http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/2239/ miopatias_hereditarias.

htm INTRODUO E DEFINIES

Miopatias so doenas estruturais e/ou funcionais dos msculos, resultantes de uma variedade de etiologias. Manifestam-se fundamentalmente por fraqueza, devendo ser diferenciadas das doenas do neurnio motor, das neuropatias perifricas e das doenas da juno neuromuscular. O primeiro passo na avaliao do paciente identificar se a miopatia por defeito em canais, alterao estrutural ou distrbio metablico. A seguir, procura-se determinar se a miopatia hereditria ou adquirida (Tabela 1). Por ltimo, deve-se avaliar se h disponibilidade de tratamento, mesmo que paliativo. Tabela 1: Classificao das miopatias Miopatias congnitas Distrofias musculares Canalopatias Miopatias metablicas primrias Miopatias hereditrias Miopatias mitocondriais Miopatias inflamatrias Miopatias txicas e induzidas por drogas Miopatias metablicas secundrias Miopatias endcrinas Miopatias adquiridas Miopatias infecciosas

Este captulo ir discorrer exclusivamente sobre as miopatias hereditrias.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA (Tabela 2)

Miopatias Metablicas
As miopatias metablicas primrias so doenas raras, causadas por defeito bioqumico dos sistemas energticos musculares, os quais podem envolver o metabolismo de carboidratos (glicogenoses), lipdios (lipidoses), reaes na mitocndria ou no ciclo do nucleotdeo purina. H cerca de dez tipos de defeitos do metabolismo de carboidratos associados a miopatias, sendo os mais importantes o tipo 2 (deficincia de maltase cida ou doena de Pompe), o tipo 5 (deficincia de miofosforilase ou doena de McArdle) e o tipo 7 (deficincia de fosfofrutoquinase ou doena de Tartui). A deficincia de carnitina palmitoiltransferase causada por um defeito no metabolismo lipdico. Como exemplos de miopatias mitocondriais, temos a deficincia do complexo IV e a deficincia de coenzima Q10. Finalmente, a deficincia de mioadenilato deaminase (MAD) um defeito no metabolismo do nucleotdeo purina.

Miopatias Congnitas
As miopatias congnitas so aquelas que se manifestam na infncia por atraso no desenvolvimento motor ou mesmo pela sndrome do beb hipotnico. Geralmente, so familiares e os principais exemplos so a miopatia central core, a miopatia nemalnica e a miopatia tubular (centronuclear). So essencialmente caracterizadas por alteraes estruturais das fibras musculares.

Distrofias Musculares
As distrofias musculares so doenas hereditrias com caractersticas histolgicas particulares, incluindo fibrose extensa, degenerao e regenerao de fibras e proliferao de tecido adiposo e gorduroso. Os principais representantes so a distrofia muscular de Duchenne (DMD) (recessiva ligada a X, com ausncia ou diminuio importante da expresso de distrofina), a distrofia muscular de Becker (DMB) (forma mais branda da DMD), a distrofia miotnica de Steinert (herana autossmica dominante com expanso de trinucleotdeos, ou

seja, instabilidade do DNA), a distrofia fscio-escpulo-umeral (herana autossmica dominante), a distrofia cintura-membros (autossmica dominante ou recessiva, com ausncia de colorao bipsia para sarcoglicanas, calpana, disferlina ou caveolina), a distrofia muscular de Emery-Dreifuss (recessiva ligada a X) e a distrofia muscular culo-farngea (autossmica dominante, com expanso curta de GCG).

Canalopatias
As canalopatias so doenas raras causadas por distrbios funcionais das protenas dos canais inicos, decorrentes de mutaes especficas, incluindo as paralisias peridicas e os distrbios com miotonia (distrbio da contrao muscular no qual o estado de contrao da fibra instala-se e desaparece mais lentamente do que no estado normal).

Miopatias Mitocondriais
As miopatias mitocondriais ocorrem por mutao do DNA mitocondrial (DNAmt) ou at mesmo por mutaes do DNA nuclear em genes especficos para protenas constituintes da mitocndria. As mutaes do DNA mitocondrial so inmeras, tendo sido descritas mais de 120 delas. Manifestam-se das mais variadas formas. Os representantes mais importantes so a oftalmoplegia externa progressiva crnica (OEPC), a sndrome de Kearns-Sayre (SKS), a sndrome MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com episdios isqumicos e acidose lctica), a sndrome MERRF (epilepsia mioclnica com fibras vermelhas rajadas), a sndrome NARP (neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa), a sndrome de Leigh de herana materna, alm da intolerncia espordica ao exerccio. As miopatias mitocondriais por alterao do DNA nuclear so muito raras e, entre elas, merece meno a sndrome de Leigh, algumas encefalomiopatias por deficincia dos complexos II ou IV da cadeia respiratria, a oftalmoplegia externa progressiva autossmica dominante e a encefalomiopatia mitocondrial neurogastrintestinal (MNGIE), por defeito no gene da timidina fosforilase. Tabela 2: Etiologia das miopatias hereditrias Tipo de miopatia Caractersticas Principais causas Distrofia muscular de Duchenne Distrofia muscular de Becker Distrofia miotnica de Steinert Distrofia fscio-escpulo-umeral Doenas hereditrias Fibrose Distrofias musculares e degenerao de fibras musculares Familiares Manifestao na infncia Atraso de desenvolvimento motor ou sndrome do beb hipotnico Alterao Congnitas muscular da estrutura da fibra Miopatia central core Miopatia nemalnica Miopatia tubular (centronuclear) Tipo 2: deficincia de maltase cida ou doena de Pompe Tipo 5: deficincia de miofosforilase ou Raras Defeito Metablicas primrias Raras Distrbios funcionais das protenas dos Canalopatias Mitocondriais canais inicos Mutao do DNA mitocondrial Paralisias peridicas Miotonias Oftalmoplegia externa progressiva crnica (OEPC) bioqumico dos sistemas energticos musculares doena de McArdle Tipo 7: deficincia de fosfofrutoquinase ou doena de Tartui Distrofia cintura-membros Distrofia muscular de Emery-Dreifuss Distrofia muscular culo-farngea

Sndrome de Kearnes-Sayre (SKS) Sndrome MELAS Sndrome MERRF Sndrome NARP Sndrome de Leigh de herana materna Intolerncia espordica ao exerccio

ACHADOS CLNICOS
Anamnese
O elemento mais importante na avaliao das miopatias hereditrias a obteno de um histrico detalhado. Obviamente, fundamental a determinao do incio, da durao e da evoluo dos sintomas. Por exemplo, pacientes com DMD so habitualmente identificados aos 3 anos de idade, enquanto as distrofias cintura-membros e fscio-escpulo-umeral iniciam-se na adolescncia ou aps. Em relao evoluo, as miopatias podem se apresentar com fraqueza muscular constante, como nas distrofias, ou episdica, como na paralisia peridica hipocalmica. Neste ltimo caso, o incio agudo e a fora muscular pode se normalizar aps horas ou dias. Alm disso, os sintomas costumam ser recorrentes. A investigao de casos na famlia de suma importncia para o diagnstico de miopatias hereditrias. O heredograma ajuda no diagnstico de distrbios dominantes, recessivos, autossmicos ou ligados a X. Perguntar se algum na famlia precisou usar bengala ou cadeira de rodas, se havia deformidades esquelticas ou limitaes funcionais costuma ser mais til do que a indagao sobre o fato de haver mais algum na famlia com a mesma doena. A histria de fatores precipitantes que poderiam deflagrar ou exacerbar os sintomas de fraqueza ou miotonia deve ser explorada, perguntando-se no s sobre o consumo de substncias lcitas e ilcitas, mas tambm sobre exerccios (glicogenoses), febre (carnitina palmitoiltransferase) e ingesto de carboidratos (paralisia peridica). Os pacientes com miotonia congnita queixam-se de piora com o frio. Deve-se perguntar sobre sintomas cardacos ou respiratrios, distrbios visuais (catarata est presente na distrofia miotnica de Steinert), calvcie, (idem) e sintomas gerais (para diferencial com outras doenas).

Sintomas
Os sintomas so divididos em positivos e negativos. Fraqueza, atrofia, intolerncia ao exerccio e fadiga so sintomas negativos. Os sintomas positivos so mialgias, cibras, contraturas, miotonia e mioglobinria (Tabela 3). Fraqueza o sintoma mais comum. Quando ocorre nas extremidades inferiores, o paciente costuma queixar-se de dificuldade para subir escadas, levantar-se da cadeira ou do vaso sanitrio, ou ficar em p a partir da posio agachada. Em caso de acometimento dos membros superiores, as queixas costumam ser de dificuldade para levantar cargas acima de sua cabea ou para pentear os cabelos. Esses sintomas indicam acometimento proximal. Este padro o mais comum em miopatias. Mesmo assim, alguns pacientes podem se queixar sintomas de fraqueza distal, ou mesmo de acometimento de msculos inervados por pares cranianos, com disartria, diplopia, disfagia e ptose palpebral. Fadiga um sintoma inespecfico e de menor utilidade. Pode refletir o estado cardiopulmonar, nvel de condicionamento, sade geral, hbitos de sono ou estado emocional. Muitos pacientes com essa queixa no tm miopatia, sobretudo diante de exame neurolgico normal. Entretanto, fatigabilidade pode resultar de miopatias metablicas ou mitocondriais, sendo importante definir a durao e a intensidade do esforo desencadeante. Mialgias, assim como a fadiga, so sintomas inespecficos. Podem ser episdicas (miopatias metablicas) ou praticamente constantes (miopatias inflamatrias). Entretanto, a dor incomum e mais provavelmente se deve a distrbio ortopdico ou reumatolgico. Cibras so um tipo especfico e involuntrio de dor muscular. Podem durar de segundos a minutos e costumam localizar-se numa determinada regio. Acontecem com desidratao, hiponatremia, uremia e mixedema, alm de distrbios do neurnio motor, principalmente na esclerose lateral amiotrfica (ELA).

Contraturas musculares so raras e so desencadeadas por exerccios em pacientes com defeito na via glicoltica. Miotonia um fenmeno caracterizado por ausncia de relaxamento muscular aps contrao forada. mais comum nas mos e nas plpebras. Tipicamente, o paciente queixa-se de dificuldade para abrir a mo aps um aperto de mos cordial, ou para abrir os olhos aps fechar as plpebras com fora. A exposio ao frio tipicamente piora esse quadro. Mioglobinria recorrente relativamente rara e causada por excesso na liberao de mioglobina pelo msculo durante perodos rpidos de rabdomilise. Deve-se perguntar ao paciente que se queixa de fraqueza ou mialgia aps o esforo se tambm observa que sua urina fica escurecida. Tabela 3: Sintomas das miopatias Sintoma mais comum Fraqueza Atrofia Intolerncia ao exerccio Sintomas negativos Fadiga Acometimento proximal: padro mais comum Mais na musculatura proximal Fatigabilidade: miopatias metablicas ou mitocondriais Tpica da miastenia gravis Inespecfico, pouca utilidade Inespecfico Episdica: miopatias metablicas Mialgia Cibras Contraturas Constantes: miopatias inflamatrias Causas: desidratao, hiponatremia, uremia e mixedema Diferenciar com sndrome neurnio motor (por exemplo: ELA) Raras Em pacientes com defeito na via glicoltica Ausncia de relaxamento muscular aps contrao forada Mais em mos e plpebras Miotonia Sintomas positivos Mioglobinria Piora com o frio Rara Por liberao de mioglobina por rabdomilise

Exame Fsico
O exame fsico deve ser detalhado, incluindo o exame fsico geral e principalmente o neurolgico. Devese determinar a distribuio da fraqueza, testando e graduando a fora em todos os grupos musculares de forma padronizada e comparativa, simtrica, preferencialmente contra a gravidade. No se deve esquecer-se dos msculos cranianos, como os orbiculares dos olhos e lbios, plpebras, musculatura extra-ocular, lngua e palato. Alm do exame da fora, importante a determinao de atrofia ou hipertrofia. A atrofia dos msculos periescapulares associada escpula alada sugere distrofia fscio-escpulo-umeral. Na miotonia congnita, os msculos podem demonstrar sinais de hipertrofia. Nas distrofias de Becker e Duchenne, h pseudo-hipertrofia das panturrilhas, devido substituio do msculo por gordura e tecido conjuntivo.

Apresentaes Clnicas
H seis padres de apresentao dos quadros de miopatias (Tabela 4). Tabela 4: Padres de apresentao dos quadros de miopatias Padro mais comum Fraqueza proximal de distribuio cintura-membros Simtrico, com envolvimento distal brando Envolvimento da musculatura flexora e extensora do pescoo Tpico: envolve msculos distais dos membros superiores ou inferiores, dos compartimentos anteriores ou posteriores Fraqueza distal Em formas graves, tambm acomete msculos proximais

O acometimento no necessariamente simtrico Diagnstico diferencial com neuropatias perifricas Altamente sugestivo de distrofia fscio-escpulo-umeral (principalmente se houver fraqueza de musculatura de face) Distrofia escpulo-peroneal: afeta os msculos periescapulares e o compartimento anterior dos msculos distais do membro inferior Fraqueza proximal nos membros superiores e distal nos inferiores Outras doenas associadas: distrofia de Emery-Dreifuss, miopatias congnitas e deficincia de maltase cida (doena de Pompe) Envolve os flexores do punho e dos dedos e o quadrceps da coxa Assimtrica, e no envolve a face Fraqueza distal nos membros Praticamente exclusivo da miosite por corpos de incluso Na distrofia miotnica de Steinert, o quadro simtrico (incomum) Associado ou no a distrbio da musculatura farngea Costuma ocorrer sem diplopia. Pode surgir fraqueza facial O acometimento de musculatura das extremidades varivel Ptose, oftalmoplegia sem diplopia e disfagia: distrofia culo-farngea (sobretudo quando surge a partir da meia idade) Ptose e oftalmoplegia sem disfagia: padro de mitocondriopatias Ptose palpebral com ou sem Ptose e fraqueza facial, sem oftalmoplegia: padro da distrofia miotnica. Ocorre fraqueza grave da extenso cervical: pescoo cado O envolvimento dos flexores varivel A fraqueza dos membros segue os padres j descritos Fraqueza importante da musculatura extensora do pescoo Quadro puro: miopatia extensora isolada do pescoo Quadro acentuado: na ELA e na miastenia gravis oftalmoplegia superiores e proximal nos inferiores

EXAMES COMPLEMENTARES
Enzimas Musculares
Creatinofosfoquinase
O exame isoladamente mais til no estudo de pacientes com suspeita de miopatia a dosagem sangnea de CK (creatinofosfoquinase). Est elevada na maioria dos casos, mas pode estar normal nos casos de miopatias progressivas. O grau de alterao do exame tambm til na avaliao do tipo de miopatia. Por exemplo, na DMD, a CK est pelo menos dez vezes acima do normal, sendo mais freqente o aumento acima de 100 vezes, enquanto na maioria das outras miopatias o aumento mais discreto. Excees a esse aumento mais discreto so na caveolinopatia, disferlinopatia e calpainopatia, nas quais a CK est muito elevada. A CK pode no estar elevada ou at mesmo diminuda em alguns casos, como perda muscular acentuada, uso de corticide, colagenoses, alcoolismo e hipertiroidismo. H algumas doenas no musculares que tambm aumentam dos nveis de CK, mas no acima de dez vezes. Entre elas, destacam-se a doena do neurnio motor, a sndrome de Guillain-Barr e a polirradiculoneurite desmielinizante inflamatria crnica. Condies que cursam com aumentos transitrios de CK incluem hipotiroidismo, realizao de eletroneuromiografia (ENMG), hipoparatiroidismo, alm de trauma, injees subcutneas e intramusculares, viroses, crises epilpticas e exerccio vigoroso, nunca chegando a aumentos acima de cinco vezes o normal. Os nveis de CK podem aumentar em decorrncia de medicaes, como estatinas, fibratos, niacina, zidovudina, colchicina, cloroquina e ciclosporina. A dosagem de CK tambm pode ser influenciada por aspectos raciais e de gnero. Afrodescendentes e indivduos com massa muscular elevada podem ter nveis elevados de CK. H casos de elevaes transitrias de CK de carter benigno e hereditrio (Tabela 5). Finalmente, extremamente improvvel que o aumento de CK menor de trs vezes o limite superior da normalidade, associado ausncia de fraqueza muscular ou dor, signifique miopatia.

Tabela 5: Diferenciais para variaes nos nveis de CK Diagnstico Distrofia muscular de Duchenne Perda muscular acentuada, uso de corticide, colagenoses, alcoolismo e hipertiroidismo Doena do Neurnio Motor, sndrome de Guillain-Barr, Aumento < 10x polirradiculoneurite desmielinizante inflamatria crnica Hipotiroidismo, eletroneuromiografia, hipoparatiroidismo, trauma, injees subcutneas e intramusculares, viroses, crises epilpticas e exerccio vigoroso Aumento transitrio at 5x Elevada, diminuda ou normal Padro da CK Aumento de 10x a > 100x

Outras Enzimas Musculares

Outros testes para miopatias, como dosagens sricas de aldolase, aspartato e alanina aminotransferases (AST e ALT), desidrogenase lctica (DHL) podem estar alterados. AST, ALT e DHL podem estar alteradas em outras condies que no miopatias. No caso de hepatotoxicidade, por exemplo, o aumento da dosagem de gamaglutamil transferase (GGT) ir esclarecer a dvida. A dosagem de isoenzimas de CK no til nas miopatias. A frao MM elevada tpica de miopatia, mas a frao MB, miocrdica, tambm est elevada nas miopatias e no necessariamente significa acometimento cardaco.

Eletroneuromiografia
A eletroneuromiografia deve fazer parte da rotina da investigao do paciente com miopatia, auxiliando na definio de qual o msculo doente e excluindo a presena de neuropatia motora ou doena da juno neuromuscular. O estudo da conduo nervosa tipicamente normal nos pacientes com miopatia. O exame de eletromiografia por agulha mostra evidncia de unidades motoras de pequena amplitude, curta durao, com recrutamento aumentado, extremamente importante para o diagnstico. Alm disso, por mostrar qual msculo est acometido, pode servir de guia para a bipsia muscular. O exame pode ser normal em pacientes com miopatia, e a deciso deve ser tomada em um contexto clnico amplo, com base em histria, exame fsico e laboratrio.

Bipsia Muscular
Em casos sugestivos de miopatia, a bipsia muscular deve ser realizada para a confirmao diagnstica. No entanto, muitas formas de miopatias hereditrias podem ser diagnosticadas mediante testes genticos moleculares, sendo possvel dispensar a realizao da bipsia. O procedimento pode ser aberto ou por meio de agulhamento, minimamente invasivo. A escolha do local a ser biopsiado importante, no devendo ser feito o exame em locais em que a fora muscular esteja menor ou igual a 3 (vence a gravidade, mas no a resistncia). Nesses locais, a bipsia s mostrar miopatia terminal. De modo geral, nos membros superiores, o msculo de eleio o bceps e nos membros inferiores, o vasto lateral. Eventualmente, a bipsia pode ser guiada por algum mtodo auxiliar de imagem (ultra-sonografia, tomografia ou ressonncia magntica). Os fragmentos biopsiados so submetidos anlise por meio de microscopia ptica, eletrnica, testes bioqumicos e imunohistoqumicos. Na maioria das vezes, apenas a microscopia ptica j suficiente para o diagnstico. No entanto, em distrofias musculares, por exemplo, para a etiologia, necessrio o estudo imuno-histoqumico, como a colorao para distrofina nas distrofias de Duchenne e Becker. A microscopia eletrnica til na investigao de algumas miopatias congnitas e nas doenas mitocondriais. O fragmento muscular pode ser processado para anlise bioqumica com a finalidade de determinar uma anormalidade enzimtica especfica, por exemplo.

Estudos Genticos

Estudos genticos moleculares j esto disponveis comercialmente e podem ser feitos com anlise do sangue perifrico. Esses testes podem substituir a realizao da bipsia muscular. Tm importncia no s no diagnstico, mas tambm na identificao de portadores assintomticos e aconselhamento gentico.

Teste de McArdle
Alguns outros testes especficos podem ser teis na avaliao de determinadas doenas musculares. No caso das miopatias hereditrias, exame de urina com pesquisa de mioglobinria e o teste de McArdle, alm dos testes para diagnstico de causas de miopatias adquiridas. O teste de McArdle feito com exerccios isomtricos do antebrao com auxlio de um dinammetro. Colhem-se amostras de sangue para dosagem de amnia e lactato antes do incio do teste, para a determinao basal dessas substncias. H quem o faa com auxlio de manguito de presso, insuflando-o com presso 20 mmHg acima da presso sistlica, para promover isquemia. O paciente, ento, inicia rapidamente exerccios com esse membro, como apertar uma bola de borracha, at a exausto. O manguito esvaziado e o sangue colhido aps 1, 3, 5, 10 e 15 minutos do teste. O aumento de trs vezes no nvel de lactato representa o normal. O teste normal nas lipidoses, em alguns distrbios glicolticos com fraqueza muscular fixa, como na doena de Pompe. O nvel de lactato aumenta patologicamente nos casos de deficincia de fosfofrutoquinase e miofosforilase, e reduzido na de fosfoglicerato mutase.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Miopatias Metablicas
As miopatias metablicas so caracterizadas por intolerncia ao exerccio, fraqueza muscular, fatigabilidade, mialgias, cibras musculares e mioglobinria. Manifestam-se durante atividades que necessitam de aumento do consumo de energia. So raras e j foram mencionadas.

Canalopatias
As canalopatias tambm so doenas raras e devem ser consideradas em pacientes com episdios recorrentes de fraqueza ou miotonia. Tipicamente, h um fator precipitante. A paralisia peridica hipocalmica um distrbio autossmico dominante dos canais de clcio (tipo 1) ou dos canais de sdio (tipo 2). Manifesta-se da puberdade terceira dcada de vida, com ataques episdicos de fraqueza muscular com discreta elevao de CK e alteraes ENMG e anatomopatolgicas detectveis apenas durante as crises. Os eventos costumam ser desencadeados por ingesto de carboidratos (tipicamente aos domingos e segundas-feiras, aps o consumo de massas), aps exerccio, gravidez, estresse emocional e frio. Os msculos da face, respirao e esfncteres so geralmente poupados. Os primeiros msculos a ficarem fracos so geralmente os que melhoram primeiro tambm. Os nveis de K+ costumam estar abaixo de 3,0. O fsforo tambm costuma estar diminudo. Outras canalopatias so bem mais raras e incluem a paralisia hipercalmica, a paramiotonia congnita, a miotonia congnita de Thomsen e a miotonia generalizada de Becker.

Hipertermia Maligna
A hipertermia maligna uma condio rara, mas grave, autossmica dominante, por alterao dos canais de clcio, com aumento importante de CK, desencadeada por procedimentos anestsicos, sobretudo agentes inalatrios, como o halotano, sevoflurano e fenflurano, alm de relaxantes musculares como a succinilcolina. Ocorre entre 1:5.000 a 1:100.000 anestesias, mas a prevalncia da mutao gentica maior que 1:3.000 indivduos. Os sinais clssicos so hipertermia grave, taquicardia, taquipnia, hipercapnia, aumento no consumo de oxignio, acidemia, rigidez muscular e rabdomilise, todos decorrentes de hipermetabolismo. Em virtude de um defeito nos receptores de rianodina, h aumento incontrolvel do clcio mioplasmtico, o qual ativa processos bioqumicos relacionados ativao muscular. fatal se no for tratada. Testes in vitro da resposta do msculo biopsiado ao halotano, cafena e outras drogas podem ser feitos para o diagnstico. A mortalidade h 30 anos era de 80%; atualmente, caiu para 5%.

Distrofias Musculares

As distrofias musculares congnitas devem ser separadas em dois grupos: associadas ou no a retardo mental. As que se no se associam a retardo mental so a deficincia de merosina, a proteinopatia relacionada a fukutina e a doena de Ullrich. A doena de Fukuyama, a distrofia msculo-olho-crebro e a sndrome de Walker-Warburg so associadas a desenvolvimento cerebral anormal e retardo mental. As distrofinopatias (Duchenne e Becker) so miopatias progressivas, recessivas ligadas ao X. A DMD a forma mais comum de distrofia muscular. Ocorre em 1:3.300 nascidos do sexo masculino e tem prevalncia de 3 em 100.000 habitantes. A DMB ocorre em 1:18.000 a 1:31.000 nascidos dos sexo masculino. H ainda uma terceira forma, com manifestaes leves de DMD ou graves de DMB. Todas so resultantes de mutaes no gene da distrofina, protena componente do citoesqueleto da membrana da clula muscular. A diferenciao entre as formas se d pela idade com que se confina a cadeira de rodas: 13 anos para DMD, 16 anos para DMB, e 13 a 16 anos para os com fentipos intermedirios.

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

A DMD comea a se manifestar por volta de 2 a 3 anos de idade, com quase todos os pacientes sintomticos por volta dos 5 anos. A criana comea inicialmente com quadro de dificuldade para correr, pular e subir escadas. Nota-se marcha caracterstica, anserina, com lordose lombar e hipertrofia das panturrilhas. A fraqueza muscular simtrica e afeta inicialmente os msculos proximais e dos membros inferiores. A corrida e os saltos vo ficando cada vez mais difceis e os meninos comeam a usar as mos para se levantarem do cho (sinal de Gowers). H acometimento cardaco e cognitivo (memria de trabalho e disfuno executiva). Ao exame, observa-se hipertrofia das panturrilhas, lordose lombar acentuada, marcha em gingado, encurtamento do tendo de Aquiles e hipo ou arreflexia. Entre os 3 a 6 anos, ocorre melhora (fase de lua-de-mel), evoluindo aps com piora, at a necessidade de cadeira de rodas, por volta dos 13 anos. Posteriormente, desenvolvem-se contratura e escoliose, evoluindo para deteriorao pulmonar. Os nveis de CK aumentam at 100 vezes o normal nos primeiros 3 anos, podendo cair, mas no ficando abaixo de 10 vezes o limite superior da normalidade. A eletroneuromiografia mostra padro mioptico e a bipsia muscular mostra alteraes distrficas. O diagnstico gentico feito pela pesquisa da mutao no gene da distrofina ou pela diminuio ou ausncia de distrofina no fragmento de tecido muscular. Noventa por cento dos pacientes desenvolvem alteraes eletrocardiogrficas por miocardiopatia, desde sinais de sobrecarga ventricular at de conduo atrial. Essas anormalidades esto presentes em um tero dos pacientes aos 14 anos e em todos aos 18 anos. A maioria dos doentes permanece assintomtica do ponto de vista cardaco at prximo fase final da doena, provavelmente devido ao baixo grau de atividade fsica. Na etapa terminal, evoluem com insuficincia cardaca congestiva e arritmias. Complicaes gastrintestinais podem surgir, sobretudo devido a distrbios de motilidade. A maioria dos pacientes morre aos 3,9 +/- 20 anos, de insuficincia respiratria ou cardaca. A ventilao mecnica assistida pode prolongar a vida do paciente.

Distrofia Muscular de Becker (DMB)

A idade de incio dos sintomas na DMB entre 5 e 15 anos (mdia aos 12). O acometimento mais brando, o comprometimento cardaco e cognitivo est ausente ou bem mais leve do que na DMD e no h manifestaes gastrintestinais. Os pacientes perdem a capacidade de deambulao a cerca dos 16 anos e vivem alm dos 30 anos, com bito de insuficincia ventilatria/cor pulmonale aos 30-60 anos. O primeiro sintoma costuma ser fraqueza nos membros inferiores, e dor na panturrilha o sintoma inicial em 25%. Os nveis de CK no ultrapassam cinco vezes o limite superior da normalidade.

Distrofia Miotnica de Steinert

A distrofia miotnica de Steinert a forma mais prevalente de distrofia muscular em adultos. Existe correlao direta entre o nmero de repeties de trinucleotdeos com a idade de incio e a gravidade da doena. A doena pode se iniciar desde o perodo neonatal at a vida adulta. Ocorre fraqueza lenta e progressiva da musculatura facial e do esternocleidomastideo, associando-se a calvcie frontal e ptose, com as feies acentuadas. Fraqueza bulbar e cervical est presente com freqncia. Os pacientes desenvolvem tipicamente fraqueza nas mos e p cado. O fenmeno miotnico caracterstico e pode ser observado durante a percusso dos msculos tenares ou da lngua. Observa-se uma contrao involuntria sustentada. A

maioria dos pacientes tem envolvimento cardaco (bloqueio de ramo e miocardiopatia), o que eleva o risco de morte sbita. Pode ocorrer fraqueza diafragmtica e intercostal, resistncia insulina, catarata e hipogonadismo. comum haver sonolncia excessiva. Como resultado de esvaziamento gstrico precoce, podem ocorrer nuseas, vmitos e saciedade precoce. Do ponto de vista laboratorial, observam-se aumento de CK, alteraes ao ECG, eletromiografia com descargas miotnicas e padro mioptico, hiperglicemia e catarata ao exame de lmpada de fenda.

Distrofia Fscio-escpulo-umeral
A distrofia fscio-escpulo-umeral uma afeco lentamente progressiva e de gravidade varivel. Iniciase na infncia ou adolescncia, mas pode surgir at na quinta dcada. A fraqueza tem predomnio facial e da cintura escapular. Os doentes so incapazes de assoviar, sorrir ou mesmo fechar completamente os olhos, podendo inclusive adormecer com os olhos abertos. No costuma acometer a musculatura extra-ocular. comum haver escpula alada, a qual fica mais evidente quando o paciente eleva os membros superiores lateralmente. Em 20% dos casos, h acometimento da cintura plvica, sobretudo do compartimento anterior (variedade escpulo-peroneal). Os pacientes costumam ter expectativa de vida normal, uma vez que raro que ocorra insuficincia respiratria. O diagnstico feito por teste gentico.

Distrofia Cintura-membros
O termo distrofia cintura-membros reservado para distrofias musculares no-congnitas, com fraqueza proximal progressiva e ausncia de deficincia de distrofina. Esses distrbios so causados por deficincia de diferentes protenas, como sarcoglicanas, calpana, disferlina e caveolina. Os sintomas iniciam-se no comeo da infncia ou vida adulta. A progresso e a distribuio so igualmente variveis entre os pacientes e os subtipos genticos. O mais freqente o quadro progressivo de fraqueza de cinturas, s vezes associado a miocardiopatia. A hipertrofia de panturrilhas freqente, mas no a regra. H considervel sobreposio com o quadro de distrofinopatias. Os nveis de CK costumam ser mais elevados nas disferlinopatias. A colorao da bipsia muscular para sarcoglicana, disferlina, calpana e caveolina costuma ajudar na distino entre as doenas.

Distrofia de Emery-Dreifuss
durante a infncia precoce ou adolescncia que tipicamente se apresenta o quadro de distrofia muscular de Emery-Dreifuss. A trade clssica de sintomas consiste de contraturas precoces (cotovelos, joelhos, tornozelos e coluna), fraqueza e atrofia da musculatura umeral e peroneal, alm de distrbio de conduo cardaca que pode levar a sncope ou morte sbita. Os nveis de CK podem estar aumentados e a bipsia muscular mostrar alteraes distrficas inespecficas. A anlise do DNA ou do produto do gene (emerina) necessria para confirmar o diagnstico. freqente que o paciente precise de marca-passo cardaco.

Distrofia Muscular Orofarngea

A distrofia muscular culo-farngea manifesta-se na quarta a sexta dcadas de vida. Caracteriza-se clinicamente por ptose, disfagia e fraqueza muscular proximal leve. De modo varivel, pode ocorrer acometimento da musculatura extra-ocular, devendo-se distinguir a doena da miastenia grave e da oftalmoplegia externa progressiva. A CK pode estar normal ou levemente aumentada. A eletromiografia mostra padro mioptico. A bipsia mostra vacolos cercados e filamentos tubulares anucleados.

Miopatias Mitocondriais
Sndrome de Kearns-Sayre (SKS) e Oftalmoplegia Externa Progressiva Crnica (OEPC)
Ptose e oftalmoparesia so aspectos centrais da SKS e da OEPC. A OEPC uma miopatia pura com fraqueza extra-ocular que se manifesta por ptose e oftalmoparesia. Outros msculos podem estar afetados, causando fraqueza da face, orofaringe e membros. Ao contrrio, a SKS uma doena de mltiplos sistemas, de incio na juventude ou idade adulta, que produz oftalmoparesia, degenerao pigmentar da retina, e combinaes variveis de bloqueio de conduo cardaca e hiperproteinorraquia (> 100 mg/dL), alm de ataxia

cerebelar. Esses pacientes podem ainda ter baixa estatura e diabete melito, hipoparatiroidismo, miocrdio e nefropatia. A bipsia muscular identifica fibras vermelhas rajadas e o defeito molecular.

Sndrome MELAS
A sndrome MELAS caracteriza-se por episdios de isquemia cortical na idade jovem (< 40 anos), encefalopatia (crises epilpticas, demncia ou ambas) e disfuno mitocondrial, caracterizada por acidose lctica, fibras vermelhas rajadas ou ambas. A prevalncia da mutao mais comum de 1,4 a 16,3 casos por 100.000 pessoas. Chama a ateno o fato de o desenvolvimento infantil ser normal e haver cefalia recorrente, ou vmitos cclicos. possvel o achado de fraqueza muscular mioptica, intolerncia ao exerccio, mioclonias, ataxia, baixa estatura e perda auditiva. raro que mais de um membro da famlia tenha a sndrome completa. A maioria oligo ou assintomtica. O padro de imagem dos eventos isqumicos tpico: leses corticais que no respeitam territrio vascular. Sempre que um paciente com MELAS apresenta um episdio de acidente vascular cerebral (AVC), o diagnstico diferencial inclui outras causas de AVC em jovem: doena das artrias cartidas ou vertebrais, anemia falciforme, vasculopatias, distrbios das lipoprotenas, cncer, trombose venosa, doena de Moyamoya, enxaqueca complicada e homocistinria.

Sndrome MERRF
A ocorrncia de epilepsia, mioclonias, ataxia e bipsia muscular mostrando fibras vermelhas rajadas define o diagnstico de MERRF. Tambm pode ocorrer perda auditiva, demncia, neuropatia perifrica, baixa estatura, intolerncia ao exerccio, lipomas e acidose lctica. O diagnstico confirmado pela pesquisa da mutao gentica. O diagnstico diferencial inclui outras causas de epilepsias mioclnicas progressivas, como sndrome de Unverricht-Lundborg, doena dos corpos de Lafora, lipofuscinose ceride neuronal e sialidose.

Sndrome de Leigh de Herana Materna

Pacientes com mutao maior que 90% da subunidade 6 do complexo V da cadeia respiratria desenvolvero um quadro devastador de encefalomiopatia, caracterizada por regresso do desenvolvimento psicomotor, crises convulsivas, acidose lctica e leses necrotizantes subagudas nos gnglios da base e outras estruturas da substncia cinzenta, na linha mdia do crebro e tronco. Isso caracteriza a sndrome de Leigh de herana materna (MILS). A ressonncia magntica mostra leses caractersticas da regio periaquedutal do mesencfalo e ponte, e no bulbo, adjacente ao quarto ventrculo. Podem afetar outras estruturas do sistema nervoso central e perifrico. O diagnstico diferencial inclui a doena de Refsum, a abetalipoproteinemia e outras doenas mitocondriais.

TRATAMENTO
Entre as miopatias metablicas, o tratamento experimental e consiste na reposio da enzima deficiente. Ainda em fase experimental, alguns resultados so promissores. O quadro de paralisia peridica hipocalmica deve ser familiar ao emergencista. O tratamento feito com a preveno de desencadeantes, e reposio de potssio. Prescreve-se a dose de 20 a 40 mEq de KCl de liberao lentavia oral ao deitar, mas o tratamento de primeira escolha deve ser feito com acetazolamida 125 mg uma a duas vezes ao dia, inicialmente, at o mximo de 1.500 mg/dia. Nos pacientes refratrios, pode-se prescrever espironolactona 25 a 100 mg/dia. As crises agudas devem ser tratadas com KCl via oral 0,25 mEq/kg a cada 30 minutos at a melhora da fraqueza. O tratamento da hipertermia maligna feito em quatro etapas: suspender imediatamente a administrao do agente inalatrio ou da succinilcolina, aumentar o volume-minuto para diminuir a ETCO2, pedir ajuda e administrar dantrolene, nessa ordem. A dose inicial de 2,5 mg/kg, mximo sugerido de 10 mg/kg, titulando-se pela freqncia cardaca e taxa de extrao de gs carbnico (ETCO2). Depois, procede-se ao resfriamento do doente, com pacotes de gelo nas axilas e virilhas, lavado gstrico com soluo gelada e medidas mais agressivas, se necessrio. O objetivo atingir a temperatura de 38,5C. As arritmias no devem ser tratadas com bloqueadores de canais de clcio, e os distrbios txico-metablicos investigados periodicamente e corrigidos. O dantrolene deve ser mantido a 1 mg/kg a cada 4 a 8 horas por 24 a 48 horas. Deve-se assegurar uma diurese de 2 ml/kg/h com manitol, furosemida ou fluidos, se necessrio. Avaliar se h

necessidade de monitorizao invasiva e ventilao mecnica contnua. O paciente deve ser mantido na unidade de terapia intensiva por 36 horas. O paciente deve ser encaminhado a centro de referncia, com oferta a ele e sua famlia do teste para a mutao gentica. Alm disso, medidas de preveno devem ser feitas, incluindo-se evitar o uso de agentes inalatrios em pacientes com miopatias hereditrias. Uma vez conhecido o diagnstico de hipertermia maligna, o paciente s pode ser submetido a anestesia local ou regional, e, se necessitar de anestesia geral, os agentes volteis e a succinilcolina no podem ser usados. As distrofinopatias (DMD e DMB) devem ser tratadas com uso de corticosterides. Prednisona 0,75 mg/kg/dia capaz de produzir melhora significativa na fora muscular e prolongar o tempo de deambulao dos pacientes em cerca de trs anos. Na presena de efeitos colaterais, a dosagem pode ser diminuda para at 0,3 mg/kg/dia, ainda capaz de produzir resultado satisfatrio. Com menos efeitos colaterais, o deflazacort na dose de 0,9 mg/kg/dia pode ser prescrito, com o mesmo perfil de sucesso. Alm disso, esto indicadas fisioterapia, rteses, cirurgia ortopdica, dependendo do caso. No h tratamento especfico para a distrofia miotnica. Podem ser prescritos dispositivos ortopdicos e fenitona, 300 mg/dia, para suprimir a miotonia. A fenitona a droga de escolha para essa finalidade em detrimento de quinidina e procainamida por menor ndice de efeitos colaterais sobre a conduo cardaca. Eventualmente, os pacientes podem necessitar do implante de um marca-passo. O tratamento das outras distrofias e das miopatias congnitas fisioterapia e sintomticos, no havendo tratamento especfico. O tratamento da SKS e OECP sintomtico. Eventualmente, pode ser necessrio o implante de marcapasso cardaco. A funo mitocondrial pode melhorar com o uso de coenzima Q10, na dose de 50 a 200 mg, trs vezes ao dia, e L-carnitina, 300 a 1.000 mg, trs vezes ao dia. Antioxidantes como vitaminas A, C, E, betacaroteno, cido alfalipico no tm evidncia de melhora. Muitos pacientes usam vitaminas do complexo B, que so co-fatores de vrias enzimas mitocondriais. No caso da sndrome MELAS, h relatos anedticos de que os corticides seriam benficos nos AVCs agudos. As crises respondem com a maioria dos anticonvulsivantes, e muitos evitam o uso de valproato pelo risco de causar deficincia de carnitina. Implantes cocleares podem ser usados para o tratamento da disfuno auditiva. Os pacientes tambm fazem a suplementao tradicional padro para SKS e EOPC. O tratamento da sndrome MERRF obedece ao mesmo padro.

TPICOS IMPORTANTES
Miopatias so doenas estruturais e/ou funcionais dos msculos, cuja manifestao fundamental fraqueza muscular. Fazem diagnstico diferencial com doenas do neurnio motor, com neuropatias perifricas e com doenas da juno neuromuscular. So divididas em hereditrias e adquiridas. As formas hereditrias so divididas em: miopatias congnitas, distrofias musculares, canalopatias, miopatias metablicas primrias e miopatias mitocondriais. necessrio realizar uma anamnese detalhada com informaes sobre o padro evolutivo da fraqueza, seus fatores desencadeantes e quanto presena de casos na famlia. Os sintomas positivos das miopatias so mialgias, cibras, contraturas, miotonia e mioglobinria. Os sintomas negativos das miopatias so fraqueza, atrofia, intolerncia ao exerccio (fatigabilidade) e fadiga. No exame fsico deve-se detalhar a distribuio da fraqueza, lembrando dos msculos cranianos, alm de avaliar se h atrofia ou hipertrofia de msculos. H seis padres de apresentao clnica dos quadros de miopatias (Tabela 4). O padro mais comum a fraqueza proximal de distribuio cintura-membros. O exame isoladamente mais til no estudo de pacientes com suspeita de miopatia a dosagem sangnea de CK. A dosagem de suas isoenzimas no til nesses casos. A eletroneuromiografia faz parte da abordagem diagnstica, sendo o estudo da conduo nervosa tipicamente normal nos pacientes com miopatia. capaz de delimitar o msculo acometido, guiando bipsias.

A bipsia muscular o exame que define o diagnstico em boa parte dos casos. No deve ser feito em msculos com fora de grau menor ou igual a 3. De modo geral, nos membros superiores, o msculo de eleio o bceps, e nos membros inferiores, o vasto lateral. Estudos genticos moleculares (exames em sangue perifrico) podem substituir a bipsia para o diagnstico de muitas miopatias hereditrias. O teste de McArdle feito com exerccios isomtricos do antebrao com auxlio de um dinammetro. Colhem-se amostras de sangue para dosagem de amnia e lactato antes e aps os exerccios. til em diagnstico de miopatias metablicas: o nvel de lactato aumenta patologicamente nos casos de deficincia de fosfofrutoquinase e miofosforilase, e reduzido na de fosfoglicerato mutase.

ALGORITMO
Algoritmo 1: Guia para diagnstico e tratamento das miopatias hereditrias.

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BIBLIOGRAFIA

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