacos Los opioides son uno de los grupos que ms frecuentemente causan alteracin del sensorio, principalmente en pacientes hospitalizados. Diversos estudios demuestran que mltiples opioides pueden generar sndrome confusional deterioro del sensorio, principalmente aquellos con polifarmacia como tratamiento paliativo, en donde las dosis pueden ser muy altas y

combinarse con medicacin ansioltica o sedativa que potencia sus efectos.

Antiepilpticos otros frmacos Los frmacos antiepilpticos pueden generar deterioro del sensorio y

otros trastornos neuropsiquitricos como confusin, o delirium.

En la

actualidad, algunos frmacos antiepilpticos tienen indicaciones en el campo de la psiquiatra y se administran conjuntamente con antipsicticos y antidepresivos. Estas combinaciones facilitan la aparicin de trastornos del sensorio y efectos adversos de tipo neuropsiquitricos como lo ha demostrado la combinacin valproico y quetiapina. Otra interaccin que ha sido demostrada es la amiodarona con levetiracetam, generando sndrome confusional.

143

Benzodiacepinas otros frmacos Las benzodiacepinas son frmacos seguros, pero cuando son utilizados

en pacientes mayores o son administrados conjuntamente con otros frmacos que puedan generar depresin del sensorio, pueden desencadenar confusin, delirio o sedacin excesiva, principalmente aquellas con semivida prolongada como el diazepam. En los pacientes con deterioro de la funcin heptica pueden acumularse debido a que muchas de las benzodiacepinas requieren mltiples pasos metablicos en hgado. Lo mismo sucede si se administran con frmacos que inhiben el metabolismo heptico.

Interacciones de antihistamnicos de primera generacin (difenhidramina, clorfeniramina) Antihistamnicos opioides

Los antihistamnicos de primera generacin tienen afinidad por los receptores muscarnicos y los bloquean con diferente grado de intensidad. Los frmacos opioides por su parte tambin disminuyen la motilidad gastrointestinal y genitourinaria. La combinacin de estos frmacos puede provocar ileo adinmico, retencin aguda de orina y tambin sedacin excesiva,

principalmente en pacientes ancianos.

Antihistamnicos benzodiacepinas Esta combinacin de frmacos puede generar sedacin excesiva, ms

que nada en personas mayores de 65 aos. Adems las benzodiacepinas pueden potenciar la sequedad de boca que genera este grupo de antihistamnicos.

Antihistamnicos anticolinrgicos

144

El grupo farmacolgico de frmacos anticolinrgicos como hioscina, homatropina, oxibutinina, trihexifenidilo y otras pueden potenciarse con la capacidad de bloqueo muscarnico de los antihistamnicos de primera generacin. Aquellos anticolinrgicos con estructura de amonio terciario como trihexifenidilo o oxibutinina atraviesan la barrera hematoenceflica y pueden dar un sindrome atropnico completo mientras que los anticolinrgicos que tienen estructura de amonio cuaternario no atraviesan la barrera hematoenceflica y no dan clnica atropnica del sistema nervioso central.

Antihistamnicos antipsicticos tpicos Los antipsicticos tpicos del tipo sedativos como levomepromazina y

clorpromazina tienen capacidad de bloquear los receptores muscarnicos e incrementar las posibilidades de desarrollar un sindrome atropnico al ser coadministradas con antihistamnicos.

VI. Cadas

Las cadas se producen por la combinacin de diversos factores y son ms frecuentes y ms graves en las personas mayores. Las cadas en las personas mayores representan un creciente problema de salud pblica en las sociedades de todo el mundo, ya que la expectativa de vida de las poblaciones se prolonga, con diferencias, en todas las regiones, y especialmente en las sociedades occidentales. Las cadas se asocian a fracturas y a mal pronstico.

Un factor importante en la incidencia de cadas es el uso de determinados grupos farmacolgicos. Diversas revisiones sistemticas y metanlisis

investigaron la frecuencia de cadas asociadas a determinados grupos farmacolgicos, contando con estudios predominantemente observacionales. Los adultos mayores tratados con ms de tres o cuatro medicamentos cardiolgicos tienen riesgo aumentado de cadas recurrentes.

145

La relacin de la frecuencia de cadas y los frmacos psicotrpicos ha sido establecida en diversos trabajos. Un estudio coherente entre cadas y encontr una relacin

cualquier frmaco psicoprpico, neurolpticos,

sedativos e hipnticos, antidepresivos y benzodiacepinas; pero esta relacin no se observ para pacientes hospitalizados en psiquitricos. Otra revisin y metanlisis161 encontr que aparte de los antipsicticos, antidepresivos, y benzodiacepinas, la incidencia de cadas tambin se relacionaba con agentes antihipertensivos, aunque en menor medida. Un estudio indica que las cadas con resultado de fractura se asocian ms a benzodiacepinas que a hipnticos.

Si bien la relacin de frmacos cardiolgicos y AINEs con cadas no se ha demostrado de forma contundente, y por la naturaleza observacional de los datos de los estudios, los autores reconocen los potenciales factores de confusin163, se ha sugerido una relacin entre el uso de digoxina, antiarrmicos de tipo IA y diurticos y las cadas en personas mayores. Otro estudio sugiere que los AINEs tambin podran estar relacionados.

Interacciones con hierbas

El 30 de abril de 2011 entr en vigencia la Directiva 2004/24 CE del Parlamento Europeo que impide la comercializacin de los fito-medicamentos que no tengan licencia otorgada por las agencias de salud de la Comunidad Europea.

A menudo se recomienda el uso de medicamentos herbales como seguro e inocuo Las hierbas contienen numerosas sustancias con actividad biolgica capaces de producir efectos indeseables e interacciones. El uso concurrente de estos productos con otros medicamentos puede potenciar, disminuir o modificar el efecto deseado.

146

Si bien la incidencia de estas reacciones no est muy documentada podemos mencionar algunos ejemplos de hierbas cuyo uso es bastante difundido en nuestro pas e interactan con medicamentos: sangrado cuando acenocumarol es combinado con ginkgo (Ginkgo biloba) o ajo (Allium

sativum); sndrome serotoninergico leve en pacientes que mezclan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) con inhibidores de la recaptacin de serotonina (ej. fluoxetina); disminucin de la biodisponibilidad de digoxina,

teofilina y ciclosporina cuando estas drogas son combinadas con hierba de San Juan; induccin de mana en pacientes depresivos quienes mezclan antidepresivos con Panax ginseng; incremento del riego de hipertensin cuando antidepresivos triciclitos son combinados con yohimbina (Pausinystalia yohimbe); potenciacin del efecto de corticosteroides orales y tpicos con

regaliz (Glycyrryza glabra). Plantas que contienen antraquinonas como sen [ Cassia sp] y Cascara sagrada (Rhamnus purshiana) o fibras solubles (como el psyllium) puede disminuir la absorcin de muchos frmacos.

Los fito-medicamentos deberan ser observados mediante estudios de farmacovigilancia. Se sugiere que los profesionales de la salud deberan ser ms conscientes de las posibles interacciones entre medicamentos e hierbas y transmitirlo a los pacientes.

Captulo 9
147

Toxicidad Nefrourolgica inducida por drogas

Introduccin

El deterioro de la funcin renal por causa farmacolgica es un evento frecuente en pacientes hospitalizados. Se estima que hasta un 30% de todos los episodios de insuficiencia renal aguda se deben a medicamentos y productos qumicos y entre 2% y 5% de los pacientes hospitalizados sufren algn grado de insuficiencia renal por medicamentos.

Desarrollo

Los riones son desproporcionadamente vulnerables a la toxicidad por drogas por diferentes situaciones: I. alto flujo sanguneo, muy elevado comparado al volumen tisular de los mismos;

II.

al concentrar la orina, tambin se concentran drogas que en esta situacin de alta concentracin se vuelven txicas y;

III.

al tener mltiples sistemas de transporte activo para secretar y reabsorber, muchas drogas son captadas y, como paso intermedio hacia la reabsorcin o secrecin tubular, se acumulan en las clulas epiteliales tubulares, generando toxicidad por provocar disfuncin enzimtica o formacin de radicales libres de oxgeno.

La polimedicacin, el uso concomitante de drogas nefrotxicas, la edad avanzada, deshidratacin, deterioro renal basal y sepsis son los factores predisponentes ms importantes para el desarrollo de nefrotoxicidad por drogas en pacientes hospitalizados.

148

A continuacin exponemos las drogas ms frecuentemente asociadas a nefrotoxicidad.

o Antibiticos

o Aminoglucsidos. La nefrotoxicidad inducida por aminoglucsidos es de tipo no oligrica y la desarrollan ente el 10 y 30% de los pacientes tratados con estas drogas. La elevacin de la creatitina suele ser entre el tercer y quinto da de tratamiento. No todos los aminoglucsidos tienen la misma potencia nefrognica y en orden decreciente son: gentabmicina, tobramicina, amikacina y netimicina. Se debe a toxicidad tubular y suele ser reversible al suspender la medicacin. Existen mltiples estudios a favor y otros en contra de usar una monodosis diaria en vez de repartir la dosis diaria. Los que justifican la monodosis de aminoglucsidos se basan en que el transporte de las molculas de aminoglucsidos al interior de las clulas tubulares (en donde causan la lesin) renales se satura. Por lo tanto, al utilizar monodosis, se lograra una concentracin plasmtica mayor sin causar mayor nefrotoxicidad.

o Foscarnet. Este antibitico es un potente nefrotxico y esta RAM ha limitado su utilizacin. Se presenta como nefrotoxicidad oligrica y suele ser reversible ante la suspensin de la droga.

o Cidofovir, adefovir, tenofovir, entecavir. Todas estas molculas son muy similares estructuralemente y son anlogos nucleotdicos. Provocan tubulopatas, principalmente sndrome simil Fanconi.

o Beta lactmicos. Los beta lactmicos pueden provocar raramente nefritis intersticial. Las cefalosporinas de primera generacin son las ms fuertemente asociadas con esta patologa.

149

o Vancomicina. Tanto la vancomicina como la teicoplanina son reconocidos nefrotxicos. Dan deterioro de la funcin renal de tipo oligrica y la probabilidad de provocar dicho efecto adverso aumenta ante la coadministracin con otra droga nefrotxica.

o Macrlidos. Al igual que las drogas beta lactmicos, las drogas de este grupo pueden provocar nefritis intersticial. La incidencia de este RAM es baja (menor al 1%).

Polimixinas. Las polimixinas son un grupo altamente nefrotxico y ms del 10% de los tratados pueden presentar algn dato clnico o de laboratorio de deterioro de la funcin renal. Provocan

principalmente tubulopatas y deterioro de la funcin renal no oligrica. Suele manifestarse por acidosis tubular renal distal con poliuria e hipokalemia.

o Anfotericina B. Provoca tubulopatas, principalmente acidosis tubular renal (proximal o distal). Se manifiesta con acidosis metablica hiperclormica, hipokalemia y poliuria. El cuadro suele ser reversible al suspender la medicacin pero debido a la semivida plasmtica de dicha droga, la RAM puede permanecer por hasta dos meses.

o Rifampicina. Esta droga esta claramente asociada a nefritis intersticial y hay mltiples reportes en la bibliografa. En gran parte de los mismos se presenta con cuadro florido de hipertensin, fiebre, dolor abdominal y vmitos.

o Medicacin antiretroviral.

Tenofovir. Ya nombramos que puede generar sndrome de Fanconi. Indinavir. Ocasiona cristaluria y nefrolitiasis. Este efecto adverso es ms frecuente en pacientes peditricos (hasta el 150

29% de los tratados puede desarrollar) que en adultos (hasta 14%). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda por causa de la litiasis renal mltiple ocasionada por esta droga. Esta droga tambin se asocia a nefritis intersticial. Atazanavir. Esta asociado a nefritis intersticial.

o Quimioterpicos o Derivados del platino. Son las drogas quimioterpicas ms

nefrotxicas. De ellos, el cisplatino es la principal ya que tanto carboplatino como oxaliplatino tienen menor incidencia de

nefrotoxicidad. La toxicidad renal de estas drogas se manifiesta en forma no oligrica.

o Ciclofosfamida. Esta droga alquilante puede provocar acidosis tubular renal, principalmente proximal.

o Antihipertensivos o IECA. Las drogas inhibidoras de la ECA provocan deterioro de la funcin renal al disminuir la presin de perfusin renal (provocan vasodilatacin de arteriola eferente). Vase aclaracin ms adelante.

o Analgsicos. o AINES. Todos los AINES pueden generar nefritis tubulointersticial. La nefropata por estas drogas suele aparecer ante el consumo crnico de los mismos. Los Aines tambin generan dficit en la perfusin renal y en la tasa de filtracin glomerular (vase luego).

o Inmunosupresores o Anticalcineurnicos. Tanto la ciclosporina como el tacrolimus provocan nefrotoxicidad y este es un efecto dosis dependiente. o Sirolimus. Esta droga inhibidora de la mTor puede provocar proteinuria en el tratamiento crnico. 151

o Sustancias de contraste.

Se define nefrotoxicidad por cotraste cuando luego de la exposicin a un contraste, se deteriora la funcin renal en ms de 0,5 mg% la creatinina o se eleva ms del 25%. La incidencia es variable segn los estudios y segn la poblacin que se tome, pero oscila entre el 1% y el 20% aproximadamente.

Los factores de riesgo para sufrir este efecto adverso es mayor en pacientes tratados con otras drogas nefrotxicas, mayores de 75 aos, insuficiencia cardaca, insuficiencia heptica, deterioro de la funcin renal previa y diabetes.

Se han descrito mltiples formas de disminuir la incidencia de nefropata por contraste, pero las ms aceptadas son: o Hidratacin con solucin salina isotnica por 24 horas, iniciando entre dos y doce horas antes de la infusin del contraste. La velocidad de infusin es de 1ml/kg/hora. o N-acetilcisteina. Esta sustancia tiene acciones de scavenger de radicales libres y disminuye la toxicidad tubular del contraste. Hay diferentes protocolos de uso, los ms utilizados son dos: o N-acetilcistena 600 mg por va hora, una dosis antes del procedimiento y luego 600 mg va oral cada 12 horas por 48 horas. La dosis total es de 3000 mg por va oral. o N-acetilcistena. 1200 mg endovenosos una vez antes del procedimiento y luego 1200 mg cada 12 horas por va oral por 48 horas. Dosis total de 600 mg. o Medios de cotraste de baja osmolaridad. Los contrastes de baja osmolaridad han demostrado ser menos nefrotxicos.

IBP. Hay mltiples casos descritos de nefritis intersticial por omeprazol

con manifestacin clnica como sndrome nefrticos. Recientemente, y con el

152

aumento de la utilizacin de otros IBP, han aparecido reportes de otros IBP como lansoprazol.

o Vasoconstrictores

o Noradrenalina, dopamina pueden provocar deterioro de la funcin renal por vasoconstriccin renal e hipoperfusin.

o Otros o Estatinas. Estas drogas, ampliamente utilizadas en pacientes renales, se han asociado recientemente con la aparicin de proteinuria o empeoramiento de la misma.

o Penicilamina.

o Diurticos. los diurticos de asa como furosemida pueden provocar nefrotoxicidad por lesin renal. El resto de los diurticos se asocian a deterioro de la funcin renal secundario a hipoperfusin por deshidratacin.

Alteracin aguda de la tasa de filtracin glomerular por AINES e IECA. Isquemia renal normotensiva.

Tanto los AINES como los IECA pueden generar alteracin en la perfusion renal en pacientes con presin arterial media conservada. Esto se denomina deterioro isqumico normotensivo de la funcin renal.

Los aines, al inhibir la sntesis de prostaglandinas vasodilatadoras en la arteriola aferente, impiden la normal autorregulacin y ante la cada de la

153

presin sistmica aun dentro de valores normales, provocan caida de la TFG a valores patolgicos.

Por su parte, los IECA y los ARA-1, al inhibir la sntesis de ECA y bloquear los receptores de angiotensina respectivamente, disminuyen la vasoconstriccin de la arteriola eferente glomerular. Esto puede generar caida en la TFG a valores patolgicos con oscilaciones normales de la TAM.

Estos grupos de drogas pueden generar, durante administracin crnica, alteracin en la perfusin tubulointersticial que puede llevar a la nefritis tubulointersticial crnica.

Tanto los inhibidores no selectivos de la COX como los selectivos de COX-2 estan asociados a deterioro de la funcin renal.

Grfico 1. En este grfico se observa como se altera la autorregulacin ante la exposicin a ciertos frmacos como AINES e IECA. La autorregulacin normal del rion mantiene la TFG con TAM hasta 80 mm Hg. En los pacientes bajo

154

tratamiento con las drogas mencionadas esta autorregulacin esta suspendida y l TFG cae ante disminuciones normales de la TAM.

Drogas asociadas con patologa tubular

Anfotericina B Adefovir Aminoglucosidos Cidofovir Entecavir Polimixinas Tenofovir

Drogas asociadas con nefritis intersticial

AINES Antiretrovirales (atazanavir, indinavir) Beta lactamicos IBP (Lansoprazol, omeprazol) IECA Macrlidos Rifampicina Vancomicina Foscarnet

155

Drogas asociadas a cada en la perfusin tubular

AINES Antihipertensivos IECA Diurticos

Drogas asociadas a microangiopata trombtica Ciclosporina Tacrolimus Ticlopidina Clopidogrel Gemcitabina

RECUERDE !!!! Evite, en caso de ser posible, combinar drogas nefrotxicas. Intensifique controles de laboratorio para detectar tempranamente este

efecto adverso en pacientes expuestos a drogas nefrotxicas. Principalmente en aquellos pacientes expuestos a drogas que causen

tubulopatas, controle el medio interno para detectar alteraciones acido-base y del ionograma. El ritmo diurtico puede disminuir, mantenerse e incluso aumentar segn

sea el tipo de nefropata por lo que no es til como nico parmetro a controlar.

156

Muchas drogas nefrotxicas generan al mismo tiempo ototoxicidad por lo

que no se deben subestimar sntomas de probable ototoxicidad.

TRASTORNOS UROLGICOS

Retencin Aguda de Orina

Drogas anticolinrgicas. Todas las drogas con accin anticolinrgica

pueden provocar retencin aguda de orina. Los pacientes aosos y los que tiene antecedentes de hiperplasia prosttica benigna son ms propensos que los jvenes a desarrollar este efecto adverso y deben utilizarse con mucha precaucin. Dentro de las medicaciones que tienen accin anticolinrgica podemos citar: o Antidepresivos tricclicos. Imipramina, desipramina,

amitriptilina, nortriptilina. o Antihistamnicos de primera generacin. Difenhidramina. o Antipsicticos. Clorpromazina, levomepromazina. o Anticolinrgicos. Oxibutinina, trimebutina, butilescopolamina, hioscina, ipratropio. o Opioides. Las drogas agonistas opioides, principalmente del receptor mu (MOR) disminuyen la contractilidad del detrusor y pueden llevar a la retencin aguda de orina. Este ram es ms propenso de presentarse en pacientes con patologas de base que favorezcan la RAO como hiperplasia prosttica o vejiga hipoactiva.

157

Cistitis hemorrgica

Ciclofosfamida e ifosfamida. Estas dos drogas estan asociadas,

cuando se las utiliza en dosis altas, a cistitis hemorrgica. La toxicicidad es en verdad de un metabolito, la acrolena. El principal factor de riesgo para esta toxicidad es la dosis utilizada. Existe una droga que disminuye las chances de desarrollar este ram que es el MESNA (Mercaptosulfonato de sodio) Gemtuzumab. Se ha descrito recientemente este efecto adverso con

esta medicacin.

158

159

Captulo 10 Hepatotoxicidad Inducida por drogas

La hepatotoxicidad inducida por frmacos es la lesin heptica que se produce como consecuencia de la exposicin a los mismos, pudiendo estar o no asociada a trastornos de la funcionalidad. Su frecuencia es baja, ocurre en 1 de cada 1000 a 1 de cada 100000 pacientes con las dosis teraputicas y se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino. I. Tipos de toxicidad por frmacos Existen diversos mecanismos involucrados en patogenia de la lesin heprica inducida por frmacos; entre ellos, se encuentra la toxicidad medicamentosa relacionada al mecanismo farmacolgico principal de la droga; en la cual la lesin se produce como consecuencia de su accin terapetica. Un ejemplo de este mecanismo de lesin lo constituyen las estatinas, en las cuales el desarrollo de lesin heptica y muscular se encuentra relacionado con la inhibicin de la HMG-CoA reductasa. Otro mecanismo es aqul en el cual la toxicidad no se relaciona con el mecanismo farmacolgico principal. Por ejemplo, la hipotensin ortosttica observada con antipsicticos sedativos (prometazina) es ocasionada por el bloqueo de receptores alfa 1 en el sistema nervioso central distintos de los dopaminrgicos tipo 2 que son el verdadero blanco teraputico en la enfermedad psiquitrica. Una tercera forma de reaccin a los frmacos es la denominada reaccin idiosincrtica que se caracteriza por ser generalmente espordica y aparentemente dosis independiente. En este grupo se engloba frecuentemente aquellas situaciones en las cuales no existe suficiente informacin acerca del mecanismo de lesin heptica generada por el frmaco. II. Patogenia Los efectos adversos a nivel heptico causados por frmacos pueden ser considerados de alta prediccin (alta incidencia) o baja prediccin (baja incidencia). Los que presentan alta prediccin de lesin heptica como el paracetamol, generalmente producen el dao en pocos das y el mismo es el resultado resulta del efecto del propio frmaco o de sus metabolitos. La mayor parte de los eventos adversos a los frmacos son imprevisibles y son mediados por reacciones de hipersensibilidad inmunomediadas o idiosincrticas. La patognesis de la lesin heptica inducida por frmacos involucra la participacin de un frmaco txico o un metabolito que desencadenan la respuesta inmunolgica o directamente afectan la bioqumica celular. Los metabolitos de los frmacos pueden ser elementos electroflicos o radicales libres que promueven una variedad de reacciones qumicas como ser; 160

la deplecin del glutatin, la unin covalente a protenas, lpidos o cidos nucleicos o produccin de peroxidacin lipdica. Todas estas reacciones producen consecuencias en las organelas intracelulares como las mitocondrias, microtbulos, reticulo endoplasmtico, citoesqueleto y ncleo. Tambin pueden producir influencias sobre otras organelas a travs de la activacin o inhibicin de la cascada de quinasas, factores de transcripcin o expresin de ciertos genes. El resultado es el estrs celular y con l la muerte (apoptosis o necrosis). Los metabolitos reactivos pueden unirse covalentemente a protenas hepticas como ser el citocromo P450 y desencadenar la respuesta inmune y el dao heptico inmunomediado.

III. Manifestaciones clnicas Determinados frmacos que producen enfermedad heptica tienden a presentar caractersticas propias que incluyen el cuadro clnico, el periodo de latencia y la patogenia; sin embargo, la mayora de las reacciones adversas presentan cuadros clnicos similares, como ser hepatitis aguda, colestasis o cuadros mixtos. Hepatitis Hepatitis Citotxica o Necrosis/apoptosis o Aumento GPT o Ictericia y aumento del RIN: pronstico Colestasis o Aumento de la fosfatasa alcalina (FAL) o Ictericia: prolongada Mixto o GPT/FAL >2 y <5

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Para poder evaluar la relacin existente entre la elevacin de las diferentes enzimas hepticas se utiliza el coeficiente R. AST VSN AST R= FAL VSN FAL As, se establecen distintas las categoras: Hepatocelular: Colestsica: R < 2 Mixta: 2 < R < 5 El periodo de latencia puede ser corto (horas a das), intermedio (1-8 semanas) o prolongado (1-12 meses). En algunos casos el dao heptico se presenta luego de la suspensin del frmaco. El cuadro clnico mas frecuentemente observado en las reacciones inducidas por frmacos consiste en una moderada a severa lesin de los hepatocitos con un cuadro clnico que semeja una hepatitis viral, caracterizada por un rpido comienzo de malestar e ictericia en asociacin con elevacin de los niveles de transaminasas. Se debe tener en cuenta que la presencia de ictericia implica siempre la presencia de una lesin heptica seria, aumentando la mortalidad entre el 1050%. Los signos de reacciones alrgicas se encuentran ausentes en la mayora de los pacientes. R>5
AST=GOT VSN: valor superior normal

Formas clnicas de presentacin:

Mecanismo Ejemplos Elevaciones asintomticas de las transaminasas Generalmente retrogradan luego de la suspensin del frmaco. Se observa en 25-50% de los pacientes en tratamiento con metildopa, difenilhidantona e isoniacida. Pueden ocasionar elevaciones de la GOT: acetaminofeno, AINES, IECA, cido nicotnico, isoniacida, sulfonamida, eritromicina, griseofulvina

Elevaciones de las transaminasas asociado a lesin hepatocelular aguda:

Elevaciones de las transaminasas 2 veces por encima del lmite superior normal con valores de FAL en el lmite normal o ligeramente elevados.

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Elevaciones de los niveles plasmticos de transaminasas y bilirrubina que sugieren necrosis subfulminante o fulminante heptica:

Con el incremento de la lesin hepatocelular los niveles de bilirrubina se incrementan sugiriendo un peor pronstico.

Elevacin de los niveles de FAL (lesin colestsica aguda):

Reacciones idiosincrticas

Reacciones alrgicas

Lesin de los conductos biliares

Se clasifica en dos categoras: la colestasis sin lesin hepatocelular y la colestasis con lesin hepatocelular variable. Es frecuente de observar aumento de los niveles de FAL sin hiperbilirrubinemia. Los sntomas aparecen entre las 4 y 8 semanas. El 30% de los pacientes presentan La presencia de fiebre, rash y eosinofilia. Los sntomas de hepatitis se presentan a las semanas luego de la exposicin inicial y pueden continuar desarrollndose una vez suspendido el frmaco. Algunas reacciones a frmacos tienen un componente alrgico. La lenta resolucin de las reacciones inmunoalrgicas sugiere que los alrgenos permanecen en la superficie de los hepatocitos por semanas o meses. Se caracteriza por presentar colestasis, prurito e ictericia severos.

y fluconazol Se observa falla heptica subfulminante con: acetaminofeno, halotano, metoxifluorano, enfluorano, troglitazona, ketoconazol. La necrosis heptica masiva se observa con: propiltiouracilo, isoniacida, difenilhidantona, naproxeno y diclofenac. Drogas asociadas a lesin colestsica: clorpromacina, ciprofloxacina, ofloxacina, cimetidina, naproxeno, difenilhidantona, azitromicina, eritromicina. Amoxicilina clavulnico constituye la principal causa de ictericia colestsica.

Las sulfas pueden producir fiebre, rash e eosinofilia; la difenilhidantona se asocia a fiebre, linfoadenopatias, rash y severa lesin heptica.

IV. Factores de riesgo Entre los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad heptica inducida por frmacos se encuentran: Etnia: algunas drogas presentan diferente toxicidad en funcin de la raza del individuo. Por ejemplo, los negros e hispanos presentan mayor riesgo de toxicidad por isoniacida. Edad: es poco frecuente en nios y en las personas aosas. El riesgo se incrementa como consecuencia de la disminucin del clearence, reduccin del flujo sanguneo heptico, variaciones en la fraccin de droga unida, las interacciones con otros frmacos y la reduccin del volumen heptico. Sexo: se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino. Ingesta de alcohol: los alcohlicos presentan mayor riesgo de toxicidad por frmacos como consecuencia de la lesin provocada por el alcohol, lo que

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altera el metabolismo de los frmacos y adicionalmente por la deplecin de los depsitos de glutatin. Enfermedades hepticas: los pacientes HIV coinfectados con hepatitis B y/o C presentan mayor riesgo de toxicidad por frmacos lo cual podra deberse a un disbalance de citokinas. Factores genticos: incluye las alteraciones de los genes que controlan el metabolismo, detoxificacin y transporte de frmacos. El polimorfismo gentico con efectos funcionales ocurre con algunos genes que codifican enzimas que intervienen en el metabolismo y transporte de frmacos. Otros: el SIDA enfermedad y la desnutricin aumentan el riesgo de toxicidad heptica inducida por frmacos como consecuencia de la deplecin de los depsitos de glutatin. Formulacin del frmaco: los frmacos de accin prolongada generan mayor dao heptico que los de accin corta. V. Diagnstico y Tratamiento Es difcil identificar las reacciones a los frmacos con certeza, sin embargo la posibilidad de una reaccin a los mismos debe ser sospechada en todo paciente con disfuncin heptica. La valoracin de la causalidad puede ser dificultosa dado que algunos agentes pueden ser utilizados simultneamente. Entre los factores que deben ser considerados se encuentran: La relacin temporal (inicio de los sntomas entre 5 y 90 das desde la exposicin inicial) El curso luego que el paciente discontinuo la ingesta del frmaco. Factores de riesgo, como ser; uso de alcohol, embarazo o edad avanzada, enfermedades co-existentes como HIV. Exclusin de otras causas. Historia del paciente de efectos txicos previos a un frmaco en particular.

164

Para evaluar la causalidad se utilizan distintos algoritmos, entre ellos el Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) y el Clinical Diagnostic Scale (CDS). El RUCAM evala la relacin temporal, el curso clnico, los factores de riesgo, la presencia de drogas concomitantes, la causa no txica, la presencia de reportes previos y la re-exposicin; de la sumatoria del puntaje obtenido en cada tem se establece la probabilidad de que la lesin presentada sea secundaria a la expsocicin a un frmaco. El CDS establece como lesin definitiva cuando la sumatoria es > 17; probable entre 14-17; posible entre 10-13; improbable entre 6-9 y excluida cuando es < 6.

CDS
Tiempo desde el inicio del frmaco al inicio de la toxicidad 4 das a 8 semanas < 4 das o > 8 semanas 0-7 das Relacin temporal Tiempor entre la suspencin del frmaco y la mejora de los sntomas 8-15 das > 15 das Tiempor entre la suspencin del frmaco y la normalizacin del laboratorio < 6 meses (colesttica / mixta) < 2 meses (hepatocelular) > 6 meses (colesttica / 3 1 3 0 -3 3 0

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mixta) > 2 meses (hepatocelular) Completamente excludas Exclusin de otras causas Hepatitis viral (A, B, C, CMV, EBV) Enfermedad por Alcohol Obstruccin bliar Enfermedad pre-existente heptica Otras (Embarazo, hipotensin) Parcialmente excludas Otra Causa posible detectada Otra Causa probable detectada 4 o ms 2o3 1 Ninguna 3 0 -1 -3 3 2 1 0 3 0 2 0 -3

Manifestacion es Extraheptica s

Rash Fiebre Artralgia Eosinofilia > 6% Citopenias Rechallenge positivo Rechallenge negativo o ausente Si

Reexpo-sicin

Reportes previos

No (drogas comercializadas < 5 aos) No (drogas comercializadas > 5 aos)

Una vez sospechada la etiologa medicamentosa de la lesin heptica, debe suspenderse inmediatamente el posible frmaco responsable del cuadro. Si el cuadro se presenta asociado a una reaccin alrgica severa los corticoides pueden ser utilizados; sin embargo, no existen trabajos clnicos controlados que sustenten su eficacia. A excepcin del uso de N-acetil-cisteina para el tratamiento de la intoxicacin por paracetamol no existen antdotos especficos. El trasplante heptico est indicado si existe coagulopata o encefalopata VI. TOXICIDAD POR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL Inhibidores de la transcriptasa reversa La hepatotoxicidad est frecuentemente asociada al uso de los inhibidores no nucleosdicos, entre los cuales se encuentran la nevirapina y el efavirenz. La forma de presentacin clnica vara desde elevaciones asintomticas de las transaminasas hasta cuadros de insuficiencia heptica aguda. Esta ltima forma de presentacin es rara, se presenta con ictericia, coagulopata y marcada elevacin de la GPT; pudiendo ocasionar la muerte. Los casos menos severos de toxicidad heptica inducida por dichas drogas son tpicamente reversibles y caracterizados por elevaciones de la GPT y/o GOT en presencia o ausencia de sntomas. A pesar de la severidad de la hepatotoxicidad existe un interjuego entre el efecto de dichos frmacos con otros factores de riesgo como son, el uso de alcohol, enfermedades subyacentes, uso concomitante de otras drogas y la susceptibilidad del paciente al desarrollo de la hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad asociada a los inhibidores nucleosdicos de la transcripatasa reversa especialmente con la zidovudina, stavudina y

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didanosina; es excepcional, y se asocia a severa microestaeatosis y acidosis lctica.

Inhibidores de la proteasa Dicho grupo de frmacos son metabolizados por el citocromo P450 3A4. La hepatotoxicidad inducida por dichas drogas se observa en el 2-8,5 % de los pacientes. Los pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C presentan un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Los regmenes de tratamiento con altas dosis de ritonavir se asocian a un aumento del riesgo de hepatotoxicidad, mostrando una incidencia del 3-9% de hepatitis severa. El indinavir ha sido asociado a hiperbilirrubinemia a predominio indirecto asintomtica producida por la inhibicin competitiva de la UDPglucuroniltransferasa. VII. TOXICIDAD POR AINES

Diclofenac Las mujeres aosas presentan mayor susceptibilidad a la lesin heptica inducida por dicho frmaco. Las anormalidades en los niveles de transaminasas pueden ser observadas durante el tratamiento con diclofenac en aproximadamente el 15% de los pacientes. Las elevaciones mayores a 3 veces el lmite superior normal de las enzimas, se observa slo en el 2% de los pacientes durante los dos primeros meses del tratamiento. En pacientes que requieren tratamiento prolongado por dicho frmaco se sugiere el monitoreo de los niveles plasmticos de transaminasas a las 4-8 semanas de iniciado el mismo.

Nimesulida Es un inhibidor de la sntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia con accin selectiva sobre la COX-2. La fisiopatogenia de la hepatotoxicidad se relaciona con mecanismos inmunolgicos e idiosincrsicos. Las formas de presentacin clnicas varan desde elevaciones asintomticas de las transaminasas hasta cuadros de insuficiencia heptica aguda. Se ha observado que el riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad es mayor en mujeres aosas y se encuentra asociado al tratamiento prolongado. La aparicin de los sntomas vara entre 1 y 15 semanas, aunque pueden presentarse luego de 8 meses. La histologa revela necrosis centrolobulillar y ocasionalmente colestasis. Fue suspendida en nuestro pas en el 2009. VIII. TOXICIDAD POR TUBERCULOSTTICOS:

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Los efectos adversos incluyen los incrementos asintomticos de las enzimas hepticas, la hepatitis aguda y la insuficiencia heptica aguda. Dichos cuadros generalmente estn asociados a la isoniacida, pirazinamida y rifampicina y se observan con mayor frecuencia durante las primeras semanas del tratamiento. Isoniacida Alrededor del 20% de los pacientes que reciben isoniacida como tratamiento para la tuberculosis presentan elevacin de las transaminasas, sin embargo slo el 1% desarrolla necrosis heptica que requiere suspensin del frmaco. En el caso de la isoniacida y otras drogas que causan reacciones

idiosincrticas intervienen tanto factores genticos como ambientales en el desarrollo de la toxicidad. Factores que explican la toxicidad observada con dicho frmaco son: Primero, la ingesta concomitante de alcohol o rifampicina, que aumenta la toxicidad de la isoniacida; Segundo, las personas aosas presentan mayor probabilidad de toxicidad heptica que las personas jvenes; Tercero, las diferencias genticas:

En humanos existen tres locus de N-acetilransferasa (NAT) dos de ellos expresan genes NAT 1 y NAT2 y el tercero un pseudogen. Las dos isoenzimas utilizan Acetil-Coa como cofactor e intervienen en la fase II de conjugacin, realizando procesos de N-acetilacin, constituyendo una ruta de detoxificacin. Las distintas isoenzimas presentan distintos sustratos. La isoniacida constituye el sustrato especfico de la NAT2, cuya expresin se presenta principalmente a nivel heptico. La NAT 2 es la principal responsable del metabolismo de la isoniacida y exhibe un polimorfismo determinado hereditariamente. Los fenotipos individuales se pueden clasificar en acetiladores rpidos, intermedios y lentos segn la capacidad de actividad acetiladora. Los acetiladores lentos presentan mayor riesgo de hepatotoxicidad en comparacin con los acetiladores rpidos. Los acetiladores rpidos deben tomar una dosis superior de isoniacida para garantizar el efecto teraputico, ya que los niveles plasmticos disminuidos en esta poblacin son una causa de falla en el tratamiento antituberculoso.

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Los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de presentar eventos adversos con mayor riesgo de hepatotoxicidad, dado que presentan una menor acetilacin del frmaco. Este polimorfismo se encuentra determinado genticamente y muestra diferencias en los distintos grupos tnicos. Se ha demostrado que la hepatotoxicidad por isoniacida se correlaciona con las concentraciones plasmticas de hidracina, la cual se metaboliza por el citocromo P450 generando un reactivo qumico hepatotxico.

Manejo Se debe realizar monitoreo de los niveles plasmticos de transaminasas durante el tratamiento. Cuando los niveles de transaminasas aumentan ms de cinco veces el valor superior normal asociado o no a sntomas; o ms de tres veces el valor superior normal con presencia de sntomas debe suspenderse el tratamiento con isoniacida. Etambutol La hepatotoxicidad asociada a etambutol es rara. Pirazinamida Se observa incremento de los niveles plasmticos de transaminasas y desarrollo de hepatitis sintomtica en 10-20% de los pacientes. Cuando se asocia a rifampicina e isoniacida se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad. Rifampicina Comparada con la isoniacida y la pirazinamida, la rifampicina presenta baja probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad. La incidencia de hepatotoxicidad con dicho frmaco es del 1,5% y en general se observa con la administracin concomitante de isoniacida y pirazinamida.

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IX. TOXICIDAD POR PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) Constituye la causa ms frecuente de falla heptica aguda en Estados Unidos. Entre los factores que se asocian a la alta incidencia de consumo se encuentran, su bajo costo y su fcil accesibilidad (venta libre). Utilizado como antipirtico, acta interfiriendo con la sntesis de prostaglandinas. MECANISMO DE TOXICIDAD: La toxicidad heptica producida por el paracetamol se debe a la generacin de un metabolito txico, el N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQUI), que tiene efecto oxidante y es capaz de unirse a macromolculas del hepatocito produciendo estrs oxidativo y necrosis celular. A dosis terapeticas, el 90% del paracetamol es biotransformado a nivel heptico por conjugacin con cido glucurnico (en adultos) o sulfato (en los nios) y alrededor del 5 % es metabolizado por el citocromo P450 subfamilias CYP 2E1, 1A1 y 3A4, produciendo NAPQI. El NAPQI es reducido por los grupos sulfidrilos del glutatin a una forma no txica; lo cual permite su excrecin a nivel renal. En los cuadros de intoxicacin aguda se satura el sistema de detoxificacin mediado por el glutatin debido a su deplecin, con lo cual se acumula el NAPQI responsable del dao heptico y renal. El efecto es dosis dependiente. Factores que pueden influir en la toxicidad por paracetamol: Induccin del citocromo P450: ya sea por consumo de otros frmacos o alcohol. Deplecin de glutatin: observado en el ayuno y la desnutricin las cuales constituyen condiciones frecuentes en el alcoholismo crnico, pueden llevar a deplecin del mismo aumento de la toxicidad por paracetamol. Factores genticos: los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicacin.

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Metabolismo del paracetamol

Cuadro clnico: Presenta cuatro fases: Fase 1: se presenta en las primeras horas. En adultos los sntomas se presentan generalmente entre las 12 y 24 horas. Se caracteriza por presentar diaforesis, nuseas, vmitos y somnolencia. Fase 2: caracterizada por reduccin de la sintomatologa precedente. Fase 3: se presenta entre las 72-96 horas postingesta. Presenta alteracin de la funcin heptica, elevacin de transaminasas ( valores mayores a 1000), el 1% de los casos desarrolla insuficiencia heptica aguda. Fase 4: se presenta entre los 7-10 das y se caracteriza por el descenso de los niveles plasmticos de transaminasas, con recuperacin de la funcin heptica alrededor de los 3-6 meses. Si la necrosis heptica es masiva generalmente se desarrolla sepsis, CID y muerte. La insuficiencia renal generalmente se presenta entre los 5 y 7 das y puede ocurrir sin evidencias de dao heptico.

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Otras alteraciones observadas pueden ser: miocarditis, anemia hemoltica, rash, metahemoglobinemia (raramente) y pancreatitis. El paracetamol causa lesin heptica rpidamente predominantemente en la regin centrolobulillar.

Diagnstico Determinacin de los niveles plasmticos de acetaminofeno en sangre: debe realizarse a las 4 horas de haberse producido la ingesta, ya que en ese momento se logra los mayores niveles plasmticos por coincidir dicho perodo con el pico mximo de absorcin. Realizacin del nomograma de Rumack-Matthew: permite predecir el riesgo de toxicidad. Se considera que existe alto riesgo de toxicidad cuando los niveles plasmticos de acetaminofeno a las cuatro horas son iguales o mayores a 140 microgr/L.

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Nomograma de Rumack-Matthew

Determinacin de los niveles plasmticos de: transaminasas, amilasa, urea, creatinina, ionograma, hemograma, coagulograma y estado cido-base. ECG.

TRATAMIENTO Medidas de decontaminacin gstrica. N-acetil-cistena: acta como precursor de glutatin promoviendo la

detoxificacin del NAPQI a travs del aporte de grupos sulfidrilo. Es beneficioso cuando se administra dentro de las 24-36 horas postingesta, presentando su mxima eficacia en las primeras 6-8 horas. Se puede administrar por va oral o endovenosa. El rgimen por va oral (nico disponible en nuestro pas) consiste en la administracin de 140 mg/kg como dosis de carga y luego 17 dosis de 70 mg/kg como dosis de mantenimiento cada 4 horas. Cuando se puede contar con la determinacin de los niveles plasmticos de paracetamol, el tratamiento con NAC se mantiene hasta que los niveles de paracetamol se encuentren por debajo de la lnea de tratamiento. Insuficiencia heptica aguda: N-acetil-cisteina, trasplante heptico y dilisis (si la falla renal persiste por ms de 48 horas). Trasplante heptico: los criterios de trasplante heptico en pacientes con insuficiencia heptica aguda producida por paracetamol, propuestos por el Kings Collage Hospital son:

Criterios del King's College Hospital PH arterial < 7,30 (independientemente del grado de encefalopata) o 173

Encefalopata grado III o IV y Protrombina > 100 segundos y Creatinina > 3,4 mg/dl. El valor predictivo positivo de estos criterios es del 88% para mortalidad sin trasplante.

ESTATINAS: Son frmacos prescriptos para el tratamiento de la dislipidemia. Es frecuente observar durante el tratamiento elevaciones asintomticas de las enzimas hepticas hasta 3 veces el lmite superior normal, la frecuencia de aparicin de dicha alteracin es del 1% en pacientes que reciben dosis bajas y medias y del 2-3% en aquellos que reciben dosis de 80 mg/da. Dicha alteracin es transitoria y resuelve espontneamente en el 70% de los pacientes. La reduccin de la dosis o la suspensin del frmaco resultan en el retorno a la normalidad de las enzimas hepticas sin generar secuelas. FRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS: Tiazolidinedionas: Son frmacos utilizados como insulin-sensibilizantes en el tratamiento de la diabetes mellitus. Actan sobre los receptors PPAR reduciendo la glucemia, insulinemia, aumentando la captacin tisular de glucosa y diminuyendo los niveles de triglicridos. La troglitazona fue la primer droga aprovada para su uso y suspendida en el 2000 luego de la aparicin de reportes de falla hepatica. El mecanismo de lesin sera idiosincrtico. La rosiglitazona y la pioglitazona fueron introducidas en el mercado luego de la suspension de la troglitazona, observndose casos de insuficiencia heptica aguda y hepatitis granulomatosa. Metformina: Es un agente normoglucemiante del grupo de las biguanidas. Existen reportes de hepatotoxicidad asociados a dicho frmaco que sugieren un mecanismo idiosincrtico as como tambin toxicidad hepatocelular y colestasis. ANTIBITICOS: Constituyen el grupo de frmacos ms frecuentemente implicados en la hepatitis sin parmetros de insuficiencia heptica aguda. La frecuencia de hepatotoxicidad ocasionada es menor a 5 por 100.000 habitantes/ao. Los frmacos involucrados con mayor frecuencia son: amoxicilina-clavulnico, minociclina, nitrofurantona, TMS y trovafloxacina.
Grupo Beta-lactmicos: Penicilinas Frecuencia Amoxicilina: extremadamente Caractersticas Patrn predominante:

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infrecuente. Incidencia: 13-23%. La combinacin del cido clavulnico aumenta el riesgo 5-9 veces. Raramente generan hepatotoxicidad. Hay reportes de colestasis. Eritromicina: alta incidencia de hepatotoxicidad. Claritromicina: patrn simil eritromicina. Baja frecuencia de hepatotoxicidad. Con sulfasalizina la frecuencia es muy elevada (1 en 1000 indicaciones) Frecuente. Con bajas dosis es rara la hepatotoxicidad. La doxicilina es la menos hepatotxica. El tratamiento ptolongado se asocia a hepatotoxicidad.

hepatocelular. Hay reportes de colestasis. Patrn de colestasis tarda o patrn mixto hepatocelular y colestasis. Mecanismo de hepatotoxicidad inmunomediado. Patrn de colestasis. Dao hepatocelular, hepatitis colestsica con o sin ductopenia. Patrn de colestasis o mixto. Produce esteatosis microvesicular.El uso prolongado de minociclina se asocia a hepatitis autoinmune. Produce esteatosis microvesicular.

Amoxicilina-clavulnico

Cefalosporinas

Macrlidos:

Florquinolonas:

Sulfonamidas:

Tetraciclinas:

Linezolid:

ANTICONVULSIVANTES: Debe tenerse en cuenta que el compromiso heptico puede presentarse en el contexto del Sindrome por hipersensibilidad a los anticonvulsivantes. Los agentes mas frecuentemente asociados al mismo son: fenitona, carbamacepina, primidona, fenobarbital y lamotrigina. El compromiso heptico puede variar desde cuadros leves con elevaciones asintomticas de las transaminasas hasta cuadros de insuficiencia heptica aguda. Acido valproico: Las manifestaciones clnicas de la hepatotoxicidad son muy variables, y abarcan desde la elevacin asintomtica de las transaminasas hasta la insuficiencia heptica aguda. La afectacin es independiente de la dosis y est mediada por un mecanismo idiosincrsico a diferencia de la causada por otros anticonvulsionantes, que se debe a hipersensibilidad. El patrn de lesin es el dao hepatocelular.

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Captulo 11 Trastornos endocrinometablicos inducidos por drogas

Introduccin

Los trastornos endocrinometablicos son las reacciones adversas medicamentosas ms frecuentes en los pacientes hospitalizados, siendo muchas veces asintomticas por lo que el monitoreo adecuado puede prevenir muchas complicaciones que derivan de estas ram.

Disglucemias

Son muchas las drogas que pueden provocar disglucemias. La mayora de ellas provocan o hipoglucemia o hiperglucemias. Las quinolonas son el grupo farmacolgico que ms fuertemente se halla asociado a ambos RAM.

o Quinolonas Las quinolonas se vieron primeramente asociadas a hipoglucemia pero estudios posteriores han demostrado que se asocian tanto a hipoglucemia como a hiperglucemia. Esta mejor caracterizada la explicacin de la hipoglucemia que la de la hiperglucemia.

La primera se debe a un aumento de la secrecin de insulina debido a que estas drogas pueden bloquear el canal de potasio dependiente de ATP. Dicho canal es el paso clave en la secrecin insulnica ya que se cierre lleva a despolarizacin de la clula beta y apertura de los canales de calcio voltaje dependiente que llevan al aumento de la secrecin de insulina.

La hiperglucemia se debe probablemente a resistencia perifrica a la insulina.

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De todas las quinolonas, la gatifloxacina es la que se ha asociado a disglucemias ms severas, incluidas estados hiperosmolares por

hiperglucemia. Dicho RAM suele aparecer dentro de los primeros cinco das de tratamiento.

Tabla. Advertencia de FDA alertando la contraindicacin de gatifloxacina para pacientes con diabetes debido a disglucemias. Gatifloxacin (marketed as Tequin) Information

FDA ALERT [3/2006] On February 15, 2006, Bristol Myers Squibb (BMS) issued a Dear Healthcare Professional (DHCP) letter to U.S. physicians announcing an update to the U.S. labeling for Tequin (gatifloxacin) Tablets and Injection. The update includes labeling changes to strengthen the existing WARNING on hypoglycemia and hyperglycemia and adds a CONTRAINDICATION for use in diabetic patients. Serious reports of hypoglycemia and hyperglycemia continue to occur in patients both with and without a history of diabetes. These events can occur throughout the course of Tequin therapy. The labeling has also been updated to identify other risk factors for developing hypoglycemia and hyperglycemia, (i.e., older age, abnormal kidney function, and other blood glucose altering medications being used at the same time) while taking Tequin (gatifloxacin), and includes a recommendation for close medical monitoring.

FDA will review all available data and determine whether additional changes to labeling, or other regulatory actions, are warranted.

This information reflects FDAs current analysis of data available to FDA concerning this drug. FDA intends to update this sheet when additional information or analyses become available

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o Beta bloqueantes Las drogas bloqueantes de los receptores beta adrenrgicos pueden generar disglucemias por dos motivos distintos. La hiperglucemia la pueden generar porque impiden la secrecin insulnica estimulada por los receptores beta en las clulas beta pancreticas. Mientras que la hipoglucemia la pueden generar porque frenan la respuesta hiperglucemiante del sistema simptico. Recurdese que el sistema simptico genera hiperglucemia al iducir la neoglucognesis y la glucogenolisis a partir de estimular los receptores beta adrenrgicos.

Esta respuesta de los beta bloqueantes hace que provoquen picos glucmicos ms altos y valles glucmicos ms profundos. Esto genera que no sean drogas de eleccin en pacientes diabticos mal controlados.

o Pentamidina La pentamidina puede generar hipoglucemia de una manera similar a lo que hace la gatifloxacina, inhibiendo el canal de potasio ATP sensible de las clulas beta pancreticas. Esto genera liberacin de insulina.

Hiperglucemia

Son numerosas las drogas que pueden provocar hiperglucemia en pacientes hospitalizados pero por frecuencia cabe nombrar a los

corticoesteroides, drogas inmunosupresoras y diurticos. Muchas otras drogas mencionadas en la tabla 1 pueden generar hiperglucemia pero suelen desarrollarse en forma solapada y crnica.

o Ciclosporina y tacrolimus. Son drogas que se asocian fuertemente con hiperglucemia y diabetes secundaria a medicamentos. Este efecto adverso esta descrito hasta en el 20% de los pacientes tratados con tacrolimus. El tiempo medio de aparicin de este efecto adverso ronda

179

en

los

60

das.

El

sirolimus

provoca

menos

frecuentemente

hiperglucemia que los dos anteriores.

o Corticoesteroides. Son las drogas ms claramente asociadas a este efecto adverso. En estudios poblacionales se ha determinado que los pacientes con tratamientos mayores de 120 mg/da de hidrocortisona tienen diez veces ms probabilidad de desarrollar hiperglucemia que pacientes sin hidrocortisona. Todos los corticoesteroides pueden generar hiperglucemia como efecto adverso.

o Diurticos. Tanto los diurticos de asa (furosemida, bumetanida, cido etacrnico, torsemida) como los tiazdicos (hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) pueden provocar hiperglucemia como efecto adverso. Una de las explicaciones es que provocar deplecin de potasio, lo que genera hiporeactividad de las clulas beta del pncreas. Este es una de las causas pero evidentemente debe haber otras ya que an sin hipokalemia pueden provocar hiperglucemia. En pacientes internados son los diurticos de asa los asociados ms frecuentemente a hiperglucemia debido a su mayor uso. Los pacientes con ms chances de desarrollar este RAM son aquellos con infusin endovenosa continua y aquellos con dosis altas de estas drogas.

o Drogas

simpaticomimticas.

Los

pacientes

con

tratamiento

endovenoso continuo de estas drogas (dopamina, dobutamina, isoproterenol, noradrenalina) padecen frecuentemente este efecto adverso. Esto se ve potenciado debido a que todos los pacientes recibiendo estas drogas endovenosas se encuentran en situaciones estresantes.

Tabla. Drogas o grupos de drogas asociados frecuentemente a hiperglucemia

180

Antipsicticos atpicos (clozapina, clotiapina, risperidona, olanzapina, pimozide, ziprasidona) Ciclosporina Corticoesteroides Diurticos de asa Diurticos tiazdicos Inhibidores de la proteasa viral (indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, darunavir, atazanavir) Interferon Quinolonas Simpaticomimticos (dobutamina, dopamina,

noradrenalina, adrenalina, isoproterenol) Sirolimo Tacrolimo

Hipoglucemia

o Antidiabticos. Las drogas antidiabticas son la causa ms frecuente de hipoglucemias por drogas y en dichas drogas son efectos adversos de tipo A. las hipoglucemias debido a las sulfonilureas siempre deben manejarse en internacin, no siendo asi con las hipoglucemias por insulinas ni por repaglinida y nateglinida. Esta diferencia se debe a que las sulfonilureas tienen metabolitos activos (e excepcin de la glipicida) con vida media variable.

o Pentamidina. Si bien esta droga puede causar tanto hiperglucemia como hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia es francamente mayor y se ha descrito hasta en el 27% de los pacientes tratados en forma aerosolizada.

181

Tabla 3. Drogas o grupos de drogas asociadas frecuentemente a hipoglucemia.

Beta bloqueantes Insulinas Pentamidina Sulfonilureas y otros antidiabticos (meglitinidas, exenatide, sitagliptina) Quinolonas

Hiponatremia

o Diurticos. Los diurticos principalmente asociados a hiponatremia son los del grupo de las tiazidas y el que ms frecuentemente lo provoca (por frecuencia de uso) es la hidroclorotiazida. Los diurticos de asa pueden provocar tambin hiponatremia pero menos frecuentemente y las hiponatremias por diurticos de asa no son tan marcadas. Esto se debe a que los diurticos de asa rompen el mecanismo de contracorriente y por lo tanto fuerzan la natriuresis pero tambin una importante cantidad de agua libre, mientras que los diurticos tiazdicos al no romper el mecanismo de contracorriente mantienen la mdula hipertnica, no perdiendo la capacidad de concentracin de orina. Esto genera que se elimine ms sodio que agua libre, reabsorbindose el agua libre y generando hiponatremia. El manitol genera una hiponatremia hiperosmolar. Esta droga tambin puede provocar hipernatremia pero esto se asocia generalmente a una fase en que produjo deshidratacin.

o Desmopresina. Esta droga genera hiponatremia como parte de su accin. Es un efecto adverso de clase A. Al actuar sobre sus receptores

182

V2 de los tbulos colectores, aumenta las acuaporinas en la membrana luminal y aumenta la reabsorcin de agua, generando hiponatremia.

o SSIHAD

(Sndrome

de

secrecin las causas

inadecuada asociadas a

de

Hormona

Antidiurtica).

Entre

SSIHAD ms

frecuentemente se encuentras las drogas. Cabe aclarar que no siempre lo que sucede fisiopatolgicamente es el aumento de la secrecin de HAD sino que tambin puede estar aumentada la sensibilidad de los receptores por las drogas. De todas las drogas mencionadas en el cuadro correspondiente, la carbamazepina y la oxcarbazepina son las que ms chances tienen de producir dicho cuadro. Se ha descrito hasta en el 20% de los pacientes que usan dosis altas de carbamazepina, generalmente para la neuralgia del trigmino. La recomendacin vigente es que antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina se tenga un ionograma basal y luego uno mensualmente por los primeros meses. Las drogas derivadas de la vinca pueden provocar este efecto adverso en pacientes tratados, principalmente la vincristina. Las sulfonilureas de segunda generacin se han asociado muy raramente a este cuadro pero las que si lo provocar son las de primera generacin como la clorpropamida y la tolbutamida. Los IRSS se han asociado cada vez con mayor evidencia a SSIHAD y existen casos principalmente con fluoxetina y paroxetina, muchos de ellos sintomticos. Si bien muy raramente, la amiodarona tambin ha demostrado provocar SIHAD. Es importante conocer este dato debido a la alta utilizacin que tiene esta droga en nuestro medio.

Tabla. Drogas que pueden provocar hiponatremia

183

Carbamazepina oxcarbazepina Clorpromazina Clorpropamida - tolbutamida Desmopresina Diurticos tiazdicos Diurticos de asa Enalapril otros IECA Fluoxetina paroxetina otros IRSS Manitol Reboxetina Venlafaxina Vincristina, vinblastina, vinorelbina

Hipokalemia

La hipokalemia es uno de los efectos adversos ms frecuentes en la prctica hospitalaria. A pesar de que la mayora de las veces es asintomtica, la hipokalemia puede potenciar la toxicidad de numerosas drogas y es un punto sobresaliente de las interacciones farmacolgicas. La hipokalemia puede aumentar la probabilidad de desarrollar toxicidad a concentraciones

teraputicas de dos grupos de drogas:

o Digitlicos. Las drogas digitlicas, digoxina y digitoxina, inhiben la bomba sodio/potasio y se unen al mismo sitio que el potasio. Por lo tanto, en caso de hipokalemia, aumenta la accin de dichas drogas debido a que no hay competencia para la unin al sitio blanco. o Drogas que prolongan el QTc. La hipokalemia es una causa de prolongacin del QTc y aumenta de desarrollar prolongacin severa del

184

QTc ante la exposicin a drogas asociadas a este efecto adverso. Estas drogas sern desarrolladas en el captulo de RAM cardiovasculares.

Las drogas pueden generar hipokalemia por tres grandes mecanismos I. II. III. Aumento de la eliminacin renal Aumento de flujo de potasio hacia el espacio intracelular Aumento de prdidas gastrointestinales

I.

Aumento de la eliminacin renal Diurticos. Los principales diurticos que provocan hipokalemia son los de asa o de techo alto (furosemida, bumetanida, torsemida y cido etacrnico) debido a que aumentan mucho la entrega de sodio a nivel del tbulo colector. Al reabsorberse parte de este sodio entregado al tbulo colector, se secreta gran cantidad de potasio para mantener la electroneutralidad de la luz tubular. Los diurtico tiazdicos tambin generan este efecto adverso por la misma explicacin fisiolgica pero con menor potencia debido a que la entrega distal de sodio es menor que con los diurticos de asa. Otros diurticos que pueden provocar hipokalemia son los osmticos y los inhibidores de la anhidrasa carbnica, pero con menor intensidad que los anteriores.

Mineralocorticoides. Las drogas de este grupo tienen distinta potencia para generar este efecto adverso segn su potencia mineralocorticoide. De las ms utilizadas en la prctica mdica, la hidrocortisona es la que ms potencia tiene como

mineralocorticoide, luego la prednisona, prednisolona (que tienen el 75% de la potencia mineralocorticoide de la hidrocortisona), metilprednisona y metilprednisolona (tienen el 50% de la potencia mineralocorticoide de la hidrocortisona). Cabe recordar que la dexametasona no tiene efecto mineralocorticoide y, por lo tanto, no es eperable la hipokalemia como efecto adverso. Obviamente, la fluhidrocortisona (que se utiliza justamente como tratamiento 185

del dficit de mineralocorticoides) tambin puede provocar este efecto adverso cuando se utiliza en dosis mayores a las requeridas.

Acidosis tubular renal. Las drogas que pueden generar acidosis tubular renal tipo 1 o 2 generan hipokalemia como manifestacin de dicha patologa. Las drogas asociadas con este cuadro clnico son

i. ATR 1. anfotericina B, ifosfamida, carbonato de litio y AINES en abuso. ii. ART 2. ifosfamida, acetazolamida, estreptozotocina,

tetraciclinas vencidas.

II.

Aumento de flujo de potasio al espacio intracelular Agonistas de los receptores beta adrenrgicos. Insulinas Teofilina

III.

Aumento de prdidas gastrointestinales Laxantes

Tabla. Drogas que pueden provocar hipokalemia Acetazolamida AINES Anfotericina Diurticos tiazdicos Diurticos de asa Ifosfamida Insulinas Laxantes Litio

186

Mineralocorticoides prednisolona) Manitol

(hidrocortisona,

prednisona,

Salbutamol y otros agonistas de los receptores beta adrenrgicos Teofilina

Hiperkalemia

Las drogas pueden generar hiperkalemia por dos mecanismos I. II. extracelular Disminucin de la eliminacin renal Aumento de flujo de potasio desde el espacio intracelular hacia el

I.

Disminucin de la eliminacin renal Diurticos ahorradores de potasio. Amiloride, triamtereno, esprironolactona y esplerenona son drogas frecuentemente asociadas a este efecto adverso. Se debe a que bloquean el canal de sodio que reabsorbe sodio (en el caso de amiloride y triamtereno) o antagonizan el receptor de espironolactona (espironolactona y esplerenona). De esta manera evitan la reabsorcin del sodio entregado al tbulo colector. Al no reabsorberse el sodio, no se genera un gradiente electroqumico adecuado (con la luz tubuar negativa con respecto al intracelular de las clulas epiteliales del tbulo colector) para la eliminacin del potasio.

IECA. Estas drogas se asocian claramente a la hiperkalemia al inhibir la sntesis de angiotensina II. Adems, muchas veces, estas drogas se combinan con espironolactona y potencian las

187

chances de desarrollar hiperkalemia severa, como qued claramente demostrado en el estudio RAHLES.

ARA II. Las drogas que inhiben el receptor 1 de la angiotensina II tambin se asocian a hiperkalemia al impedir la accin de la angiotensina y disminuir la concentracin de aldosterona.

Inhibidores de la Renina. Este grupo nuevo de drogas, representado por el aliskiren pueden generar hiperkalemia debido a que genera un hiporeninismo funcional.

AINES. Los Aines pueden disminuir la sntesis de renina debido a que inhiben la sntesis de prostaglandinas (que son inductores de la sntesis de renina) y asi generan un hiporeninismo. De esta manera, disminuyendo la acitvacin del eje renina-angiotensinaaldosterona, generan hiperkalemia. De todos los AINES, la indometacina es la que ms incidencia de hiperkalemia tiene. Hasta un 40% de los tratados con esta droga puede generar algn grado de hiperkalemia.

Inhibidores de la esteroideognesis. Las drogas con capacidad de bloquear la sntesis de aldosterona, pueden generar hiperkalemia. Las drogas paradigmticas de este grupo son la heparina y el ketoconazol.

Bloqueante de los receptores beta adrenrgicos. Las drogas beta bloqueantes como atenolol, propranolol, bisoprolol,

carvedilol y otros pueden generar hiperkalemia por la disminucin del sistema renina angiotensina al inhibir la sntesis de renina.

Inhibidores de la calcineurina. Tanto la ciclosporina como el tracrolimus, al inhibir la calcineurina, pueden generar disfuncin de los tbulos renales con alteracin de la secrecin de potasio.

188

La calcineurina estimula normalmente la bomba sodio/potasio en la membrana basolateral. Al ser inhibida la calcineurina, cae la concentracin de potasio en el intracelular de las clulas tubulares y, por lo tanto, cae su secrecin a la luz tubular.

Pentamidina.

Esta

droga

es

estructuralmente

similar

al

triamtereno y puede provocar hiperkalemia al bloquear el canal de sodio.

Trimetroprima. Esta droga es tambin anlogo al triamtereno y genera hiperkalemia al bloquear el canal de sodio en el tbulo colector.

II.

Aumento de flujo de potasio desde el espacio intracelular hacia el

extracelular Succinilcolina. La succinilcolina, bloqueante neuromuscular despolarizante, genera corrientes de potasio hacia el extracelular luego de provocar la despolarizacin. Estas corrientes son las responsables de repolarizar las clulas musculares.

Bloqueantes de receptores beta adrenrgicos. Estas drogas no generan flujo de potasio al extracelular pero impiden el transporte de potasio al intracelular al impedir la activacin de la bomba sodio/potasio.

Acidosis metablica

o Acidosis lctica o Metformina. Es la droga ms tpicamente asociada a este efecto adverso. La incidencia de acidosis lctica por esta droga se ha estimado en 6,3 casos por cada 100000 pacientes tratados. En la 189

fisiopatologa de la produccin de la lactacidosis se han descrito un mecanismo mixto de hiperproduccin de acido lctico por interferencia con la cadena respiratoria normal en la mitocondria y por otro lado el aumento de produccin de cido lctico desde el tracto gastrointestinal. La mayora de los casos descritos en la bibliografa se presentaron en pacientes con insuficiencia renal, situacin que disminuye el clearence de la droga y aumenta su concentracin en sangre. Debido a que su volumen aparente de distribucin es pequeo, al igual que la unin proteica, esta droga puede eliminarse fcilmente por dilisis en caso de que se presente este efecto adverso.

o Inhibidores

de

la

Transcriptasa

Inversa

Anlogos

Nucleotdicos. Estas drogas (principalmente la didanosina y la zalcitabina) son potentes txicos mitocondriales. Una de las manifestaciones de esta mitocondriotoxcidad puede ser la dificultad para realizar la respiracin aerobia, apareciendo entonces la acumulacin de cido lctico.

o Acidosis metablica hiperclormica

o Inhibidores de la anhidrasa carbnica. Este grupo de drogas disminuye la capacidad de reabsorcin de bicarbonato. Debido a que se reabsorbe cloro para compensar las cargas negativas del bicarbonato no reabsorbidas, se produce una hipercloremia concomitante.

o Laxantes. Los laxantes que llevan a una diarrea excesiva pueden provocar acidosis metablica hiperclormica.

o Alcalosis metablica o Diurticos. Los diurticos de asa (furosemida, bumetanida, cido etacrnico y torsemida) y los tiazdicos (hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) pueden generar alcalosis metablica 190

por la misma situacin que generan hipokalemia. Al aumentar la entrega distal de sodio y reabsorberse ste, se genera un gradiente electroqumico con el interior de la luz tubular negativa. Para compensar este disbalance, se secreta potasio o

hidrogeniones a la luz tubular. Esta eliminacin de hidrogeniones es, en definitiva, la reabsorcin de un bicarbonato a la circulacin sangunea.

o Mineralocorticoides. Los mineralocorticoides (hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, metilprednisolona) generan alcalosis metablica al aumentar la absorcin de sodio en el tbulo colector y provocar un gradiente electroqumico negativo hacia la luz tubular. Para compensar este disbalance, se secreta potasio o hidrogeniones a la luz tubular. Esta eliminacin de hidrogeniones es, en definitiva, la reabsorcin de un bicarbonato a la circulacin sangunea.

Recuerde las siguientes interacciones de las drogas que pueden provocar hipokalemia!!!

La hipokalemia puede provocar toxicidad por digitlicos a concentraciones teraputicas.

La hipokalemia puede incrementar las chances de prolongacin del QTc por drogas que lo provoquen (antipsicticos atpicos, macrlidos, amiodarona).

La hipokalemia puede disminuir la sensibilidad de las clulas beta pancreticas a la hiperglucemia.

191

192

Captulo 12 Reacciones Adversas Medicamentosas Gastrointestinal


Introduccin Las reacciones adversas medicamentosas que afectan al tracto gastrointestinal no son de las ms habituales pero pueden ser serias. De todas estas la que genera ms impacto en los sistemas hospitalarios es la hemorragia digestiva alta o baja por diversas drogas que veremos en este captulo.

Hipertrofia gingival La hiperplasia gingival es un trastorno que en sus grados leves suele ser causar problemas por el aspecto esttico pero en grado severo puede provocar dolor, sangrados y predisposicin a infecciones. La hiperplasia gingival inducida por drogas suele presentarse entre uno a tres meses luego de estar consumiendo la medicacin y suelen tener una base fisiopatolgica inmunolgica, debido a que la hiperplasia se debe a una infiltracin por clulas inflamatorias de las encas. Describimos las drogas que ms probabilidad tienen de generar este trastorno: o Antiepilpticos. Fenitona es la drogas que ms caractersticamente se asocia a este efecto adverso. Los barbitricos, carbamazepina y cido valproico tambin pueden producirla.

o Antihipertensivos. Los bloqueantes clcicos son los antihipertensivos que tradicionalmente se han asociado a hiperplasia gingival, pero estudios recientes (Pradhan et al) han visto que hasta 70% de los pacientes medicados con antihipertensivos (incluyendo pacientes tratados con beta bloqueantes e IECA) presentan algn grado de hiperplasia gingival.

193

o Ciclosporina. Hasta un 30% de los pacientes tratados con ciclosporina presentarn algn grado de hiperplasia gingival.

Esofagitis por drogas

Pocas drogas han sido asociadas claramente a esofagitis aislada debido a que la mayora de las drogas que afectan esta porcin del tracto digestivo lo hacen en el contexto de lesin generalizada del tracto gastrointestinal (AINEs, hierro, aspirina, quimioterpicos, quinina, potasio). Hasta el 20% de las estenosis benignas del esfago pueden explicarse por toxicidad a frmacos y hay factores de riesgo para el desarrollo de esofagitis por drogas:

Factores de riesgo asociados a esofagitis por drogas: Reflujo gastroesofgico Estenios preexistentes Alcohol Cpsulas de gelatina Consumo de frmacos con poca agua

Drogas asociadas a esofagitis aislada: o Bifosfonatos. Estas drogas, administradas por va oral son el paradigma de lesin esofgica aisalda si bien pueden tambin afectar la mucosa gstrica. Son muy erosivas en la mucosa esofgica y se han asociado a esofagitis severa con perforacin y estensosis esofgica. Debe recordarse que estas drogas por va oral estn contraindicadas en pacientes que no pueden estar

194

paradas o sentadas por al menos media hora luego de ingerir los bifosfonatos.

o Tetraciclinas: este grupo de drogas, principalmente minociclina y doxiciclina han sido asociado a esofagitis. Hay numerosos casos, principalmente en poblacin peditrica y adolescente durante tratamientos prolongados.

Hemorragia digestiva alta.

Los medicamentos son una de las causas ms comunes de Hemorragia Digestiva Alta y este es uno de los principales RAM que genera hospitalizacin. Nombraremos los principales grupos de drogas asociados a esta RAM.

o AINEs. Los AINEs son las drogas que ms frecuentemente inducen sangrado gastrointestinal alto. El mecanismo fisiopatolgico esta claro que es por la inhibicin de la enzima COX, disminuyendo el nivel de prostaglandinas en la mucosa gstrica. Las prostaglandinas son necesarias para aumentar el flujo sanguneo de la mucosa as como tambin para estimular la secrecin de mucus y bicarbonato en la mucosa. Al estar este mecanismo abolido, la mucosa queda desprotegida ante el cido clorhdrico, generando lesin y ulceracin. No todos los AINEs tienen igual poder ulcerognico, siendo piroxicam, diclofenac, ketorolac, indometacina y aspirina las drogas con ms potencia ulcerognica. Existen factores de riesgo que incrementan las chances de padecer una lesin severa por AINEs: o Edad mayor de 60 aos o Anticoagulantes orales concomitantes o Corticoides concomitantes o Antidepresivos IRSS o Tabaquismo 195

o Disfuncin hepatrenal o Enfermedad sistmica grave o Consumo de alcohol

Medidas para minimizar el riesgo de toxicidad gstrica inducida por AINEs (Lee A et al) txicos Debe administrarse la dosis eficaz ms baja No debe excederse la dosis mxima recomendada Los pacientes con riesgo especfico de complicaciones No tomar ms de un AINE a la vez Si est indicado un AINE, se elegir uno de los menos

gastrointestinales deben recibir profilaxis con un IBP Los pacientes deben recibir los consejos apropiados. Tienen

que ser advertidos de que no superen la dosis recomendada y que consulten a su mdico inmediatamente si tienen un vmito con sangre, heces de color negro u otros signos de hemorragia.

o Cox 2 y gastropata. La enzima COX 2 es una enzima inducida y no constitutiva que se expresa en mucosa gastrointestinal, rion y otros. Debido a esto es que las drogas inhibidoras selectivas de las COX2 no tienen tanto poder ulcerognico como las inhibidoras de la COX 1. En ciertas circunstancias de hipoflujo o inflamacin de la mucosa gstrica o renal, la expresin de la COX 2 puede se expresa para mantener un flujo adecuado. Es de comprender que en estas circunstancias la administracin de un inhibidor selectivo de COX2 presentar

ulcerogenicidad. Drogas inhibidoras selectivas de Cox 2 son celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib.

196

o IRSS. Estas medicaciones alteran la capacidad de agregacin plaquetaria y facilitan los sangrados, entre ellos los sangrados gastrointestinales. Si bien se han asociado principalmente a sangrados en piel, al ser administrados conjuntamente con AINEs o corticoides pueden potenciar el riesgo de sangrado. En abril de 2008 la FDA larg un alerta para modificacin del prospecto de este grupo de medicaciones.

Tabla. Informe de alerta por FDA. Abril de 2009. Sections Modified Summary of Changes to

Contraindications and Warnings WARNINGS PRECAUTIONS Other Potentially Important Drug

AND

WARNINGS AND PRECAUTIONS

Other

Potentially

Interactions: Drugs

Warfarin

and

Other With

Important Drug Interactions


o

That

Interfere

Warfarin and Other That Interfere With

Hemostasis (NSAIDs, Aspirin, etc.) Serotonin release by platelets plays an important role in hemostasis.

Drugs

Hemostasis (NSAIDs, Aspirin, etc.)

Epidemiological studies of the caseAbnormal Bleeding control and cohort design have

demonstrated an association between use of psychotropic drugs that interfere PATIENT INFORMATION

COUNSELING

with

serotonin

reuptake

and

the

occurrence of upper gastrointestinal bleeding. These studies have also

Concomitant Medication

shown that concurrent use of an NSAID or aspirin may potentiate this risk of bleeding. Thus, patients should be cautioned about the use of such drugs concurrently with fluvoxamine..

197

Abnormal Bleeding SSRIs and SNRIs, including Luvox Tablets, may increase the risk of bleeding events. Concomitant use of aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, warfarin, and other

anticoagulants may add to this risk. Case studies design) reports and epidemiological and cohort an

(case-control have

demonstrated

association between use of drugs that interfere with serotonin reuptake and the occurrence of gastrointestinal

bleeding. Bleeding events related to SSRIs and SNRIs have ranged from ecchymoses, and hematomas, to epistaxis,

petechiae

life-threatening

hemorrhages. Patients should be cautioned about the risk of bleeding associated with the concomitant use of Luvox Tablets and NSAIDs, aspirin, or other drugs that affect coagulation [see section 5.7].

o Clopidogrel. Los pacientes bajo antiagregacin tiene ms chances de tener sangrados graves que los pacientes que no se encuentran antiagregados. A diferencia de la aspirina, el clopidogrel (o ticlopidina) no es un agresor directo de la mucosa gastrointestinal que favorezca la lesin sino que para que se produzca el sangrado debe existir una lesin previa gastrointestinal.

198

o Bevacizumab.

Los

pacientes

tratados

en

bevacizumab

tienen

incrementado en cinco veces las chances de sangrado coparado con pacientes sin tratamiento con esta mediacin. Entre los sangrados ms frecuentes que pueden producir estn los gastrointestinales (tambin estn descritos hemoptisis, sangrados en SNC y sangrados en sitios de herida).

Afectacin del tracto digestivo por AINEs.

Los AINEs pueden afectar no solo al estmago sino tambin al esfago, dudodeno, intestino delgado y colon. Hay casos bien demostrados de enteritis y colitis por antiinflamatorios. Debe tenerse esto bien presente porque son cada da mas numerosos los reportes de sangrado gastrointestinal bajo por AINEs.

Pancreatitis inducida por drogas

Los medicamentos explican menos del 2% del total de casos de pancreatitis. Hay numerosos estudios retrospectivos hechos que informan que en Alemania (Lankisch PG et al) la incidencia es de 1,4% del total de las pancreatitis y en Japn (Sekimoto M et al) hasta 1,2%.

No existe un mecanismo fisiopatolgico nico que explique la pancreatitis inducida por frmacos y se han detallado varios: reacciones de

hipersensibilidad; toxicidad directa por las drogas o por metabolitos;

199

constriccin del conducto pancretico; hipercalcemia y otros. Nombramos abajo las drogas o grupos de drogas relacionados a pancreatitis.

o IECA. Varios IECA han sido asociados a pancreatitis (enalapril, lisinopril, captopril, benazepril, quinapril). El mecanismo que genera toxicidad pancretica parece ser el angioedema localizado del conducto pancretico.

o ESTATINAS.

Estatinas pueden generar toxicidad pancretica como

efecto de clase. La toxicidad por estas drogas puede desarrollarse desde horas hasta aos luego de iniciadas. La falta de latencia entre la administracin y la aparicin de toxicidad sugiere una toxicidad directa por acumulacin local de la droga o de algn metabolito sin mecanismos inmunomediados.

o Anticonceptivos

orales.

Las

pacientes

bajo

tratamiento

con

anticonceptivos combinados tiene un riesgo relativo de 1,6 de padecer pancreatitis en comparacin con aquellas mujeres que no consumen anticonceptivos. Los mecanismos fisiopatolgicos propuestos son la hipertrigliceridemia e hipercoagulacin en vasos pancreticos.

o Terapia TARGA: la terapia antiretroviral de gran actividad es hoy en da la que ms frecuentemente provoca pancreatitis. Se ha descrito que hasta 4% de lo pacientes HIV tratados con esta medicacin pueden desarrollar pancreatitis. (Guo et al). De los diferentes grupos de drogas, los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la Transcriptasa Inversa anlogos nucleotdicos son los ms fuertemente asociados. Los mecanismos fisiopatolgicos referidos son la toxicidad directa y los trastornos metablicos como hipertrigliceridemia .

o Diurticos. La pancreatitis se ha asociado a los diurticos de asa y tiazidas. Los mecanismos que explicaran la toxicidad son la isquemia generada por hipovolemia, efecto txico directo y otras alteraciones metablicas como hiperlipemia. 200

Drogas asociadas a pancreatitis. (Eltookhy et al)

Antibacterianos.

Amoxicilina,

macrlidos,

tetraciclinas,

fluconazol,

norfloxacina, azoles, inhibidores de transcriptasa inversa anlogos nucleosdicos, inhibidores de proteasa.

Antiinflamatorios y analgsicos. Celecoxib, codeina, colchicina, diclofenaco, hidrocodona, ibuprofeno, ketorolac, meloxicam, morfina, naproxeno.

Antineoplsicos.

Alemtuzumab,

capecitabina,

ciclofosfamida,

doxorubicina, gefitinb, imatinib, metotrexate, oxaliplatino, tamoxifeno, talidomida, trastuzumab.

Antiplaquetarios. Aspirina, anagrelide, estreptokinasa.

Drogas cardiovasculares. Amiodarona, atenolol, candesartan, captopril, enalapril, acido etacrnico, lisinopril, metildopa, prazosin.

Drogas

de

accin

en

SNC.

Citalopram,

bupropion,

valproico, lamotrigina,

donepecilo,

escitalopram,

fluoxetina,

gabapentina,

mirtazapina, olanzapina, paroxetina, pergolida, quetiapina, riperidona, sertralina, sumatriptan, topiramato.

Medicacin

gastrointestinal.

Cimetidina,

famotidina,

granisetron,

omeprazol, ondansetron, pantoprazol, rabeprazol, ranitidina.

Hormonas.

Cortisona,

danazol,

dexametasona,

metilprednisona,

prednisona, somatotropina.

Agentes inmunomoduladores. Ciclosporina, etanercept, glatiramer,

201

infliximab, interferon beta, micofenolato, sirolimus, tacrolimus.

Otros. Alendronato, calcitriol, finasteride, glimepirida, glibenclamida, oro, factores estimulantes de colonia, metformina, montelukast, propofol, propiltiouracilo.

Perforacin gastrointestinal.

La perforacin intestinal es un efecto adverso que raramente generan los medicamentos. Con las nuevas terapias antiangiognicas se ha incrementado la aparicin de esta RAM. Describimos las drogas ms frecuentemente asociadas a perforacin gastrointestinal.

o Bevacizumab. Este anticuerpo monoclonal anti VEGFR humanizado ha sido asociado a perforacin gastrointestinal entre 1% y 2% de los pacientes tratados y aumenta el riesgo de perforacin principalmente en pacientes tratados con cncer de colon y renal. Generalmente los pacientes que se han perforado tenan factores predisponentes como diverticulosis, cancer de colon o uso frecuente de AINEs. El tiempo medio entre la administracin de la droga y la peforacin es de 71 das aproximadamente (Badgwell et al). La mortalidad en caso de

perforaciones por Bevacizumab es mayor al 20% y es mayor que la mortalidad asociada a perforaciones por drogas quimioterpicas convencionales. El RR de perforacin gastrointestinal en los pacientes que consumen esta medicacin es de 2.14.

Otras drogas anti VEGFR tambin se han asociado a perforacin gastrointestinal pero con menos casos reportados en la bibliografa, probablemente debido a un menor consumo.

202

o AINEs. Los medicamentos AINEs afectan tambin el intestino y colon adems del estmago. Hay nmero creciente de reportes de enteritis y colitis por antiinflamatorios, generalmente casos de erosiones o hemorragia. En algunos casos extremos pueden generar estrecheces y hasta perforacin en estas porciones del intestino.

o Drogas quimioterpicas. Las drogas quimioterpicas, al generar mucositis severa pueden favorecer, en raros casos la perforacin gastrointestinal. De las drogas quimioterpicas convencionales, la que ms se asocia a este efecto adverso es el irinotecan.

Colitis isqumica

La colitis isqumica raramente se debe a medicamentos pero su aparicin suele ser un cuadro serio con rpida evolucin al shock sptico por traslocacin bacteriana.. Las drogas que se asocian claramente en esta RAM son los derivados del ergot como la ergotamina o dihidroergotamina, de uso frecuente para el tratamiento de migraas y con una gran incidencia de automedicacin. Mencionamos las drogas o grupos de drogas asociados a este efecto adverso:

o Derivados del ergot. La ergotamina y la dihidroergotamina fueron las primeras drogas asociadas a este evento. Lo producen por su capacidad de generar vasconstriccin en casi cualquier sistema vascular

o Triptanos. Los triptanos (sumatriptan, eletriptan, favotriptan, rizatriptan) son drogas agonistas serotoninrgicos con la capacidad de generar vasoconstriccin. Es por este mecanismo que pueden llevar a la isquemia en el sistema gastrointestinal. Hay numerosos reportes de 203

colitis isqumica con estas drogas y el rizatriptan sera el ms fuertemente asociado con este evento.

o Setrones El alosetron es un antagonista del receptor serotoninrgico 3 utilizado par el tratamiento de colon irritable con predominio de sntomas de tipo diarreico. La incidencia de ileo adinmico y colitis isqumica produjo el retiro voluntario de esta medicacin del mercado pero fue luego nuevamente reinserto. El uso actualmente esta muy limitado.

o Antipsicticos. Los neurolpticos se han asociado a este efecto y, si bien lo causan infrecuentemente, el alto uso de dichas medicaciones generan un nmero no menor de casos reportados en la bibliografa. Hay casos reportados con clozapina, haloperidol y levomepromazina.

o Interferon. Hay algunos casos reportados de colitis isqumica en tratamiento con esta droga, aunque generalmente en asociacin con ribavirina.

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Captulo 13 RAM cardiovasculares


INTRODUCCIN Los eventos adversos cardiovasculares son un problema de salud que se presenta con frecuencia variable dependiendo de caractersticas poblacionales (edad, gnero, patologa cardiovascular previa, y factores de riesgo cardiovascular entre otros) y el tipo de frmacos utilizado. Incluye un espectro variado de reacciones adversas que incluyen desde eventos leves y anecdticos hasta potencialmente fatales. En medio de este gran conjunto dismil de eventos adversos se destacan algunos que han sido motivo de estudio particular por constituir una de las causas ms frecuente de retiro del mercado de frmacos en los ltimos aos (tal es el caso de la prolongacin del intervalo QTc inducida por frmacos) o por modificar el riesgo de eventos cardiovasculares (como fue el caso de muchos AINEs inhibidores selectivos de COX-II). En este captulo se analizarn inicialmente en forma global las reacciones adversas cardiovasculares ms frecuentes, se mostrar la frecuencia reportada en argentina y posteriomente se describir en mayor profundidad la prolongacin del intervalo QTc inducida por frmacos, por ser esta la reaccin ms frecuentemente reportada.

REACCIONES CARDIOVASCULARES CLASIFICACIN Y FRMACOS La mayora de las reacciones adversas significativas en materia de drogas cardiovasculares son predecibles y por lo tanto evitablesi-iii. Adems, la enfermedad cardiovascular en s puede alterar la frecuencia y caractersticas de toxicidad relacionada con el frmaco mediante la modificacin de los parmetros farmacocinticos tales como el volumen de distribucin y la absorcin intestinaliv. Los efectos secundarios de los frmacos cardiovasculares son frecuentesv,vi, y esto puede estar relacionado con la alta prevalencia de trastornos cardiovasculares, comorbilidades y la edad avanzada de la mayora de los pacientes que los recibenvii-xii y estrecho ndice teraputico de los medicamentos cardiovasculares utilizados en el contexto hospitalario.xiii,xiv La investigacin clnica ha llevado a grandes avances en el tratamiento de enfermedades como la insuficiencia cardiaca y el infarto de miocardio. A pesar de esto la extrapolacin de los beneficios demostrados en ensayos clnicos hasta escenario de la vida real es a veces obstaculizado por las reacciones adversas.xv-xvii Las reacciones adversas cardiovasculares han sido un problema de salud pblica reconocido recientementexviii. En los aos 90 un antihistamnico (terfenadina) se asoci con una prolongacin del intervalo QT y torsades des pointes incitando modificaciones normativas para la evaluacin de medicamentosxix,xx,xxi. Como otro ejemplo, los inhibidores selectivos de la

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ciclooxigenasa-2 (COX-2) demostrado incrementar el riesgo de reacciones adversas graves cardiovascularesxxii.

DETECCIN Y REPORTE EN LA CIUDAD DE BUENOS AIRES En un estudio de eventos cardiovasculares registrados en nuestro medio (Ciudad de Buenos Aires), de un total de 2516 notificaciones, se encontr quexxiii: 151 reacciones adversas afectaban el aparato cardiovascular (clasificacin MedDRA) en forma independiente de la clasificacin ATC de los medicamentos vinculados a la reaccin adversa 594 reacciones adversas (que afectan el sistema cardiovascular o no) fueron causadas por medicamentos de uso cardiovascular (a travs de clasificacin ATC, independientemente de la clasificacin MedDRA).

De las reacciones cardiovasculares (151), 22 (14,6%) fueron graves, incluyendo 6 afecciones potencialmente mortales. Cabe sealar que hubo 3 casos de paro cardiaco (que se produjo durante procedimientos anestsicos), pero ninguno de ellos caus la muerte. Los pacientes con reacciones adversas cardiovasculares tenan una edad promedio de 57,9 19,8 aos y rango de 1393 aos, y 82 de ellos (54,3%) eran mujeres. La mayora de las reacciones cardiovasculares (118, 78,2%) de las reacciones adversas cardiovasculares fueron causados por frmacos no cardiovasculares (drogas utilizadas para el tratamiento de patologas no cardiovasculares segn la clasificacin ATC). Entre los cuales los grupos ms frecuentes correspondieron a antimicrobianos (27,2%) y frmacos neurolgicos (21,2%) (Tabla 1 y Tabla 2). Las reacciones adversas ms frecuentes informados fueron sndrome de QT largo 58 (38,4%), edema perifrico 15 (9,9%) e hipotensin 15 (9,9%), (Tabla 1).
Tabla 1: Eventos adversos Cardiovasculares ms frecuentemente reportados (N=151) Reacciones Descripcin Nmero (%) Clasificacin ATC del frmaco causal Clasificacin ATC Nmero (%)

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Prolongacin interval QTc Edema Perifrico Hipotensin Taquicardia Bradicardia Edema Localizado Hipotensin Ortosttica Hemorragia Cerebral Fibrilacin Auricular Paro Cardaco Hipertensin Vasodilatacin Desordenes Erctiles Edema Pulmonar Insuficiencia Vascular Bloqueo A-V Sincope Angina de pecho Trombosis Venosa Prof. Flutter Auricular Insuficiencia Cardaca Disnea Palpitaciones Stroke

58 (38.41%) 15 (9.93%) 15 (9.93%) 9 (5.96%) 7 (4.64%) 5 (3.31%) 4 (2.65%) 4 (2.65%) 3 (1.99%) 3 (1.99%) 3 (1.99%) 3 (1.99%) 3 (1.99%) 3 (1.99%) 3 (1.99%) 2 (1.32%) 2 (1.32%) 2 (1.32%) 2 (1.32%) 1 (0.66%) 1 (0.66%) 1 (0.66%) 1 (0.66%) 1 (0.66%)

Sistema Cardiovascular (C) - Glicsidos (C01A) - Antiarritmicos (C01B) - Estimulantes Cardacos (C01C) - Diurticos (C03) - Beta-bloqueantes (C07) - Bloqueantes Clcicos (C08) - Inh. Renina Angiotensina (C09) No Cardiovascular - Antimicrobianos sistmicos (J) - Neurolgicos (N) - Antineoplsicos / inmunes(L) - Alimentarios / Metabolismo (A) - Respiratorios (R) - Genitourinario / Sexuales (G) - Sangre y hematopoyesis (B) - Hormonales sistmicos (H) - Musculo-esqueleticos (M)

33 (21.85%) 2 (1.32%) 3 (1.99%) 5 (3.31%) 1 (0.66%) 4 (2.65%) 12 (7.95%) 6 (3.97%) 118 (78.15%) 41 (27.15%) 32 (21.19%) 11 (7.28%) 9 (5.96%) 8 (5.30%) 5 (3.31%) 4 (2.65%) 4 (2.65%) 4 (2.65%)

Tabla 2: Lista de frmacos presentes en las notificaciones de eventos cardiovasculares Frmaco


Oseltamivir Amlodipina Rituximab. quetiapina Difenhidramina. Enalapril Ciprofloxacina, claritromicina, fluconazol, haloperidol, pseudoefedrina, risperidona Aspirina, amiodarona, atenolol, metoclopramida Acenocumarol, diclofenac, metilprednisolona, albmina, alprazolam, amitriptilina, bupropin, digoxina, Finasteride, isoproterenol, levofloxacina, levomepromazina, midazolam, ritonavir, tamoxifeno, vancomicina, dexametasona Etinilestradiol + Levonorgestrel, meloxicam, morfina, paclitaxel, aminofilina, anastrozol, cefalotina, ciclosporina, clorpromazina, cotrimoxazol, dimenhidrinato, dopamina, fenilefrina, galantamina, hidroclorotiazida, imipramina, inmunoglobulinas, lamivudina, losartan, manitol, metronidazol, noradrenalina, ofloxacina, pamidronato, piperacilina + tazobactam, prometazina, propranolol, remifentanil, sevoflurano, sildenafil, vitamina A, terazosina, voriconazol

Nmero (%)
14 (9.27%) 12 (7.95%) 6 (3.97%)* 5 (3.31%)* 4 (2.65%)* 3 (1.99%)*

2 (1.32%)*

1 (0.66%)*

* El nmero de casos y porcentaje reflejan la cantidad de reportes para cada frmaco de la columna de la izquierda y no para el grupo total

Teniendo en cuenta los 594 informes de reacciones adversas (que afectan cualquier sistema/aparato) atribudos a frmacos utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, los pacientes tenan una edad promedio de 64,2 15,4 aos (rango 21-100) y 251 de ellos (40,2%) eran mujeres. La mayora (559 reportes, 94,1%) no se manifestaron como reacciones adversas no cardiovasculares (MedDRA) y fueron detectados por los estudios complementarios (85,0%). Las cuatro reacciones adversas ms frecuentes reportadas fueron la hiponatremia, alteracin de la funcin renal, hipokalemia y alcalosis metablica, que representan en conjunto el 65,0% de los casos (Tabla 3). En cuanto a los frmacos implicados, slo 2 frmacos son responsables de 65,2% de las reacciones adversas: furosemida y enalapril.
Tabla 3: Reacciones adversas a frmacos Cardiovasculares
Reacciones Reportadas Descripcin Nmero (%) Exmenes complementarios 505 (85.02%) - hiponatremia 111 (18.69%) - insuficiencia renal 104 (17.51%) Frmaco Cardiovascular implicado Frmaco Nmero (%) Diurticos (C03) 349 (58.75%) - hidroclorotiazida 43 (7.24%) - indapamida 5 (0.84%)

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- hipokalemia - alcalosis metablica - eleva enzimas hepticas - hiperkalemia - hiperglucemia - eosinofilia - hipercalcemia - hipocalcemia - hipomagnesemia - hipotiroidismo - Colestasis - hipernatremia - prolongacin de QTc Manifestado por Sntomas - Cardiovasculares + edema + bradicardia + hipotensin arterial + taquicardia + sncope - dermatolgico + erupcin cutnea + alopecia + prurito - respiratorio + tos + broncoespasmo + neumonitis - gastrointestinal + dispepsia + isquemia mesentrica + hemorragia digestiva - neurolgico + vrtigo + hemiparesia + neuropata perifrica + parestesias - muscular + miopata + rabdomilisis - sexual + ginecomastia + disfuncin erctil + impotencia Sexual - hematolgico + coagulopata - Psiquiatrico (Depresin)

99 (16.67%) 72 (12.12%) 38 (6.40%) 33 (5.56%) 30 (5.05%) 6 (1.01%) 2 (0.34%) 2 (0.34%) 2 (0.34%) 2 (0.34%) 2 (0.34%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 89 (14.98%) 31 (5.22%) 13 (2.19%) 6 (1.01%) 6 (1.01%) 5 (0.84%) 1 (0.17%) 10 (1.68%) 8 (1.35%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 16 (2.69%) 11 (1.85%) 3 (0.51%) 2 (0.34%) 11 (1.85%) 8 (1.35%) 2 (0.34%) 1 (0.17%) 7 (1.18%) 4 (0.67%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 6 (1.01%) 3 (0.51%) 3 (0.51%) 4 (0.67%) 2 (0.34%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 3 (0.51%) 3 (0.51%) 1 (0.17%)

- clortalidona - furosemida - espironolactona Inh. Renina-angiotensina (C09) - enalapril - benazepril - amlodipina + Benazepril - losartan Agentes para dislipemia (C10) - atorvastatina - simvastatina - fluvastatina - rosuvastatina - gemfibrozilo - colestiramina - ezetimibe - atorvastatina + ezetimiba - clotiapina Antiarrtmicos I y III (C01B) - amiodarona Beta bloqueantes (C07) - propranolol - atenolol - bisoprolol - carvedilol Bloqueantes Clcicos (C08) - amlodipina - nifedipina - diltiazem Estimulantes cardiacos (C01C) - dopamina - isoproterenol - noradrenalina - fenilefrina Glucsidos cardacos (C01A) - Digoxina Vasoprotector (C05) - diosmina

1 (0.17%) 277 (46.63%) 23 (3.87%) 138 (23.23%) 110 (18.52%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 26 (4.38%) 41 (6.90%) 27 (4.55%) 6 (1.01%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 2 (0.34%) 1 (0.17%) 19 (3.20%) 19 (3.20%) 18 (3.03%) 1 (0.17%) 15 (2.53%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 14 (2.36%) 12 (2.02%) 1 (0.17%) 1 (0.17%) 9 (1.52%) 4 (0.67%) 2 (0.34%) 2 (0.34%) 1 (0.17%) 5 (0.84%) 5 (0.84%) 1 (0.17%) 1 (0.17%)

Las reacciones adversas ocurren en el 10-20% de todos los pacientes hospitalizadosxxiv. Se estima que son responsables de un 3,2 a un 6,5% de los ingresos hospitalarios. En otro estudio, un 1,2% de los ingresos hospitalarios fueron adjudicados a reacciones adversas, mientras que un 11,2% los pacientes desarrollaron reacciones adversas durante la hospitalizacin, en cardiologa, mostrando la importancia de las reacciones adversas para esta disciplinav. Sin embargo, la incidencia de reacciones adversas puede variar de un lugar a lugar e incluso dentro de un pas debido a la diferencia en los patrones de prescripcinxxv. Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad mundial. Ms del 30% de todas las muertes anuales se atribuyen a enfermedades cardiovascularesxxvi. Los medicamentos utilizados para patologa cardiovasculares se han citado como una de las clases ms comunes de los medicamentos asociados a los errores de medicacin y reacciones adversasxxvii. Un estudio inform que el odds ratio (OR) de RAM graves con medicamentos cardiovasculares fue 2,4 veces mayor que la de otros medicamentosxxviii. Las reacciones cardiovasculares son ms frecuentes en las mujeres. El sexo femenino es un factor de riesgo independiente para la prolongacin del intervalo QT inducida por frmacos y reacciones adversas a medicamentosxxix,xxx. Las reacciones adversas causadas por medicamentos

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cardiovasculares son ms frecuentes en los hombres, dada la mayor prevalencia de trastornos cardiovasculares en este sexoxxxi. En los ltimos aos, la causa ms comn de retiro de frmacos del mercado fue la prolongacin del intervalo QTxxix,xxxii. En este sentido es llamativo que las estadstica local muestre que la prolongacin del intervalo QT inducida por frmacos represente el 38,4% de todas las reacciones adversas cardiovascularesxxiii. Estudios previos muestran las reacciones adversas cardiovasculares representando el 72% de las reacciones adversas detectadas en cardiologa y causadas principalmente por drogas cardiovascularesv,xiii. Sin embargo, los estudios locales muestran una realidad distinta y llamativa: Las reacciones adversas cardiovasculares son causadas con mayor frecuencia por frmacos no cardiovasculares, mientras que los medicamentos utilizados en el tratamiento de patologas cardiovasculares generan predominantemente reacciones xxiii adversas no cardiovasculares. Este dato debera alertarnos sobre la importancia de abordar los pacientes de una manera integral para prevenir eventos adversos, teniendo en cuenta que: (1) Ante una reaccin adversa cardiovacular, se deben evaluar fundamentalmente frmacos utilizados en patologa no cardiovascular (y por lo tanto no manejados habitualmente por el cardilogo) (2) Las reacciones adversas ocasionadas por frmacos cardiovasculares repercutirn mayoritariamente sobre otros rganos, y por lo tanto requerirn que el cardilogo busque ms all de lo cardiovascular o trabaje simultneamente con un generalista que evale globalmente al paciente. PROLONGACIN DEL INTERVALO Q-T INDUCIDO POR FRMACOS El sndrome de QT largo (SQTL) inducido por frmacos fue descripto en 1964 al observarse que la quinidina poda provocar QT prolongado y arritmias graves en sujetos sanos, como la torsin de puntas (TdP). Esta toxicidad es una de las causas ms comunes de la restriccin de productos farmacuticos o suspensin de la aprobacin reglamentaria. La historia de los antihistamnicos astemizol y terfenadina hacia fines de los noventa, determinaron que agencias reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA) y la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) elaboraran guas que describen la evaluacin pre clnica y clnica necesarias para establecer el SQTL inducido por frmacos y su potencial arritmognico. Con escasas excepciones, casi todos los medicamentos que prolongan el QT bloquean los canales HERG, responsables de una importante corriente de repolarizacin (IKr). Se han identificado interacciones farmacodinmicas y farmacocinticas, condiciones metablicas, alteraciones hidroelectrolticas y patologas que puede aumentar la incidencia del SQTL.Numerosos frmacos como antiarrtmicos, antibiticos y antipsicticos producen prolongacin del intervalo QT y se asocian con un mayor riesgo de taquiarritmia ventricular, especficamente TdP.

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Si bien este evento no muy frecuente, su seriedad y el peligro para la vida hace que sea de gran importancia su prevencin. Mediante un procedimiento tan simple como inocuo y econmico como el electrocardiograma realizado antes de comenzar, durante y al finalizar el tratamiento, se pueden detectar cambios mnimos del trazado que alertarn al mdico sobre este sndrome.

ANTECEDENTES En sujetos normales, el rango considerado como normal para el intervalo QT corregido (QTc) es bastante amplio, extendindose de 0.38 a 0.45 segundos, presentando variaciones por edad y sexoxxxiii. Ms an, para un individuo dado, el intervalo QTc puede variar de un da al otro, o incluso durante el mismo da, para un mismo valor de frecuencia cardaca. Se suma a todo esto, como vamos a comentar luego, que las frmulas para la correccin del intervalo QT por la frecuencia cardaca son problemticas, especialmente cuando las frecuencias son menores de 50 o mayores de 90 latidos por minuto (lpm). A pesar que el sncope asociado con el tratamiento de quinidina para la fibrilacin auricular fue reconocido en 1920, recin con el monitoreo electrocardiogrfico en la dcada de 1960, se pudo identificar que esta alteracin en la repolarizacin ventricular se asociaba a una arritmia de elevada mortalidad: la taquicardia ventricular polimrficaxxxiv. Con el transcurso de los aos este evento adverso ha sido atribuido a otros agentes teraputicos, por lo que la lista de frmacos asociadas a prolongacin del intervalo QT se ha incrementado significativamente. El llamado sndrome de QT prolongado (SQTP) est caracterizado por una prolongacin del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) de superficie, as como la predisposicin de desarrollar sncope y muerte sbita. En la mayor parte de los casos documentados, la muerte fue causada por una arritmia ventricular polimrfica maligna, denominada torsin de punta (torsades de pointes, TdP). La TdP, conocida tambin como taquicardia helicoidal, llamada as porque el eje del QRS se desplaza hacia arriba y hacia abajo respecto de la lnea de base o isoelctrica del ECG; est precedida por una prolongacin del intervalo QTxxxv. La TdP es potencialmente mortal, debido a la propensin de su transformacin en una fibrilacin ventricular. A pesar que la prolongacin del intervalo QT est claramente asociada con un mayor riesgo de TdP, no hay criterio fiable para identificar que grado de prolongacin se asocia a un riesgo clnicamente significativo de aumento de TdPxxxvi. Esta situacin dificulta a los mdicos decidir qu intervalo QT representa un riesgo significativo de TdP, que obligue a una intervencin. Se han descripto formas congnitas y adquiridas de SQTP. La forma congnita es una enfermedad poco frecuente, hereditaria de nios y adolescentes que tienen un corazn estructuralmente normal, pero presentan muerte sbita en una alta proporcin de pacientes no tratados. Al menos diez genes distintos, cuando presentan mutaciones, pueden causar el sndrome de QT largo congnito (SQTPc)xxxvii. Entre ellos, el gen HERG, que codifica la subunidad alfa de un canal de potasio, es especialmente relevante para los frmacos asociados a TdP. El HERG controla una importante corriente

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de repolarizacin (IKr) en la porcin terminal de la fase 3 de la repolarizacin ventricular en miocitos humanos y sus mutaciones causan SQTPcxxxviii. Por otro lado el SQTP inducido por frmacos es una de las causas ms frecuentes de la forma adquiridaxxxix-xli. El SQTP inducido por medicamentos, puede definirse por lo tanto como una forma iatrognica de una condicin potencialmente letal. Los cardilogos estn familiarizados con este efecto adverso a los medicamentos, ya que ha sido durante mucho tiempo complicacin bien conocida del tratamiento farmacolgico antiarrtmicoxlii . A partir de los 90, se han identificado un gran nmero de medicamentos no antiarrtmicos que pueden prolongar el intervalo QT y por consiguiente, predisponer a los pacientes expuestos a TdP y eventos letalesxliii. Con todo, la ocurrencia de TdP inducida por medicamentos es infrecuente y las probabilidad que en un paciente esta prolongacin del QT desencadene una TdP, son afortunadamente bajasxliv. Sin embargo, en trminos de salud pblica y la seguridad, debido al gran nmero de pacientes que reciben estos frmacos, este problema es cada vez ms importante en la prctica clnica diaria.

MEDICIN Y CORRECCIN DEL INTERVALO QTC El intervalo QT se mide desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T. Durante este lapso de tiempo se produce tanto la despolarizacin como la repolarizacin completa del miocito ventricular. Por tal razn, su duracin puede verse afectada por alteraciones de la velocidad de la conduccin y de la repolarizacin ventricular. Los cardiomiocitos, a diferencia de otros tejidos (neuronas y msculo esqueltico) poseen un potencial de accin largo, de aproximadamente 300 milisegundos (ms). Para el mantenimiento de un ritmo sinusal normal es necesario un proceso ordenado de conduccin y repolarizacin. El intervalo QT se debe medirxlv,xlvi de forma manual en una de las derivaciones de los miembros, por lo general DII, desde el inicio del QRS complejo hasta el final de la onda T y su valor deber surgir de un promedio de tres a cinco latidos sucesivos. La onda U deben incluirse en la medicin si es suficientemente grande como para fusionarse con la onda T. En los pacientes con fibrilacin auricular, la medicin de la QT es difcil debido a la variacin de latido a latido en funcin de intervalo R-R anterior. En el caso de la fibrilacin auricular, el intervalo QTc debe surgir del promedio de los intervalos largos y cortos precedentes. En razn que el intervalo QT tiene una relacin inversa con la frecuencia cardaca, los intervalos QT medidos deben ser corregidos por la frecuencia cardaca con el fin de determinar si se encuentran prolongados en relacin con el valor basal. El primer modelo matemtico que describe la relacin entre el intervalo QT y el ritmo cardaco fue publicado en 1920 por Bazettxlvii y posteriormente por Fridericiaxlviii. Dado que la relacin entre el intervalo RR y el QT es curvilnea, se han desarrollado diversas frmulas matemticas que modelan la relacin entre el intervalo QT y el RR. Existen modelos de tipo parablico, polinomio, lineal, hiperblico, exponencial, formas de tablas y nomogramas.

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De las frmulas disponibles para corregir el intervalo QT (QTc) la de Bazett y la de Fridericia han sido las ms utilizadas. La correccin de Bazett es frecuentemente utilizada en la prctica clnica y en la literatura mdica. La correccin de Fridericia es frecuentemente utilizada en la literatura anglosajona. Otras frmulas menos utilizadas son las de Framinghanxlix y la de Hodgesl (Tabla 1). A pesar de las mltiples opciones de correccin, ninguna de las frmulas disponibles satisface la totalidad de las necesidades clnicas.
Tabla 1: Frmulas utilizadas para la correccin del intervalo QT por la frecuencia cardaca Nombre Bazzet Fridericia Framinghan Hodges Frmula QTc = QT / (RR/1000)0,5 QTc = QT / (RR/1000)0,33 QT+0,154 (1RR) QTc = QT + 1,75 (FC 60)

RR: intervalo entre 2 ondas R consecutivas medido en milisegundos. FC = frecuencia cardaca

Ntese en la Figura 1, el efecto obtenido con las diferentes frmulas de correccin. En dicha figura, se grafican en negro los valores de QT (valor absoluto medido en milisegundos, sin correccin) que son detectados como superiores a 440 milisegundos segn las distintas frmulas de correccin y en gris los valores de correccin ideales obtenidos de estudios de dispersin del intervalo QT. Esta figura muestra como la frmula de Bazet tiende (cuando la frecuencia cardaca es superior a 60 lpm) a corregir los valores de QT sobrediagnosticando la prolongacin de dicho intervalo, de igual manera que a frecuencias cardacas menores de 60 lpm genera el fenmeno opuesto, subdiagnosticando la prolongacin del intervalo QT. La frmula de Fridericia presenta las mismas desventajas, sin embargo, al acercarse a la curva de correccin ideal presenta menor frecuencia de errores en el diagnstico de QT prolongado. Las frmulas de Framinghan y Hodges se sitan en un punto intermedio entre Bazet y Fridericia cuando la frecuencia cardaca es superior a 60 lpm y realizan una correccin ms acertada cuando la frecuencia cardaca es menor de 60 lpm, sin embargo su complejidad de clculo ha hecho que sean poco difundidas. Obsrvese adems, que independientemente de la frmula utilizada, todas las correcciones matemticas sobrediagnostican la prolongacin del intervalo QT a frecuencias altas (lo cual puede ser entendido como un relativamente aceptable exceso de precaucin), mientras que todos los mtodos aritmticos subdiagnostican la prolongacin del intervalo QT a frecuencias bajas. Este ltimo hecho, es de vital importancia para comprender que existe un subregistro de QT prolongado a frecuencias inferiores a 60 lpm por la natural imposibilidad de diagnosticarlo a travs de los mtodos de correccin simples de la prctica clnica cotidiana.

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Figura 1: Comparacin de los distintos mtodos matemticos utilizados para la correccin del intervalo QT.

El intervalo QT normal en personas sanas, que no presentan factores que modifican la conduccin cardaca, es inferior de 400 ms, medido en la derivacin DII del ECGli. Los valores para considerar un valor de QTc como prolongado han sido motivo de discrepancia, pero se aceptan en general definiciones basadas en el valor absoluto de QTc y en la diferencia del QTc respecto al valor previo a la exposicin al frmaco (QTc) que se resumen en la Tabla 2 lii-lvii.
Tabla 2: Valores del intervalo QT corregido Clasificacin Valor Absoluto del intervalo QTc > 450 ms () > 470 ms () > 500 ms Diferencia de valor de QTc entre basal y posterior al tratamiento > 30 ms > 60 ms

Intervalo QTc Prolongado Alto riesgo de Arritmias

SNDROME DE QT PROLONGADO ADQUIRIDO La prolongacin del intervalo QT puede producirse sin la existencia de mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio. A esta situacin se la conoce como sndrome de QT prolongado adquirido, que puede tener diferentes etiologas, las que incluyen exposicin a frmacos y tambin varias situaciones clnicas, como la insuficiencia cardaca severa y cardiomiopatas, en particular las que se acompaan de hipertrofia ventricular izquierda. Por ejemplo, la hipertrofia ventricular izquierda genera una significativa remodelacin elctrica, siendo su rasgo ms caracterstico una prolongacin de la duracin de los potenciales de accin ventricular. Esta remodelacin no es homognea y por lo tanto aumenta tambin el grado de dispersin de la repolarizacin que favorece la aparicin de taquicardia ventricular polimrfica y la muerte sbita. En 1964, Seizer y Wrayxxxiv describieron por primera vez lo que posteriormente, se denominara sndrome de QT prolongado (SQTP) inducido por frmacos con

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la observacin que la quinidina poda provocar prolongacin del intervalo QT y arritmias en individuos considerados sanos. Con los aos, este fenmeno fue identificado con varios otros agentes teraputicos, por lo que la lista de frmacos asociadas con prolongacin del intervalo QT ha crecido significativamentexli,lviii-lxi. Con escasas excepciones, todos los medicamentos que inducen prolongacin del intervalo QT bloquean los canales HERG o reducen la corriente de ingreso de potasio (IKr) en miocitos cadacosxl,lxii.Lamentablemente, este hallazgo no es especfico, ya que muchos medicamentos que no parecen causar TdP tambin bloquean esta corriente. Esta observacin ha sido bastante desconcertante, ya que a diferencia de otros frmacos que actan sobre canales inicos, las estructuras qumicas de las frmacos que bloquean los canales HERG son muy diferentes entre s. El mecanismo molecular involucrado en la prolongacin del QT inducido por frmacos se conoce parcialmente. Se han descripto dos mecanismos posibles: bloqueo la cavidad del canal HERG, que interfiere su trfico inico, o que induce una alteracin en el trfico normal intracelular de las protenas involucradas en la localizacin de las subunidades del canal HERG en la membrana celular. Los medicamentos pueden prolongar el QT por alguno de los dos mecanismos descriptos o por ambos simultneamente, como en el caso de la fluoxetina.

MEDICAMENTOS ASOCIADOS CON PROLONGACIN DEL QT Muchos de los medicamentos comnmente recetados producen prolongacin del intervalo QT y esta condicin se asocia con un mayor riesgo de taquiarritmia ventricular, especficamente TdPxxxix,xli,lxiii,lxiv. Esta toxicidad es una de las causas ms comunes de finalizacin de estudios clnicos durante las fases de investigacin previas a la aprobacin del medicamento o del retiro posterior por la agencia regulatoriaxxxix,lxv. En este sentido, la evaluacin preaprobatoria de nuevos medicamentos sobre la seguridad y la bsqueda de su potencial toxicidad cardaca cardiaca proarrtmica, es un concepto bastante novedoso comparado con las exigencias regulatorias habituales de hemo, hepato y nefrotoxicidad. Sin embargo los estudios que examinan los patrones y los efectos del uso de frmacos sobre la prolongacin del intervalo QT se han focalizado en pacientes con enfermedad no aguda, situacin muy diferente a la que deben enfrentar los intensivistas. Junto a la accin bien conocida, de prolongacin del intervalo QT por agentes antiarritmicos de la clase IA, IC y III se han identificado muchos otros como quimioterpicos, antipsicticos y antidepresivos que se prescriben con frecuencia en el entorno de cuidados intensivosxli,lxi,lxiii,lxvi-lxxi. Se suma adems que en este ambiente es una prctica comn la polifarmacia, lo que aumenta la probabilidad de interacciones medicamentosas adversaslxxii. Finalmente, factores comnmente encontrados en el paciente crtico como: enfermedad cardaca preexistente, shock, utilizacin de agentes vasoconstrictores, falla orgnica, trastorno metablico y ayuno, pueden predisponer a arritmias inducidas por frmacoslxxiii. Los efectos adversos cardacos de los medicamentos que prolongan el intervalo QT pueden ser muy pronunciados en el contexto de una enfermedad aguda.

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El mejor marcador clnico de riesgo de TdP es la duracin y la dispersin del intervalo QTc. Por lo tanto, los frmacos que prolongan el intervalo QT deben evitarse en pacientes que sean portadores de un intervalo QT prolongado. Las combinaciones de frmacos que prolongan el intervalo QT y los que interfieren con su metabolismo deben evitarse tambin, caso contrario es necesario un cuidadoso monitoreo electrocardiogrfico del paciente para prevenir arritmias graves, muchas veces mortales.
Cuadro 3: Frmacos asociados a prolongacin del intervalo QT y TdP
Frmacos con riesgo de TdP Amiodarona Trixido de Arsnico Astemizol Bepridilo Cloroquina Clorpromazina Cisaprida Claritromicina Disopiramida Dofetilida Domperidona Droperidol Eritromicina Halofantrina Haloperidol Ibutilida Levometadilo Mesoridazina Metadona Pentamidina Pimozida Probucol Procainamida Quinidina Sotalol Sparfloxacina Terfenadina Tioridazina Frmacos con riesgo posible de TdP Alfuzosina Amantadina Atazanavir Azitromicina Hidrato de Cloral Clozapina Dolasetron Felbamato Flecainida Foscarnet Fosfenitoina Gatifloxacina Gemifloxacina Granisetron Indapamida Isradipina Lapatinib Levofloxacina Litio Moexiprilo Moxifloxacina Nicardipina Octreotido Ofloxacina Ondansetron Oxitocina Paliperidona Perflutren Quetiapina Ranolazina Risperidona Roxitromicina Sertindol Sunitinib Tacrolimo Tamoxifeno Telitromicina Tizanidina Vardenafilo Venlafaxina Voriconazol Ziprasidona Frmacos con riesgo condicional de TdP Amitriptilina Ciprofloxacina Citalopram Clomipramina Desipramina Doxepina Fluconazol Fluoxetina Galantamina Imipramina Itraconazol Ketoconazol Mexiletina Nortriptilina Paroxetina Protriptilina Sertralina Solifenacina Cotrimoxazol Trimipramina

Desafortunadamente, las estadsticas indican que el 20% de los mdicos saben muy poco sobre el SQTP y que ms del 30% de los profesionales desconoce y no se preocupa por conocer si el frmaco prescripto pude prolongar el intervalo QTlxxiv. En el Cuadro 3 se muestra una lista de frmacos que potencialmente causanTdPxli. Se han descripto interacciones farmacodinmicas y farmacocinticas que pueden incrementar la probabilidad de aparicin de SQTP e induccin de TdP. Las interacciones farmacodinmicas se generan cuando se administran dos frmacos distintos que comparten el efecto de inducir SQTP, situacin frecuente con antipsicticos y antidepresivos tricclicos. Tambin pueden ser ocasionadas cuando un frmaco tiene potencial para prolongar el intervalo QT y el segundo induce una condicin que aumenta el riesgo de SQTP. Tal es el caso de frmacos que provocan hipokalemia, como agonistas beta-2 adrenrgicos, diurticos, anfotericina B e insulina. Las interacciones farmacocinticas se producen por mltiples factores que involucran la va y velocidad de administracin o que afectan los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin del frmacolxxv-lxxxiii. Dadas las diferencias qumicas en los frmacos involucradas en este efecto adverso, los mecanismos cinticos involucrados pueden ser diferentes. Como regla general, cualquier cambio que implique aumento del rea bajo la curva concentracin-tiempo (ABC), esto es un aumento de la exposicin al frmaco o al metabolito con actividad cardiotxica, implica un mayor riesgo de eventos

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adversos. Dentro de aquellos factores que modifican la absorcin de un frmaco juega un papel importante la inhibicin de la glicoprotena P (gP).
Tabla 3: Posibles interacciones entre frmacos que pueden provocar prolongacin del intervalo QTc e inhibidores enzimticos SUBSTRATO QUE PROLONGA EL CITOCROMO INHIBIDOR DEL CITOCROMO INTERVALO QTC
CYP1A2 Amitriptilina Clozapina Desipramina Imipramina Nortriptilina Amitriptilina Imipramina Amitriptilina Clozapina Desipramina Flecainida Fluoxetina Haloperidol Imipramina Amiodarona Cisaprida Disopriramida Eritromicina Imipramina Quinidina Mexiletina Nortriptilina Paroxetina Risperidona Sertindol Tamoxifeno Tioridazina Cimetidina Ciprofloxacina Diltiazem Eritromicina Fluvoxamina Amiodarona Cimetidina Fluconazol Fluoxetina Amiodarona Cimetidina Fluoxetina Haloperidol Paroxetina Amiodarona Cimetidina Claritromicina Diltiazem Eritromicina Fluconazol Fluoxetina Fluvoxamina Indinavir Jugo de pomelo Mexiletina Norfloxacina Ritonavir Tacrina Fluvastatina Fluvoxamina Omeprazol Ritonavir Propafenona Quinidina Ritonavir Tioridazina Itraconazol Ketoconazol Metronidazol Nefazodona Nelfinavir Omeprazol Quinidina Ritonavir Saquinavir

CYP2C

CYP2D6

CYP3A4

Sertralina Tacrolimo Tamoxifeno Terfenadina Pimozida

La gP (MDR1) se comporta usualmente como una bomba de extrusin de frmacos y xenobiticos localizada estratgicamente en la superficie luminal de los enterocitos. Mediante su accin extruye el frmaco absorbida a la luz intestinal, lo que limita su fraccin biodisponible. Entre las sustancias que la inhiben encontramos a varios inhibidores del CPY3A4 (macrlidos, azoles, bloqueantes clcicos, inhibidores de la proteasa, jugo de pomelo). En estos casos se suma a la inhibicin del metabolismo, la disminucin de la excrecin, por lo que la consecuencia final es un aumento del ABC y de la fraccin biodisponiblelxxxivlxxxviii . La distribucin de un frmaco puede modificarse por los cambios en la unin a protenas. Dado que la actividad teraputica, como los eventos adversos relacionados con la concentracin, dependen de la concentracin del frmaco libre, el desplazamiento de un frmaco desde su sitio de unin por la unin de un segundo frmaco provoca un aumento de los efectos (teraputicos y adversos) del primer frmaco. Las interacciones farmacocinticas asociadas a prolongacin del QT se producen principalmente por inhibicin o induccin de algn citocromo P450. En algunos casos la aparicin de TdP se produce cuando se asocia un medicamento que induce SQTP con otro que inhibe su metabolismo. Esto lleva a un incremento de los niveles plasmticos del frmaco cardiotxicolxxv-lxxvii, lxxxix xciii - . sta es fue interaccin descripta para la terfenadina, astemizol y cisaprida con macrlidos y azoles. Entre los frmacos inhibidores del CPY3A4 encontramos macrlidos como la eritromicina y claritomicina; azoles como el ketoconazol, miconazol, itraconazol y fluconazol, a la cimetidina, diltiazem, nicardipina, verapamilo e inhibidores de proteasa como el ritonavirlxxxix,xc. Dado que la terfenadina induce prolongacin del QT y su metabolito la fenoxifenadina, responsable de su actividad antihistamnica, carece de esa accin; la asociacin con alguno de estos inhibidores del CPY450, lleva a un 216

incremento de los niveles de terfenadina responsable de la cardiotoxicidad. En el caso del astemizol su coadministracin con inhibidores del CYP3A4, lleva a un incremento de un metabolito de larga vida media, el desmetilastemizol, producto del CYP2D6, de mayor actividad antihistamnica y bloqueante del canal HERG que el astemizol. Por ltimo, la eliminacin renal de una sustancia con potencial de prolongar el intervalo QT puede disminuir, con la administracin de un segundo frmaco nefrotxico. Esta condicin determina una disminucin en la eliminacin del frmaco cardiotxico y un incremento de sus concentraciones plasmticasxciv. Existen adems ciertas condiciones patolgicas especficas que pueden modificar la farmacocintica de los frmacos y generar el mismo resultado final que alguna de las interacciones medicamentosas descriptas. Por ejemplo cambios en la eliminacin (insuficiencia renal y heptica) y distribucin (edemas, insuficiencia cardaca, deshidratacin, disproteinemias). Factores de riesgo asociados Se han identificado mltiples factores que pueden predisponer a la prolongacin del intervalo QTc inducido por frmacosxcv, que incluyen entre otros: QT prolongado al inicio del tratamientoxcvi , antecedentes de prolongacin de intervalo QT, SQTP adquirido o TdP, sndrome de QT prolongado subclnicoxcvii,xcviii, alteraciones electrolticas (hipopotasemia, hipomagnesemia severa, hipocalcemia)xcix,c, bradicardiaxcix-ci, sexo femeninocii-cv, la reciente conversin de la fibrilacin auricularcvi,cvii, infusin intravenosa rpidacviii, aumento del tono adrenrgico y condiciones que favorezcan el aumento del calcio intracelular tales como: insuficiencia cardiaca congestiva, la terapia con digital, hipertrofia ventricular izquierda e isquemia miocrdica (Tabla 4)xcvi,cix . De estos factores el desequilibrio de electrolitos, la hipotermia, el hipotiroidismocx y la obesidad son modificables mientras que el sexo, la edad avanzadaciv,cxi, insuficiencia cardiaca congestiva y el polimorfismo gentico no lo soncxii-cxiv. Las mujeres presentan un riesgo 2 a 3 veces mayor que los hombres de presentar QTc prolongado y TdP. Esta preponderancia femenina ha sido constantemente observada en mltiples estudioscii-cv.
Tabla 4: Factores de Riesgo asociados a induccin de TdP
Sexo femenino. Hipokalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia severas Niveles elevados del frmaco (por reduccin del metabolismo o dosis elevada) Interacciones de frmacos (administracin de 2 frmacos que prolongan el intervalo QT Enfermedad cardaca (hipertrfica, insuficiencia cardaca congestiva, cardiopata isqumica, cardiomiopatias). Reserva de la repolarizacin reducida Conversin reciente de una fibrilacin auricular, especialmente utilizando un frmaco que prolongue el QT. Bradicardia Terapia con digitlicos Aumento del tono adrenrgico Intervalo QT prolongado pretratamiento Infusin endovenosa rpida con una frmaco que pueda prolongar el QT Sindrome de QT prolongado subclnico Sindrome de QT prolongado congnito Polimorfismo de canales inicos Enfermedades del sistema nervioso central (traumatismo intracraneano, hemorragia subaracnoidea y accidente cerebrovacular Disautonoma (diabetes mellitas, amiloidosis) Edad avanzada Hipoglucemia Hipotermia Hipotiroidismo Obesidad

Esta diferencia probablemente dependa de influencias hormonales. La testosterona aumenta IKr y IKur , por lo que se acorta QTc; tal vez esto explique el menor riesgo de TdP en los hombrescxv. Otro factor de riesgo, bastante frecuente, presente durante la terapia con diurticos, insulina o broncodilatadores beta 2 es la hipokalemia. Es posible que una menor concentracin extracelular de potasio extracelular reduzca 217

paradjicamente IKr por dos mecanismos: aumento de la inactivacincxvi, o mayor bloqueo competitivo por sodiocxvii. Por lo tanto, la hipopotasemia prolonga el intervalo QTc, incluso en ausencia de frmacos que prolongan el QT. Por otra parte, el bloqueo de IKr por frmacos se ve aumentado cuando el potasio extracelular es bajocxviii. Se ha observado un incremento del riesgo de TdP en el periodo inmediato post conversin de la fibrilacin auricular, predominantemente con frmacos que prolongan el QTc. Esta condicin sera secundaria a la bradicardia relativa, otro factor de riesgo bien reconocidoxcix,ci. En los pacientes con una reduccin de la "reserva de la repolarizacin," la presencia de estos factores de riesgo podra tener efectos acumulativos en la prolongacin del intervalo QTc y dar lugar a TDPlxxxii. Sin embargo, no hay forma de predecir clnicamente con precisin o calcular en un individuo la "reserva de la repolarizacin." La existencia de un intervalo QT prolongado o antecedentes de SQTP adquirido o TdP podran ser utilizados como sustitutos posibles para predecir la "reserva de la repolarizacin." La actividad simptica beta adrenrgica puede aumentar la dispersin transmural de la repolarizacin, por aumento de la IKr en clulas epicrdicas y endocrdicas, pero no en el miocardio parietal, donde la IKr es intrnsecamente dbil. Como hemos visto, la prolongacin del intervalo QTc no es la nica causa de TdP, pero en general el riesgo de desarrollar TdP se correlaciona con el grado de prolongacin del intervalo QTc, como se muestra en la siguiente ecuacin: Riesgo = 1,052 X donde X se calcula, en funcin de la duracin del intervalo QT corregido por encima de 300 ms de la siguiente maneralxxxiii:
X=

(QTC 300 )

10 Por lo tanto, el riesgo de TdP en un paciente con un QTc de 600 ms es casi el triple que en un paciente con un QTc de 400 ms (Tabla 5).
Tabla 5: Tabla Comparativa de los valores de QTc respecto del Factor X obtenido del mismo y el riesgo proporcional de desarrollo de QTc
QTc 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 X 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Riesgo 1,00 1,05 1,11 1,16 1,22 1,29 1,36 1,43 1,50 1,58 QTc 400 410 420 430 440 450 460 470 480 490 X 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Riesgo 1,66 1,75 1,84 1,93 2,03 2,14 2,25 2,37 2,49 2,62 QTc 500 510 520 530 540 550 560 570 580 590 X 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Riesgo 2,76 2,90 3,05 3,21 3,38 3,55 3,74 3,93 4,13 4,35 QTc 600 610 620 630 640 650 660 670 680 690 X 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Riesgo 4,58 4,81 5,06 5,33 5,60 5,90 6,20 6,53 6,86 7,22

QTC PROLONGADO POR FRMACOS EN LA CIUDAD DE BUENSO AIRES En los datos obtenidos de farmacovigilancia pro-activa de la prolongacin del QTc por frmacos en hospitales de la Ciudad de Buenos Aires se registraron 126 casos (9,9%) de QTc > 450 ()/470() ms, 38 casos (3,0%) de QTc > 500 218

ms, 161 casos (12,7%) de QTc > 30 ms y 66 casos (5,2%) de QTc > 60 ms. Se ha identificado un riesgo significativo de prolongacin del intervalo QTc por frmacos para los pacientes con antecedentes de: insuficiencia cardaca, cardiomiopata isqumica, y diabetes (para todos los criterios evaluados), insuficiencia renal (QTc > 450/470, QTc > 30, QTc > 60), arritmia (QTc > 450/470), bradicardia (QTc > 60), e hipotiroidismo (QTc > 30). Los datos para todos los antecedentes clnicos analizados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Riesgo Relativo de prolongacin del intervalo QTc para diferentes antecedentes clnicos (Los significativos desde el punto de vista estadstico se encuentran sobreados)
Porcentaje de la poblacin del estudio QTc > 450/470 IC95% QTc > 500 IC95% Lmite Superior QTc > 30 IC95% QTc > 60 IC95% Lmite Superior

Nmero de casos

Riesgo Relativo Limite Inferior Lmite Superior Riesgo Relativo Limite Inferior

Arritmia 112 8,8% 1,98 1,31 3,00 2,09 0,94 4,63 1,27 0,81 1,99 1,20 0,56 2,57 Bradicardia 17 1,3% 2,37 0,99 5,68 1,97 0,29 13,51 1,39 0,49 3,93 3,40 1,18 9,75 Insuficiencia Cardaca 71 5,6% 2,70 1,76 4,12 3,30 1,50 7,22 2,00 1,30 3,07 2,71 1,45 5,08 CM Hipertrfica. 54 4,3% 0,75 0,29 1,95 0,00 NC NC 0,15 0,02 1,02 0,36 0,05 2,52 CM Isqumica 79 6,2% 2,55 1,68 3,88 2,96 1,35 6,51 1,70 1,08 2,66 2,44 1,29 4,59 Insuficiencia Renal 42 3,3% 2,64 1,54 4,51 2,39 0,76 7,45 2,63 1,67 4,14 4,12 2,19 7,76 Insuficiencia Heptica 28 2,2% 1,08 0,37 3,19 2,39 0,60 9,43 0,28 0,04 1,94 0,00 NC NC Hipotiroidismo 55 4,3% 1,65 0,89 3,07 2,43 0,89 6,61 1,86 1,13 3,07 1,75 0,73 4,18 Enfermedad de SNC 55 4,3% 0,73 0,28 1,91 0,61 0,08 4,35 0,72 0,31 1,67 1,05 0,34 3,24 Diabetes 103 8,1% 2,25 1,50 3,37 2,60 1,22 5,51 1,76 1,19 2,61 2,06 1,11 3,80 Hipoglucemia 47 3,7% 0,43 0,11 1,68 0,00 NC NC 0,17 0,02 1,17 0,00 NC NC Obesidad 326 25,7% 0,43 0,25 0,74 0,10 0,01 0,74 0,41 0,25 0,67 0,35 0,15 0,81 Riesgo Relativo de presentar prolongacin del intervalo QTc por frmacos calculado para diferentes antecedentes clnicos en pacientes del mbito de la ciudad de Buenos Aires. Los valores sobreados corresponden a los que representan riesgo estadsticamente significativo. NC = No cuantificable (por no existir casos que cumplan con los criterios de anlisis)

Tambin se analiz el riesgo de presentar prolongacin del intervalo QTc para los frmacos ms utilizados en funcin de los 4 criterios ms utilizados: QTc (en valor absoluto) > 450 ms () o 470 ms () (Tabla 7) QTc (en valor Absoluto) > 500 ms (Tabla 7) QTc > 30 ms (Tabla 8) QTc > 60 ms (Tabla 8)

Respecto al anlisis mencionado cabe destacar que el riesgo calculado est vinculado a asociacin del frmaco con el evento estudiado (prolongacin del intervalo QTc) y no causalidad. Des esta manera, no resulta llamativo que aparezcan en el listado algunos frmacos no descriptos clsicamente como causales de prolongacin del intervalo QTc, pero que pueden ser confundidos fcilmente dado que suelen utilizarse en patologas que por sus comorbilidad, antecedentes clnicos y circunstancias de base se asocian a prolongacin del intervalo QTc.

Riesgo Relativo Limite Inferior Lmite Superior Riesgo Relativo Limite Inferior

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De los frmacos estudiados, y considerando solamente los utilizados con mayor frecuencia y que presentes un riesgo significativo desde el punto de vista estadstico, algunas drogas mostraron asociacin para los 4 criterios (amiodarona, amoxicilina + clavulnico, y nitroglicerina), para 3 de ellos (aspirina, amikacina, potasio, fentanilo, tramadol, vancomicina, ampicilina + sulbactam, y amoxicilina + sulbactam), para 2 criterios (claritromicina, furosemida, dexametasona, hidrocortisona, ketorolac, atorvastatina, piperacilina + tazobactam, meprednisona, nistatina, enalapril y omeprazol), o uno solo de ellos (clopidogrel, dopamina, cotrimoxazol, y paracetamol).
Tabla 7: frmacos con riesgo elevado de asociarse a QTc prolongado en valor absoluto
Para el Criterio QTc >450() /470() ms Riesgo Frmaco Relativo Amiodarona 8,06 Nitroglicerina 4,72 Dopamina 5,17 Tramadol 3,92 Aspirina 3,28 Ampicillina + sulbactam 4,13 Ketorolac 4,13 Atorvastatina 3,38 Furosemida 2,71 Fentanilo 3,85 Amoxicilina + Clavulnico 2,62 Enalapril 3,42 Clopidogrel 2,49 Amikacina 3,07 Potasio 3,07 Vancomicina 2,28 Piperacillina + tazobactam 2,06 Hidrocortisona 2,46 Claritromicina 1,90 Dexametasona 2,79 Inferior Superior 5,58 3,12 2,54 2,04 1,95 1,90 1,90 1,86 1,73 1,55 1,41 1,34 1,21 1,18 1,18 1,16 1,15 1,12 1,06 1,05 11,66 7,13 10,55 7,54 5,53 8,99 8,99 6,13 4,26 9,56 4,89 8,74 5,10 8,04 8,04 4,48 3,69 5,38 3,42 7,43 IC95% Frmaco Relativo Amiodarona 12,33 Amoxicilina + clavulanato 8,74 Amoxicilina + sulbactam 6,48 Nitroglicerina 6,08 Claritromicina 4,99 Potasio 7,00 Furosemida 3,26 Meprednisona 4,65 Inferior Superior 5,19 4,16 2,73 2,70 2,30 1,94 1,41 1,23 29,32 18,33 15,41 13,66 10,82 25,19 7,54 17,57 Para el Criterio QTc > 500 ms Riesgo IC95%

Tabla 8: frmacos con riesgo elevado de asociarse a QTc prolongado por QTc
Para el criterio QTc >30 ms IC95% Riesgo Relativo Inferior Superior Fentanilo 5,06 2,90 8,82 Amiodarona 4,77 2,89 7,86 Ketorolac 4,88 2,88 8,26 Amikacina 4,88 2,88 8,26 Tramadol 4,10 2,46 6,84 Amoxicicilina Clavulnico 3,68 2,42 5,61 Nitroglicerina 3,58 2,39 5,35 Ampicilina + sulbactam 4,04 2,14 7,63 Hidrocortisona 3,52 2,10 5,90 Amoxicilina + sulbactam 3,14 1,92 5,12 Dexametasona 3,67 1,89 7,12 Vancomicina 2,84 1,72 4,68 Meprednisona 3,24 1,71 6,12 Paracetamol 2,83 1,64 4,90 Piperacilina + tazobactam 2,28 1,42 3,64 Omeprazol 1,87 1,21 2,89 Aspirina 2,03 1,13 3,64 Cotrimoxazol 2,46 1,08 5,64 Nistatina 2,66 1,04 6,78 Frmaco Para el Criterio QTc >60 ms IC95% Riesgo Relativo Inferior Superior Amiodarona 10,48 5,66 19,43 Tramadol 6,42 2,98 13,83 Nitroglicerina 5,12 2,74 9,56 Amoxicilina + Clavulnico 4,59 2,28 9,25 Amikacina 6,00 2,26 15,94 Amoxicilina + sulbactam 4,28 2,01 9,10 Atorvastatina 4,08 1,80 9,28 Fentanilo 4,93 1,45 16,76 Omeprazol 2,66 1,41 5,01 Vancomicina 3,17 1,37 7,36 Enalapril 4,38 1,26 15,21 Nistatina 4,38 1,26 15,21 Aspirina 2,81 1,20 6,57 Cloruro de Potasio 3,94 1,11 13,91 Ampicilina + Sulbactam 3,94 1,11 13,91 Frmaco

COMENTARIOS FINALES

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La prolongacin del intervalo QTc por frmacos es frecuente en la prctica clnica habitual, de hecho, la frecuencia en nuestro medio parece oscilar entre el 3 y 9,9% de los pacientes internados (respectivamente para las formas mas severa y las mas leves). Los factores predisponentes y frmacos implicados son fcilmente identificables y pueden ser reconocidos y utilizados para determinar y controlar que pacientes se encuentran en riesgo de este evento. La identificacin de estas situaciones de mayor riesgo debera ser utilizado para establecer estrategias de control como el monitoreo electrocardiogrfico peridico en pacientes con riesgo elevado.

Deterioro de la funcin miocrdica o Drogas quimioterpicas o Antraciclinas. Todas las drogas pertenecientes a este grupo (doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona, epirrubicina) de antineoplsicos han demostrado ser cardiotxicas. La toxicidad de estas drogas puede ser aguda o crnica. La forma aguda puede presentarse como insuficiencia cardaca aguda o como miocarditis-pericarditis. Esta presentacin es ms rara pero ms severa. La forma crnica se presenta como insuficiencia cardaca de evolucin paulatina. Es por este efecto adverso que las antraciclinas tienen dosis mxima de por vida, siendo la de la doxorrubicina (450-550 mg/m2). La incidencia de este efecto adverso con doxorrubicina es de 1 a 2% con una dosis acumulativa total de 300 mg/m2 , 3 a 5% con uan dosis de 400 mg/m2, 5 a 8% con 450 mg/m2 y 6 a 20% con 500 mg/m2. . La cardiotoxicidad puede estar potenciada por radioterapia torcica y otras drogas cardiotxicas.

o Trastuzumab. Segn diferentes estudios, hasta un 16% de los pacientes tratados con esta droga pueden desarrollar algn grado de deterioro de la funcin miocrdica. Durante el tratamiento con esta medicacin se debe controlar peridicamente la funcin miocrdica (idealmente antes de comenzar el tratamiento y luego cada tres meses).

221

o Ciclofosfamida. La ciclofosfamida puede provocar casos de miocarditis con clnica de insuficiencia cardaca. La dosis a la que puede provocar este efecto adverso es variable.

o Otros.

Diferentes

drogas

antineoplsicas

han

demostrado

provocar toxicidad miocrdica, entre ellas alcaloides de la vinca, derivados del platino, ciclofosfamida, paclitaxel, carmustina y busulfan.

o Clozapina. Se han descrito casos de miocarditis debido a esta medicacin. Generalemente son cuadros subagudos. La incidencia global de aparicin suele ser de aproximadamente 0,3 casos por cada 100000 tratados por ao y suele aparecer el primer mes de tratamiento.

o Bloqueantes clcicos. Las drogas no dihidropiridnicas (verapamilo y diltiazem) deprimen la funcin micrdica y pueden generar clnica de insuficiencia cardaca. El verapamilo es la que genera una depresin ms importante de la funcin miocrdica y el diltiazem en menor medida. Los bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos no generan este efecto adverso.

o Beta bloqueantes. Los beta bloqueantes se comportan muy similar a los bloqueantes clcicos ya que son drogas inotrpicas negativas.

o Antiarrtmicos o Grupo Ia. Las drogas antiarrtmicas del grupo Ia como quinidina, disopiramida y procainamida pueden bloquear los canales de calcio y generar, por lo tanto, efecto inotrpico negativo. Generalmente, este efecto no suele ser clnicamente significativo.

222

o Grupo Ic. La flecainida tiene mucha accin de bloqueo de los canales de calcio y genera un efecto significativo sobre la funcin miocrdica.

o Otras drogas. Algunas drogas que provocan retencin hdrica pueden generar insuficiencia cardaca o descompensar cuadros de IC crnica. Algunos de estas drogas son: o Corticoesteroides o AINES o Eritropoyetinas. Las eritropoyetinas pueden generar

descompensacin en pacientes con insuficiencia cardaca debido al aumento de la volemia que generan.

Cardiopata isqumica

o Fluorouracilo. El fluorouracilo se asocia a vasoespasmo coronario.

o Inhibidores selectivos de COX-2. Las drogas inhibidoras selectivas de la COX-2, principalmente rofecoxib y celecoxib han demostrado (estudios APC, TARGET, APPROVe) aumentar la incidencia de eventos cardiovasculares, entre ellos ACV e infartos de miocardio. Por este motivo el rofecoxib ha sido retirado del mercado.

Prolongacin del QTc

La prolongacin del intervalo QTc suele producirse por un mecanismo comn de las drogas, que es el bloqueo de los canales de potasio que generan las corrientes repolarizadoras. Al disminuir estas corrientes generan retraso en la repolarizacin y prolongacin de este intervalo. La consecuencia ms temida de la prolongacin del QTc es la aparicin de torsin de punta. Las drogas involucradas son: 223

o Antibiticos o Quinolonas. Las quinolonas tienen capacidad de bloquear la corriente repolarizadora de potasio y prolongan el QTc. Dentro de este grupo varan las potencias inhibidoras de dichas corrientes siendo la ciprofloxacina la ms potente. o Macrlidos. La eritromicina y el ketlido telitromicina son las que tienen ms chances de provocar prolongacin del QTc. Otros macrlidos tienen menor potencia para bloquear las corrientes de potasio. o Azoles. Los antimicticos azolicos, principalmente el

ketoconazol, fluconazol y voriconazol pueden prolongar el QTc. o Lipoglicopptidos.

o Antiarrtmicos o Antiarrtmicos de clase Ia. Quinidina, disopiramida y

procainamida prolongan el QTc.

o Antiarrtmicos clase III. Amiodarona, sotalol, ibutilide, dofetilide bloquean los canales de potasio como parte de su accin farmacolgica. Al ejercer esto, pueden prolongar el QTc. El dofetilide y el ibutilide prolongan el QTc hasta en el 10% de los pacientes tratados.

o Antihistamnicos. Los antihistamnicos que pueden prolongar el QTc por el bloque de los canales de potasio son los denominados de primera (clorfeniramina, difenhidramina) y segunda generacin (loratadina). Los antihistamnicos denominados de tercera generacin (desloratadina, levocetiricina, fexofenadina) no afectan la conduccin cardaca.

224

o Antipsicticos. Haloperidol, pimozide y fenotiazinas (clorpromazina, trifluperacina, otros) se asocian a prolongacin del QTc por el mecanismo de accin comn descrito.

Recuerde

En

aquellos

pacientes

expuestos

drogas

asociadas

prolongacin del QTc, se debera controlar la kalemia y mantenerla por sobre 4 meq/l. Esto es para evitar otros factores importantes que pueden prolongar per se el QTc. Evite la combinacin de drogas que pueden prolongar el QTc Si la prolongacin es mayor de 50 meg durante el tratamiento con

una de estas drogas, es lo idear retirar la droga.

Otras drogas asociadas a prolongacin del QTc o Sulfas. o Salbutamol o Tacrolimus

225

226

Captulo 14 RAM neuropsiquiticos


Introduccin En este captulo se mencionarn tanto las RAM neurolgicas como extrapiramidalismos y bloqueo neuromuscular y las RAM psiquitricas. Las RAM neurolgicas varan desde aquellas frecuentes pero generalmente poco serias como pueden ser los parkinsonismos y aquellas poco frecuentes pero potencialmente muy serios como el bloqueo neuromuscular. Aclaramos en este captulo las drogas ms frecuentemente asociadas a estas RAM.

Bloqueo neuromuscular

El bloqueo neuromuscular se ha asociado a numerosas drogas. Este efecto adverso no es frecuente en pacientes sin patologa neuromuscular de base y suele aparecer exacerbando patologas de este tipo como lo son la miastenia gravis o la enfermedad de Lambert Eaton. La gran mayora de las descripciones son por antibiticos y generalmente durante la infusin endovenosa.

Algunas de las drogas ms fuertemente asociadas a este RAM son:

o Antibibiticos o Clindamicina. Por mecanismos pre y postsinpticos en la placa neuromuscular puede provocar bloqueo neuromuscular. Los casos descritos son en pacientes con dosis altas y en tratamiento endovenoso.

o Aminoglucsidos. Se ha visto numerosos casos de bloqueo neuromuscular por este grupo de drogas. La probabilidad de desarrollar este efecto adverso aumenta cuando al administracin es por va endovenosa y se realiza con infusin muy rpida. El

227

mecanismo molecular por el cual los aminoglucsidos producen bloqueo neuromuscular parece ser la disminucin de liberacin de acetil colina en la placa neuromuscular.

o Ketlidos. Si bien el bloqueo neuromuscular ha sido raramente descrito con varios macrlidos, el que ms fuertemente se asocia con este efecto adverso es la telitromicina. Esta droga esta contraindicada en pacientes con miastenia gravis o algn otro tipo de patologa neuromuscular.

o Polimixinas. Las polimixinas son las drogas con mayor potencia para provocar bloqueo neuromuscular y es uno de sus efectos adversos ms temidos.

o Tetraciclinas

o Benzodiacepinas. relajacin muscular

Las que

benzodiacepinas puede

generan

principalmente un cuadro

presentarse

como

miastniforme. Puede compliar la miastenia gravis y son drogas contraindicadas en pacientes con esta patologa.

o Bloqueantes clcicos. Estas drogas no estn asociadas como nicas drogas al provocar este efecto adverso, pero si puede potenciar el bloqueo neuromuscular generado por otra de las drogas mencionadas aqu. Tanto las drogas dihidropiridinicas (amlodipina, felodipina, nicardipina, etc) como las no dihidropiridnicas (diltiazem, verapamilo) pueden generar este efecto adverso.

228

Drogas

asociadas

bloqueo

neuromuscular

Beta bloqueantes Antibiticos (mencionados arriba) Bloqueantes clcicos Cloroquina Clorpromazina Fenitona Hidroxicloroquina Interfern alfa Interleuquina 2 Litio Penicilamina Quinidina Quinina Toxina botulnica

Extrapiramidalismos

Parkinsonismos

Los parkinsonismos suelen producirse fisiopatolgicamente por el bloqueo de los receptores Dopaminrgicos D2 a nivel del Sistema Nervioso Central. Existen mltiples drogas que tienen capacidad para bloquear este receptor y de hecho muchas de estas dependen del bloqueo de este receptor para lograr su accin farmacolgica.

o Metoclopramida. La metoclopramida es una droga muy utilizada en todas las especialidades. Se usa principalmente como antiemitco o como proquintico. Ambas acciones se logran por el bloqueo del receptore D2. Por lo tanto, es evidente que entre sus efectos adversos ms notables se encuentren los extrapiramidalimos. La incidencia de 229

este grupo de RAM esta calculado en 0,2% de las personas tratadas. Entre las manifestaciones ms comunes de reacciones extrapiramidales estn la bradicinecia, temblor, crisis oculgiras y tortcolis. Muchas de estas manifestaciones ceden ante el tratamiento con difenhidramina.

o Antipsicticos tpicos. Los denominados antipsicticos tpicos tienen diferentes incidencias de efectos extrapiramidales segn su potencia como antagonistas de los receptores dopaminrgicos D2. Los llamados antipsicticos incisivos son los que ms chances de provocar extrapiramidalismos tienen, entre ellos el haloperidol. Los antipsicticos sedativos, con mayor potencia de bloqueo de los receptores Histaminrgicos, colinrgicos y alfa adrenrgicos que de los

dopaminrgicos tienen menos chances de provocar este efecto adverso.

o Antipsicticos atpicos. La asociacin entre antipsicticos atpicos es variable segn el grupo farmacolgico al que pertenecen.

o Risperidona. La incidencia en los distintos estudios clnicos evidencian que al menos 5% de los pacientes tratados con esta droga pueden desarrollar algun tipo de parkinsonimo. o Ziprasidona. Al menos 10% de los pacientes tratados pueden presentar alguna manifestacin de parkinsonismo. o Olanzapina. En los diferentes estudios, esta droga a dosis terapeuticas no ha provocado parkinsonismo con incidencia significativamente mayor al placebo. o Clozapina. La incidencia de este efecto adverso es menor al 1% en los distintos estudios. o Quetiapina. La inciedencia con esta droga no parece ser mayor que con el placebo.

230

Hipertensin endocraneana benigna (Pseudotumor cerebral)

Esta patologa infrecuente puede estar ocasionada por diversas medicaciones. El mecanismo fisiopatolgico por el cual las medicaciones pueden provocar este cuadro no estan del todo aclarado pero se han planteado diversas hiptesis como el aumento de la produccin de lquido cefaloraqudeo o la alteracin en la eliminacin del mismo. En la mayora de los casos este cuadro se desarrolla en mujeres de mediana edad y con sobrepeso. Las drogas ms frecuentemente asociadas al pseudotumor cerebral son las siguientes:

o Tetraciclinas. Son uno de los grupos con los que ms casos descritos hay.

Retinoides. Se ha descrito como causa del Acido trans retinoico (ATRA) en el tratamiento de la leucemia promieloctica.

o Quinolonas. Las quinolonas no fluoradas

(cido nalidxico) son las

quinolonas asociadas tradicionalmente a este cuadro clnico.

o Esteroides sexuales. Tanto los derivados estrognicos como el tamoxifeno se han asociado a este cuadro.

Drogas asociadas a Pseudotumor cerebral

Acido nalidxico Cimetidina Corticoesteroides (durante El retiro) Esteroides anablicos (nandrolona,

oxandrolona, estanazolol) Hormona de crecimiento Ltio

231

Nitrofurantona Pancreatina Retinoides Risperidona Tamoxifeno Tetraciclinas

Convulsiones por drogas

o Carbapenemos. De los carbapenemos, El imipenem es La droga ms claramente asociada a este efecto adverso. La fisiopatologa de la produccin es el bloqueo de los receptores de GABA. No todas las personas tratadas con esta droga tienen la misma chance de sufrir este efecto adverso sino principalmente aquellas con patologa estructural o funcional del SNC y con permeabilidad aumentada de la barrera hematoenceflica (recurdese que los carbapenemos son drogas con baja penetrancia en SNC si la BHE se encuentra intacta).

o Quinolonas. Los reportes de la literatura describen principalmente a la ciprofloxacina y la levofloxacina como drogas causantes de

convulsiones. Al parecer el mecanismo sera similar que el de los carbapenemes, bloqueando los canales GABAergicos.

o Antipsicticos.

o Clozapina. La clozapina es la droga antipsictica que se asocia claramente a aumento de la incidencia de crisis epilpticas. Los pacientes con antecedentes de epilepsia tienen ms chances de

232

sufrir este efecto adverso. La incidencia es tan alta como hasta el 5% de los pacientes tratados con esta droga. o Otros antipsicticos. Esta descrito con la mayora de las drogas antipscticas que pueden disminuir el umbral convulsivo y asi desatar crisis epilpticas en pacientes con antecedentes. Siempre que sea posible se deben evitar estas drogas en pacientes con antecedentes de epilepsia.

o Opioides. Todas las drogas agonistas de los receptores opioides (MOR, DOR y KOR) pueden disminuir el umbral convulsivo en pacientes con antecedentes de epilepsia. En pacientes no epilpticos no se asocian a este efecto adverso.

Neuropata autonmica

La neuropata autonmica es un efecto adverso poco frecuente y adems suele estar subdiagnosticado porque la mayora de las veces es asintomtico. En los casos ms graves puede provocar variaciones extremas de la presin arterial y de la frecuencia cardaca con mucha labilidad ante el tratamiento de las mismas. Otras manifestaciones serias de este efecto adverso son el ileo intestinal. No son muchas las drogas relacionadas con este neurotoxicidad que puedan provocar manifestaciones serias. Explicamos brevemente a

continuacin algunas de ellas:

o Alcaloides de la vinca. Este grupo de drogas quimioterpicas son, sin duda, el grupo ms fuertemente asociado a la neuropata autonmica. Se han descrito muchos casos de episodios sinotomticos e incluso mortales. La vincristina es, entre este grupo, la ms toxica para el sistema nervioso autonmico. Durante la infusin de dicha droga se debe controlar la frecuencia cardaca y la presin arterial para detectar posibles variaciones extremas de dichos parmetros vitales. Hay casos de ileo paraltico por vinorelbine. 233

o Derivados del platino. Hay numerosos reportes de afectacin del sistema nervioso autonmico luego del tratamiento quimioterpico con cisplatino. El oxaliplatino es, entre las drogas derivadas del platino, la ms neurotxica y hay reportes de manifestaciones varias de toxicidad autonmica como retencin urinaria y otras.

o Paclitaxel. Hay reportes anecdticos de la incidencia de neuropata autonmica por esta droga. La incidencia es muy baja.

o Toxina botulnica. Esta toxina, tanto la A como la B pueden generar neurotoxicidad autonmica por la misma fisiopatologa que generan el bloqueo neuromuscular (impidiendo la liberacin del neurotransmisor de la terminar presinptica). Las chances de que aparezcan

manifestaciones autonmicas aumentan al aumentar la dosis de la medicacin administrada.

Meningitis asptica

Dentro de las causas de meningitis asptica figuran las drogas. Los grupos de drogas ms fuertemente asociados a este RAM son:

o Antibiticos. Los antibiticos son las drogas que primero demostraron producir este efecto adverso y son, junto con los AINES, las drogas con ms reportes en la bibliografa. Especficamente, los antibiticos que pueden provocar este RAM son trimetoprima-sulfametoxazol,

metronidazol, ciprofloxacina e isoniazida.

o AINES. Ibuprofeno, sulindac, piroxicam, tolmetin y diclofenac son las drogas de este grupo ms asociadas a meningitis asptica.

Generalmente no tienen reacciones cruzadas (existen solo reportes excepcionales de pacientes que presentaron meningitis asptica 234

recurrente ante la exposicin a diferentes aines).

Hay dos casos

reportados en la bibliografa en donde el ibuprofeno ocasion meningoencefalitis y no solo meningitis.

o Anticuerpos monoclonales. El muromonab y el efalizumab son drogas claramente asociadas a este efecto adverso.

o Inmunoglobulinas intravenosas. La aministracin endovenosa de inmunoglobulinas se asocia raramente al desarrollo de meningitis asptica.

Deterioro del Sensorio. Somnolencia

Son mltiples las medicaciones que pueden provocar deterioro del sensorio. La mayora de las mismas provocar ms frecuentemente somnolencia pero en dosis suprateraputicas pueden generar deterioro ms profundo de la conciencia llegando al estupor o el coma. Las drogas ms utilizadas que se asocian a estos efectos adversos son:

o Frmacos antiepilpticos. Todos los frmacos antiepilpticos pueden generar somnolencia como efecto adverso asi como tambin episodios de confusin. De todas las drogas pertenecientes a este grupo, las que tienen mayor incidencia de este RAM son la gabapentina y la pregabalina (llamados gabapentinoides). Hasta ms de un cuarto de los pacientes tratados con estas dos ltimas drogas pueden desarrollar algn grado de somnolencia y es la causa ms frecuente de abandono de estas medicaciones.

o Antipsicticos. De todas las drogas antipsicticas, los clasificados como tpicos sedativos (clorpromazina, levomepromazina) son los que generan mayor sonmonlencia debido a que bloquean con mayor potencia los receptores histaminrigicos 1 y los receptores

muscarnicos. los antipsicticos tpicos incisivos como el haloperidol 235

generan poca somnolencia y sedacin. Los antipsicticos atpicos tienen incidencia variable de este efecto adverso pero es, en general, alta. La quetiapina genera somnolencia hasta en el 18% de los tratados y la olanzapina es la que ms frecuentemente provoca este RAM entre los psicticos atpicos (35% de los tratados).

o Antidepresivos.

Principalmente

los

antidepresivos

tricclicos

(amitriptilina, nortriptilina, desipramina, imipramina), debido a su capacidad de antagonizar los receptores histminricos H1 y

muscarnicos a nivel del del SNC pueden generar somnolencia. Los IRSS tambin generan somnolencia frecuentemente (fluoxetina: 12% de los pacientes tratados, paroxetina 23 de los tratados, fluvoxamina 22%)segn distintos estudios clnicos. Otras drogas como mirtazapina puede generar hasta en ms del 50% de los tratados somnolencia. Doxepina y bupropion son las drogas antidepresivas que tienen menor asociacin con este efecto adverso.

o Antihistamnicos. Las drogas antihistamnicas denominadas de primera generacin (difenhidramina, clorfeniramina) generan

normalmente sedacin por el mismo motivo que generan su accin teraputica, el bloqueo de los receptores Histaminrgicos H1. las drogas de segunda generacin (loratadina, astemizol) no penetran la barrera hematoenceflica y no deberan provocar este efecto adverso y de hecho es la diferencia que divide a los antihistamnicos en drogas de primera y segunda generacin.

o Benzodiacepinas.

Las

benzodiacepinas

generan

frecuentemente

somnolencia, principalmente por la maana cuando se utilizan como hipnticos (efecto resaca). Las benzodiacepinas de vida media corta y que se administran en forma endoveosa pueden generar deterioro ms marcado del sensorio, como confusin, estupor o coma en caso de utilizarse en dosis altas.

236

o Barbitricos. Los barbitricos son depresores del SNC y pueden generar cualquier nivel de deterioro del sensorio, incluido coma.

o Hipnticos no benzodiacepnicos. Zolpidem, zopiclona, eszopiclona y zalepln no se asociaron a somnolencia al ser lanzados al mercado pero estdios posteriores luego de su uso masivo han demostrado que si pueden provocar somnolencia como efecto adverso.

o Anticolinrgicos. Las drogas anticolinrgicas que atraviesan la barrera hematoenceflica pueden generar confusin como efecto adverso.

o Opioides. Las drogas opioides generan somnolencia a concentraciones altas. Primeramente generan depresin respiratoria con sensorio normal. La depresin del sensorio es posterior a la depresin respiratoria.

RAM PSIQUITRICOS

Psicosis depresin

o Oseltamivir. Desde la masificacin de este producto se han reportado mltiples casos de trastornos psiquitricos en pacientes peditricos. Las conductas son similares en muchos casos y son de autoagresin. El mecanismo no esta identificado.

o Topiramato. Al igual que lo que sucede con el oseltamivir, el incremento en el uso de esta droga (antiepilptico, migraa, abstinencia al alcohol, etc) esta evidenciando una incidencia de trastornos psiquitricos de entre el 1% y 2% de los tratados. En los casos reportados, las principales manifestaciones fueron paranoia, delirios y confusin.

237

o Rimonabant. El rimonabant, droga antagonista de los receptores endocanabinoides CB1 y utilizada en obesidad y en tabaquismo provoca frecuentemente alteraciones del humor con tendencias depresivas. Hasta el 10% de los tratados puede desarrollar humor depresivo y hasta el 1% ideacin suicida. Es por esto que los antecedentes de depresin se presentan como contraindicacin relativa para la administracin de esta medicacin. Otros efectos adversos neuropsiquitricos provocados por esta droga son irritabilidad, ansiedad, parasomnias, insomnio, trastornos del sueo.

o Interfern. Los distintos inteferones se asocian claramente a distintos trastornos psiquitricos. Segn diferentes metaanlisis, hasta ms del 50% de los pacientes tratados con interfern pueden desarrollar distintos grados de manifestaciones depresivas. Esta droga puede generar tambin frecuentemente irritabilidad e insomnio. Los pacientes que reciben esta medicacin a dosis altas y por va endovenosa son los ms propensos a desarrollar este tipo de reacciones adversas.

o Vareniclina. Esta droga agonista de los receptores nicotnicos y es utilizada en el tratamiento de deshabituacin tabquica esta asociada a trastornos psiquitricos.

Varenicline (marketed as Chantix) Information

FDA ALERT [2/1/2008]: FDA is issuing this Alert to highlight important revisions to the WARNINGS and PRECAUTIONS sections of the full prescribing information for Chantix regarding serious neuropsychiatric symptoms. Serious neuropsychiatric symptoms have occurred in patients taking Chantix. These symptoms include changes in behavior, agitation, depressed mood, suicidal ideation, and attempted and

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completed suicide. While some patients may have experienced these types of symptoms and events as a result of nicotine withdrawal, some patients taking Chantix who experienced serious neuropsychiatric symptoms and events had not yet discontinued smoking. In most cases, neuropsychiatric symptoms developed during Chantix treatment, but in others, symptoms developed following withdrawal of Chantix therapy. FDA first informed the public about the possibility of serious neuropsychiatric symptoms in the November 20, 2007 FDA Early Communication About an Ongoing Safety Review. At that time, information about serious neuropsychiatric symptoms in patients taking Chantix was added to the POST-MARKETING EXPERIENCE section of the prescribing information. As FDAs review of the issue has progressed, it appears increasingly likely that there is an association between Chantix and serious neuropsychiatric symptoms. As a result, FDA requested that Pfizer, the manufacturer of Chantix, elevate the prominence of this safety information to the WARNINGS and PRECAUTIONS sections of the Chantix prescribing information. In addition, FDA is working with Pfizer to finalize a Medication Guide for patients. [5/16/2008]: The issues described in this communication have been addressed in the product labeling and FDA has approved the Medication Guide. If either you, your family or caregiver notice agitation, depressed mood, or changes in behavior that are not typical for you, or if you have suicidal thoughts or actions, stop taking Chantix and call your doctor right away.

239

240

Captulo 15 Farmacodermias
Introduccin Las farmacodermias representan un verdadero desafo. Debido a que no existen abrodaje integral de las mismas. Desde el punto de vista de la farmacovigilancia las farmacodermias son reacciones impredecibles de tipo B, o sea no dosis dependiente. Hasta un 20% de las reacciones a frmacos pueden manifestarse en piel. Lo comn es que los cuadros sean leves a moderados. Desde la clnica, un frmaco puede dar distintos tipos de reacciones cutneas y a su vez alguna de ellas puede ser graves. Desarrollo Las farmacodermias presentan una clnica heterognea, imita a diferentes entidades dermatolgicas, convirtindose en una gran simuladora. Por lo tanto para el diagnstico se requiere una firme sospecha clnica. La mayora de las farmacodermias son cuadros leves a moderados. El primer paso es pensar en farmacodermia y reconocer formas graves. Formas graves de farmacdermias Sndrome de Stevens Johnson El sndrome de Steven Johnson (SSJ), junto al S de Superposicin y la Necrlisis Epidrmica Txica (NET), se encuentran dentro del espectro de los eritemas polimorfos, ubicados en el polo de mayor severidad. La incidencia es muy baja (se estima en 1,5-2 casos por milln por ao) y se incrementa en pacientes HIV. Se asocian a HLA especficos. Por definicin el SSJ afecta menos del 10% de la superficie corporal, siendo la gran afectacin de mucosas lo que caracteriza a esta entidad. A tal punto, que la afectacin mucosa del SSJ es mayor que en la NET, especialmente el compromiso ocular. Los pacientes con SSJ presentan prdromos que incluyen fiebre, sntomas de vas areas superiores, linfadenopatas, vmitos y diarrea. A partir de la primera semana se observan las lesiones cutneo-mucosas. A nivel cutneo, preferentemente en tronco, se observan lesiones en diana atpicas (dos anillos), mculas eritematopurpricas de contornos difusos con tendencia a confluir, puede haber ampollas. En mucosa oral se observa erosiones doloras y costras hemticas, principalmente en la semimucosa del labio inferior. Puede comprometer tambin mucosa genital. La afectacin de rganos internos incluye el compromiso respiratorio, gastroheptico, articular, cardaco y renal. Se debe realizar biopsia cutnea. El tratamiento es con corticoides en dosis de 1mg/kg/da. El SSJ tiene tendencia autorresolutiva. El brote tiene una evolucin prolongada, mayor a 3 semanas y no est exento de recidivas. La mortalidad asciende hasta un 5%.

241

Se denomina Sndrome de Superposicin cuando las lesiones cutneas abarcan entre un 10-30% de la superficie corporal. El SSJ puede progresar a NET.

Necrolisis epidrmica txica Su incidencia es muy baja y se observa en pacientes que reciben anticonvulsivantes o en inmunocomprometidos (principalmente en HIV, tambin en trasplantados y lpicos). Tambin se asocia a HLA especficos. Los frmacos sospechosos generalmente se incorporaron 7-21 das antes del brote, y existen prdromos que anteceden a la erupcin cutnea en 1-3 das. La afectacin cutnea compromete entre 30-90% de la superficie corporal. El cuadro se localiza inicialmente en cara, con progresin cfalocaudal. Consiste en lesiones eritematopurpricas, erosiones, ampollas flcidas, grandes colgajos por despegamiento epidrmico, que al desprenderse dejan zonas denudadas, con dermis sangrante. Prcticamente no hay lesiones en diana como en el SSJ. El signo de Nikolsky es positivo. Las mucosas presentan erosiones dolorosas, tambin hay erosiones de mucosa traqueal y bronquial. Dentro del compromiso de rganos internos, el Sndrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA) es una de las complicaciones ms frecuentes. La cuantificacin de clulas mononucleares en la biopsia de piel es casi tan categrica en la prediccin de severidad como el SCORTEN. El tratamiento dirigido es con gamaglobulinas endovenosas. Es fundamental tratar al paciente con los cuidados intensivos que recibe un gran quemado. La mortalidad oscila entre el 30 y 40%. Reaccin a drogas con eosinofilia, rash y sntomas sistmicos (DRESS) Es una erupcin cutnea con eosinofilia, alteracin del hepatograma y compromiso visceral. Habitualmente aparece 3 a 8 semanas posteriores a la introduccin del frmaco. La fiebre y el edema facial son signos iniciales. La causa ms comn son los anticonvulsivantes (hay reaccin cruzada entre ellos). El exantema es maculopapular confluente, pruriginoso, de progresin cefalo-caudal. El 50% puede llegar a eritrodermia. El edema facial est presente en la mitad de los casos, de predominio periorbitario. La afectacin mucosa es poco frecuente: queilitis, conjuntivitis, erosiones genitales y en boca. Ms del 70 % tienen afectacin heptica. Existe correlacin entre eosinofilia y hepatotoxicidad. Afecta tambin otros rganos dando: SDRA, nefritis, miocarditis y encefalitis. La severidad del compromiso cutneo no se correlaciona con las alteraciones de rganos internos. Los criterios diagnsticos son: 1. Rash maculopapular a partir de las 3 semanas de iniciado un frmaco. 2. Sntomas clnicos prolongados por 2 semanas, tras la suspensin del frmaco

242

3. Fiebre de 38 4. Alteracin del hepatograma (TGP mayor a 100 U/L) 5. Alteracin del hemograma (al menos uno): Eosinofilos leucocitosis >11000 o linfocitosis atpica >5% 6. Linfadenopatas 7. Reactivacin del HHV 6 (herpes virus humano 6)

>1500,

Con 5 de 7 criterios el diagnstico es probable. Con 7 de 7 criterios es definitivo. La biopsia de piel es inespecfica. El tratamiento es con Meprednisona 0,5-1mg/kg/da, con descenso gradual en 6-8 semanas para evitar recurrencia de sntomas. La mortalidad oscila entre el 10 -30% (por afectacin Heptica principalmente) Pustulosis exantemtica generalizada (PEGA) Es una erupcin cutnea aguda febril que aparece entre 1-3 semanas de la introduccin del nuevo frmaco. Existen HLA relacionados. La PEGA consiste en la aparicin de numerosas pstulas no foliculares estriles, del tamao de la cabeza de un alfiler, que asientan sobre base eritematoedematosa. Inicia en cara y reas intertriginosas, progresando a tronco y extremidades. El paciente refiere prurito o sensacin de quemazn. Tambin se puede acompaar de edema facial, prpura en MMII y lesiones en diana simil SSJ. La afectacin mucosa es leve, con erosiones en boca, y solo se presenta en el 20% de los casos. El laboratorio presenta: leucocitosis con neutrofilia (90%) y eosinofilia moderada (30%) Existen criterios diagnsticos que incluyen la morfologa clnica descripta, la presencia de fiebre, el comienzo agudo con leucocitosis, la resolucin en menos de 15 das y la histopatologa caracterstica en la biopsia cutnea. La duracin promedio es de al menos 10 das, con descamacin posterior. La PEGA es autolimitada. Como en toda farmacodermia se requiere discontinuar los frmacos. Se indica antihistamnicos, corticoides tpicos y emolientes. Los corticoides sistmicos NO son estrictamente necesarios. Eritrodermia Presenta como sinnimo en la literatura el trmino de dermatitis exfoliativa. Dentro de las causas de eritrodermia solo el 15 % se debe a frmacos. Vasculitis La farmacodermia representa el 20 % de todas las vasculitis cutneas. La manifestacin clnica caracterstica es la prpura palpable de miembros inferiores. Tambin puede manifestarse como urticaria vasculitis, eritema infiltrado, ulceraciones superficiales, hemorragias en astilla y vesicoampollas. Es mandatorio descartar compromiso sistmico. La biopsia de piel evidencia vasculitis (leucocitoclsica) superficial drmica de pequeo vaso. El ANCA p positivo puede observarse en un subgrupo de pacientes, con mayor 243

riesgo de compromiso sistmico, generalmente relacionado a PTU, hidralazina, Allopurinol, minociclina, fenitona. Urticaria y angioedema Para algunos autores es la segunda farmacodermia en frecuencia, luego del exantema morbiliforme. Puede presentarse sola, o asociada a angioedema y anafilaxia. Siempre se debe descartar otras causas relacionadas de urticaria aguda. Se deben tener presente los signos de alarmas en reacciones inmediatas: 1. Prurito de inicio sbito, en particular palmo-plantar y C.C 2. Flushing en cara-cuello con rinitis y conjuntivitis 3. Edema facial 4. Urticaria generalizada 5. Angioedema de la mucosa oral, en particular faringe y laringe 6. Disnea y broncoespasmo. 7. Hipotensin y signos de shock anafilctico. Aproximacin diagnstica al paciente con farmacodermia 1. Pensar en farmacodermia. 2. La mayora de los pacientes tienen farmacodermias leves a moderadas. 3. Interrogatorio dirigido. 4. Examinar piel y MUCOSAS 5. Reconocer formas graves: extensin corporal, eritrodermia, edema facial, ampollas, lesiones en diana, prpura palpable, pustulosis generalizada, necrosis cutnea, compromiso de mucosas y rganos internos, sntomas sistmicos, alteraciones del laboratorio (eosinofilia, neutrofilia, linfocitosis con linfocitos atpicos, alteraciones del hepatograma) 6. Solicitar VDRL. (Sfilis, la gran simuladora) 7. Descartar exantemas de causa viral, y mononucleosis por Epstein Baar que reciben aminopenicilina. 8. Interconsulta con Dermatologa para evaluar diagnsticos diferenciales.

1. Que drogas estn involucradas? Interrogar sobre toma ocasional de frmacos e incluir fitodrogas y excipientes que pueden variar segn marcas comerciales, los jugos concentrados y conservantes de determinados alimentos 2. Relacin temporal entre la inclusin de un frmaco y la erupcin El Tiempo Primera dosis-Primera erupcin = VARIABLE. Ms corto en pacientes ya sensibilizados. (puede existir cross link) IgE= minutos a hs. T-cell= horas a 2 das 244

La sensibilizacin puede tardar desde 10 das a meses. En caso de sntomas sistmicos sosperchar drogas incorporadas haste 2-3 meses previos. LA TOMA IRREGULAR DE UN MEDICAMENTO ES MS SENSIBILIZANTE QUE SU ADMINISTRACIN CONTINUA. 3. Las drogas que el paciente toma hace aos, pueden causar farmacodermia? Es poco probable. Si en caso de aumento de dosis, y cambio de marcas Tambin en caso de reanudacin, tras un perodo de descanso. 4. La reaccin que presenta el paciente es esperable con algunos de los frmacos involucrados?. Dicha reaccin corresponde con la historia natural de la farmacodermia sospechada? Farmacodermia = Gran simuladora. UN FARMACO PUEDE DAR DISTINTAS FORMAS CLNICAS. UNA FORMA CLNICA PUEDE TENER DIFERENTES FISIOPATOGENIAS. Ej: Urticaria 5. Hay Historia familiar de alergia a alguna droga? Relacin FARMACOGENTICA entre HLA B y SSJ-NET Relacin FARMACOGENTICA entre HLA y DRESS HLA B 5701 : DIHS por Abacavir HLA DRB1: DRESS por Nevirapina HLA A*3101: DRESS por CMZ HLA B*1502: SSJ por CMZ HLA B*5801: SSJ por Allopurinol 6. Siempre es necesario realizar biopsia de piel? No es requisito fundamental. Siempre que sea posible realizar. SI en farmacodermias GRAVES. Puede tener valor diagnstico (PEGA) y pronstico (NET). En caso de imposibilidad considerar el score de Naranjo 8. Un frmaco suspendido antes del brote seguramente no es responsable? SI, PUEDE SER EL RESPONSABLE. EL EXANTEMA PUEDE APARECER LUEGO DE LA SUSPENSIN DEL FRMACO. EJ: 10 das de aminopenicilinas, aparicin del exantema al da 12. 9.Los pacientes polimedicados tienen mayor riesgo? Es probable. Sobrecarga el sistema de metabolizacin y detoxificacin. 10. Considerar tambin Reacciones cruzadas 11. Cundo considerar una droga alternativa, por la posibilidad de reaccin cruzada? a.. Similares estructuras: Penicilinas- Cefalosporinas- Carbapenems Monobactams Aunque no existira cross link entre penicilinas y

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cefalosporinas de 2da. y 3.ra generacin Pichichero ME. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;57:138 b. Sulfas, Diurticos, Sulfonilureas, Sumatriptn.No existira reaccin cruzada con la sulfasalazina. 12. En que caso se indica la desensibilizacin?. En caso de que no exista alternativa terapetica. EJ: alergia penicilinaembarazo-sfilis. Allopurinol, TMS, Cisplatino, ASS. 13. Cuando es necesaria la consulta con el equipo de alergia? 1. Farmacodermia grave 2. El frmaco involucrado no es posible de reemplazar. 3. Posibilidad de cross link 4. Evaluar grados de reexposicin al frmaco. TEST DEL PARCHE. 1-6 meses post evento. TEST PROVOCACIN: inmeditas. Solo para INDENTIFICAR el frmaco. Son IgE ESPECIFICAS: reacciones Inmediatas por ATB y clorhexidina TEST DE ACTIVACIN BASOFILO: in vitro, reacciones inmediatas. Mide CD63 por citometra de flujo. Alta especificidad. TEST DE TRANSFORMACIN DEL LINFOCITO: in vitro, evala clula T. Utilidad en DRESS. 1-6 meses post evento.

EXANTEMA MORBILIFORME

Rash simtrico maculopapular eritematoso. Confluente en tronco. Pruriginoso. Ocurre en 1-5% de los que toman un frmaco por primera vez. Aparece entre 4-21 das posteriores a la toma del frmaco. ATB, Penicilinas, Sulfas, AINES, Fenitona. Penicilina, Sulfas, AINES, Opiceos, GammaGlobulinas. Placa eritematoviolcea que recurre en los mismos sitios. Puede ampollarse. Cara, genitales y zonas acrales. Sulfas, Tetraciclinas, Metronidazol, Salicilatos, AINES, Anticonceptivos, griseofulvina, ciprofloxacina, paracetamol. Principalmente la variedad inclasificada que abarca ms del 10% de la superficie corporal: Sulfas, Barbitricos, Penicilinas, Allopurinol, AINES, CMZ, Fenitona, lamotrigina, cido valproico, cefalosporinas, penicilinas, quinolonas, tetraciclinas, allopurinol, imidazlicos, nevirapina. Simil anterior. La principal causa son los frmacos. Simil anterior. Frmacos que poseen cobre. Casi el 100% de los casos son por frmacos. CMZ, Fenitona, Sulfas, Penicilinas, Isoniacida, Nitrofurantona. Simil liquen plano pero sin compromiso de mucosas ni ua. Puede aparecer meses despus del inicio del frmaco. Antipaldicos, Captopril, Sulfonilureas, Tiazidas, Furosemida. Tetraciclinas, Psoralenos, Tiazida, AINES, Amiodarona, Quinolonas, Sulfas, Clorpromacina, voriconazol, vemurafenib, fragancias.

URTICARIA Y ANGIOEDEMA ERUPCIN FIJA

ERITEMA POLIMORFO

SNDROME DE STEVEN JOHNSON NET (Sndrome de Lyell) ERITRODERMIA ERUPCIN LIQUENOIDE FOTOSENSIBILIDAD

246

LUPUS LIKE

La mayora no presenta reaccin cutnea. Se observa en tal caso fotosensibilidad, artralgia, serositis y fiebre. ANA homogneo (anti Histona) Isoniacida, Fenitona, Quinidina, Procainamida, Hidralazina, Infliximab, etanercept, atorvastatina, amiodarona Variante de Lupus Cutneo Subagudo por frmacos con anticuerpo anti Ro positivo: Hidroclorotiazida, Nifedipina, Espironolactona, Naproxeno, Minociclina, Griseofulvina, Terbinafina. Descartar pigmentaciones por otras causas. Antimalricos, Antipsicticos, Bleomicina, Fenitona, Clofazimina, Tetraciclinas, Amiodarona Acn monomorfo sin comedones. Corticoides, Litio, Vitamina B, Isoniacida, Halgenos, ACTH, Andrgenos. Cetuximab. Erlotinib. AINES, Quinolonas, Sulfas, Penicilinas, AZT, Furosemida, IECA, Fenitona, Fenobarbital, CMZ, lamotrigina, Sulfas, dapsona, Allopurinol, abacavir, nevirapina y otros antirretrovirales, AINES, atenolol, captopril, diltiazem, Suero Heterlogo. Globulinas Antitimoctca, Rituximab, Infliximab, Natalizumab. SIMIL ENFERMEDAD SUERO: Cefaclor, Penicilinas, Sulfas Generalmente en obesas con dosis alta de ataque. Aparece al cuarto da. Anticoagulantes cumarnicos Vancomicina (dosis y velocidad de administracin) Quimioterpicos, Talio, Arsnico, Levodopa, Colchicina, Betabloqueantes, Anticoagulantes, Propranolol, estatinas, metotrexate, azatioprina, vitamina A. Anticonceptivos Orales, Amoxicilina, Sulfas, Ciprofloxacina, Yoduros, Bromuros, Salicilatos, Fenobarbital, Tamoxifeno, Hierro y cido flico. Captopril, Sulfoni Captopril, Sulfas Fenitona Psoriasis: Litio, Beta bloqueantes, IECA, corticoides, AINES, hidroxicloroquina, interferon. Exantema intertriginoso y flexural simtrico asociado a drogas. Aminopenicilinas Aminopenicilinas, cefalosporinas, macrlidos, quinolonas, tetraciclinas, antifngicos, allopurinol, AAS, hidroxicloroquina. Furosemida, tetraciclinas, naproxeno, dapsona, ciclosporina, amiodarona. Enfurvitibe, azacitidina

CAMBIOS PIGMENTARIOS ERUPCIN ACNEIFORME VASCULITIS SNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD/ DRESS ENFERMEDAD DEL SUERO NECROSIS CUMARNICA SDE HOMBRE ROJO ALOPECA

ERITEMA NODOSO

ERUPCIONES AMPOLLARES SIMIL PITIRIASIS ROSADA PSEUDOLINFOMA CUTNEO EXACERBACIN DE DERMATOSIS PREVIA SDRIFE PEGA PSEUDOPORFIRIA REACCIONES EN EL SITIO DE APLICACIN

Tratamiento de cuadros NO severos Discontinuar el frmaco Antihistamnicos Emolientes Corticoides tpicos Segn criterio clnico, curso corto de corticoides va oral.

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248

Captulo 16 Enfoque prctico para disminucin de RAM en la prctica diaria


Introduccin Las crecientes publicaciones internacionales y locales hacen notar un incremento sostenido en la incidencia de reacciones adversas medicamentosas e interacciones medicamentosas potencialmente peligrosas para las patologas y la vida de los pacientes. De todas estas, un porcentaje significativo puede ser prevenible con la correcta evaluacin del paciente y de las medicaciones ya consumidas por el mismo. El objetivo de este captulo es lograr desarrollar una sistematizacin de evaluacin del paciente antes de indicar una nueva medicacin para lograr disminuir el impacto que las reacciones adversas y las interacciones medicamentosas estan adquiriendo hoy en da en el sistema de salud. La sistematizacin tratad de ser aplicable a la prctica diaria.

Desarrollamos la sistematizacin en pasos de evaluacin; los detallamos a continuacin.

Paso 1. Evaluar interaccin paciente droga

Este primer paso es sin duda el ms importante de todos y es el que puede disminuir francamente la incidencia de RAM prevenibles en la poblacin blanco. En este punto y antes de administrar se deben evaluar las comorbilidades del paciente que lo hagan ms vulnerable a la aparicin de reacciones adversas medicamentosa por ciertas drogas para poder evitarlas.

Citando solo algunos de los ejemplos ms frecuentes en la prctica mdica:

Pacientes mayores de 65 aos. Este grupo es en el que se puede realizar la mayor prevencin de reacciones adversas medicamentosas.

249

Los pacientes aosos presentan menos reserva para compensar las alteraciones fisiolgicas generadas por medicamentos y el metabolismo de las drogas esta modificado por mltiples variables (menor capacidad de metabolismo heptico, menor aclaracin renal, mayor porcentaje de tejido adiposo, etc). Se han realizado mltiples listas de drogas que estn desaconsejadas en estas personas (CUADRO 1). Algunas de las drogas de ms uso en estos pacientes que se encuentran

desaconsejadas estn drogas con actividad anticolinrgica como antihistamnicos de primera generacin, amiodarona, antidepresivos tricclicos y antipsicticos tpicos de tipo sedativos. Otros:

benzodiacepinas de vida media prolongada, opioides con metabolitos txicos de eliminacin renal (dextropropoxifeno, meperidina), etc.

Pacientes con EPOC. Se deberan evitar drogas que disminuyan la capacidad de ventilacin como benzodiacepinas y opioides. Tambin deben utilizarse con sumo cuidado drogas que pueden disminuir la transmisin neuromuscular como ketlidos, polimixinas o

aminoglucsicos; estas drogas pueden bloquear la poca reserva respiratoria de estos pacientes y llevar a la insuficiencia respiratoria.

Pacientes con factores de riesgo para poseer QTc prolongado. Son mltiples las drogas que pueden prolongar el QTc y que deben ser evitadas en pacientes que poseen factores de riesgo para poseer QTc prolongado de base. Pacientes con miocardiopata dilatada, sndrome QTc prolongado congnito, hipokalemia, hipomagnesemia, etc son algunos en los cuales se deben evitar drogas que prolongan el QTc. En caso de no poder ser evitadas estas drogas debe monitorearse el Qtc para ver si se produce prolongacin significativa (ms de 50 mseg o mas alla de 500 mseg) y suspender la droga que ha causado esto.

Pacientes con deterioro de la funcin renal. En los pacientes con deterioro de la funcin renal se deben ciertos cuidados.

250

o Ajustar las dosis de medicaciones con eliminacin renal. Para evitar toxicidad. o Evitar drogas con metabolitos txicos que se eliminan por rion. Muchas veces se administran drogas con metabolismo heptico pero con metabolitos toxicos que se eliminan por orina que pueden acumulares en pacientes con deterioro de la funcin renal. Ejemplos claros son meperidina, dextropropoxifeno y morfina. o Evitar drogas nefrotxicas que empeoren el cuadro. Son

mltiples las drogas que pueden ocasionar nefrotoxicidad y que deben ser utilizadas con mucha precaucin en estos pacientes cuando no haya alternativas posibles.

Pacientes con parkinson o parkinsonismos. En estos pacientes se deben evitar las drogas con accin anti dopaminrgica D2 que atraviesen la barrera hematoenceflica debido a que pueden empeorar el cuadro. Entre las mismas hay drogas de mucho uso como metoclopramida y haloperidol.

Pacientes con Hiperplasia Prosttica Benigna. En estos pacientes se deben evitar drogas con actividad anticolinrgica que puede disminuir la actividad del detrusor y llevar a una retencin aguda de orina. Algunos ejemplos son antiespasmdicos intestinales como otilonio o hioscina, antidepresivos tricclicos, antipsicticos tpicos sedativos

(levomepromazina, clorpromazina).

Pacientes con patologa neuromuscular. Este grupo de pacientes (Guillain Barre, PDIC, miastenia gravis, Lambert Eaton) es comnmente olvidado cuando se medican. Al administrar drogas con capacidad de bloqueo de la transmisin neuromuscular pueden desencadenar cuadros graves como insuficiencia respiratoria. Las drogas ms asociadas a este bloqueo son los aminoglucsidos, polimixinas, ketlidos y ms raramente quinolonas y bloqueantes clcicos no dihidropiridnicos.

251

Sndrome confusional deterioro del sensorio. En los pacientes con sndrome confusional deben evitarse todas las drogas que puedan empeorar este cuadro, principalmente las neuropsicotrpicas (salvo, obviamente, aquellas indicadas para disminuir la sintomatologa. Deben evitarse drogas claramente asociadas a sindrome confusional como ranitidina.

Antecedentes de atopa. La gran mayora de los pacientes tienen antecedentes de alergia a algn frmaco. Muchas veces esto es claro y muchas otras no. Se debe ser muy prudente en algunos asuntos. Generalmente aquel paciente que es atpico a una medicacin tiene ms chances que la poblacin general a ser alrgico a otra medicacin. Si bien este tema es extremadamente extenso valen algunas aclaraciones:

o Alergia a sulfas. Son muchos los pacientes que refieren alergia a sulfas, generalmente a partir de una reaccin a los antibiticos sulfas. Los paciente que claramente han presentado una reaccin a una droga sulfa pueden ser ms propensos a desarrollar alergia a muchas otras drogas con ncleos sulfas (sulfotas,

sulfonamidas, y otros ncleos) como antidiabticos sulfonamidas, antibiticos sulfas, antibiticos sulfotas (dapsona), diurticos tiazdicos (hidroclorotiazida, indapamida) y algunos diurticos de asa con ncleo sulfa como furosemida y bumetanida.

o Alergia a penicilina. Los pacientes que han presentado una reaccin alrgica a un beta lactmico parecen (an en discusin) tener ms chances de desarrollar una reaccin alrgica a otro beta lactmico que otra persona atpica pero no alrgica a beta lactmicos. En aquellos que han presentado alergias mayores a una droga beta lactmico lo ideal es evitar otro beta lactmico pero no es una contraindicacin absoluta. Queda claro que las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin y los

carabapenems son muchas veces las nicas opciones en 252

pacientes hospitalizados, por lo que riesgo beneficio deben administarse. Simplemente deben tenerse ms cuidados como infusin lenta o realizar primero una inyeccin de dosis mnimas en subcutneo para ver la reaccin y si es positivo realizar premedicacin con antialrgicos.

o Alergia a antiepilpticos. Son frecuentes las farmacodermias a las drogas como fenitona, carbamazepina o fenobarbital. Muchos de los pacientes con antecedentes de reacciones de

hipersensibilidad a una de estas drogas puede presentar reacciones cruzadas entre fenobarbital, fenitona, carbamazepina y oxcarbazepina que son drogas con ncleo aromtico. Esto debe tenerse en cuenta ya que de existir un paciente con una reaccin alrgica mayor a alguna de estas drogas debe evitarse la administracin de otra de este grupo para evitar reacciones cruzadas.

Pacientes diabticos. Hay numerosas drogas que pueden alterar el perfil glucmico. Los ms conocidos son los glucocorticoides, pero tambin las quinolonas, antipsicticos y acido valproico pueden generar esto.

Pacientes con mltiples Reacciones Adversas a Medicamentos. Los pacientes que presentan reiteradas RAM ante la administracin de diferentes medicamentos poseen probablemente variables genticas que llevan a alteraciones en el metabolismo de mltiples drogas. Debido a que es muy difcil en la prctica diaria realizar test genticos, se debe ser muy cuidadoso con estos pacientes al administrar cualquier nueva droga.

Paso 2. Evaluar interacciones farmacocinticas.

253

Luego de haber evaluado en la interaccin paciente droga puntos de contraindicacin o de precaucin para la administracin de alguna droga determinada al paciente en cuestin uno debe preguntarse por la posibilidad de interacciones cintica entre la droga a administrar y las que ya esta consumiendo el paciente. Indicamos los puntos ms relevantes a tener en cuenta.

o Drogas con fuerte influencia en las citocromos P 450. Existen en la farmacologa algunas drogas o grupos de drogas que pueden inducir o inhibir las enzimas citocromos CYP P450 con mucha potencia y asi interferir con el metabolismo de mltiples drogas. La gran mayora de las dogas utilizadas en la prctica mdica habitual tienen parte o la totalidad del metabolismo provocado por estas citocromos. Queda claro que drogas con alta potencia inductora o inhibitoria de las citocromos pueden disminuir o aumentar el AUC (area bajo la curva: un marcador de toda la droga que llega al sistema) de estas drogas pudiendo esto devenir en falla teraputica o interaccin en los casos extremos. Algunos ejemplos prcticos de estos son los siguientes:

o Drogas inductoras de citocromos. Las drogas con ms potencia inductora de las citocromos P450 son: rifamicinas (rifampicina y rifabutina)

drogas antiepilpticas (fenitona, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina).

o Drogas inhibidoras de citocromos. Las drogas con mayor potencia para inhibir mltiples citocromos son: Inhibidores de la Proteasa viral (indinavir, ritonavir,

darunavir, saquinavir, etc)

Azoles.

Los

azoles

antimicticos

como

miconazol,

ketoconazol, fluconazol y menos voriconazol e itraconazol

254

Macrlidos. La eritromicina y el ketlido telitromicina son, entre los macrlidos, los que tienen mayor potencia para inhibir los citocromos. El resto de los macrlidos tienen capacidad inhibitoria pero menos marcada.

Quinolonas.

algunas

quinolonas,

principalmente

ciprofloxacina y norfloxacina, pueden inhibir levemente las citocromos.

Otros. hay otras drogas que pueden inhibir o inducir citocromos especficos.

o Drogas de Dosis Crtica (DDC). Se denomina drogas de dosis crtica a aquellas en las cuales una variacin mnima en su AUC o concentracin puede generar efectos adversos serios o falla teraputica. Incluso alguna de stas no tienen linealidad entre la concentracin y el efecto farmacolgico (tacrolimus, ciclosporina). Entre las DDC, las de uso ms habitual en la prctica mdica son los hipoglucemiantes orales, antiepilpticos,

anticoagulantes orales, inmunosupresores y antiretrovirales. Algunos de los puntos ms relevantes a destacar en los pacientes que estan consumiendo estas drogas o se va a iniciar un tratamiento con algunas de estas son:

o Unin proteica. Si se administran dos drogas de alta unin proteica, pueden desplazarse entre si y aumentar la fraccin libre de cada una de estas. La fraccin libre es la farmacolgicamente activa pero tambin es la que se elimina ms fcilmente por lo que en cuestin de varias horas el resultado definitivo es que al eliminarse ms, la concentracin total de las drogas cae, mantenindose estable la concentracin de droga libre. Esta es, brevemente, la explicacin del porque las interacciones generadas en la unin proteica raramente causan manifestacin clnica expresada como una reaccin adversa medicamentosa o como falla teraputica. La excepcin a esto es, justamente, las DDC, que generalmente tienen muy alta unin proteica. Un aumento transitorio de la concentracin de la fraccin 255

libre de estas puede generar RAM catastrficas como hemorragias intracraneanas, hipoglucemias sintomticas con secuela o toxicidad aguda por inmunosupresores como tacrolimus y ciclosporina. En pacientes tratados con estas drogas debe limitarse al mximo la administracin de nuevos medicamentos y cada vez que se inicia uno debe controlarse estrechamente a los pacientes para evitar estas complicaciones. Las drogas en las cuales se puede monitorear la concentracin, estos controles deben estrecharse.

o Induccin o inhibicin enzimtica. Todas estas drogas poseen extenso metabolismo heptico por lo que la administracin conjunta con drogas con capacidad de inhibicin o induccin enzimtica puede generar grandes efectos adversos o falla teraputica. Debe monitorearse estrechamente el efecto farmacolgico en caso de coadministracin.

o Nuevas drogas. Siempre que se va a administrar una droga nueva, debe leerse bien las posibles interacciones para disminuir complicaciones evitables.

o Drogas inocuas. Hay dos drogas de uso muy comn en los pacientes como sucralfato y bismuto. Estas dos drogas son de accin inespecfica y, en efecto, prcticamente nada de la droga se absorbe a va sistmica. Sin embargo, su mecanismo inespecfico de accin, que es la formacin de macromolculas que precipitan sobre los lechos proteicos pueden atrapar drogas e impedir o disminuir la velocidad de absorcin de muchas drogas. Por eso se desaconseja la administracin conjunta con otras drogas y lo recomendado es un intervalo de al menos una hora antes o despus de dar estas dos drogas para administrar otras ms.

Paso 3. Interacciones farmacodinmicas.

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Las interacciones farmacodinmicas son simplemente evaluar las drogas que presenta el paciente para evitar potenciaciones o antagonismos evitables. Algunos de los ejemplos claros en la prctica mdica son:

o Hipotensin arterial. Adems de las drogas antihipertensivas, muchas otras drogas pueden generar hipotensin y potenciar a estas primeras. Algunos de estos ejemplos son los antidepresivos tricclicos y antipsicticos sedativos por efecto bloqueante alfa adrenrgicos, morfina por liberacin de histamina, drogas inhibidoras de

acetilcolinesterasa utilizadas en Alzheimer (galantamina, rivastigmina, donepecilo) y otras.

o Depresin del sensorio confusional. Se debe evitar cuando sea posible la administracin de drogas que pueden potenciar la sedacin de los pacientes como benzodizepinas, antihistamnicos, opioides, hipnticos no benzodiacepnicos, antidepresivos, antiepilpticos, etc.

o Sndrome serotoninrgico. Si bien las drogas ms conocidas que pueden provocar este sindrome son los inhibidores de la recaptacin selectiva de serotonina (IRSS), hay mltiples drogas que al interactuar con estas pueden potenciar las chances de aparicin de este sindrome; alguna de estas son tramadol, linezolid, metoclopramida, meperidina, dextrometorfan y otros de menor uso.

o Hipokalemia.

Son

mltiples

las

drogas

que

pueden

generar

hipokalemia y que en caso de ser coadministradas debe monitorearse muy estrechamente este ion. Algunas de estas son agonistas beta adrenrgicos, insulina, mineralocorticoides, anfotericina B, foscarnet, bifosfonatos endovenosos.

o Deterioro de la funcin renal. Una combinacin riesgosa es la de IECA con AINEs debido a que ambos grupos generan lo que se denomina isquemia renal no hipotensiva y se debe a la modificacin de angiotensina y prostaglandinas a nivel renal. Lleva a la cada de la 257

perfusin a nivel de la mdula renal. Estas drogas adems deben evitarse en pacientes con otras drogas nefrotxicas como

aminoglucsidos, anfotericina B, polimixinas, vancomicina y otros.

258

Captulo 17 Conceptos de procesamiento de datos en farmacovigilancia (data mining). Emisin de seales en farmacovigilancia.

Las seales en farmacovigilancia son un punto fundamental en la farmacovigilancia ya que advierten sobre una nueva reaccin adversa medicamentosa no asociada previamente a un medicamento determinado o un desvo en la severidad de una reaccin adversa ya conocida as como tambin alerta sobre fallos teraputicos en determinados lotes o marcas de drogas. La posibilidad de realizar estas seales a nivel hospitalario es un objetivo necesario ya que permite la reaccin a tiempo para disminuir el posible impacto que este nuevo efecto adverso o fallo teraputico puede provocar en la poblacin.

Los sistemas de farmacovigilancia, ya sea a nivel hospitalario, provincial, nacional o supranacional tienen mltiples responsabilidades en su haber. Con la recepcin peridica de reportes de reacciones adversas, falla en la eficacia, interacciones medicamentosas y otras por parte de los profesionales de la salud, poblacin consumidora y laboratorios entre otros, los centros de referencia deben realizar la elaboracin e interpretacin de datos, conocida internacionalmente como data mining.

Este procesamiento de datos incluye la deteccin precoz de algn desvo en las reacciones adversas medicamentosas (este desvo puede ser la aparicin de nuevas RAM que no se asociaban a una droga o la aparicin de RAM conocidas pero que se detectan en la actualidad con mayor intensidad) asociadas a medicamentos. Cuando este desvo es detectado se genera lo que se denomina seal en farmacovigilancia que no es ms que un alerta o una advertencia de que algn desvo se ha detectado y que es necesario un estudio ms intensivo de la situacin. Las medidas para verificar si este desvo es solo una seal o una realidad concreta no es alcance de este artculo pero muchas veces se realiza lo que se conoce como planes de minimizacin de riesgo.

259

Si bien solo un reporte puede ser suficiente para generar una seal en farmacovigilancia, por lo general para emitir dicha seal es necesario ms de un reporte. Existen mltiples sistemas informticos para procesamiento de reportes y emisin de seales dentro de los que se pueden nombrar los mtodos de desproporcionalidad como la razn de reportes proporcionales (PRR del ingls Proportional Reporting Ratio) y la razn de ventaja de reportes (ROR del ingls Reporting Odds Ratio) y los mtodos bayesianos. Los primeros tienen como ventaja que pueden realizarse sin sistemas avanzados de software pero logran menores factores para combinar mientras que los bayesianos son mtodos ms completos pero realizables con sistemas informticos complejos .

Al aplicar el ROR o el PRR, valores superior a dos son positivos para desproporcionalidad.

Tabla 1. Calculo de los ndices de desproporcionalidad. Droga estudiada Evento estudiado Resto de eventos A B Resto de drogas C D

PRR:

A/(A+B) / C/(C+D)

ROR: A*D / B*C

La generacin de seales es hoy en da un objetivo muy importante debido a muchos factores entre los que podemos mencionar un nmero elevado de nuevas molculas que salen al mercado con estudios clnicos hasta fase III con pocos pacientes en las cuales las RAM serias pero infrecuentes pueden no haberse detectado, nuevos medicamentos genricos o similares en los cuales puede haber pequeas diferencias de elaboracin (mnimos desvos de la presin o temperatura durante el proceso de sntesis pueden alterar la conformacin de ismeros, cristalizacin, etc.) pero con alto impacto en la 260

medicina asistencial, mltiples nuevas interacciones que pueden favorecer potenciacin en RAM antes no conocidas, etc. Esto hace que sea

fundamental una deteccin precoz de una posible nueva RAM o un incremento en su severidad o una falla teraputica para implementar las medidas adecuadas y disminuir el impacto ante su masificacin de consumo.

261

262

Captulo 18 Tecnovigilancia

Introduccin

En la Alemania de los 60 se tom conocimiento de la existencia de un nmero elevado de nios que haban nacido con malformaciones, como estos casos no eran frecuentes, las autoridades cientficas comenzaron a investigar el motivo de la sbita presencia de dicha enfermedad. Luego de los anlisis pertinentes, lleg a determinarse que las madres de los nios malformados haban consumido un medicamento llamado talidomida, que era usado para controlar las nauseas, muy frecuentes en el primer trimestre de embarazo. Pero, tal como era usual en aquella poca, no se haba ejercido un control sobre sus posibles efectos secundarios luego de aprobarse su

comercializacin.

Estos hechos, entre otros, fueron los que llevaron al surgimiento de la Farmacovigilancia y posteriormente la Tecnovigilancia.

La Organizacin Mundial de la Salud ha desarrollado lineamientos para la creacin e implantacin de programas de Farmacovigilancia y

Tecnovigilancia, con el fin de establecer el perfil de seguridad de los medicamentos y dispositivos mdicos a travs de la deteccin de seales, y optimizar el manejo de estos productos mediante el reporte de problemas relacionados con el uso de los mismos. Dentro de estos proyectos, el ms destacado es el Programa de la OMS para el Monitoreo Internacional de los Medicamentos y Dispositivos Mdicos, que desde 1985 tiene su sede en Uppsala, Suecia y al cual actualmente pertenecen ms de 130 pases, entre ellos la Argentina que es miembro oficial desde 1994.

De acuerdo a la OMS/OPS 18, de los 32 pases de Amrica Latina y el Caribe, no poseen regulacin sobre los productos mdicos, por lo que ambos

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organismos han propiciado el desarrollo e implementacin de regulacin en los pases de la regin de las Americas con el apoyo de la FDA y Health Canad. En 1964 se promulga en la Argentina, la Ley nacional 16.463 que regula las actividades de importacin, exportacin, produccin, elaboracin,

fraccionamiento, comercializacin, transporte, deposito... abarcando drogas, productos qumicos, reactivos... y todo otro producto de uso y aplicacin en medicina humana En 1987 ISO(International Organization for Standarizacion) publica las Normas ISO 9000 e IRAM crea el comit de gestin de calidad que comienza a certificar en base a esas normas. En agosto de 1992 mediante el decreto 1490/92 se crea la

Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Medica (ANMAT), organismo descentralizado perteneciente a la Administracin Publica Nacional cuya incumbencia son medicamentos, reactivos de diagnostico, cosmticos, alimentos y Dispositivos Mdicos y cuya funcin es la habilitacin de establecimientos, autorizacin de productos, fiscalizacin y control, importaciones vigilancia e investigacin en el mercado de medicamentos y dispositivos mdicos ilegtimos y sistemas de alertas y difusin. Resolucin MERCOSUR/GMC/Res.40/00incorporado al ordenamiento jurdico nacional mediante Disposicin ANMAT N 2318/02(TO2004) establece en su Anexo I que tendr la consideracin deproducto medico todo producto para la salud tal como equipamiento, aparato, material, articulo o sistema de uso en la aplicacin medica, odontolgica o laboratorial, destinada a la prevencin, diagnostico, tratamiento, rehabilitacin, o anticoncepcin y que no utiliza medio farmacolgico, inmunolgico o metablico para realizar su funcin principal en seres humanos, pudiendo entre tanto ser auxiliado en su funcin por tales medios. Concepto que es cumplimentado 72/98, en lo al establecido ordenamiento en Res.

MERCOSUR/GMC/Res.N

incorporada

jurdico

nacional mediante Disp.ANMAT 4306/99 la cual preve en su anexo que los

264

productos debern ofrecer las prestaciones que le ha atribuido el fabricante y debern desempear sus funciones tal y como lo especifique el mismo Producto medico: Ley 16.463 Dto N150/92 Habilitacin de establecimiento: Disp.N2319/02 Res.GMCN21/98 Verificacin de buenas practicas DispN191/99,N698/99

Res.GMCN131/96,Disp.N194/99ResGMCN131/97 A travs de la Disposicin 8054/10 crea dentro del mbito de la Direccin de Tecnologa Mdica el Programa de Tecnovigilancia, cuyas funciones sern recoger, evaluar y organizar la informacin sobre los incidentes adversos de los productos mdicos despus de su autorizacin y durante su comercializacin. Es funcin del Estado garantizar la EFICACIA, SEGURIDAD, y CALIDAD de los equipos y dispositivos mdicos usados en los servicios de salud y la poblacin

Productos Mdicos

El desarrollo de nuevos productos mdicos o modificaciones de los existentes origina la necesidad de evaluar sus propiedades constantemente. Si bien existen muchas normas asociadas a biomateriales y productos mdicos que regulen su fabricacin y comercializacin hay an espacios vacos donde no existen pautas claras bien establecidas que orienten a los fabricantes y entonces el proceso es al revez, se le pide a los fabricantes que expliquen como se han desarrollado sus productos y como nos aseguran la funcionalidad y calidad de los mismos.

Los productos mdicos constituyen un amplio grupo de elementos que contribuyen a lograr la condicin de salud en seres humanos, ya sea para diagnostico, alivio o curacin de una enfermedad.

265

La inversin tecnolgica necesaria para su produccin implica menos complejidad y menores costos que la de medicamentos, por lo que existen gran cantidad de empresas elaboradoras o importadoras, dndose desviaciones de lo ideal, y encontrndose en el mercado productos alterados, defectuosos o con fallas importantes.

Producto mdico definicin segn ANMAT

PRODUCTO MDICO: equipamiento, aparato, material, artculo o sistema de uso o aplicacin mdica, odontolgica o laboratorial, destinado a la prevencin, diagnstico, tratamiento, rehabilitacin o anticoncepcin y que no utiliza un medio farmacolgico, inmunolgico o metablico para realizar su funcin principal en seres humanos pudiendo entretanto ser auxiliado en su funcin, por tales medios.

Estos dispositivos mdicos pueden ser causantes de efectos nocivos y hasta fatales por problemas de funcionamiento y es por esto la importancia de un control y/o vigilancia de los mismos por parte de la autoridad sanitaria, fabricante, usuario directo y paciente. El fabricante debe ser plenamente responsable de la calidad del producto que comercializa y esto incluye desde la seleccin de las materias primas hasta la liberacin del producto al mercado.

Hoy en da se aplican las normas ISO especialmente las ISO 9000-2000 que se refieren a la calidad del producto.

Debido al riesgo y la complejidad de los dispositivos mdicos se los ha clasificado en:

Clase I. Son aquellos dispositivos mdicos de bajo riesgo, que no representan un riesgo potencial no razonable de enfermedad o lesin. (Camas elctricas, 266

prtesis externas, electrodos externos, sillas de ruedas, estetoscopios entre otros.

Clase IIa. Son los dispositivos mdicos de riesgo moderado sujetos a controles especiales de fabricacin para demostrar su seguridad y efectividad. (Guantes, conectadores, monitores cardiacos externos, analizadores de gases en sangre, tubos de drenajes)

Clase Ilb. Son los dispositivos mdicos de riesgo alto, sujetos a controles especiales en el diseo y fabricacin para demostrar su seguridad y efectividad. (desfibriladores cardiacos externos, bombas de infusin, sistemas de RX, catteres, maquinas de hemodialis, etc.)

Clase III. Son los dispositivos mdicos de muy alto riesgo sujetos a controles especiales, destinados a proteger o mantener la vida o para un uso de importancia sustancial en la prevencin del deterioro de la salud humana, o si su uso presenta un riesgo potencial de enfermedad o lesin. (marcapasos y vlvulas cardiacas, injertos vasculares, etc.)

Esta clasificacin nos permite ejercer distintos controles para cada uno de ellos tendientes a minimizar los riesgos de producir daos o enfermedad y otorgar seguridad y eficacia a los usuarios y operadores de los mismos.

Dado que estn destinados a intervenir directamente sobre el ser humano, su seguridad debe ser evaluada como una caracterstica fundamental en su fase de desarrollo, fabricacin, comercializacin y utilizacin final como niveles de efectividad, desempeo y seguimiento permanente durante todo su ciclo de vida.

Grfico 1. Ciclo de vida de un producto medico

267

Que documentacin debemos exigir al adquirir un producto medico?

1) Empresas importadoras debern contar sin excepcin habilitacin de ANMAT 2319/02(TO2004) y registro de sus productos por Disp.ANMAT 2318/02 (TO2004) 2) Disposicin y certificado de la habilitacin 3) Certificado de Buenas Practicas de Fabricacin. (BPF) 4) Registro de producto por Dispone. 5) Autorizacin de ingreso al pas para producto importado 6) Manual o instruccin de uso en espaol. 7) Tarjeta de implante 8) Razn social y direccin del fabricante y del importador.

Que se entiende por Riesgo-Incidente adverso?

268

La OMS define como riesgo para la salud como la probabilidad de un resultado sanitario adverso, o un factor que aumenta esa probabilidad.

El riesgo en el caso de los dispositivos mdicos est ntimamente ligados a su diseo, desarrollo tcnico, fabricacin comercializacin y uso, como la planeacin, adquisicin, trasporte y almacenamiento y las condiciones externas en que opera dicho dispositivo.

Estos factores de riesgo pueden convertirse en incidentes adversos que en muchos casos pueden deteriorar la salud del paciente o incluso mas si no son debidamente previstos o controlados.

Entendemos por incidente adverso al dao o potencial riesgo de dao no intencionado al paciente, operador, o al medio ambiente, que ocurre como consecuencia de la utilizacin de un dispositivo o aparato de uso medico.

La caracterstica principal del incidente adverso es la asociacin entre el incidente o potencial incidente con el material o dispositivo medico y que dicho incidente pueda o cause la muerte o deterioro de la salud de un paciente u operador.

La deteccin de los incidentes adversos y su correccin no solo pueden evitar el sufrimiento humano sino tambin pueden ahorrar muchos recursos econmicos medidos en materiales y medicacin extra como das de interaccin

Los incidentes adversos pueden ser:

Serios: aquellos eventos irreversibles donde se incluyen la muerte del paciente y la disminucin o perdida de una funcin o estructura corporal.

269

Moderados: aquellos eventos reversibles donde se requiere una intervencin mdica para prevenir una lesin permanente en una funcin o estructura corporal. Leves: aquellos donde el evento es reversible y no requiere un tratamiento medico y se incluyen a aquellos detectados previamente al uso del producto

Que se entiende entonces por Tecnovigilancia?

La Tecnovigilancia es el conjunto de actividades y/o procedimientos que permiten reunir informacin acerca de los incidentes adversos y fallas de calidad relacionados con los dispositivos mdicos durante su uso, que pueden generar algn dao al usuario, operario y / o ambiente que lo rodea.

En las evaluaciones de seguridad y eficacia previas a la autorizacin de comercializacin, no siempre es factible predecir fallas en el producto o los incidentes derivados de su uso, ya que la nica forma de reproducirlas es cuando el producto se prueba en condiciones reales. Por esto la OMS recomienda una fiscalizacin del producto pos-

comercializacin ya que es a travs de la utilizacin real que pueden ocurrir problemas imprevistos relacionados con la seguridad y eficacia de los mismos.

La Tecnovigilancia constituye un pilar fundamental en la evaluacin de la efectividad y seguridad real de los dispositivos mdicos y una herramienta para la evaluacin de los riesgos y beneficios que su utilizacin representa para la salud de la poblacin.

Sistema Nacional de Tecnovigilancia

Su objetivo principal es tomar contacto con los incidentes adversos ocurridos o que pudieran ocurrir derivados del uso de los dispositivos mediante la recepcin de los reportes, evaluarlos en forma rpida para tomar las acciones regulatorias necesarias e implementar un sistema de alerta sanitario

270

Cules son sus objetivos?

Su objetivo principal es mejorar la proteccin de la salud y la seguridad del usuario, operador y otros mediante la reduccin y control del riesgo de incidentes con los productos mdicos.

Evaluar incidentes para reconocer en tiempo y forma los posibles riesgos para la salud pblica y poder tomar decisiones regulatorias necesarias.

La Tecnovigilancia como complemento de un sistema de calidad en salud, requiere de programas que le permitan su adecuado desarrollo; De esta manera es necesario que tanto entidades Nacionales y Regionales de salud como prestadores de servicios sanitarios y los centros asistenciales como los hospitales, anan sus esfuerzos para generar los elementos necesarios para que su aplicacin sea factible.

Organizacin Hospitalaria de la Tecnovigilancia

En el mbito hospitalario se dan las condiciones ideales para realizar los reportes tanto al sistema de farmocovigilancia como al de Tecnovigilancia, ya que se puede realizar el seguimiento del paciente y recavar la informacin necesaria.

Lamentablemente el reporte de los incidentes adversos con los dispositivos mdicos es muy bajo ya que la mayora de la poblacin hospitalaria desconoce que existe un Sistema Nacional De Tecnovigilancia, que reportar, a quien reportar, si el hecho de reportar un problema le traer consecuencias o no, muchas veces existe culpa o ignorancia y tambin que el hecho de hacerlo trae aparejado un inters consumido. por lo sucedido y un tiempo

Cmo podemos organizar un programa de Tecnovigilancia en nuestro hospital? 271

Principalmente entendiendo que solos no podemos, que es un esfuerzo de muchos, que el trabajo debe encararse en forma multidisciplinaria(mdicosenfermeros-farmacuticos-pacientes-direccin del hospital- proveedores del insumo etc.), en contacto directo con el ente centralizador (ANMAT) y que de esta tarea se obtendrn mejoras en la calidad de nuestro trabajo y en la salud publica.

Para esto se puede seguir un simple esquema

METODOS DE DETECCIN

REGISTRO

TECNOVIGILANCIA

PROCESAMIENTO

REPORTE PREVENCIN

Quines pueden reportar?

Principalmente los que notifican o realizan los reportes son los profesionales de la Salud, pero tambin pueden hacerlo los usuarios o pacientes que han estado en contacto con el dispositivo medico en cuestin.

272

La notificacin deber ser espontnea o voluntaria adversos con los dispositivos mdicos o fallas de los mismos.

de los incidentes

Una forma de aumentar las notificaciones es que los integrantes del comit de frmaco/tecnovigilancia, reciban los reportes del resto del personal de salud y sean los que confecciones las fichas correspondientes, para que de esta manera, se pueda llevar un registro en una base de datos propia para poder hacer un anlisis de los datos obtenidos, asignar causalidad y notificar al organismo centralizador.

Qu debemos reportar?

o incidentes adversos que causen dao irreversible o muerte del paciente/operador/medio ambiente. o incidentes reversibles que causen el deterioro del estado de salud del paciente/operador/medio ambiente. o fallas en funcionamiento del dispositivo o inexactitud en las instrucciones de uso o manuales y etiquetas defectuosas o problemas con la calidad del mismo

Cmo debemos proceder?

1)Comunicarse con el establecimiento productor o importador, para explicar la falla o el incidente adverso ocurrido o por ocurrir con el producto, con el fin de proceder al cambio del mismo o simplemente obtener una explicacin por parte del fabricante y responsable del producto.

Muchas veces

ha ocurrido un problema con un determinado lote del

insumo, y esto se ha solucionado simplemente con el cambio por otro lote por parte de la empresa fabricante.

273

Otras han sido por desconocimiento del operador o que las instrucciones de uso no estn del todo claras y comunicndonos con el fabricante se soluciona el problema.

De cualquier manera la empresa fabricante o importadora debe hacernos copia del reclamo, indicando fecha de emisin, numero de tramite, motivos del reclamo y mismo. conque acciones correctivas o preventivas ha de solucionar el

2)Notificar a la ANMAT a travs del formulario de Tecnovigilancia que puede presentarse en persona en la institucin o va online.

La ANMAT

leer y evaluara todas las notificaciones recibidas. Las

mismas permanecen en una base de datos para ser monitoreadas y as poder realizar un anlisis de tendencia y verificar la relacin de causalidad entre el producto y el incidente adverso.

De comprobarse que el producto en cuestin es el responsable del incidente adverso, la ANMAT tomara las acciones que correspondan para prevencin disminucin o eliminacin del riesgo, pudiendo: cambiar rtulos, instrucciones de uso, importacin, suspensin de fabricacin, retiro del mercado entre otras.

Qu debe contener el reporte?

Los reportes deben contener la siguiente informacin: o Datos de la institucin en donde ocurri el incidente o Datos del paciente u operador afectado o Datos del dispositivo o producto en cuestin, con la mayor descripcin del mismo-(nombre, marca, modelo, lote, fecha de vencimiento, fabricante e importador, direccin del establecimiento productor). o Datos del director tcnico responsable del mismo. o Datos del reportante 274

FICHA NOTIFICACIN DE TECNOVIGILANCIA ANMAT (amarilla)

A.N.M.A.T ADMINISTRACION NACIONAL MEDICAMENTOS, ALIMENTOS TECNOLOGIA MEDICA Y TVG A DE NOTIFICACIN TECNOVIGILANCIA DE 9.3.1.1.0

1) DATOS DEL NOTIFICADOR:

1. Localidad / Provincia: ____________________________________________ 2. Efector Perifrico: _______________________________________________ 3. Nombre del Establecimiento: ______________________________________ 4. Direccin del Establecimiento: _____________________________________ 5. Telfono:_____________________________________________________ 6. Fecha del evento adverso o falla de calidad: __________________________ 7. Cuantas veces ocurri? __________________________________________

8. Datos del notificador: 8.1 Apellido y Nombre: _______________________________________ 8.2 DNI: __________________________________________________ 8.3 Profesin/matrcula: ______________________________________ 8.4 Domicilio completo: ______________________________________ 8.5 Telfono: ______________________________________________ 8.6 Fax: __________________________________________________ 8.7 E-mail: ________________________________________________ 8.8 Firma: _________________________________________________

2) NMERO DE REGISTRO ANMAT: PM - _________ - _______________

1. Descripcin general y caractersticas tcnicas Nombre genrico: ________________________________________________ Marca: _________________________________________________________

275

Modelo: ________________________________________________________ Nmero de lote/ Serie: ___________________________________________ Fecha de vencimiento: _____/_____/_____ Fecha de fabricacin: ____/____/___ Fecha de compra: _____/_____/_____ Origen: Nacional Importado

2. Fabricante (nombre y domicilio completo): ____________________________ __________________________________________________________________ 3. Distribuidor (nombre y domicilio completo): ____________________________

1) DESCRIPCIN GENERAL DE LA OCURRENCIA:

Evento adverso Falla de calidad

1. Descripcin general de fallas o defectos: _______________________________ 2. El problema ocurri: 1 2 3 Antes del uso del producto Durante el uso del producto Despus del uso del producto

3. rea o sector de la ocurrencia: _______________________________________ 4. Descripcin de la ocurrencia: ________________________________________ 5. Que ocurri? ____________________________________________________ 6. Por que ocurri? _________________________________________________ 7. Se realizaron verificaciones al producto utilizado? En caso afirmativo, quien las realiz? 8. Se realizaron reparaciones? En caso afirmativo Qu reparaciones? Quin las realiz? 9. Hubo dao a la salud? Podra agravar la salud? 10. Con relacin a lo anterior Cuales fueron las consecuencias para la salud? 11. Los productos eran descartables? En caso de ser descartables, cuantas veces fueron reprocesados antes del incidente? 12. El producto estaba dentro del perodo de validez de fabricacin? 13. El producto estaba dentro del perodo de validez de esterilizacin? 14. Las recomendaciones de conservacin del fabricante fueron cumplidas? 15. Descripcin de las condiciones de los productos cuando la ocurrencia involucra equipamiento mdicos: a. El producto est en garanta? B. Cunto tiempo ha estado en uso? C. Fue efectuada alguna reparacin, mantencin correctiva? Cuando? D. Fue efectuada alguna reparacin, mantencin preventiva? Cuando?

276

e. Fue efectuada alguna calibracin peridica? f. Hay otra unidad del mismo modelo igualmente afectada?

g. En caso afirmativo, por favor dar ms detalles: _____________________

Instructivo para el correcto llenado del Formulario de Notificacin de Tecnovigilancia

1. Lea atentamente todo el formulario de notificacin antes de completarlo, de este modo podr llenarlo con la mayor cantidad de datos posibles en los tems correspondientes. 2. Coloque los datos completos del fabricante, importador o distribuidor del producto mdico. SIN ESTOS DATOS LA INVESTIGACIN NO ES POSIBLE. 3. Utilice hojas adicionales cuando los espacios establecidos en el formulario no permitan describir en forma clara y concisa el evento. Corrobore que incluya informacin respecto de cmo se detect el evento y las medidas adoptadas (s corresponde. De ser posible, adjunte certificados, dibujos, fotografas o copias de folletos, catlogos, instrucciones de uso o manuales; con frecuencia esta documentacin es de suma utilidad para describir e interpretar, por parte del Programa de Tecnovigilancia, las circunstancias en las que se produjo el evento. 4. Agregue cualquier otra informacin que considere relevante, relacionada con el evento. 5. Para notificaciones relacionadas con productos mdicos de uso profesional exclusivo se requiere firma de profesional matriculado. 6. NO REMITIR MUESTRAS DEL PRODUCTO, SIN EXCEPCIN. TODA MUESTRA DE CUALQUIER PRODUCTO QUE SE RECIBA SIN HABER SIDO SOLICITADA EXPLCITAMENTE POR ESTE ORGANISMO SER

DESTINADA A DESTRUCCIN SIN PREVIO AVISO.

277

Experiencia en un hospital municipal Si bien todava no se ha logrado una notificacin considerable, podemos decir que el sistema propuesto esta dando sus frutos.

Los profesionales de la salud estn ms informados y de a poco se van involucrando con el sistema. Tratan de llenar la ficha de notificacin o se lo piden al farmacutico y de esta manera la queja sobre el insumo no queda en simples palabras.

Esas notificaciones

nos sirven para reclamar a los proveedores y

cambiar el producto o bien para notificar al ANMAT y que tome cartas en el asunto.

Hasta ahora en nuestro mbito hospitalario, se han podido cambiar varios insumos por fallas(llaves de tres vas, macrogoteros, clamps neonatales, humidificadores, abbocaths, guantes de ltex, entre otros) y tanto fabricantes como importadores han prestado su colaboracin sin ningn problema. Muy por el contrario, a ellos esto les sirve para mejorar la calidad de su producto.

Conclusin

La Tecnovigilancia es fundamental en la evaluacin de la efectividad y seguridad de los insumos biomdicos y debera formar parte de la rutina de tareas en el mbito de la salud.

El hospital es el lugar ideal para su aplicacin y se puede realizar de forma sencilla y practica.

De esta manera se podra mejorar la calidad de los insumos biomdicos, como la seguridad del operador y la del paciente.

278

Esto solo se consigue con el compromiso por parte de todo el equipo de salud, del paciente y el apoyo por parte de las autoridades para que la Tecnovigilancia sea factible.

Recordemos que es funcin del Estado velar por la seguridad y calidad de nuestra salud pero es nuestra responsabilidad que ello se cumpla.

279

280

Catulo 19 Drogas antituberculosas


INTRODUCCION: La quimioterapia de la tuberculosis (TBC) se basa en dos importantes consideraciones bacteriolgicas: - La asociacin de frmacos para prevenir la aparicin de resistencias. - La necesidad de mantener, durante largo tiempo, la quimioterapia, con el fin de poder evitar la recada (tratamiento prolongado) El razonamiento de las bases bacteriolgicas de la TBC, evidencia que es necesario asociar los frmacos que actan selectivamente sobre las diferentes poblaciones bacilares: Isoniacida (H), Rifampicina (R) y Pirazinamida (Z) por lo cual estos tres frmacos son la base del tratamiento inicial de la TBC. Sin embargo debido a la elevada tasa de resistencia inicial a Isoniacida (H) que existe en gran parte del planeta hace obligado aadir un cuarto frmaco Etambutol (E) o Estreptomicina (S) a la fase inicial del tratamiento. As el mejor tratamiento de la TBC es el que utiliza H,R,Z y E S durante los 2 primeros meses de tratamiento, seguidos durante otros cuatro meses de H y R. Esta pauta de tratamiento tiene alto poder bactericida y esterilizante, presenta escaso nmero de recadas (inferior al 1-2%) y tiene pocos efectos secundarios. El esquema inicial del tratamiento de la tuberculosis es: 2HRZE S/4HR Los frmacos para el tratamiento de la tuberculosis se dividen en dos grupos: 1) Frmacos de primera lnea: que integran el esquema estndard de tratamiento: Isoniacida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z), Etambutol (E) y Estreptomicina (S) 2) Frmacos de segunda lnea utilizables ante reacciones adversas graves a los frmacos de primera lnea y ante casos de resistencias: Kanamicina (K), Amikacina (Ak), Capreomicina (Cp), Rifapentina (Rp), Acido para aminosaliclico (PAS), Etionamida (Et), Cicloserina (Cs), Ciprofloxacina (Cipro), Ofloxacina (Of), Levofloxacina (Levo), Moxifloxacina (Moxi)

Reacciones adversas a los frmacos antituberculosos (RAFA) Los frmacos antituberculosos de primera lnea, a pesar de ser, generalmente bien tolerados, pueden presentar efectos secundarios o reacciones adversas tal como se expone en la tabla 1.

Tabla 1. Frmacos de primera lnea en el tratamiento de TBC en adultos

281

FARMACO Isoniacida

EFECTOS ADVERSOS Hepatitis txica (<2%, aumenta con la edad y asociacin a otros frmacos. Neuropata perifrica. Excitacin del SNC (convulsiones) Sndrome seudo lpico Reacciones de hipersensibilidad, acn Intolerancia gstrica Hipersensibilidad cutnea Hepatitis txica Reacciones inmunolgicas (en tratamiento intermitente), leves: sndrome seudo gripal Severas: Prpura trombocitopnica Anemia hemoltica, insuficiencia renal aguda. La Rifampicina es un potente inductor del citocromo P-450 (isoenzima CYP3A4) por lo que presenta numerosas interacciones farmacolgicas Coloracin naranja de fluidos corporales, ropa y lentes de contacto. Hepatitis txica (relacionada con la dosis). Trastornos gastrointestinales. Artritis gotosa, la hiperuricemia asintomtica es normal. Rash por hipersensibilidad. Dermatitis fotosensible. Neuritis ptica retrobulbar relacionada con la dosis. Reacciones cutneas de hipersensibilidad. Alopecia. Ototoxicidad (acstica y vestibular), se incrementa con la dosis acumuladas. Nefrotoxicidad. Neurotoxicidad (parestesias peribucales)

Rifampicina

Pirazinamida

Etambutol

Estreptomicina

Tabla 2. Reacciones adversas ms importantes a frmacos antituberculosos de primera lnea y conducta bsica a seguir. ISONIACIDA Hepatitis sintomtica Interrupcin del tratamiento y

282

Neuropata perifrica Raramente hipersensibilidad cutnea

evaluacin por transaminasas y bilirrubina. Vigilancia y administracin de Piridoxina (B6) Si es grave interrumpir el tratamiento. Desensibilizar si el medicamento es esencial para el tratamiento. Tratar con Nicotinamida

Pelagra RIFAMPICINA Hepatitis asintomtica, elevacin transitoria de bilirrubina sin dao celular y sin elevacin de las transaminasas, cede espontnea y rapidamente. Hepatitis sintomtica Hipersensibilidad cutnea y fotosensibilidad. Trastornos gastrointestinales Reduccin de la eficacia de anticonceptivos orales, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales Sndrome seudo gripal, semejante a una gripe y que se presenta entre el 3-6 mes. Prpura trombocitopnica

Vigilancia. Se controla especialmente en pacientes con enfermedad crnica heptica.

Suspensin de la droga Suspensin de la droga y vigilancia. Tratamiento sintomtico. Actuar en funcin de criterio mdico.

Disnea que se asemeja al asma Anemia hemoltica Falla renal aguda PIRAZINAMIDA

Mas frecuente en tratamiento intermitente. Con frecuencia se corrige al dar el tratamiento diario. Tratamiento sintomtico y vigilancia. Suspensin del frmaco. Suspensin inmediata y definitiva del frmaco. Suspender el medicamento. Suspender el tratamiento

Artralgias

Solo suspensin si la artralgia es intensa. No requiere suspender el tratamiento. Suspensin definitiva Tratamiento sintomtico

Hiperuricemia sintomtica muy frecuente. Gota Naseas y anorexia

283

Hepatitis sintomtica Hipersensibilidad Hipersensibilidad, reacciones cutneas y generalizadas.

Tratamiento sintomtico Tratamiento sintomtico Suspensin del frmaco.

ESTREPTOMICINA Trastornos vestibulares, sordera (ste tipo de reaccin puede hacerse permanente. Se presenta con mayor frecuencia en nios de corta edad y en personas mayores de 45 aos) Vrtigos y adormecimientos estn relacionados con la concentracin srica. Rara vez anemia aplsica, agranulocitosis. Suspensin del frmaco

Suspensin total y definitiva

Suspensin total y definitiva

ETAMBUTOL Suspensin de la droga Neurosis ptica Nauseas Rara vez: neuropatas perifricas, hipersensibilidad Tratamiento sintomtico Criterio mdico (este medicamento debe evitarse en los pacientes con enfermedad renal grave)

Tabla 2. Frmacos de segunda lnea para el tratamiento de la TBC en adultos.

284

FARMACO Kanamicina y Amikacina Capreomicina Etionamida

EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad Nefrotoxicidad Ototoxicidad Nefrotoxicidad Sabor metlico Gastrointestinales Hepatotoxicidad (2%) Neurotoxicidad Hipotiroidismo Neurotoxicidad Depresin, psicosis convulsiones Intolerancia digestiva Rash Hipotiroidismo Hepatitis txica Neutropenia en HIV Intolerancia gastrointestinal. Hepatotoxicidad Rash Sndrome seudogripal Coloracin naranja de fluidos corporales, ropa y lentes de contacto. Similares a la Rifampicina Potente inductor del citocromo P-450 Tendinitis, especialmente aquiliana. Neurotoxicidad, excitacin, delirio, convulsiones Prolongacin del QT Trastornos gastrointestinales. Rash. Escasa fotosensibilizacin Similar a Ciprofloxacina pero con mayor fotosensibilizacin. Similar a Ofloxacina Similar a Ofloxacina

USO EN EMBARAZO Contraindicadas Contraindicada Contraindicada (teratognica en Animales de laboratorio)

Cicloserina

PAS (cido pamino Saliclico) Rifabutina (Resistencia cruzada con Rifampicina)

Permitido en ausencia de otras alternativas (TBCMR) S

Permitida con precaucin (escasos estudios de teratogenicidad)

Rifapentina

No hay informacin

Ciprofloxacina (la quinolona con menor actividad anti-TBC

Contraindicada

Ofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina

Contraindicada Contraindicada Contraindicada

285

286

Bibliografa

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