RevJorge Sanid Milit Mex 2012; 66(2) Mar.-Abr: 100-104 Dante Medina-Vzquez y cols.

Caso clnico

Hepatotoxicidad, suplementos naturistas. Presentacin de dos casos clnicos

Mayor M.C. Jorge Dante Medina-Vzquez,* M.C. Dulce Mara Aguilar-Mata,* M.C. Carlos Fernando Almanza-Mndez*
Hospital Militar Regional de Irapuato. Gto.

RESUMEN Se presentan casos clnicos de pacientes con sndrome ictrico como diagnstico de ingreso, considerados secundarios a litiasis de vescula y a hepatitis, respectivamente. En ambos casos se realiz bsqueda de virus hepatotrofos, la cual fue negativa para virus ABC, efectuado segundo interrogatorio encontrando antecedente mediato de ingesta de suplemento alimenticio naturista del polen de abeja y Herbalife, respectivamente. Bioqumicamente los pacientes presentaron datos que sugeran hepatotoxicidad. Se realiz revisin de casos en la literatura internacional, donde se reporta presencia de eventos similares al empleo de productos naturistas, ofertados como suplementos alimenticios y que se han considerado como probable origen de hepatotoxicidad en diferentes pases. Existe informacin que debe mantener alerta a la comunidad mdica sobre la posibilidad de hepatotoxicidad en pacientes con ingesta de suplementos dietticos de tipo naturista. No es posible establecer una relacin de causa absoluta entre los productos ofertados como naturistas y la hepatotoxicidad, pero existen datos clnicos que sugieren podra haberla. El empleo de productos naturistas es de uso indiscriminado y sin supervisin sanitaria, productos utilizados frecuentemente como arte del tratamiento para reduccin de peso entre los pacientes. Palabras clave: Hepatotoxicidad, suplemento alimenticio naturista, herbalife.

Hepatotoxicity, herbal supplements. Presentation of two cases SUMMARY We present clinical case of patients with icteric syndrome as admission diagnosis, considered secondary to litiasis and hepatitis respectively. In both cases, the virus searches hepatotrophic witch was negative for virus ABC, made history by finding second interrogation mediate intake of natural dietary supplement in bee pollen and Herbalife respectively. The biochemical data that suggested patients had hepatotoxicity. A review of cases in the literature, where reports of events similar to the use of natural, and offered as dietary supplements that have been considered as a likely source of hepatotoxicity in different countries. There is information that must remain alert to the medical community about the possibility of hepatotoxicity in patients with intake of dietary supplements from natural rate. It is not possible to establish and absolute causal relationship between the products offered as natural and hepatotoxicity, but clinical data suggest that there may be. The use of natural products is indiscriminate and unsupervised use sanitary products used frequently as part of treatment for weight reduction among patients. Key words: Hepatotoxicity, natural food supplement, herbalife.

Introduccin En relacin con los conceptos establecemos las siguientes definiciones: Hepatotoxicidad: Dao heptico causado por frmaco y otros qumicos.
* Mdicos Internos del Hospital Militar Regional de Irapuato. Gto.

Reacciones adversas a frmacos: Efectos adversos no deseados que se presentan con dosis profilcticas o teraputicas. Respuesta adaptativa: Medicacin de pruebas de funcin heptica por efectos de frmacos. Concepto de enfermedad heptica inducida por frmacos: Dao heptico confirmado histolgicamente.

Correspondencia Dr. Jorge Dante Medina-Vzquez Gastroenterlogo clnico adscrito a la planta del Hospital Militar Regional de Irapuato, Guanajuato, Hospital Militar Regional. Blvd Solidaridad 8169 Irapuato, Gto. Tel. (01462) 6261234. Correo electrnico: dante_medinav@hotmail.com Recibido: Julio 27, 2010. Aceptado: Noviembre 10, 2011.
REV SANID MILIT MEX 2012; 66(2): 100-104 100

Hepatotoxicidad, suplementos naturistas. Presentacin de dos casos clnicos

La hepatotoxicidad representa 5% de casos de hepatitis aguda y 10% de casos de hepatitis severa, su presentacin es en una variedad de sndromes clnicos que pueden ser producidos con un solo frmaco. Se conocen hasta el momento factores que predisponen como: Edad, gnero, factores genticos, reacciones farmacolgicas previas, uso concomitante de otros frmacos, adems de factores individuales para desarrollar patologa heptica por frmacos como etilismo, enfermedad heptica preexistente y las enfermedades crnicas concomitantes.1 La toxicidad causada por diferentes sustancias con frecuencia se debe a su transformacin en matabolitos reactivos txicos (principalmente por el citocromo P450 hepticos). Por lo general, estos metabolitos reactivos pueden ser fcilmente destoxificados por diferentes sistemas de proteccin, en particular la conjugacin conglutatin y las epoxidohidrolasas. Cuando estos mecanismos son insuficientes, los metabolitos reactivos pueden unirse de forma covalente con determinados constituyentes de los hepatocitos y provocar la muerte celular, al interferir en la homeostasis celular o al desencadenar reacciones inmunolgicas, con la consiguiente aparicin de hepatitis txicas. La forma de afeccin se divide en tres formas segn el dao heptico: La afeccin heptica aguda citoltica. La afeccin heptica aguda colestsica. La afeccin heptica aguda mixta. Aunque en ocasiones el dao es tal que puede condicionar hepatitis fulminante,2 las formas citolticas son especialmente graves y pueden evolucionar de forma insidiosa hacia una cirrosis. Se toman en cuenta criterios bioqumicos para determinar el tipo de dao producido, como son las actividades sricas de la alanino aminotransferasa, la actividad srica de la fosfatasa alcalina y su cociente R. En el mecanismo de dao heptico a nivel celular secundario a frmacos o qumicos, se conoce tres vas de desarrollo, la primera es el dao directo por hepatotoxinas y metabolitos reactivos, el segundo es el estrs oxidativo y un tercero donde involucran mecanismos inmunolgicos. Dentro de la patogenia del dao heptico se ha sealado como activadora a las clulas estrelladas activadas que participan en la contractilidad vascular y vasorregulacin heptica por medio de la expresin de protenas contrctiles del citoesqueleto, receptores para endotelina-1, produccin autocrina de endotelina-1 y otros estmulos contrctiles: tromboxano a2, pgf2a,adrenomodulina y substancia p. Es de acuerdo con la respuesta inflamatorio local desencadenada por estas citotoxinas que la manifestacin clnica puede variar entre cada paciente. El abordaje diagnstico de hepatotoxicidad se lleva a cabo ante la sospecha clnica, relacin de temporalidad, exclusin de otras enfermedades, pruebas de laboratorio diagnsticas especficas y la biopsia heptica. De esta manera documentada, los doctores Schoeppfer y Etinav realizaron un seguimiento con toma de biopsia de los pacientes con hepatotoxicidad, empleando criterios internacionales para
REV SANID MILIT MEX 2012; 66(2): 100-104 101

los trastornos hepticos inducidos por frmacos, llegando a la conclusin de casos con lesin heptica en relacin definitiva con hepatotoxicidad por Herbalife (con base en reacciones positivas de un segundo reto).3-5 Casos clnicos Caso 1 Femenino 59 aos de edad, con carga gentica par hipertensin arterial y diabetes mellitus, residente de Guanajuato, Gto, habitacin tipo urbana, alimentacin buena en cantidad y regular en calidad, hemotipo B+, present viruela durante la infancia, HAS de 10 aos de diagnstico, tratada con Captopril 50 mg cada 12 horas, hidroclorotiazida 12.5 mg cada 12 h. Metoprolol 50 mg cada 24 h insuficiencia venosa superficial de 10 aos de diagnstico, sin tratamiento actual, migraa de 20 aos de diagnstico con tratamiento sintomtico de 25 mg indometacina. Toxicomanas, hemotransfusiones y cirugas negativas. Quien presenta sndrome doloroso abdominal de ocho das de evolucin en epigastrio que se irradia a regin lumbar, postprandial, relacionado con el consumo de alimentos grasos e irritantes, acompandose con nuseas, vmito de contenido biliar, escalofros, astenia y adinamia, disminuye al administrar butilhioscina y metamizol indicado por facultativo particular al establecer diagnstico por clnica, coledocolitiasis. A la exploracin fsica se encuentra con hipertensin arterial con tensin arterial de 150/90, ictericia de tegumento +++, abdomen globoso a expensas de panculo adiposo, dolor a la palpacin profunda en hipocondrio derecho, ruidos peristlticos normales, extremidades inferiores con insuficiencia venosa superficial. Ultrasonido de hgado y va biliar reporta slo engrosamiento de pared de vescula sin dilatacin de la va biliar intra y extraheptica. Los estudios de laboratorio se presentan en el cuadro 1. Caso 2 Masculino de 14 aos de edad, con carga gentica para diabetes mellitus e hipertensin arterial, cncer de prstata. Residente de Irapuato, Gto. Habitacin tipo urbana, alimentacin adecuada en cantidad, deficiente en calidad, hbitos higinicos deficientes, inmunizaciones completas para su edad. Hace tres meses present sndrome ictrico diagnosticndole por clnica hepatitis A, sin confirmacin por serologa. Alergias, traumatismos, cirugas y hemotransfusiones negativas. Quien ingresa por presentar sndrome ictrico y sndrome doloroso abdominal de 12 das de evolucin caracterizado por vmito de contenido biliar, fiebre no cuantificada, dolor abdominal localizado en hipocondrio derecho que aumenta con la ingesta de alimentos irritantes y bebidas gaseosas y disminuye con las evacuaciones, presencia de acolia y coluria, as como ictericia de tegumentos(+++). A la exploracin fsica se encuentra paciente obeso IMC 28.98, escaleras ictricas (+++), abdomen blando y depresi-

Jorge Dante Medina-Vzquez y cols.

Cuadro 1. Estudios de laboratorio. Caso 1. 30/11/2008 6.21 01/11/2008 3.9 02/11/2008 5.23 03/11/2008 5.5 13/11/2008 6.2 11/12/2008 66.2

Leucocitos

Tp

30/11/08 11.7

03/11/08 12.0

13/11/08 12.0

11/12/08 12

Albumina Bil. Tot Bil. Dir Bil. Ind AST ALT F.Alc.

30/11/08 4.56 4.79 4.11 .68 1356 1457 990

03/11/08 4.6 9.65 5.27 4.38 499 550 795

13/11/08 2.92 1.41 1.51 71 163 354

11/12/08 1.54 0.71 0.83 40 33

Perfil Viral para hepatitis A, B, C Negativos.

Cuadro 2. Estudios de laboratorio. Caso 2. 17/11/2008 13/01/2009 5130 6300 13/01/2009 12.2 17/11/08 Albumina Bil. Tot Bil. Dir Bil. Ind AST ALT A.Alc 8.0 5.5 2.5 912 1086 116 13/01/09 5.4 14.5 10.17 4.38 581 891 185 16/01/09 5.1 9.4 6.6 2.75 751 681 696 18/01/09 4.8 4.86 3.26 1.26 147 491 502

Leucocitos

TP

ble, doloroso a la palpacin media de marco clico, hgado palpable 3 cm por debajo del reborde costal derecho, ruidos peristlticos normales en intensidad y disminuidos en frecuencia. El ultrasonido de hgado y va biliar sin alteraciones evidentes. Los estudios de laboratorio se presentan en el cuadro 2. Anlisis de casos Se inicia el estudio de padecimiento de cada caso abordando como sndrome ictrico. Se inici la depuracin de la lista de posibles causas en cada caso en particular. En el caso de la primera paciente se busc intencionadamente litiasis vesicular, por el diagnstico proporcionado previamente a la paciente fuera de este hospital. En el otro caso se realiz bsqueda de hepatitis por virus, la cual fue negativa, en ambos casos, la evolucin fue de un cuadro de colestasis sin evidencia de proceso obstructivo. Una vez que en colaboracin con la Jurisdiccin sanitaria de la Secretara de Salud del estado se establecieron marcadores para hepatitis ABC negativos. En reinterrogatorios se encontr la ingesta en el primer caso de un producto denominado polen desde aproximadamente 20 das previos al inicio del cuadro, producto
REV SANID MILIT MEX 2012; 66(2): 100-104 102

que se oferta, segn la etiqueta como complemento alimenticio, y no es claro el contenido que se expresa en la misma etiqueta. En el caso nmero dos el paciente estaba recibiendo desde aproximadamente 15 das un preparado de Herbalife que se sirve como licuado, recomendado para bajar de peso. El producto se oferta como suplemento alimenticio, especificando no ser medicamento, con la nota aclaratoria de su uso es responsabilidad de quien lo emplea y quien lo recomienda. En la revisin del contenido se exponen slo nombres de aparentes plantas que se combinan para lograr el propsito de disminuir de peso. En la revisin de hepatotoxicidad se explica que la respuesta de toxicidad puede presentarse desde los cinco das de exposicin inicial hasta los 90 das. En ambos casos se consider como una posibilidad. La mejora ante la suspensin de la ingesta, sin encontrar otro origen de la colestasis, ya que se busc intencionadamente ingesta de medicamentos hepatotxicos, bebidas alcohlicas o algn virus hepatotrfico nos hizo considerar la relacin entre la ingesta de estos productos y la hepatopata. Actualmente ambos pacientes se encuentran en seguimiento de manera ambulatoria por el Servicio de Gastroenterologa, con una evolucin hacia la mejora completa de la funcin heptica. Considerando el riesgo de reexposicin a esos productos no se ha completado la investigacin, como lo realizaron en otros reportes de la literatura internacional, donde exponen nuevamente a los pacientes a esos productos reapareciendo la sintomatologa heptica, ya que consideramos es un riesgo innecesario. El diagnstico considerado establecido fue: a) Hepatotoxicidad Medicamentos. No encontramos evidencia de ingesta de medicamento hepatotxico, interrogado de manera dirigida. Medio de contraste. Ninguno de los pacientes haba sido expuesto a medio de contraste.

Hepatotoxicidad, suplementos naturistas. Presentacin de dos casos clnicos

Toxinas. La combinacin de productos en los preparados consumidos por los pacientes podra estar condicionando la exposicin a toxina no identificada. Es necesaria una investigacin qumica ms exhaustiva para descartar esta posibilidad Agentes qumicos orgnicos e inorgnicos. Se expresan nombres cientficos de la herbolaria utilizada para la integracin de los productos en cuestin, es necesario completar una investigacin bioqumica de cada uno y de la combinacin de sta para determinar qu agentes qumicos se producen que pudieran condicionar hepatotoxicidad en pacientes susceptibles.

Revisin Se ha documentado en la literatura internacional la prevalencia de casos de hepatotoxicidad producida por productos naturistas consumidos para perder peso y suplementos alimenticios, en los cuales se ha reportado que sustancias contenidas en stos causan dao heptico de tipo citoltico, colestsico o mixto, o inclusive se han dado a conocer casos en los que el paciente llega a la falla heptica fulminante llevndolo a la muerte, lo cual se evidencia en los estudio citopatolgicos que se llevaron a cabo, los cuales reportaron inflamacin del parnquima heptico y de los ductos biliares, as como infiltrado eosinoflico, en algunos casos en los cuales haba remisin del proceso, se pidi a algunos pacientes que consumieran nuevamente el producto en estudio, causando la reincidencia del proceso patolgico. Algunas de estas sustancias se han identificado como efedrina o pseudoefedrina, as como el t verde, que ya han sido identificados como hepatotxicos y en algunos pases restringiendo su uso. Se menciona tambin la evidencia de contaminacin de ciertos de estos productos con bacterias hepatotxicas que causaron un dao similar en los consumidores de los mismos. No es posible establecer una relacin de causa absoluta entre los productos ofertados como naturistas y la hepatotoxicidad, pero existen datos clnicos que sugieren podra haberla. El empleo de productos naturistas es de uso indiscriminado y sin supervisin satinara en nuestro pas, productos utilizados frecuentemente como parte del tratamiento para reduccin de peso entre los pacientes. Schoeppfer y Etinav realizaron un seguimiento con toma de biopsia de los pacientes con hepatotoxicidad, empleando criterios internacionales para los trastornos hepticos inducidos por frmacos, de los 22 casos por ellos revisados determinaron 5 con lesin heptica en relacin definitiva con hepatotoxicidad por Herbalife (con base en reacciones positivas de un segundo reto), 13 tuvieron una probable relacin y cuatro posiblemente estuvieron relacionados.3,4 Sin embargo, en nuestro pas no se han documentado este tipo de casos, por lo que la ingesta de este tipo de suplementos es indiscriminada, sin saber del riesgo que conlleva su uso. Comentario final El objetivo primordial de la presente revisin es de documentar casos presentados en nuestro pas. Durante la formacin como gastroenterlogo clnico, me toc participar en la atencin de cinco pacientes (dos en el Hospital Central Militar y tres en el Instituto de Ciencias Medicas y Nutricin Salvador Zubirn), con hepatopata de caractersticas colestsicas que no logramos establecer diagnstico definitivo como origen de la hepatotoxicidad de pacientes, en los cuales la nica relacin entre los cinco fue la ingesta de productos naturistas. En la investigacin de la literatura al respecto no se encontraron muchas revisiones de este tipo de casos en nuestro pas.
103

b) Cirrosis: No existen ningn patrn bioqumico que nos lleve a considerar esta patologa. c) Hepatitis: Viral. Se descartaron para virus ABC, aunado a no existir, aparentemente factores de riesgo para considerar va de contagio. Autoinmune. No se puede descartar de manera absoluta, aunque en este momento la evolucin de ambos pacientes nos ayuda a considerar descartarla. Alcohlica. No hay exposicin a este agente documentado en ninguno de los casos. Colangitis, coledocolitiasis, carcinoma colecistitis y pancreatitis. No se encontr evidencia clnica, bioqumica o por estudios de gabinete que nos hagan considerarlas como diagnostico en el cuadro agudo que presentamos.

Diagnstico fisiopatolgico El origen de la patologa pudo ser de tipo hepatotxico, ya que la paciente presenta datos de laboratorio de citolisis heptica, colestasis, que explica la ictericia evidente. El dao heptico mixto es el ms comn en los eventos hepatotxicos y conlleva buen pronstico, con la instalacin oportuna de manejo mdico. Diagnstico Nosolgico Hepatotoxicidad: El diagnstico integral se establece de la siguiente manera: Ambos pacientes refieren como antecedente la ingesta de suplementos alimenticios naturistas, presentando dao heptico citoltico y colestsico, mostrando en ambos casos serologa viral negativa, ni evidencia de imagenologa de obstruccin biliar, como principales sospechas diagnsticas, y sin otro antecedente de importancia, orientando hacia la toxicidad heptica producida probablemente por los productos naturistas ingeridos, esta consideracin se basa en la revisin de la literatura internacional en la actualidad.
REV SANID MILIT MEX 2012; 66(2): 100-104

Jorge Dante Medina-Vzquez y cols.

Estamos conscientes de que la respuesta presentada por los pacientes podra ser considerada como idiosincrtica a un grupo susceptible, as tambin factores ambientales que pueden favorecer la presentacin de estos cuadros. La sensibilizacin del paciente por el tiempo de exposicin a hepatotxicos tambin podr explicar la respuesta bioqumica que se present en estos pacientes. No existe an una determinacin especfica que compruebe que el contenido de estos productos naturistas sea el causal de dao heptico, solamente en algunos la presencia de pseudoefedrina, efedrina, llevando a considerar que independientemente de la predisposicin metablica o sensibilizacin heptica del paciente que ingiere estos productos, podran existir metabolitos secundarios no estudiados en laboratorio, metabolitos que condicionen este dao heptico. Es importante tomar en cuenta este tipo de padecimientos ante la presencia de pacientes con sndrome ictrico, que no tienen un claro origen del dao heptico. As tambin en el consejo mdico al que muchos pacientes acuden a los diferentes escalones sanitarios en relacin con la ingesta de estos productos, sobre todo con la finalidad de bajar de peso entre el personal de militares en activo, informarles en base a la susceptibilidad, que pudieran presentar para una respuesta hepatotxica, as como enfatizar que de consumir estos

productos se deben eviten otras sustancias hepatotxicas conocidas como paracetamol, antimicticos, antibiticos o las bebidas alcohlicas de cualquier tipo. Pretendemos por medio de la presente revisin que sea de utilidad para nuestro trabajo mdico y, asimismo, fortalecer la informacin estadstica en la base de datos de la Revista de Sanidad Militar.
Referencias 1. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990; 11: 272-6. 2. Estes JD, Stolpman D, Olyaei A, Christopher D,. Corless L, Ham JM, Schwartz JM, Orloff SL. High prevalence of potentially hepatotoxic herbal supplement use in patients with fulminant hepatic failure. Arch Surg 2003; 138: 852-8. 3. Elinav E, Pinsker G,. Safadi R, Pappo O, Bromberg M, Anis E, Keinan-Boker L, Broide E, Ackerman Z, Kaluski D. Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity. J Hepatol 2007; 47(4): 514-20. 4. Schoepfer A, Engel A, Fattinger K, Marbet U, Criblez D, Reichen J Zimmermann A Oneta C. Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products. J Hepatol 2007; 47(4): 521-6. 5. Stickel F, Droz S, Patsenker E, Bgli-Stuber k, Aebi B, Lei S. Severe hepatotoxicity following ingestion of Herbalife nutritional supplements contaminated with bacillus subtilis. J Hepatol 2006; 50(1): 111-17.

REV SANID MILIT MEX 2012; 66(2): 100-104

104

Copyright of Revista de Sanidad Militar is the property of Direccion General de Sanidad Secretaria de la Defensa Nacional and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use.