Bases da mutao e reparo do DNA

Prof. Dr. Glauber Wagner

O que uma mutao?

A mutao a alterao na sequncia de nucleotdeos do DNA

A mutao deve ser interpretada apenas como algo malco?

Tipos de mutao

Substituies de bases levam a quatro possibilidades

Com alterao no fentipo

As substituies de bases levam a 4 possibilidades

Mutao silenciosa Mutao neutra

Sem alterao no fentipo

As substituio podem ser de dois tipos

Purina (G) Pirimidina (C) Purina (A) Pirimidina (T) Transio

Purina (A/G)

Pirimidina (T/C)

Transverso

As mutaes so classicadas em 2 grupos

Espontneas Alteraes nas bases nitrogenadas que ocorrem naturalmente A taxa de mutao baixa Induzidas Requer um agente mutagnico para que haja a mutao

Alteraes espontneas nos nucleotdeos levam a troca de base

Hidrlise Metilao Dano oxidativo

A hidrlise das bases leva da desaminao e a depurinzao

A deaminao ocorre frequentemente em reges ricas de GC hotspots

Aproximadamente 3% das citosinas do genoma so metiladas Ilhas CpG

O dano oxidativo no DNA provocado por espcies reativas de oxignio

O ataque de RON ao DNA leva a transverses

Apenas uma clula lha transmitir a alterao para as descendentes

Delees e inseres de poucos nucleotdeos podem causar frameshift (mudana da janela de leitura do cdon)

Erros da recombinao do DNA durante o crossing over tambm levam a alterao na composio gnica

Geralmente ocorre em regies altamente repetitivas

Qual a frequncia de gerao de doena pelas mutaes?

Qual a frequncia de gerao de doena pelas mutaes?

Porque para cada gene h diferena na taxa de mutao?

Tamanho do gene Frao de um alelo que gera um fentipo claro Presena de Hotspots no gene Idade e sexo do genitor

Ento homens e mulheres tem taxa de mutao diferentes

Quanto maior a taxa de replicao celular, maior a probabilidade de erros

Inuncia do meio no aumento das mutaes

Agentes que provocam dano ao DNA so classicados em duas classes

Mutagnicos Clastrognicos

Provocam mutao no DNA Carcinognicos

Provocam quebra no DNA

Agentes mutagnicos qumicos

Composto que leva a alterao de uma base

Agentes mutagnicos qumicos

Composto anlogos de bases

Agentes mutagnicos qumicos

Composto intercala a dupla ta de DNA

Agentes mutagnicos ionizantes

Raios-X ou gamma levam a quebra das ligao fosfodister

Agentes mutagnicos ionizantes

Raios-X ou gamma levam a quebra das ligao fosfodister

Como o DNA mantido com baixo nmero de mutaes?

DNA Polimerase tem a capacidade de corrigir os pareamentos errados (Proofreading)

Como o DNA mantido com baixo nmero de mutaes?

A correo dos dmeros de pirimidina ocorre com a exciso de e recuperao de uma parte do DNA adjacente

Quando o DNA quebrado em ambas as tas ele precisa ser ligado e nem sempre este processo correto

O polimorsmo do DNA humano gerado por alterao no DNA

SNP (Single Nucleotide polymorphism)

So diferenas pontuais entre os alelos de um mesmo gene ou regio do DNA A frequncia de SNPs no genoma humano de 1 a cada 1.000 bases, gerando assim 3.000.000 bases distintas entre dois genomas

Um SNP leva a uma doena?

Com o microarray possvel determinar se uma pessoa apresenta alelos distintos e isto pode levar a uma doena

Quantos alelos podemos analisar em uma nica amostras?

Indels (micro e minisatlites)

Inseres / delees de repeties de nucleotdeos (2-100) Microsatlites (STR: Short Tandem Repeat) Minisatlites (VNTRs: Variable nucleotide tandem repeat)

... ATATAT .... ... CAACAACAA ... ... AAATAAAT ...

10 - 100 bases de repetio

A quantidade de repeties (STR) em um determinado locus transmitida de gerao para gerao

Os VNTRs in tandem so herdados de forma co-dominante

Quando se analisa vrios loci de VNTRs possvel determinar o ngerprinting do DNA

Existem elementos no DNA que podem se inserir em qualquer parte do prprio DNA promovendo a recombinao de genes

Os transposons de DNA saem de um ponto do DNA e migram para outro stio

Os retrotransposons podem ser de origem viral

Assim um retrotransposon similar a vrus pode se inserir no meio de um gene funcional e torn-lo inativo

Alm disto, no nosso DNA h elementos de retrotransposons no viral

No h presena da integrase a ligao do RNA feita diretamente no DNA alvo