UNIDAD TEMTICA 5.

RUTAS BIOSINTTICAS DE LOS PRODUCTOS NATURALES

Metabolismos primario y secundario. Intermediarios biosintticos: Acetil CoA, cido Shikmico y cido Mevalnico como productos del metabolismo primario y puntos de partida de las rutas biosintticas del metabolismo secundario.

Bibliografa Dewick, P. Medicinal Products, A Biosynthetic Approach. 2 ed. John Wiley & Sons Ltd. 2002, West Sussex (pag. 35-40, 61-66, 79,83, 121126 y 167-176).

EL PRESENTE MATERIAL TIENE COMO NICO OBJETIVO FACILITAR EL SEGUIMIENTO DE LAS CLASES TERICAS.

RUTAS BIOSINTTICAS DE LOS PRODUCTOS NATURALES

UNIDAD TEMTICA 5 Metabolismosprimarioysecundario. Intermediariosbiosintticos:AcetilCoA,cidoShikmicoy cidoMevalnico comoproductosdelmetabolismoprimarioypuntosde partidadelasrutas biosintticasdelmetabolismosecundario.

Bibliografa: Dewick, P.M. Medicinal Natural Products. A biosynthetic approach. 3rd. Edition, 2009. Wiley. Caps. 2, 3, 4, 5. SilviaLpez,slopez@fbioyf.unr.edu.ar 1

VASMETABLICAS O caminos metablicos. Grupo de reacciones qumicas catalizadas enzimaticamente,quedanlugaralosbloquesdeconstruccin delmetabolismo.

METABOLISMOINTERMEDIARIO Red interconectada de caminos metablicos cuidadosamente regulados, que generan energa (ATP) y proveen los bloques de construccin necesarios en los sistemas vivos.

METABOLISMOPRIMARIO Conjunto de rutas metablicas que dan lugar a la sntesis de la unidad fundamentaldetodamateriaviviente Carbohidratos Protenas Metabolitosprimarios cidosNucleicos Lpidos

METABOLITOSSECUNDARIOS

Funcinnoclaramenteestablecida Seencuentranenalgunosorganismosogruposdeorganismos Sonlaexpresindelaindividualidaddelasespecies Ofrecenventajasdesupervivenciaasusproductores Fuentedecompuestos(productosnaturales)activos farmacolgicamente Pero... Siempre es clara la discriminacin entre metabolismo primario y secundario?
OS T LI

O B A ET 1 M

ME TA BO 2 LITO S

CICLOPENTOSAS FOSFATO

FOTOSNTESIS
Dglucosa

GLUCLISIS

CICLOPENTOSAS FOSFATO

FOTOSNTESIS

GLUCLISIS
CICLOPENTOSAS FOSFATO

FOTOSNTESIS

ACETILCOA

GLUCLISIS
CICLOPENTOSAS FOSFATO

FOTOSNTESIS

CIDOSHIKMICO

METILERITRITOL4P

ACETILCOA

CIDO MEVALNICO

GLUCLISIS
CICLOPENTOSAS FOSFATO

FOTOSNTESIS

CIDOSHIKMICO

METILERITRITOL4P

ACETILCOA
CICLODEKREBS

CIDO MEVALNICO

BLOQUES DE CONSTRUCCIN
C1
X CH3

C2
C C

C5

C 6 C3

C 6 C1

BLOQUES DE CONSTRUCCIN
C1
X CH3

C2
C C

C5

C 6 C3

C 6 C2

C 6 C1

C 6 C2 N

indol.C2N
N H

C 5N
N

C 4N

BLOQUES DE CONSTRUCCIN
C2
C C

C5

C 6 C1

HO2C

C 6 C3

OH CO2H O

C2

LAVIADELACETATO

GRASAS

(FAS)(PKS)

POLICTIDOS

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
LasreaccionesocurrenenelComplejoFAS(cidoGrasoSintasa)

CoenzimaA HSCoA

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
GeneracindeMalonilCoAdesdeAcetilCoA
AcetilCoA Ataquenucleoflicosobre (enolato) anhidridomixto Ataquenucleoflicosdel aninenolatosobreel carbonilo

Prdidadebiotina Enzcomogrupo saliente

Anhidridomixto

biotinaEnzima

N1carboxi biotinaEnzima

AcetilCoAcarboxilasa
malonilCoA

+biotinaEnzima

LabiotinaovitaminaB8 actacomoauxiliarbiosinttico

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
INICIO UNIDADINICIADORA

UNIDADDEELONGACIN

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
INICIO UNIDADINICIADORA

UNIDADDEELONGACIN

O HO CoA O O O

HO O

S HS Cis ACP

S Cis S ACP

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
INICIO UNIDADINICIADORA

UNIDADDEELONGACIN

O CoA

HO O

S O

S HS Cis ACP

SH Cis S ACP

CO2

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
O

O SH S Cis ACP

O CoA

HO

SH CoA

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS
O

O SH S Cis ACP

O CoA

HO

TERMINACIN ELONGACIN

SH CoA

OH

O
O

S S Cis ACP
O

BIOSNTESISDECIDOSGRASOS...DECADENAPAR!
UNIDADINICIADORA UNIDADDEELONGACIN

n
FAS

(n+ 1)

DIVERSIDADDEUNIDADESINICIADORAS

acetilCoA malonilCoA

acetilCoA malonilCoA

Unidad iniciadora

Unidadde elongacin

cidopalmtico Unidad (16:0) iniciadora

Unidadde elongacin

cidoesterico (18:0)

TODASLASUNIDADESQUEFORMANCIDOSGRASOSCONNMEROPARDE TOMOSDECARBONOPROVIENENDELACETATO QU PASASILAUNIDADINICIADORAY/OLAUNIDADDEELONGACINNOFUESENLAS COMUNMENTEUTILIZADAS?DIVERSIDADESTRUCTURAL!

QU SUCEDECONLOSCIDOSGRASOSDENMEROIMPARDE TOMOSDECARBONO?

DIVERSIDADDEUNIDADESINICIADORAS

leucina

isoleucina

valina

IsovalerilCoA malonilCoA

2metilbutirilCoA malonilCoA

IsobutirilCoA malonilCoA

cido15metilhexadecanico E1:transaminasa E2:deshidrogenasaespecficadeceto cidosdecadenaramificada E3:cidoGrasosintasa

cido12metiltridecanico

cido12metiltetradecanico

CIDOSGRASOSDECADENAIMPAR

DIVERSIDADDEUNIDADESINICIADORAS
malonilCoA cidohidnocrpico

2 ciclopentenil carboxilCoA

cidochaulmgrico

Elaceitedechaulmografuedurantemuchotiempoelnicotratamientoparala lepra.Lassalesdeloscidoshidnocrpicoychaulmgricopurificadosfueron utilizadoscomotratamientodelaleprahastaelsurgimientodeantibiticos sintticosmsactivos.

LepraoEnfermedaddeHansen

Mycobacteriumleprae

CIDOSGRASOSNOCOMUNES

DIVERSIDADEDEUNIDADESINICIADORAS
malonilCoA cidohidnocrpico

2 ciclopentenil carboxilCoA

cidochaulmgrico

Elaceitedechaulmografuedurantemuchotiempoelnicotratamientoparala lepra.Lassalesdeloscidoshidnocrpicoychaulmgricopurificadosfueron utilizadoscomotratamientodelaleprahastaelsurgimientodeantibiticos sintticosmsactivos.

Chaulmogra(Hydnocarpuswightiana) uotrasespeciesdeHydnocarpus

CIDOSGRASOSNOCOMUNES

LAVIADELACETATO

GRASAS

(FAS)(PKS)

POLICTIDOS

BIOSNTESIS DE POLICTIDOS

UNIDADINICIADORA

UNIDADDEELONGACIN

O CoA

HO O

S HS Cis ACP

CO2

BIOSNTESISDEPOLICTIDOS
O
O

O
O SH S Cis ACP

O CoA

O SH S Cis ACP
SH CoA

HO

OH

O S S Cis ACP
O

BIOSNTESISDEPOLICTIDOS
O

O CoA

O
O SH S Cis ACP

SH S Cis ACP

HO

SH CoA

OH

O SH S Cis ACP
O

O S S Cis ACP
O

BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS
O O Enz S O O O

= Policetoster
O

S
Enz

O O

S
Enz

O HO

Ciclizacincon condensacinaldlica
S
Enz
O

OH

O O
H

S
Enz

S
Enz

H2

BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS
O Enz S O O O

= Policetoster

HO

OH

Ciclizacincon condensacinClaisen
OH O O O O O S
Enz

BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS
O O Enz S O O O

= =
O

S
Enz

Policetoster

1PRECURSORALMENOS2PRODUCTOS
O

HO

OH

floracetofenona

OH

cidoorselnico

POLICTIDOSAROMTICOS

Resumiendo

acetilCoAmalonilCoA

policetoster

Reaccin aldlica

Reaccin Claisen

deshidratacinfavorecida porformacindelsistema conjugado

Regeneracindelcarbonilo favorecidaposiblementepor expulsindelgruposaliente

Enolizacin hidrlisis

Enolizacin

Enolizacinfavorecida porformacindelanillo aromtico

cidoorselnico

floracetofenona

Enolizacinfavorecida porformacindelanillo aromtico

BIOSNTESISDEPOLICTIDOSAROMTICOS

Policetoster

Antronas Antraquinonas

RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS

malonilCoA Elongacin

acetilCoA iniciador

RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS

malonilCoA Elongacin

acetilCoA iniciador

Reaccinde Claisen

RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS
ACP:protenatransportadoradeaciloAT:aciltransferase DH:deshidratase ER:enoilredutase KR:cetoredutase KS:cetosintase MAT:malonil/acetiltransferase

malonilCoA Elongacin

acetilCoA Iniciador

Transferenciadeacilo,elcicloserepite

Reaccinde Claisen

Bcetoster hidroxister sterconjugado sterreducido Reduccin deshidratacin reduccin

RESUMIENDO...BIOSNTESISDECIDOSGRASOSYPOLICTIDOS
ACP:protenatransportadoradeaciloAT:aciltransferase DH:deshidratase ER:enoilredutase KR:cetoredutase KS:cetosintase MAT:malonil/acetiltransferase

malonilCoA Elongacin

acetilCoA Iniciador

Transferenciadeacilo,elcicloserepite

Reaccinde Claisen

Bcetoster hidroxister sterconjugado sterreducido Reduccin deshidratacin reduccin Nohayreduccin delosgruposceto Todoslosgrupos cetoreducidos

aromticosmacrlidos

cidosgrasos

BLOQUE DE CONSTRUCCIN

(C5)n

2 3

ISOPRENO

ELBLOQUEDECONSTRUCCINC5 PUEDEVENIRDE DOSRUTASDIFERENTES

cidomevalnico

2CmetIlDerItritol4P

MVA

MEP

MEP MVA

MVA MEP
Hemiterpenos (C5) Dimetilalil PP (DMAPP) Isopentenil PP (IPP) Monoterpenos (C10)

Sesquiterpenos (C15)

Diterpenos (C20)

Sesterpenos (C25) Triterpenoides (C30) Esteroides (C18 -C30) Tetraterpenos (C40)

LOCALIZACININTRACELULAR MVA MEP

CMO SE BIOSINTETIZAN? RUTADELCIDOMEVALNICO(MVA)

Unidad C5
O HO HO OH

SCoA O

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA
SCoA O

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA

SCoA O

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

Condensacin O deClaisen

O SCoA

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

Condensacin O deClaisen

O SCoA

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

H
O SCoA SCoA O O O SCoA

SEnz O

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

H
O SCoA SCoA O O O

Condensacin SCoA aldlica

HO

OH O SCoA

SEnz O

3HMGCoA

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

O
SCoA

OH O SCoA

HO

SEnz O
O HO

reductasa
OH OH H SCoA

cidomevldicohemitioacetal

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

O
SCoA

OH O SCoA

HO

SEnz O
O HO OH O

O HO

OH OH H SCoA

cidomevldico

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

O
SCoA

OH O SCoA

HO

SEnz O
O OH O

O HO

OH OH
HO

O HO

OH OH H SCoA

cidomevalnico

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

O
SCoA

OH O SCoA

HO

SEnz O
O OH O

O HO

OH OH
HO

O HO

OH OH H SCoA

O H O

OH OPP

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

O
SCoA

OH O SCoA

HO

SEnz O
O OH O

O HO

OH OH
HO

O HO

OH OH H SCoA

O H O

O HO P O ADP OH OH

OPP

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

O
SCoA

OH O SCoA

HO

SEnz O
O OH O

O HO

OH OH
HO

O HO

OH OH H SCoA

O H O

O HO P O ADP OH OH

OPP

IPP

Unidad C5
O

SCoA

MVA
HO

O HO OH

O SCoA SCoA O

O
SCoA

OH O SCoA

HO

SEnz O
O OH O

O HO

OH OH
HO

O HO

OH OH H SCoA

O H O

O HO P O ADP OH OH

OPP

IPP

DMAPP

RUTADELMETILERITRITOL4FOSFATO(MEP)

cidopirvico
1desoxiDxilulosa5P 2CmetilDeritritol4P

CTP NH2 N

Dgliceraldedo3P

OH

O P O O HO

O P O OH O N

OH

OH

4(CDP)2CmetilDeritritol dimetilalilPP (DMAPP)

OPP

OH

OH

O P

OH O P O

OH

OPP

isopentenilPP (IPP)

4hidroxi3metilbut2enil difosfato

OH

OH

2CmetilDeritritol2,4ciclofosfato

UNIDADC5

cidomevalnico

MVA

MEP

CMO ESTN COMPUESTOS LOS TERPENOIDES?

UNIDADES DE 5 TOMOS DE CARBONO ISOPRNICAS

Carbocatin allico estabilizado por resonancia

Hemiterpenos (C5) Dimetilalil PP (DMAPP) Isopentenil PP (IPP) Monoterpenos (C10)

Sesquiterpenos (C15)

Diterpenos (C20)

Sesterpenos (C25) Triterpenoides (C30) Esteroides (C18 -C30) Tetraterpenos (C40)

BLOQUE DE CONSTRUCCIN

C 6 C1

RUTADELCIDOSHIKMICO

C 6 C1

IlliciumverumHook.F.(Schisandraceae)

C 6 C1

IlliciumverumHook.F.(Schisandraceae)

C 6 C1

Aminocidosaromticos cidosBenzoicossimples

Fenilpropanoides

IlliciumverumHook.F.(Schisandraceae)

C 6 C1

Oseltamivir (Tamiflu)

C 6 C1
O P CO2H

PEP
PO H

HO OH

Deritrosa4P

C 6 C1
O P CO2H

PEP
PO H

HO OH

O H

Deritrosa4P

C 6 C1
O P CO2H

PEP
PO H

Reaccin aldlica

HO OH

O H

Deritrosa4P

C 6 C1
O P CO2H

PEP
PO H

Reaccin aldlica
HO HO

OP O CO2H OH

HO OH

O H

DAHP

DAHP (formahemicetal)

Deritrosa4P

C 6 C1
O P CO2H

PEP
PO H

Reaccin aldlica

HO OH

O H

DAHP

Deritrosa4P

C 6 C1
O P CO2H CO2H

PEP
PO H

Reaccin aldlica

HO OH HO OH O H

OH

DAHP

Deritrosa4P

C 6 C1
O P CO2H CO2H

PEP
PO H

Reaccin aldlica

HO OH HO OH O H

OH

DAHP

Deritrosa4P

HO

CO2H

n i cc ica a Re ldl a

O OH

OH

cido 3dehidroqunico

C 6 C1
O P CO2H CO2H

PEP
PO H

Reaccin aldlica

HO OH HO OH O H

OH

DAHP
n i cc ica a Re ldl a

Deritrosa4P
HO CO2H

O OH

OH

cido 3dehidroshikmico

cido 3dehidroqunico

C 6 C1
O CO2H

PEP

Reaccin aldlica
PO H

CO2H

Deritrosa4P
HO OH O H

HO OH

OH

DAHP
n ci a c a lic Re ld a

HO

CO2H

O OH

OH

cidoshikmico

cido 3dehidroshikmico

cido 3dehidroqunico

BLOQUE DE CONSTRUCCIN

C 6 C3

ATP

cidoshikmico

C 6 C3

Ataquenucleoflicosobre eldobleenlacedelPEP
CO2H P O

PEP
H

CO2H

ATP
PO OH OH

cidoshikmico

C 6 C3

Ataquenucleoflicosobre eldobleenlacedelPEP
CO2H P O

H CO2H CO2H CO2H

H H H

ATP
PO OH OH PO OH O OP

cidoshikmico

C 6 C3

Ataquenucleoflicosobre eldobleenlacedelPEP
CO2H P O

H CO2H CO2H CO2H

H H H

ATP
PO OH OH PO OH O OP

cidoshikmico

HOP

EPSP cido3P5enolpiruvilshikmico

C 6 C3

Ataquenucleoflicosobre eldobleenlacedelPEP
CO2H P O

H CO2H CO2H CO2H

H H H

ATP
PO OH OH PO OH O OP

cidoshikmico

cido3Pshikmico
HOP

HOP

cidocorsmico

EPSP cido3P5enolpiruvilshikmico

C 6 C3

cidocorsmico

C 6 C3
HO2C

CO2H

Reordenamientode Claisen

OH

cidocorsmico

cidoprefnico

Corismato mutasa
cidocorsmico (confrmeropseudo ecuatorial) cidocorsmico (confrmeropseudo axial) cidoprefnico

C 6 C3
HO2C

CO2H

Reordenamientode Claisen

OH

cidocorsmico

cidoprefnico

C 6 C3
O

CO2H

Reordenamientode HO Claisen

OH

cidocorsmico

cidoprefnico

C 6 C3
O

CO2H

CO2H

Reordenamientode HO Claisen

OH

cidocorsmico

cidoprefnico

OH

cido4 hidroxifenilpirvico

cidofenilpirvico

C 6 C3
O

CO2H

CO2H

Reordenamientode HO Claisen

OH

cidocorsmico

cidoprefnico

OH

cido4 hidroxifenilpirvico

CO2H

NH2

cidofenilpirvico

LFenilalanina

OH

AMINOCIDOSAROMTICOS

LTirosina

FENILPROPANOIDES
Eliminacin E2de amonio

E1:PAL E2:TAL E3:cinamato4hidroxilase E4:pcumarato3hidroxilase E5:cidocaficoOmetiltransferase

cidocinmico Hidroxilacin Secuenciadereaccionesdehidroxilacinymetilacin

cidopcumrico

cidocafeicocidoferlicocido5hidroxiferlicocidosinpico

BLOQUE DE CONSTRUCCIN

C1

SAM=Sadenosilmetionina

Dadoruniversaldegruposdegruposmetilo

NH2

BLOQUE DE CONSTRUCCIN
N O P HO OH O OH O P O OH O P O O N N N

C1

ATP
OH CO2H

OH S

LMetionina

NH2

NH2

BLOQUE DE CONSTRUCCIN
N O P HO OH O OH O P O OH O P O O N N N

C1

ATP
OH CO2H

OH S

LMetionina

NH2

NH2

SAM=Sadenosilmetionina
S Ad S O

=
H2N CO2H H2N CO2H OH OH

BLOQUE DE CONSTRUCCIN
H3C NH2 OH H2N CO2H S Ad CH3 NH2 H CH3 NH H2N CO2H

C1

Ad

SAM

S-adenosil homocistena (SAH)

BLOQUE DE CONSTRUCCIN
H3C NH2 OH H2N CO2H S Ad CH3 NH2 H CH3 NH H2N CO2H

C1

Ad

SAM

S-adenosil homocistena (SAH)

C6 C3 +n C2

C5 +C6C3 C6 +nC2 C3 C6C3+nC2 C6 C3 +n C2 + C1

C5+C6C3 C5+C6C3 C5 + C6 C1 +C1 C6C3+nC2 C5+C6C1 C5+C6C1

C5 + C6 C3

C6C3+nC2+C1
C6 C3 +n C2

PRODUCTOSDECOMBINACIN DERUTAS C6 C3
C6C3+nC2 C5+C6C3
C1 + C2 +n C3 C6 C3 C6 + C5 C2 +n C3 C6 C1 + C2 +n C3 C6

C5+C6C1

C6C3+nC2+C1

C1 C6 + C5

C1 C6 + C5

C3 C6 + C5

C2 +n C3 C6

+n C2 + C1

C5 + C6 C1

BIOSNTESISDEFLAVONOIDES

C6C3 +3C2

UNIDADINICIADORA

UNIDADDEELONGACIN
O O

PKSIII

CoA CoA

OH

HO

OH

BIOSNTESISDEFLAVONOIDES

C6C3 +3C2

UNIDADINICIADORA

UNIDADDEELONGACIN

PKSIII

HO

OH

OH

=
O

CoA CoA

ESTILBENOS

FLAVONOIDES
OH O

HO

OH HO OH O OH

BIOSNTESISDECANABINOIDES
UNIDADINICIADORA 3xMalonilCoA HexanoilCoA

BIOSNTESISDECANABINOIDES
UNIDADINICIADORA 3xMalonilCoA HexanoilCoA

BIOSNTESISDECANABINOIDES
UNIDADINICIADORA 3xMalonilCoA HexanoilCoA

OH CO2H

cidoolivetlico

HO

BIOSNTESISDECANABINOIDES
UNIDADINICIADORA 3xMalonilCoA HexanoilCoA

OH

Geranildifosfato Calquilacin
HO

CO2H

cidoolivetlico

BIOSNTESISDECANABINOIDES
UNIDADINICIADORA 3xMalonilCoA HexanoilCoA

OH

Geranildifosfato Calquilacin
HO

CO2H

cidoolivetlico

BIOSNTESISDECANABINOIDES
UNIDADINICIADORA 3xMalonilCoA HexanoilCoA

OH

Geranildifosfato Calquilacin
HO

CO2H

cidoolivetlico

cidocanabinlico