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The Journal of Neuroscience, 16 de abril de 2014 34 (16): 5529 -5538 5529

Neurobiology of Disease

Use Cannabis quantitativamente Associated com ncleo accumbens e Amygdala Anormalidades em Young Adult usurios recreativos
Jodi M. Gilman, 1,4,5 John K. Kuster, 1,2 * Sang Lee, 1,6 * Myung Joo Lee, 1,6 * Byoung Woo Kim, 1,6 Nikos Makris, 3,5 Andre van der Kouwe, 4,5 Anne J. Sangue, 1,2,4,5 e Hans C. Breiter 1,2,4,6
Laboratrio de Neuroimagem e Gentica, do Departamento de Psiquiatria, 2 Mood e Laboratrio de Controle Motor, 3 Centro de Anlise morfomtrica do Departamento de Psiquiatria e 4 Athinoula A. Martinos Center em Biomedical Imaging, Departamento de Radiologia, Hospital Geral de Massachusetts, Charlestown, Massachusetts 02129, 5 Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, e 6 Warren Wright Adolescent Center, Departamento de Psiquiatria e Cincias do Comportamento, Northwestern University Feinberg School of Medicine, em Chicago, Illinois 06011
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A maconha a droga ilcita mais usada nos Estados Unidos, mas pouco se sabe sobre seus efeitos sobre o crebro humano, particularmente em regies de recompensa / averso implicados em vcio, como o nucleus accumbens e amgdala. Estudos em animais mostram mudanas estruturais nas regies do crebro, como o nucleus accumbens aps a exposio ao Li 9tetrahidrocanabinol, mas pouco se sabe sobre o uso de cannabis e morfometria cerebral nessas regies em seres humanos. Foram coletados de alta resoluo exames de ressonncia magntica em adultos jovens de maconha recreativa usurios e controles nonusing e realizou trs anlises independentes de morfometria nestas estruturas: (1) densidade da substncia cinzenta utilizando morfometria baseada em voxel, (2) de volume (crebro total e volumes regionais) e (3) forma (morfometria superfcie). Densidade de matria cinzenta analisa revelou maior densidade de massa cinzenta em usurios de maconha do que no grupo de controle no ncleo accumbens esquerda estendendo-se at subcallosal crtex, hipotlamo, amgdala estendida sublenticular e amgdala esquerda, mesmo aps o controle de idade, sexo, uso de lcool e cigarro . Efeitos de nvel de tendncia foram observados por um aumento de volume no ncleo accumbens deixado s. Diferenas de forma significativa foi detectada no ncleo accumbens esquerda e amgdala direita. O ncleo accumbens esquerda apresentaram alteraes dependentes de exposio importantes em todas as trs medidas e uma relao multimodal alterada atravs de medidas no grupo maconha. Estes dados sugerem que a exposio a maconha, mesmo em jovens usurios recreativos, est associada a alteraes dependentes da exposio da matriz neural de estruturas de recompensa do ncleo e consistente com estudos em animais de mudanas na arborizao dendrtica. Palavras-chave: de maconha; densidade de matria cinzenta; maconha; imagiologia multimodal; recompensar; topologia / formato

Introduo
A maconha (cannabis) a droga ilcita mais consumida nos Estados Unidos (15,2 milhes de usurios passado meses; EUA Departa-mento de Sade e Servios Humanos, 2008 ). Ela tambm a droga ilcita mais utilizada nos campi universitrios ( Mohler-Kuo et al., 2003 ). Alm disso, a sua utilizao est a aumentar entre os adolescentes e
Recebido 06 de nov embro de 2013; rev ista 9 de maro de 2014; aceito 11 de maro, 2014. Contribuies Autor: JMG, MJL, BK, NM, AJv dK, AB, e HCB inv estigao destinada; JMG, JKK, SL e AJv dK realizada pesquisa; MJL, BK, AB, e HCB contribuiu f erramentas reagentes / analticos inditos; JMG, JKK, SL, MJL, NM, AB, e HCB analisaram dados; JMG, AB, e HCB escrev eu o jornal. Este trabalho f oi apoiado pelo Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (Concede 14118, 026002, 026104, 027804 e para HCB e Grant 034.093 para JMG), o Escritrio de Poltica Nacional de Controle de Drogas, Counterdrug Tecnologia Assessment Center (Grants DABK39-03-0098 e DABK39-03-C-0098), e do Instituto Nacional de Distrbios Neurolgicos e Derrame, Institutos Nacionais de Sade (Grant 052.368 a AJB). HCB tambm f oi apoiado pelo Centro Adolescente Warren Wright no Northwestern Memorial Hospital e da Univ ersidade Northwestern, de Chicago. JMG f oi apoiado por uma Harv ard Medical School Norman E. Zinberg Fellowship em Addiction Psy chiatry Research. Os autores declaram no hav er interesses f inanceiros concorrentes. * JKK, SL e MJL contriburam igualmente para este trabalho. AJB e HCB contriburam igualmente para este trabalho. A correspondncia dev e ser dirigida a Hans Breiter, MD, Warren Wright Adolescent Center, Departamento de Psiquiatria e Cincias do Comportamento, Northwestern Univ ersity Feinberg School of Medicine, 710 N. Lake Shore Dr., Abbott Salo 1301, Chicago, IL 60611 E-mail.: h-breiter@northwestern.edu. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4745-13.2014 Copy right 2014, os autores 0270-6474/14/345529-10 $ 15,00 / 0

jovens adultos ( Henry et al., 2003 ), em parte devido chang-ING crenas da sociedade sobre o uso de cannabis e seu status legal.
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O consumo de cannabis est associado com deficincia de funes cognitivas, incluindo a aprendizagem ea memria, ateno e tomada de deciso. Estudos em animais mostram mudanas estruturais em regies cerebrais subjacentes a estas funes aps a exposio a Li 9 - tetrahidrocanabinol (THC), principal componente psicoativo da cannabis ( Lawston et al,. 2.000 ; Downer et al,. 2,001 ). No ncleo accumbens, o comprimento dos dendritos e nmero de espinhas dendrticas aumenta com a exposio de THC em ratos ( Kolb et al., 2006 ). Pouco conhecido sobre a relao entre o uso de cannabis e crebro estrutura em humanos. Embora alguns estudos tenham mostrado reduo do volume do hipocampo, amgdala e cerebelo, outros no demonstraram tais efeitos (ver Lorenzetti et al., 2010 para reviso). As diferenas na metodologia podem ter a estes resultados mistos contribuiu com, sugerindo que a utilizao de uma variedade de mtodos estruturais em conjunto para quantificar a morfologia do crebro pode ser importante. No presente estudo, foram coletados de alta resoluo scans T1 ressonncia magntica em adultos jovens (idade 18 -25 anos) cannabis / usurios de maconha e controles nonusing combinados. Realizamos trs anlises cego, automatizados e independentes da estrutura do crebro e sua interao: (1) densidade de matria cinzenta usando baseada em voxel morphom-tria, (2) o volume (volumes regionais de profundas cinza importa estruturas) para investigar diferenas volumtricas bruta, e (3) forma deformao (topologia da superfcie) para investigar localizada moldar diferenas de estruturas subcorticais. Embora a maioria dos estu-dos anteriores investigaram o efeito do consumo de cannabis em pesados, usurios dependentes, o presente estudo levantou a questo de saber se mesmo o uso recreacional pode estar associado com anormalidades cerebrais. Embora THC age centralmente atravs de um nmero de crebro regies, a amgdala eo ncleo accumbens so especialmente susceptveis de ser afectadas. THC se liga aos receptores canabinides endgenos (CB1) localizadas em regies do crebro, incluindo o nucleus accumbens e amgdala ( Burns, et al., 2007 ). Convergindo achados na literatura vcio implicar essas regies como sendo importante para o impacto que a maconha pode ter sobre o crebro (para reviso, ver Koob e Volkow, 2010 ). Em primeiro lugar, os ncleos de ac-cumbens amgdala e tm sido implicadas na transformao de drogas no-re-ala ( sangue e Zatorre, 2001 ; . Breiter et al, 2001 ), bem como com a euforia associada com os efeitos de recompensa da droga ( breiter et ai, 199. 7 ; . Ga'lvez-Buccollini et ai, 200 8 ; . Gilman et al, 2008 ). Segundo, estudos animais demonstraram que os canabinides ex-ogenous e endgenos podem alterar significativamente a transmisso sinptica no nucleus accumbens ( Lupica et al., 2004 ) e da amgdala ( Azad et ai., 2004 ). Em terceiro lugar, os estudos em animais mostraram que as anomalias estruturais podem ocorrer no ncleo accumbens de animais tratados com THC ( Kolb et al., 2006 ). Dessa forma, nossa hiptese era de que o consumo de cannabis seria asso-ciada com alteraes cinza densidade de matria no ncleo accumbens ea amgdala, afetando potencialmente volume e forma as medidas destas regies ou relaes entre estes medidas.

Materiais e Mtodos
Participantes . Os participantes deste estudo foram 20 adultos jovens (idade 18 -25 anos) atuais usurios de maconha e 20 controles. Participantes de Cannabis e de controle foram pareados em idade, sexo (9 homens e 11 mulheres em cada grupo), lateralidade, raa e escolaridade. Todos os participantes eram destros. Participantes de maconha usado maconha pelo menos uma vez por semana, mas no eram dependentes, de acordo com uma entrevista clnica estruturada para o DSM-IV (SCID; . Primeiro et al, 2002 ). Maconha participantes no foram excludos se tivessem usado outras drogas ilegais no passado; no entanto, eles foram excludos se satisfeitos os critrios de abuso de qualquer droga que no mari-juana. Participantes de controle no tinham usado maconha no ano passado e tinha usado maconha em menos de cinco vezes em sua vida. Mari-Juana e controle participantes eram clinicamente saudveis e no preencheram os critrios do DSM-IV para qualquer doena atual ou tempo de vida do Eixo I. Todos os participantes completaram o Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT; . Saunders et al, 1993 ) para verificar se h problemas com a bebida; qualquer potencial de pontuao par-pante acima de 8 foi excludo da incluso na coorte final de participantes combinados. Procedimento . Os participantes preencheram triagem e digitalizao durante uma visita de estudo. Todos os usurios de maconha foram convidados a se abster de utilizar substncias no dia do estudo. Foi realizada uma tela de drogas na urina que testou para a cannabis, anfetaminas, cocana, barbitricos, methamphet-aminas, benzodiazepinas, codena, morfina e etanol. Porque THCCOOH, o principal metablito secundrio de THC, pode ser detectado na urina vrias semanas aps a ltima utilizao ( Fraser et al., 2002 ), um teste de urina por si s no poderia determinar com certeza se os participantes estavam bastante embriagados. Por isso, garantiu que nenhum participante apresentou sinais evidentes de embriaguez com base em uma escala de intoxicao maconha quatro itens desenvolvidos em nosso laboratrio que foi desenhado para avaliar quatro sinais de intoxicao aguda ( Karschner et al,. 2.011 ): aumento da freqncia cardaca de repouso ( > 100 batimentos / minuto), a congesto dos vasos sanguneos da conjuntiva (olhos vermelhos), desacelerou de resposta de voz e vertigem. No h participantes de maconha foram excludos com base nesses critrios. Todos os procedimentos do estudo foram ap-provado pelo Hospital Geral de Massachusetts (MGH) Institucional Revista de Administrao e consentimento informado foi obtido aps a natureza e as possveis conseqncias dos estudos foram explicados. Aquisio e tratamento de dados de neuroimagem . Os participantes foram digitalizados usando um scanner 3T Siemens Trio com uma bobina de cabea de 32 canais no Centro Martinos for Biomedical Imaging. Todo o crebro T1-ponderadas um milmetro scans estruturais isotrpicos foram coletados por meio de uma sequncia 3D multiecho MPRAGE (176 fatias sagital, FOV 256 milmetros, TR 2530 ms, TI 1200 ms, 2 X acelerao Grappa, TE 1.64/3.5/5.36/7.22 ms , BW 651 Hz / px, T acq 6:03 min; . van der Kouwe et al, 2008 ). Varreduras funcionais foram coletados por meio de uma seqncia 2D gradiente echo EPI (31 fatias, 3 mm de espessura, 0,6 milmetros lacuna, FOV 216 milmetros, 3 milmetros 2 no plano de resoluo, TR 2 s, TE 30 ms, BW 2240 Hz / px). Todas as aquisies foram automaticamente posicionado usando AutoAlign ( van der Kouwe et al., 2005 ). Todos os exames foram verificados para movimento em caso algum participante se mudou > 3 mm ( Breiter et al,. 1.997 ; . Gasic et al, 2009 ). Nenhum dos participantes foram excludos com base nesses critrios. Anlise de morfometria baseada em voxel . Os dados estruturais foram analisados de forma cega com o fluxo de processamento padro automatizado de FSL-VBM (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSLVBM), um protocolo de morfometria baseada em voxel otimizado realizado com FSL ferramentas. Primeiro, imagens estruturais foram crebro extrado e massa cinzenta segmentado antes de ser registrado para o espao padro 2 milmetros MNI 152 usando registro no linear ( Andersson e Smith, 2007 ). As imagens resultantes foram calculados e capotou ao longo do x -eixo para criar uma simetria esquerda-direita, modelo massa cinzenta estudar-especfico. Em segundo lugar, toda a matria cinzenta ima-gens nativas foram nonlinearly registrado para esse modelo especfico do estudo e "modulada" para corrigir a expanso local (ou contrao) devido ao componente nolinear da transformao espacial. As imagens cinzentas importa modulados foram suavizadas com um kernel gaussiano isotrpico com um u de 3 mm (FWHM = 6,9 milmetros). Finalmente, um modelo linear geral voxelwise foi aplicado utilizando-base permutao teste no paramtrico, cor-recting para comparaes mltiplas atravs do espao. Os clusters foram identificados atravs de dois critrios simultneos: (1) um limiar de significncia para pico t valores corrigidos para comparaes mltiplas, utilizando uma correo de Bonferroni e (2) um limite de cluster para voxels ad-jacent ao pico voxel, juntamente com um conjunto mnimo tamanho. O voxel mxima (max vox) limite para cada agrupamento foi definido com base no volume de pesquisa total de 4.920 milmetros 3 para o ncleo accumbens bilaterais ea amgdala, que, divididos por um cluster de destino mnimo de cinco voxels (40 milmetros 3 ), implicava uma correo de 0.05/123 = 0,0004 ( z = 3,5) para a mxima vox de clusters putativos. O segundo limite para voxels de cluster fora do max vox foi selecionado com base em que a correo seria suficiente para um volume de busca de apenas uma das quatro estruturas de um a priori. O maior dos nucleus accumbens e volumes de amgdala foi a amgdala esquerda (1,848 milmetros 3 ), o qual, dividido por um tamanho mnimo de aglomerado de cinco voxels 40 mm ( 3 ), sugeriu uma correco de 0.05/46.2 = 0,001 ( z = 3.3) como um nvel de significncia para todos os voxels no-max em um cluster alvo. Estes mto tm sido utilizados anteriormente ( Breiter et al. 1.997 ; . Makris et al, 2008 ; . sangue et al, 2010 ; . sangue et al, 2012 ). Para fornecer informaes para hipteses de acompanhamento por outros investigadores, todos os clusters fora do ncleo accumbens e amgdala que conheci estes dois critrios tambm foram tabulados na Tabela 3 . Alm de uma anlise baseada em cluster, que tambm investigou diferenas focais morfometria baseada em voxel em segmentaes morfomtricas de um a priori regies (esquerda e direita e ncleo accumbens amgdala; Gasic et al,. 2,009 ). Para investigar estas regies segmentado de uma maneira cega, que em mdia os valores de morfometria baseada em voxel sobre um 3 X 3 X o volume do voxel 3 (27 voxels totais) em torno do pico dentro de cada segmentao MNI e extraiu-se estes dados a partir de cada participante, representado de forma aleatria por um nmero 001-040. As coordenadas (em milmetros) destes ROIs foram baseadas na mxima vox do cluster diferena limitado pelas segmentaes anatmicas do ncleo accumbens e amgdala ( Gasic et al., 2009 ) observados nas estruturas do hemisfrio esquerdo ea localizao espelho dessas maxima no hemisfrio direito. Estes locais foram como se segue: ncleo accumbens esquerda = - 12, 8, - 12; ncleo accumbens direito = 12, 8, - 12; amgdala esquerda - = 24, - 10, - 10; e amgdala direita = 24, - 10, - 10. Estes valores foram inseridos em um modelo linear geral mltipla (SPSS verso 19), o que nos permitiu determinar se diferenas entre os grupos foram significativas aps covarying para fatores como idade, sexo, uso de lcool e tabagismo. Alm disso, a Tabela 1. Dem ografia Participante CON ( n = 20) MJ ( n = 20) pvalor

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Sexo (M / F) Idade Anos de educao IDATE um Estado Trao HAM-D b TIPI Extroverso Socializao Conscincia A estabilidade emocional Abertura O uso de substncias lcool No. bebidas alcolicas / semana Pontuao AUDIT Cigarros Nmero de fumantes ocasionais d Nmero de fumantes dirios Maconha No. dias / semana No. articulaes / semana No. articulaes / ocasio No. ocasies fumadores / dia Idade de incio (anos) Durao de utilizao (anos)
c

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9 m/11 F 20,7 (1,9) 14,3 (3,4) 28,9 (7,94) 29,8 (7,32) 0,80 (1,40) [intervalo: 0 -5] 10,9 (2,36) 10,8 (2,47) 11,9 (2,08) 10,5 (2,52) 12,1 (1,90) -5] 10,7 (2,13) 10,7 (1,81) 11,7 (2,13) 11,4 (2,64) 12,4 (1,61) 9 m/11 F 21,3 (1,9) 12,6 (4,8) 27,7 (7,38) 29,5 (5,56) 1.10 (1.37) [intervalo: 0 N/ D 0,30 0.20 0,65 0,89 0,50

0,78 0,94 0,76 0,27 0,57

2.64 (2.38) 3,30 (1,78) 0 0 0 0 0 0 -

5,09 (4,69) 5,50 (2,21) 7 1 3,83 (2,36) 11,2 (9,61) 1,80 (0,77) 1,80 (0,70) 16,6 (2,13) 6,21 (3,43)

0,10 0,05 N/ D N/ D N/ D N/ D N/ D N/ D N/ D N/ D

Todos os v alores so expressos em mdias e desv ios-padro. CON, controles; MJ, os usurios de maconha. um Formulrio de Inv entrio de Ansiedade Trao Estado ( Spielberger et al., 1983 ).
b Hamilton c Ten-Item

Depression Rating Scale ( Hamilton, 1960 ). Personality Inv entory ( Gosling et al., 2003 ). d f umantes ocasionais relatados a partir de 1 cigarro / semana para um cigarro a cada 3 meses.

determinar se a densidade da substncia cinzenta foi associado com o uso de drogas gravidade, foi realizada regresso linear entre os valores mdios de cada ROI e medidas de comportamento do uso de drogas, incluindo: nmero de articulaes fumados por semana, tabagismo ocasies por dia, fumar dias por semana, e nmero das articulaes fumados por ocasio de fumar (ver comportamentais medi-das abaixo). Porque ns realizou esses testes em quatro regies (esquerdo e ncleo accumbens e amgdala direita), foi realizada uma correo de Bonferroni nas resultantes de p -valores ( p < 0,05 / 4 = 0,0125) para a anlise mor-phometry baseada em voxel. Ns no correto para o nmero de medidas de uso de drogas, porque essas medidas no tendem ser independentes um do outro (ou seja, ocasies por dia fumando, articulaes por ocasio, articulaes por semana e dias de fumar por semana foram todos altamente correlacionados, com p < 0,01). Anlise de volume . Volume intracraniano (ICV), crebro total, a massa cinzenta, substncia branca, e volumes subcorticais foram estimadas usando o padro segmentaes corticais e subcorticais automatizados criados por FreeSurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), novamente realizada em uma forma cega. Imagens de resumo para as sadas de segmentao foram gerados para verificar a qualidade de segmentaes e essas segmentaes foram tambm local marcado utilizando uma abordagem de cego por um especialista neuroanatomista (NM), que dirige o Centro de MGH para anlises morfomtricas (CMA). Extramos volumes de nossas regies priori um ncleo accumbens (direita e esquerda e amgdala) em cada um dos 40 participantes. Tal como acontece com as medidas de densidade de matria cinzenta do descritos na anlise mor-phomety baseada em Voxel, acima, estas medidas de volume foram inseridos em um modelo linear geral multivariada, o que nos permitiu determinar se diferenas entre os grupos foram significativas depois de fatores como idade, sexo covarying , uso de lcool e tabagismo. Alm disso, foi realizada regresso linear ses entre o volume de cada regio e as medidas de comportamento do uso de drogas (ver medidas comportamentais abaixo). Porque ns realizou esses testes em quatro regies (esquerdo e ncleo accumbens e amgdala direita), foi realizada uma correo de Bonferroni nas resultantes de p -valores ( p < 0,05 / 4 = 0,0125). Tambm extrada valores de outras estruturas do corpo estriado (isto , ncleos caudado e putmen), as regies temporais mediais (isto , do hipocampo) e thalamus, para avaliar se havia diferenas entre os grupos nessas medidas que atendessem o conjunto limiar por regies priori. Os valores para estes volumes de crebro, juntamente com as regies priori, esto listados na Tabela 5 . Nestas anlises, ICV e sexo foram utilizados como co-variveis. Forma de anlise . Forma de estruturas subcorticais foi calculado com registro de FMRIB Integrado e Segmentao Tool (FIRST), uma ferramenta de segmentao / Registro baseado em modelo que todos os segmentos das estruturas subcorticais, produo de malha e sadas volumtricas (aplicao de correo limite) de estruturas subcorticais. Os modelos de forma / aparncia utilizados em primeiros foram construdos a partir manualmente segmentadas ima-gens fornecidas pelo CMA, que foram segmentados de forma cega. Anlises adicionais por PRIMEIRO tambm foram realizadas de forma cega. Os rtulos manuais foram parametrizados como malhas de superfcie e modelado como um modelo de distribuio de pontos. Superfcies deformveis foram utilizados para auto-maticamente parametrizar os rtulos volumtricas em termos de malhas; as superfcies Deform-able foram obrigados a preservar vrtice correspondncia atravs dos dados de treinamento. Alm disso, intensidades normalizadas ao longo das normais de superfcie foram amostrados e modelados. O modelo de forma e aparncia se baseava em hipteses de Gauss multivariadas. Forma-se ento expressos como uma mdia com os modos de variao (componentes principais). Mais informaes sobre estas anlises podem ser encontradas em http://fsl.fmrib.ox. ac.uk / FSL / fslwiki / features_in_v5.0.0.29 PRIMEIRO / UserGuide # Vertex_Analysis_.28with_NEW_. Aps vrtices foram calculados para cada ROI, cada um a priori regio (esquerda e ncleo direito accumbens e amgdala) foi comparada entre o controle e os participantes de maconha usando da FSL "randomise" um teste de permutao-tao permitindo modelagem e inferncia usando configurao concepo geral do modelo linear padro ( Nichols e Holmes, 2002 ). Destes, dois se encontraram um limite de correo de erro de cluster para familywise de p < 0,05 (ncleo accumbens amgdala esquerda e direita). O ncleo accumbens direito e amgdala esquerda no cumprir o limite de correo de cluster para diferenas significativas entre os grupos. A partir do resultado mapas estatstica pelo "randomise" identificamos a voxel pico mostrando o mximo ciado-gener deformao entre os grupos para cada ROI. Em seguida, extrado valores escalares individuais (representando forma mudana da superfcie mdio normal) para todos os 40 participantes. Os dados extrados dessas ROIs foram, ento, en-trado em um modelo linear geral, o que nos permite investigar diferenas entre os grupos, enquanto o controle de outros fatores, como idade, sexo, uso de lcool e tabagismo. Alm disso, foram realizadas regresses lineares entre os valores escalares individuais de forma de-formao mxima e medidas de comportamento do uso de drogas (ver medidas comportamentais abaixo). Porque ns realizou esses testes em quatro regies (esquerda e accumbens e amgdala direita), foi realizada uma correo de Bonferroni nas resultantes de p -valores ( p < 0,05 / 4 = 0,0125). Integrao de dados Multimodal . Para a anlise multi-modal da densidade de massa cinzenta, volume e forma (topologia) medidas, ns nos concentramos em avaliaes entre os grupos de con-trolo usurios de maconha e de cada um dos quatro a priori estruturas sozinho (a) e da relao entre os hemisfrios para o ncleo accumbens e amgdala (b). A relao entre densidade de massa cinzenta, volume e forma de medidas foi avaliada para (a) e (b), utilizando matrizes de covarincia com SPSS verso 19 do software e tabulados como correlaes bivariadas em Tabelas 6 e 7 . Os dados utilizados como entrada para essas matrizes incluram o seguinte: dados de densidade de massa cinzenta com base em ROI (1) extrados por participante,

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(2) Os volumes por participante, e (3) escalares valo-res (representando forma mudana de superfcie normal mdia) para os participantes do pico voxel mostrando a deformao-o mxima entre os grupos. Para anlises de (a) e (b), as diferenas de r > 0,4 matriz entre ele-mentos de cada grupo foram ainda ava-ciado graficamente (ver fig. 2 C ) e analisadas para determinar se efeitos significativos encontrados em um grupo estavam ausentes na outra. Estas tcnicas foram desenvolvidas pelo esforo concertado de MJL, AJB, e HCB e, em seguida, foram usados neste estudo como uma primeira aplicao. medidas comportamentais . Usurios de maconha con-cluiu um cronograma follow-back ( Sobell et al., 1986 ), pedindo-lhes para indicar, nos ltimos 90 d, os dias que eles fumavam maconha. Eles

Figura 1. Uma , todo o crebro morfometria baseada em voxel entre os usurios de maconha e participantes de controle. As imagens so limiar olded em z = 2.5. Os aumentos mais significativos na densidade de matria cinzenta estavam no ncleo accumbens esquerda estendendo-se at o hipotlamo, amgdala estendida sublenticular e amgdala ( Tabelas 2 e 3 ). B , associaes entre densidade de matria cinzenta e medidas de uso de drogas, p <0,0125 foi considerado ser significativo aps correo para 4 comparaes ( Tabela 4 ). Densidade de matria MGd, Gray. C , ncleo accumbens volume foi aumentado em usurios de maconha e foi associado com medidas de uso de drogas. As barras de erro representam SE. Um asterisco acima do grfico de barras na esquerda indica que conheceu significncia p <0,05 no corrigido ( p = 0,037, Tabela 2 ), o qual foi observado um efeito tendncia aps corrigir as comparaes mltiplas. A associao com o uso de drogas, aps correo para 4 comparaes ( p = 0.05 / 4, ou 0,0125), foi determinada a ser uma tendncia de significncia ( Tabela 4 ). CON, controles; MJ, os participantes de maconha. receberam um calendrio e pediu para marcar com o melhor de sua capacidade dias que eles fumavam maconha, com foco em padres de uso. Eles tambm foram convidados a designar, nos dias em que eles usavam maconha, quantas vezes separadas em um dia eles usaram e quantas articulaes (ou joint equiva-lents) eles consumida por ocasio de fumar. Todos os participantes (usurios de maconha e controles) tambm completou um cronograma follow-back para o uso de lcool, ( Sobell et al., 1986 ), pedindo-lhes para detalhar seu comportamento de beber no passado 90 d para determinar se o consumo de lcool diferente e para usar como covarivel de contrastes entre os dois grupos. Todos os participantes tambm completaram o Formulrio de Inventrio de Ansiedade Trao Estado (IDATE; . Spielberger et al, 1983 ) para avaliar a ansiedade, o Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D; Hamilton, 1960 ) para avaliar a depresso, ea Personalidade Ten-Item Inventrio de tory (TIPI; . Gosling et al, 2003 ) para avaliar as caractersticas de personalidade.

HAM-D, e TIPI; todos p > 0,05; Tabela 1 ). Usurios de maconha relatados

Resultados
Participantes Controle e maconha participantes no foram significativamente diferentes em idade, sexo, anos de educao, a lateralidade, ou raa; eles tambm no diferiram significativamente em qualquer dos questionrios comportamentais (IDATE, beber um nmero maior de bebidas alcolicas por semana do que os participantes de controle e mostrou uma tendncia em direo a uma diferena significativa no AUDIT ( Tabela 1 ), de modo que o uso de lcool foi usado como uma co-varivel em anlises estatsticas (ver Tabela 2 notas de rodap). Medidas de densidade de massa cinzenta A anlise da densidade de massa cinzenta do crebro todo revelaram maiores valores de densidade de usurios de maconha do que no grupo de controle no ncleo accumbens esquerda, estendendo-se at subcallosal crtex, hi-pothalamus, a amgdala estendida sublenticular e amgdala esquerda ( Fig. 1 A , Tabelas 2 , 3 ). Quando extramos os dados de cada par-ipant usando valores de ROI de pico, essas diferenas se manteve significativo aps o controle de idade, sexo, uso de lcool e tabagismo ( Tabela 2 ). Densidade de matria cinzenta no ncleo esquerda accum-Bens ea amgdala esquerda foi mais significativamente associados com os comportamentos de consumo de drogas (maconha Fig. 1 B , Tabela 4 ), mas no com a idade de incio do uso de maconha, potencialmente devido escala apertada de aparecimento nesta coorte.
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Tabela 2. Medidas estruturais de usurios de m aconha (MJ) e controles (CON) na am gdala e no ncleo accum bens MGd Forma Accumbens Amgdala Accumbens Accumbens Amgdala L L R L R CON Modalidade Regio Significar SD -12 -24 6 -9 29 MJ Significar SD 2 -12 11 15 -8 -10 -8 -5 -9 -16 4.19 3.56 13,9 8,06 19,4 t os resultados dos testes t p -valor < 0,0001 * 0,0004 * 0,0006 * 0,0072 * < 0,0001 * Resultados GLM F Ajustado p valor 0.95 4.47 10.38 8.75 0,85 0,70 5,37 0,01 Resultados GLM p 0.002 F Ajustado p 0,34 0,042 0.003 * 0.006 * 0,36 0,41 0,027 0,93 376 40 50 78 309

Comparaes baseadas em ROI em MGd eo volume R MGd 0,44 0,08 accumbens R amgdala 0,33 0,03 L 0,37 0.06 accumbens L amgdala 0,32 0,03 R Volume 675,40 100.22 accumbens R amgdala 1.713,20 222,24 L 541,35 88,87 accumbens L amgdala 1.698,45 323,56 Diferena Group (mm) Modalidade Regio Significar

0,47 0,34 0,43 0,35 709,40 1.764,75 607,95 1.711,35

0,05 0,03 0,05 0,04 103,80 222,81 86.24 323,03

1.31 2.05 3,53 2.77 1,22 0,75 2.16 0,15 t os resultados dos testes t

0.20 0.047 0.001 * 0.009 * 0,23 0.46 0,037 0,88

SD

Comparaes baseadas em ROI em forma R Forma 0,27 accumbens R 0.46 amgdala L 0.17 accumbens L -0.06 amgdala

0,40 0.66 0,27 0,32

um

3.26 4.39 2.84 1.16

6,73 11.24 8.27 2.31 0,14

0,014 0.002 * 0.007 *

< 0,0001 * 0.007 * 0,26

Modalidade Regio Hemisfrio xyz Max z / F Max p volume de valor Cluster

Voxelw ise comparaes significativas em MGd e forma

Coordenadas esto no espao MNI e esto listados em milmetros. Relatados p v alores no f oram corrigidos; consulte Materiais e Mtodos para a correo de todo o crebro. Densidade de matria cinzenta (GMD) medidas ref letem densidade mdia ROI. O v olume indicada em milmetros cbicos. Forma v alores f oram obtidos por meio da identif icao do v oxel mostrando as dif erenas mximas entre grupos dentro de cada ROI e extrair o v alor de pico que cada v oxel no sujeito indiv idual. A dif erena mdia entre as mdias dos grupos em relao mostrada em milmetros. Para as medidas, as dif erenas de grupo entre os 20 controles e 20 MJs so relatados como t estatsticas. Valores sujeitos indiv iduais f oram cov ariaram em um modelo linear geral (GLM) para dar conta idade, sexo, uso de lcool e tabagismo, produzindo F e ajustados p v alores. Valores em p <0,05 uncorrected so mostrados em negrito; um asterisco indica que estes v alores met correco para comparaes mltiplas (por exemplo, p <0,0125). uma dif erena de v olume do cluster MGd mostrada em milmetros cbicos e f orma dif erena v olume de cluster em milmetros quadrados.

Tabela 3 Diferenas significativas na densidade de m atria cinzenta entre os usurios de m aconha (MJ) e controles saudveis ( CON):. Anlise de todo o crebro rea MJ> CON Frontal Parietal Temporal Subcortical Occipital CON> MJ Frontal Regio Hemisfrio x R R L L L L R L R R R L L L R 30 24 -24 -30 -12 -24 36 -20 32 36 30 -20 -32 -48 8 y -10 -60 -36 14 2 -12 -76 -78 54 -16 20 68 8 -6 -66 z 44 26 58 2 -10 -8 30 26 6 48 58 -6 -48 -12 66 Peak z 3.71 4.16 3,75 3.63 4.19 3.56 3,69 3.73 3,94 3,94 3.67 4,62 4,42 3.60 3,77
3

Volume, mm

Giro frontal mdio Precuneus Giro ps-central Insula Ncleo accumbens / putmen Amgdala Lateral crtex occipital Crtex occipital Plo frontal Crtex pr-frontal dorsolateral Giro frontal mdio Plo frontal Plo temporal Giro temporal superior Lateral crtex occipital

48 472 184 80 296 40 48 56 760 448 80 40 312 88 72

Temporal Occipital

Todos os grupos f oram deriv adas de uma anlise VBM. Aglomerados signif icativ os consistiu em 40 milmetros 3 (5 v oxels) limiarizados em z = 3,3 ( p <0,001), com um pico de v oxel de z > 3,5 ( p <0,0005). Coordenadas esto no espao MNI e esto listados em milmetros.

Volumes Dos quatro volumes um a priori, o ncleo accumbens esquerda volume foi maior em usurios de maconha ( Figura 1 C , Tabela 2 ), refletindo o aumento da densidade de massa cinzenta, embora este aumento no atendeu importncia aps o controle para comparaes mltiplas. Al-teraes no ncleo accumbens
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deixou de volume foram associados, a nvel de tendncias, tanto com o nmero de juntas por ocasio e ocasies por dia tabagismo ( Fig. 1 C , Tabela 4 ), mas no com a idade de incio do uso de maconha. Para verificar se as alteraes volumtricas no refletem apenas diferenas de grupo em volume cerebral global, determinou que no houve diferenas significativas na ICV, o volume total do crebro, ou volume de substncia cinzenta ou branca; tambm no houve diferenas em quaisquer outras regies de substncia cinzenta profunda aps o controle de ICV e sexo ( Tabela 5 ). Medidas Topologia / forma Foram detectadas diferenas significativas entre forma os usurios de maconha e participantes de controle usando tanto voxelwise e ROI abordagens na amgdala direita e esquerda ncleo accumbens ( Fig. 2 A , B , Tabela 2 ); estas diferenas permaneceram significativas aps conTabela 4. Regresso linear entre o com portam ento de fum ar e m edidas estruturais Juntas ocasies fumadores / dia / ocasio Juntas / semana dias fumadores / semana r2 MGd R accumbens R amgdala L accumbens L amgdala Volume R accumbens R amgdala L accumbens L amgdala Forma R accumbens R amgdala L accumbens L amgdala 0.050 0,071 0,255 0,191 pr 2 pr 2 pr 2 p 0,171 0,059 0.100 0.035 0.001 * 0,235 0.005 * 0,061 0,137 0,251 0.002 * 0.130 0,055 0,007 0.141 0,021 0,156 0.610 0.020 0.380 0,049 0,027 0,115 0,042 0,174 0.321 0.035 0,212

0.015 0.009 0.082 0,000 0,231 0,296 0,158 0.004

0.450 0,558 0.073 0,867 0.002 * < 0,001 * 0.012 * 0,685

0,097 0,069 0,145 0,000 0,265 0,414 0.170 0,006 0.015

0,051 0.100

0,027 0,072 0,066

0,307 0,094 0.110 0,831 0,018 0.001 * 0,536 0.439

0.003 0.008 0,048 0,001 0,232 * 0,186 0.120 0.002 *

0,714 0,565 0.230 0,835 0.002 0.007 0,031 0,785

0,885 0.001 * < 0,0001 * 0.009 * 0,643

0,001 0,232 0,186 0.120 0,016

Os v alores de densidade de massa cinzenta (GMD), v olume e f orma f oram f irmados regresses lineares com as quatro medidas do uso de maconha, rendendo o relatado r 2 e p v alores. p <0,05 uncorrected esto em negrito; um asterisco indica que estes v alores met correco para as comparaes mltiplas, em quatro regies (por exemplo, p <0,0125).

Tabela 5. Volum es do total do crebro e subcorticais ROIs em usurios de m aconha (MJ) e controles saudveis ( CON) Controles Significar Total ICV Crebro total Cinza total Branco total R accumbens R amgdala R caudado R putmen R tlamo R hipocampo L accumbens L amgdala L caudado L putmen L tlamo L hipocampo 1.460.962,45 1.228.316,23 652.429,33 575.886,9 675,4 1.713,2 3.980,15 5.790,8 7.737,45 4.325,05 541,35 1.698,45 3.989,55 6.204,25 7.698,95 4.231,7 SD MJ Significar SD Varincia explicada por ICV F Varincia explicada por sexo F *** *** *** 12.89 5,61 5.39 2.91 Varincia explicada por grupo F 0,37 0,12 1.03

p ** * *

p NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS * NS NS NS NS NS

186.411,89 1.429.117,14 107.399,90 1.207.892,96 58.089,89 56.070,39 100.22 222,24 432,73 610,46 1.053,86 443,61 88,87 323,56 372,12 620,05 950,39 379,52 643.401,98 564.490,98 709,4 1.764,75 3.936,7 5.811,65 7.496,6 4.340,5 607,95 1.711,35 3.863,45 6.171,9 7.471,8 4.209,2

191.802,18 107.013,81 37.75 58.569,35 28.87 53.863,34 25.21 103,8 0,05

NS 0,10 NS 1.35 NS NS NS NS 1,47 0,03 0,05 0,45

NS 0,12 ** NS NS ** ** 1.75 2.22 3.39 0,49 1.58

222,81 9.49 393,26 3.04 605,85 1.14 1.065,25 12.06 440,4 86.24 323,03 358,7 622,58 950,78 380,75 13.47 0,28 1.19 4.07 2.36 4,77 7,36

NS 0,27 NS 4.66 ** NS NS NS 0.09 0,85 0.00 0,51

NS 0,01 NS * NS * * 10.76 3.10 3.58 0,43 0,96

NS 0.00

Crebro total composto de matria cinzenta + massa branca + CSF intrav entricular. Todos os v olumes so apresentados em milmetros cbicos. Todas as estruturas f oram inseridos em um modelo linear geral univ ariada para examinar como ICV, sexo e grupo (MJ ou CON) af etado v ariao de v olumes de estruturas. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001, no corrigido para comparaes mltiplas.

trolling para idade, sexo, uso de lcool e tabagismo ( Tabela 2 ). Estas regies mostraram associaes significativas entre as medidas de forma e comportamentos de uso de drogas (maconha Tabela 4 ), mas no entre as medidas de forma e idade de incio do uso da maconha. Relaes multimodal atravs de medidas estruturais Quando investigamos a relao entre massa cinzenta den-sidade, volume e vrtices, descobrimos que multimodais relacionamentos em participantes de controle foram alterados em usurios de maconha, particularmente no ncleo accumbens esquerda. No controle de participantes, houve uma relao positiva (isto , r > 0,4) entre a densidade de massa cinzenta e volume e vrtices no ncleo accumbens esquerda ( Fig. 2 C , deixou matriz de covarincia colorized, Tabela 6 ); nos usurios de maconha, essas relaes foram em grande parte insignificante ( Fig. 2 C , matriz de covarincia direito colorized, Tabela 6 ). Em contraste, para ambos
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os grupos, em todas as medidas, esquerda e direita foram regies altamente correlacionados ( Tabela 7 ). Portanto, anormalidades foram ob-servido atravs hemisfrios, embora eles foram mais fortes no ncleo accumbens esquerda.

Discusso
O presente estudo demonstra que, mesmo em jovens, nondepen-dent usurios de maconha, alteraes morfomtricas em relao aos no-usurios so observveis, muitos dos quais so a exposio dependente. Estas observaes demonstram tambm que relacionamentos fundamentais observados em anlises de covarincia entre as medidas estruturais de controles esto ausentes em usurios de maconha, o que sugere que o uso de mari-juana pode estar associada a uma ruptura do neural organi-zao nas regies priori um do ncleo accumbens e amgdala. Estes resultados enfatizam a importncia da imagem multi-modal por duas razes principais. Primeiro, convergente evidncia atravs modalidades faz um caso convincente para uma constatao robusto. Neste estudo, todas as trs medidas estruturais no ncleo accumbens esquerda foram paramtrica associada a medidas de uso de drogas, levantando a hiptese de que a etiologia destas alteraes podem ter sido devido a exposio droga. Em segundo lugar, multimodal imag-ing pode demonstrar que certas anormalidades podem ser mais detectable usando uma modalidade do que outra devido ao diferente

Figura 2. Forma anlise. Resultados das anlises 2D forma da amgdala ( A ) e ncleo accumbens ( B ) mostram reas que so significativamente diferentes entre os participantes de maconha e de controle ( esquerda); Resultados 3D so mostrados direita. Abaixo de cada mapa estatstico colorida, as diferenas na forma foram significativamente associados com vrias medidas de uso de drogas. Um asterisco aps o p -valor em A e depois a esquerda / direita legenda de cores em B indica uma correlao significativa (corrigida). Por favor, veja Tabela 4 para significncia aps correo para comparaes mltiplas. C , mapas de cores indicam correlaes bivariadas entre as modalidades no ncleo acum-Bens esquerda (left). A relao entre a densidade de massa cinzenta e forma e entre a densidade de massa cinzenta e de volume diferiu entre usersr maconha e participantes do controle; um asterisco indica uma correlao tendncia; dois asteriscos indicam uma correlao significativa (corrigido). Por favor, veja Tabela 6 para significncia aps correo para comparaes mltiplas. MGd, densidade de matria cinzenta; Vol., volume.

dentro de uma dada estrutura de crebro ( Filipek et al. 1.989 ; . Filipek et al, 1994 ; Makris et al. 1.999 ; Fischl et al. 2,002 ). Nestes casos, as informaes fornecidas por outros-nicas tecnologia, como morfometria e forma baseada em voxel anlises, pode ser til na gerao de operar o equipamento de uma perspectiva multifatorial da ab-normalidades. Nas anlises de morfometria baseada em voxel, a densidade de massa cinzenta comparado em todo o crebro em cada voxel, al-tes a deteco de diferenas em regies pequenas ou grandes, que pode ser topo-graficamente especificado com alta preciso ( Ashburner e Friston, 2000 ) apesar de todos os crebros foram normalizadas. Finalmente, analisa forma permitir uma comparao de superfcie propriedades geomtricas das estruturas entre os grupos ( Heimann e Meinzer, 2009 ), que podem no ter tido uma mudana de volume geral ou alterao na densidade de massa cinzenta. Estes vrios aspectos de informaes estruturais enriquecem nosso conhecimento relacionado com uma estrutura em termos de tamanho, densidade e topografia e nos do mais confiana da veracidade e acurcia das tcnicas de ressonncia magntica utilizados e os resultados anatmicos derivados. Este estudo demonstra que os diferentes aspectos da morfologia do crebro pode ser acometida por cannabis. Neste estudo, a forma e as medidas morfometria baseada em voxel de regies subcorticais foram consistentemente afetados de um homem-ner dependente da exposio por cannabis, enquanto que o volume foi
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menos afetada. Desde a sua primeira aplicao em vcio e pesquisa psiquitrica (por exemplo, Makris et al., 2004 ), as anlises de forma esto se tornando mais comum na literatura psiquitrica, fornecendo informaes teis sobre os locais e os padres de mudanas estruturais. Por exemplo, alteraes estruturais subcorticais tm sido relatados em tlamo de pacientes com esquizofrenia ( Harms et al,. 2.007 ; . Kang et al, 2008 ; . Coscia et al, 2009 ; . Harms et al, 2010 ), transtorno obsessivo-compulsivo distrbios ( Kang et al., 2008 ), doena de Parkinson ( McKeown et ai., 2008 ), e sndrome de Tourette ( Wang et al., 2007 ). Alteraes da superfcie subcorticais podem ser mais sensveis ao sensibilidades etiolgicos de diferentes modalidades de neuroimagem. Por exemplo, a amgdala mostraram diferenas marcantes forma, na ausncia de diferenas volumtricas. Avaliando cada uma dessas medi-das por si s, junto com a sua relao entre si (ie, covarincia), pode fornecer evidncias de diferenas entre os grupos mais robustos e, potencialmente, de etiologia que pode ser testado como uma hiptese-esis em trabalho posterior. Examinando estas medidas em conjunto importante porque ningum medida um padro-ouro; cada um tem avisos associados. Por exemplo, volumetria baseada em ressonncia magntica aproximado para as estruturas cerebrais que no tm fronteiras claras entre eles devido seme-lhana de valores de intensidade de imagem em T1-MRI. Alm disso, medidas globais de volume de falta de informaes sobre a topografia detalhada efeitos da cannabis do que os volumes totais. Alteraes de volume tambm pode ser mais pronunciada com maior tempo de uso. Em nosso estudo, o ncleo accumbens e amgdala mostraram topologia sur-face alterado em comparao com os controles, que poderiam, potencialmente, levar a alteraes de volume, com o uso continuado. Ambos densidade de matria cinzenta e volume mdio foram aumentados em participantes de maconha no ncleo accumbens esquerda. O aumento da densidade localizada a uma grande rea, que repre-senta claramente amgdala estendida, tal como definido por Heimer e Alheid (1991) , uma entidade neuroanatmico implicada na dependncia ( Koob, 2003 ). As estruturas que compem a amgdala estendida pode ser substratos fundamentais para as aes de reforo das drogas e no aspecto reforando negativo de dependncia ( Koob, 2003 ).
Tabela 6. Correlaes bivariadas entre as m odalidades em usurios de m aconha (MJ) e controles saudveis ( CON) administrao aguda. Estes resultados foram replicados usando CON MJ Volume

nicotina ( Gonzalez et al., 2005 ) e maconha ( Kolb et al., 2006 ). Num estudo em que os ratos receberam doses de THC, que estavam dentro o intervalo que pode ser experimentado por usurios de maconha humanos, accumbens dentro e anfetaminas ratos tratados com cocana ( Robinson e Kolb, 1999 ) e este aumento parece persistir por muito tempo aps
Forma MGd Volume Forma MGd R accumbens Volume r 1 0,486 0,429 1 0,116 0,532 Forma p MGd r 0,429 p 0,059 R amgdala Volume p0 r 0,169 p 0,476 MGd r p -0,244 0.299 r1 0,353 0,126 1 0 * 0,532 -0.011 0.017 0,964 r 0,486 * 0.030 1 0 0,353 0,126 0,116 0,628 1 0

cumbens (em contraste com a ausncia de efeitos no hipocampo- pus, estriado, crtex frontal orbital, crtex -0.011 parietal, ou occipital crtex; Kolb et al. 2,006 ). Mudanas arborizao -0.33 dendrtica pode referem-se a um aumento da dopamina, porque a administrao aguda
0

ncleo

vincos nos nveis extracelulares de dopamina (DA) no

0,169 -0,244 0,476 1 0 -0,037 0,876 0.299 -0,037 0,876 1 0

1 0 0,253 0,282 0,115 0.630 *

accumbens ( Pontieri et al., 1995 ). 0.115 Curiosamente, o 0,253 nucleus accumbens esquerda foi consistentemente af0,282 1 0 0,445 0.049

estrutura cinzenta

0.630 tadas por uso de maconha em todas as trs modalidades. Esta 0,445 calas na relao multimodal entre a densidade de massa 0.049 * e ambos forma e volume. Poucas outras associaes de

medidas
1

L accumbens Volume r p Forma r p MGd r p L amgdala Volume r p Forma r p MGd r **

1 0 0,358 0,121 0,688 0,001

0,358 0,121 1 0 0,459 0.042 * **

0,688 0,001

1 0

-0,173 0,466 1 0

0,459 -0,173 0.042 0,466 1 0

0,235 -0,077 0.320 0,748

1 0 0,731 < 0,001 ** 0.085

0,731 < 0,001 ** 1 0 0.06

0.085 0,722 0.06 0,801 1

1 0 0,134 0,573

0,134 0,573 1 0

atravs de modalidades diferentes entre maconha e controle parti-cipantes. Ser importante para o trabalho de acompanhamento para avaliar o surgimento de novas O 0,235 anormalidades com o uso prolongado de maconha. presente estudo no encontrou diferenas na amgdala volumes 0.320 entre os usurios de maconha e participantes do controle, mas achei que as superfcies da amgdala direita foram deformados -0,077 em enfermarias e esta diminuio foi altamente correlacionada com o comportamento do uso de drogas. Essas deformaes 0,748 dependentes da exposio podem preceder mudanas volumtricas mais pronunciados, porque outros j relatada uma 1 reduo no volume da amgdala em longo prazo, os usurios pesados ( Yu et al cel, 200. 8 ; . Schacht et al, 201 2 ). Tal 0 observao tambm consistente com os dados que mostram uma correlao negativa en-tre nvel de dependncia de cannabis e amgdala densidade massa cinzenta ( Cousijn et al., 2012 ). As nossas observaes indicam que estas alteraes 0,021 podem ocorrer antes da dependncia, o que interessante no 0,929 contexto em que a amgdala parece desempenhar um papel importante na fissura ( Breiter et al. 1.997 ; Childress et al. 1.999 ; Bonson et al. 2,002 ). Alm das regies priori A do -0,179 ncleo accumbens e amgdala, a anlise de densidade de 0,449 matria cinzenta do crebro inteiro re1

0,021 -0,179

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p 0,722 0,801 p 0 * 0,030 0,059 0 0,628 0,017 * 0 0,929 0,449 0

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exposio prvia a THC aumentou o comprimento dos dendritos e o nmero de ramificaes dendrticas no invlucro do ncleo ac-

1 de drogas de abuso (por exemplo, o THC; . Chen et al, 1990 ) produz em-

Forma

tambm mostrou diferenas entre maconha e controle particip <0,05 uncorrected esto em negrito. Por f av or note, aps correo para comparaes mltiplas ( p <0,002), que s a esquerda accumbens correlao entre v olume e densidade de matria cinzenta (GMD) e as correlaes amgdala esquerda entre v olume e f orma f oram signif icativ as nos controles. * p <0,05; ** p <0,01.

Tabela 7. Correlaes bivariadas dentro m odalidades do hem isfrios direito e esquerdo em usurios de m aconha (MJ) e controles saudveis ( CON) CON MJ PCPR afetar a funo desta regio ( Quickfall e Crockford, 2006 ; Volume 0,659 0,002 ** 0,532 0.016 * Forma 0,581 0,007 ** 0,674 0,001 ** Hermann et al., 2007 ). Alm disso, tensor de difuso MGd 0,623 0,003 ** 0,878 < 0,0001 ** estudos tm mostrado que o uso de maconha pode afetar a integridade domygdala feixes de fibras

substncia branca nas regies pr-frontais ( Gruber e

Volume 0,791 Forma 0,531 MGd 0,690 Accumbens < 0,0001 ** 0.016 * 0,001 ** 0.700 0,466 0,509

0,001 ** Yurgelun-Todd, 2005 ). Um estudo que analisou os efeitos estruturais 0.039 * * 0.022 de cannabis no crtex pr-frontal relataram maior massa cinzenta

vealed outras regies do crebro que apresentaram reduo da densidade de usurios mari-juana em comparao com os participantes de controle, incluindo vrias regies do crtex pr-frontal: plo direito / esquerdo frontal, direito do crtex pr-frontal dorsolateral e giro frontal mdio direito (embora uma outra pequena regio no direito giro frontal mdio apresentaram maior densidade de matria cinzenta em usurios de maconha). Inmeros estudos tm demonstrado que a disfuno crtex pr-frontal est envolvido com anomalias de tomada de deciso em dependncia (por exemplo, Bechara, 2001 ) e ressonncia magntica funcional e estudos de espectroscopia de ressonncia magntica mostraram que o consumo de cannabis pode
A
p <0,05 uncorrected esto em negrito. MGd, densidade de massa cinzenta. * p <0,05; ** p <0,01.

O aumento da densidade de matria cinzenta na regio consistente com os resultados em estudos com animais de uso de drogas. Pesquisadores tm relatado um aumento de 6,9% no nmero de ramificaes dendrticas e aumentado a densidade das espinhas dendrticas na concha do ncleo densidade no giro pr-central de usurios de maconha ( Matochik et al., 2005 ). Mais estudos so necessrios, com coortes maiores para examinar o efeito do consumo de cannabis em estruturas pr-frontais. Este estudo preliminar tem vrias advertncias. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra no fornece energia para examinar as interaes complexas, tais como as diferenas de sexo. Como este um estudo transversal, a causalidade no pode ser determinado, embora a exposio de maconha parametricamente correlacionada com diferenas estruturais, o que sugere a possibilidade de causalidade. Estudos longitudinais so necessrios para determinar se a exposio a maconha explicitamente leva para as diferenas observadas neste estudo. Alm disso, este estudo no incluiu os nveis de metablitos de maconha quantificveis, o que teria fornecido mais informaes sobre a quantidade de exposio de maconha. Esta medida poderia ser incorporado em estudos futuros como medida complementar ao cronograma medidas detalhadas do uso de drogas follow-back. Finalmente, a idade de incio foi coletada apenas para uso de maconha. A exposio precoce ao lcool tambm pode ter afetado a estrutura do crebro (embora nenhum participante preencheram os critrios para abuso de lcool ou dependncia passado). Os resultados deste estudo indicam que em jovens, recreativas usurios de maconha, anormalidades estruturais na matria cinzenta densidade, volume e forma do ncleo accumbens e amgdala podem ser observados. Enquanto aguarda a confirmao em outras coortes de usurios de maconha, os achados sugerem que um estudo mais aprofundado dos efeitos da maconha so necessrios para ajudar a informar a discusso sobre a legalizao da maconha-o. Estes resultados estendem estudos anteriores que mostram que as drogas de abuso, que so conhecidos para elevar a liberao de dopamina esto associadas com anormalidades estruturais no crebro e disrup-es relacionadas no comportamento ( Makris et al. 2.004 ; Makris et al,. 2,008 ). A convergncia multimodal desses achados tambm aponta para a importncia das diferenas estruturais no crebro relacionados com a exposio droga e fortemente argumenta que a pesquisa vcio humano, se no todos estudo psiquitrico, deve mover-se aps um foco predominante na neurotransmisso.

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