UNlVERSlDAD NAClONAL AUTONOMA DE MXlCO

FACULTAD DE ESTUDlOS SUPERlORES CUAUTlTLAN

CAMPO l
DEPARTAMENTO DE ClENClAS BlOLGlCAS
SECClN BlOQUlMlCA Y FARMACOLOGlA HUMANA
LABORATORlO DE FARMACOLOGlA ESPEClAL
PROYECTO DE INVESTIGACIN
TTULO:
lmportancia del biomarcador ADMA en la hipertensin arterial
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:
La hipertensin arterial es una enfermedad con una alta prevalencia alrededor del mundo
segn la OMS, existen +900 millones de hipertensos en el mundo. En Mxico la
prevalencia se estima entre l7-29%. Es ms frecuente en hombres hasta antes de los 50
aos de edad, relacin que se invierte en la 5 dcada de la vida. La prevalencia es
mayor en el norte del pas, seguida por las zonas centro y sur y, finalmente, el rea
metropolitana de la Ciudad de Mxico. En el 90% de los casos de hipertensin arterial la
causa es desconocida y a esta forma se le ha denominado "hipertensin arterial esencial"
(Guadalajara, 2008).
La dimetilarginina asimtrica (ADMA) es un componente natural del plasma humano. Se
forma como subproducto metablico del almacenamiento continuo de protenas en las
clulas del cuerpo. Hace ms de una dcada, se decubri que la ADMA puede conseguir
efectos biolgicos sin inhibir la sntesis del xido ntrico (NO). El papel fisiopatolgico de
ADMA ha sido aclarado ms detalladamente por la colaboracin de diferentes grupos de
investigacin en el mundo. Hoy se reconoce que la ADMA puede desempear un papel
prominente en la patogenia y la progresin de enfermedades cardiovasculares,
especficamente la aterosclerosis. La ADMA es un inhibidor competitivo endgeno de la
enzima NOS, descubierta en l992 en enfermos con insuficiencia renal. La denominacin
se debe a que los 2 metilos estn unidos a un solo nitrgeno del grupo guanido. Este
compuesto est aumentado en la insuficiencia renal y en otras situaciones patolgicas
como la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la hipertensin arterial. El incremento en
las concentraciones de ADMA supone un importante efecto inhibidor de la enzima. La
inhibicin puede atenuarse si aumenta la concentracin de sustrato disponible. En efecto,
algunos estudios de intervencin indican que la suplementacin con arginina mejora la
funcin endotelial en pacientes con hipertensin arterial. Adems, el tratamiento a largo
plazo con arginina disminuye los sntomas de la enfermedad vascular en pacientes con
aterosclerosis perifrica y coronaria (Teitel, 20l3).
PROYECTO DE lNVESTlGAClN
TTULO: Importancia del biomarcador ADMA en la
hipertensin arterial
OBJETIVOS:
Se desea conocer el funcionamiento del biomarcador dimetilarginina asimtrica (ADMA)
para evaluar su importancia en el tratamiento y diagnostico de la hipertensin arterial
mediante una investigacin de estudios realizados anteriormente.
DEFINICIN:
La presin arterial es una medicin de la fuerza ejercida contra las paredes de las
arterias a medida que el corazn bombea sangre a travs del cuerpo. Hipertensin es un
trmino empleado para describir la presin arterial alta (Gonzlez, 20l0).
Las lecturas de la presin arterial generalmente se dan como dos nmeros. Por ejemplo,
l20 sobre 80 (escrito como l20/80 mmHg). Es posible que uno de estos nmeros o
ambos estn demasiado altos (Gonzlez, 20l0).
El nmero superior se denomina presin arterial sistlica y el nmero inferior, presin
arterial diastlica.
Una presin arterial normal es una presin arterial menor que l20/80 mmHg la
mayora de las veces.
Una presin arterial alta (hipertensin) es una presin arterial de l40/90 mmHg o
mayor la mayora de las veces.
Si los valores de su presin arterial estn entre l20/80 y l40/90 o ms, pero por
debajo de l40/90, esto se denomina pre-hipertensin. (Gonzlez, 20l0).
Tabla No. l clasificacin de hipertensin arterial
(Gonzlez, 20l0).
ANTECEDENTES DE LA ENFERMEDAD:
La hipertensin arterial esencial tiene un patrn hereditario que an cuando el
mecanismo exacto no se encuentra an del todo dilucidado, si permite reconocer con
mucha frecuencia el antecedente de hipertensin arterial es uno o varios miembros de la
familia. Puede aparecer en forma aislada o forma parte de un complejo de alteraciones
que se encuentran alrededor de la resistencia a la insulina (Guadalajara, 2008).
La enfermedad incapacitante y aumento de la mortalidad que produce la hipertensin
arterial por el dao a rganos de impacto: corazn: insuficiencia cardiaca;
arteriosclerosis: aneurismas vasculares; rin: insuficiencia renal; ojos; ceguera, etc.
El aumento de la mortalidad por su participacin como factor de riesgo en la
aterosclerosis coronaria (infarto del miocardio) cerebral (accidentes oclusivos) o perifrica
(claudicacin intermitente) (Guadalajara, 2008).
ETIOLOGA:
Algunos de los factores ambientales que contribuyen al desarrollo de la hipertensin
arterial incluyen la obesidad, el consumo de alcohol, el tamao de la familia,
circunstancias de nacimiento y las profesiones estresantes. Se ha notado que en
sociedades econmicamente prsperas, estos factores aumentan la incidencia de
hipertensin con la edad. (Mckenzie, l990)
Sodio
Aproximadamente un tercio de la poblacin hipertensa se debe al consumo de sal,
porque al aumentar la ingesta de sal se aumenta la presin osmtica sangunea al
retenerse agua, aumentando la presin sangunea. Los efectos del exceso de sal
diettica depende en la ingesta de sodio y a la funcin renal. (Mckenzie, l990)
Renina
Se ha observado que la renina, secretada por el rin y asociada a la aldosterona, tiende
a tener un rango de actividades ms amplio en los pacientes hipertensos. Sin embargo,
la hipertensin arterial asociada a un bajo nivel de renina es frecuente en personas con
ascendencia negra, lo cual probablemente explique la razn por la que los
medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina son menos eficaces en ese
grupo de poblacin. (Mckenzie, l990)
Resisen!ia a "a ins#"ina
En individuos normotensos, la insulina estimula la actividad del sistema nervioso
simptico sin elevar la presin arterial Sin embargo, en pacientes con condiciones
patolgicas de base, como el sndrome metablico, la aumentada actividad simptica
puede sobreponerse a los efectos vasodilatadores de la insulina. Esta resistencia a la
insulina ha sido propuesta como uno de los causantes del aumento en la presin arterial
en ciertos pacientes con enfermedades metablicas. (Mckenzie, l990)
A$nea d#%ane e" s#e&o
La apnea del sueo es un trastorno comn y una posible causa de hipertensin arterial.
El tratamiento de este trastorno por medio de presin area positiva continua u otros
manejos, mejora la hipertensin esencial. (Mckenzie, l990)
Gen'i!a
La hipertensin arterial es uno de los trastornos ms complejos con un componente
gentico asociado a la aparicin de la enfermedad. Se han estudiado a ms de 50 genes
que podran estar involucrados con la hipertensin. (Mckenzie, l990)
Edad
Al transcurrir los aos y segn los aspectos de la enfermedad, el nmero de fibras
de colgeno en las paredes arteriales aumenta, haciendo que los vasos sanguneos se
vuelvan ms rgidos. Al reducirse as la elasticidad, el rea seccional del vaso se reduce,
creando resistencia al flujo sanguneo y como consecuencia compensadora, se aumenta
la presin arterial. (Mckenzie, l990)
SIGNOS Y SNTOMAS:
Se debe de recordar que la hipertensin arterial es un padecimiento que en la gran
mayora de los casos no genera sntomas o sea, en el paciente hipertenso pasa
inadvertida la hipertensin arterial, por lo que la mejor forma de establecer el diagnstico
es la medicin de la presin arterial en sujetos aparentemente sanos, asintomticos, en
un intento de reconocer precozmente el diagnstico en la hipertensin esencial, es muy
frecuente la presencia de antecedentes familiares de hipertensin arterial (Ramirez,
20ll).
Debido a que no hay ningn sntoma, las personas pueden desarrollar cardiopata y
problemas renales sin saber que tienen hipertensin arterial. (Ramirez, 20ll)
DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD:
El diagnstico de hipertensin arterial se establece cuando se encuentran cifras de
presin arterial superiores a l40/90 mmHg en dos ocasiones distintas. Se debe de
recordar que en pacientes diabticos, las cifras normales de presin arterial se
encuentran por debajo de l30/85 mmHg. Finalmente, cuando la presin arterial sistlica
es superior a l50 mm>Hg y la diastlica menor de 90 mmHg estaremos en presencia
de hipertensin arterial sistlica. Esta forma de hipertensin aparece en pacientes
mayores de 60 aos con mayor frecuencia y se debe al endurecimiento artico
consecutivo a la presencia de arteriosclerosis (Ramirez, 20ll).
Cabe mencionar que este diagnstico de hipertensin arterial secundaria debe de
sospecharse especialmente en dos situaciones:
l. Hipertensin arterial en jvenes (< de 35 aos).
2. Ausencia de antecedentes familiares de hipertensin arterial
Estas caractersticas no necesariamente identifican a los pacientes con hipertensin
secundaria, pero cuando se presentan se debe poner especial atencin en la bsqueda
del diagnstico.
Se ha estimado que el componente gentico es muy importante para su desarrollo, en
varios estudios de heredabilidad muestran que entre 30 a 60% depende del componente
gentico para que se desarrolle HTA. Recientemente, con el uso de la tecnologa de
anlisis de variantes genticas del genoma completo, se han identificado diferentes loci
que confieren susceptibilidad a desarrollar hipertensin arterial (Ramirez, 20ll).
El mdico medir la presin arterial varias veces antes de diagnosticarle hipertensin
arterial. Es normal que su presin arterial sea distinta segn la hora del da.
Todos los adultos deben hacerse revisar la presin arterial cada l o 2 aos si sta
fue menor de l20/80 mmHg en la lectura ms reciente.
Si usted tiene presin arterial alta, diabetes, cardiopata, problemas renales o
algunas otras afecciones, por lo menos una vez al ao.
El mdico llevar a cabo un examen fsico para buscar signos de cardiopata, dao en los
ojos y otros cambios en el cuerpo.
Tambin se pueden hacer exmenes para buscar:
Niveles altos de colesterol
Cardiopata, por ejemplo a travs de ecocardiografa o electrocardiografa
Nefropata, por ejemplo a travs de pruebas metablicas bsicas y anlisis de
orina o ecografa de los riones
T(CNICAS DE DIAGNOSTICO PARA EL BIOMARCADOR:
La dimetilarginina asimtrica (ADMA) es un componente natural del plasma humano. Se
forma como subproducto metablico del almacenamiento continuo de protenas en las
clulas del cuerpo, es una molcula endgena que se puede detectar en sangre humana
y orina (Teitel, 20l3).
Los primeros mtodos que se establecieron para medir ADMA se basaron en la
cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC). Estos mtodos permitan la separacin
cromatogrfica de dos ismeros estructuralmente muy similares, pero funcionalmente
muy diferentes, ADMA y SDMA. Los mtodos basados en la separacin cromatogrfica
de ADMA y SDMA para detectar cantidades presentes en plasma y suero humano tienen
la desventaja de que la preparacin de las muestras en el laboratorio es laboriosa, lo cual
requiere recursos humanos y econmicos suplementarios. Estos mtodos estn
disponibles slo en pocos laboratorios especializados y no son tiles para el diagnstico
habitual, ya que slo permiten la cuantificacin de un pequeo nmero de muestras por
da. Los mismos supuestos ocurren en mtodos desarrollados ms recientemente,
basados en la espectrometra de masas (p. ej., LC-MS, LC-MS/MS o GC-MS).
Recientemente se ha desarrollado un nuevo inmunoanlisis que ha sido validado. Este
anlisis se puede realizar en cualquier laboratorio clnico en el que un lector de
placa microtitter para ELlSA estndar est disponible para medir la ADMA en plasma o
suero humano. Con la ayuda de este anlisis, se ha reducido drsticamente el coste y el
personal y se puede procesar grandes series de muestras para medirlas en lapsos
relativamente cortos en la prctica clnica habitual. El ADMA-ELlSA ha sido validado al
compararlo con las tcnicas de GS-MS y LC-MS, y se ha encontrado una buena
correlacin en los datos. Se encontr que las reacciones cruzadas con los anlogos de la
L-arginina presente en el plasma o suero eran insignificantes (L-NMA, l %; SDMA, l,2 %;
L-arginina, < 0,02 %). El ELlSA tiene una gama de linealidad de 0,l-3 mol/l en plasma y
suero humano, y cubre toda la gama de concentraciones fisiolgicas y fisiopatolgicas. El
anlisis ha sido validado para su uso experimental en plasma de rata y ratn, as como
en sobrenadantes de cultivos celulares. El ADMA-ELlSA se usa en cohortes de pacientes
de grandes estudios clnicos controlados. (Teitel, 20l3).
TRATAMIENTO FARMACOLGICO:
a) Diurticos: Utilizar preferentemente tiazidas (hidroclorotiazida y clorotiazida) y,
eventualmente,
diurticos de asa (furosemida, bumetanida, torasemida y cido etacrnico) o ahorradores
de
potasio (amilorida y triamtereno) y antagonistas de aldosterona (espironolactona).

b) bloqueantes: aprobados para el tratamiento de la HAS: propranolol, nadolol,
metoprolol,
atenolol, timolol, betaxolol, carteolol, pindolol, acebutolol y labetalol.

c) Antagonistas adrenrgicos centrales: metil-dopa, clonidina, guanabenz y guanfacina.

d) Antagonistas simpticos perifricos: reserpina y guanetidina.

e) Bloqueadores o adrenrgicos: prazosina, terazosina y fenoxibenzamina.

f) Calcioantagonistas: dihidropiridinas (nifedipino, nicardipino, isradipino, felodipino y
nimodipino, amlodipino, nitrendipino, lecardipino), diltiazem y verapamilo.

g) Vasodilatadores directos: perifricas. hidralazina y minoxidil.

h) lECA: captopril, enalapril, fosinopril, benazepril, quinapril, ramipril y lisinopril.

i) Antagonistas de receptores de angiotensina ll: valsartn, losartn, irbesartn,
candesartn,
telmisartn. (Mckenzie, l990)

ESTRATEGlAS TERAPUTlCAS: Varios agentes se consideran ahora apropiados para
el
tratamiento inicial; algunos usan un diurtico aunque los -bloqueantes, lECA o
calcioantagonistas
son tambin apropiados. El 75% de los pacientes responden bien a la monoterapia. Ms
que
complicar el tratamiento al aadir varias drogas en forma escalonada, pueden intentarse
varios
agentes hasta encontrar una terapia eficaz. Alternativamente, dosis submximas de 2 3
antihipertensivos aadidos en forma secuencial se han encontrado exitosas. El aadir
l2.5 25 mg de hidroclorotiazida potencia la accin de varios antihipertensivos (lECA y
antagonistas de
angiotensina ll). Si la PA sigue descontrolada, est indicado el uso de varios
medicamentos o
aadir vasodilatadores directos. (Teitel, 20l3).
MODIFICACIN DEL BIOMARCADOR CON EL TRATAMIENTO:
La ADMA se ha demostrado que induce la disfuncin endotelial no slo en pacientes con
enfermedades cardiovasculares o metablicas, sino en los ancianos en general. La
opcin ms obvia para inhibir los efectos de la ADMA en el endotelio es el suplemento
diettico de L-arginina. La ADMA compite con la L-arginina por la unin a la NOS y la L-
arginina puede revertir la accin inhibitoria de la ADMA en la actividad de esta enzima. La
razn entre las concentraciones de L-arginina y las de ADMA determina la actividad de la
NOS. Esto significa que valores elevados de ADMA causan una relativa deficiencia de L-
arginina funcional, incluso con la arginina en plasma dentro de lo normal. La
suplementacin diettica dirigida resulta en una elevacin en los valores de arginina en
plasma que normalizarn la proporcin de L-arginina a ADMA en presencia de ADMA
elevada. Normalmente, la provisin suficiente de L-arginina no se puede mantener slo
modificando la dieta occidental en pacientes con enfermedades de deficiencia en L-
arginina (que se caracterizan por insuficiente funcin vascular no dependiente). La toma
regular de suplementos de L-arginina en la dieta es necesaria en la mayora de los
pacientes para alcanzar este rango teraputico. (Teitel, 20l3)
La capacidad de la L-arginina exgena para mejorar la funcin vascular, la estructura
vascular y el curso clnico de las enfermedades cardiovasculares ha sido constatada por
una gran cantidad de estudios experimentales y clnicos. Esos estudios mostraron que la
L-arginina no slo mejora la funcin endotelial en poblaciones de pacientes
caracterizados por cantidades de ADMA elevadas, sino que tambin reduce los sntomas
clnicos de la enfermedad cardiovascular . Al usar L-arginina como una clara estrategia
preventiva especfica, est disponible para pacientes en que se ha determinado un riesgo
cardiovascular alto al encontrar unos niveles altos de ADMA. La eficiacia clnica de esta
estrategia preventiva est siendo investigada en ensayos clnicos. Sin embargo, esta
estrategia no est basada en la intervencin farmacoteraputica en el sentido clsico,
pero es una estrategia nutricional que ayuda a mantener las funciones fisiolgicas de NO
endgeno y tiene lugar en etapas muy tempranas. Cuando se encuentra valores de
ADMA elevados en pacientes que ya tienen una clara enfermedad cardiovascular, la
suplementacin diettica de L-arginina puede tener tambin un papel en la prevencin
secundaria. Hay unos pocos estudios clnicos que han demostrado que las estatinas,
unos medicamentos usados en principio para la disminucin del colesterol de las LDL,
tienen muchos efectos beneficiosos que tambin mejoran la funcin endotelial. Estos
efectos varan segn la concentracin de ADMA de los pacientes. Los datos
experimentales indican que las estatinas sobrerregulan la expresin del gen de la NOS
endotelial. En pacientes con valores de ADMA elevados, la NOS no ejerce su funcin
esperada, ya que su actividad est bloqueada. Un estudio clnico aleatorizado ha
demostrado por primera vez que en los pacientes con concentraciones de ADMA
elevadas las estatinas slo mejoran la vasodilatacin dependiente del endotelio cuando
se las administra concomitantemente a L-arginina en la dieta. Se ha demostrado que el
tratamiento con inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina o inhibidores de
los receptores de la angiotensina ll conduce a una pequea pero significativa reduccin
de la ADMA circulante. Sin embargo, la relevancia clnica de los efectos teraputicos de
estos medicamentos no est todava clara. Puede especularse que la combinacin con
suplementos de L-arginina tambin podra aumentar los efectos beneficiosos en el
endotelio vascular de esta clase de medicamentos. Otros grupos de medicamentos que
reducen la ADMA circulante son los usados para tratar a pacientes con diabetes mellitus
tipo ll: metformina, rosiglitazona y estrgenos. Las sustancias que ejercen su accin
principal interfiriendo con el metabolismo de la ADMA no han sido descubiertas todava.
(Teitel, 20l3)
REFERENCIAS
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