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Les statines : prise en charge thrapeutique des hypercholestrolmies

B.Lenoir-Gosselin, V.Grosso Pharmaciens, Service Pharmacie, Centre Hospitalier Jacques Monod Rue Eugne Garnier, BP 219, 61 104 Flers cedex

Correspondance : Bndicte Lenoir-Gosselin Pharmacien, Service Pharmacie, CH Jacques Monod Rue Eugne Garnier, BP 219, 61 104 Flers cedex Tel : 02.33.62.65.50

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RESUME : Les statines constituent une famille thrapeutique qui agit en inhibant lhydroxymthylglutaryl (HMG) CoA rductase, une enzyme limitante pour la synthse hpatique du cholestrol et qui stimule lactivit des rcepteurs LDL (Low Density Lipoprotein). Lexprience des 3 annes aprs leur introduction en France et les 10 annes dtudes depuis lapparition de la premire molcule (lovastatine) a montr que ces mdicaments sont des agents hypocholestrolmiants, que leur tolrance est satisfaisante mais il est possible dobserver une toxicit au niveau musculaire. Ces molcules ne sont pas indiques dans lhypertriglycridmie. Les tudes dmontrent que les statines ont un effet prventif sur les maladies cardiovasculaires et entranent une rgression de la plaque dathrome.

MOTS CLES : statines inhibiteurs de lHMG CoA rductase - cholesterol traitement maladies cardiovasculaires

TITLE : Statins : indications in hypercholesterolemia

SUMMARY : Statins are a family of compounds which act on cells by inhibiting hydroxymethylglutaryl (HMG)CoA reductase, an enzyme that blocks the intracellular cholesterol synthesis and stimulates the formation and action of LDL receptors. Experience of 3 years after they were introduced in France and after 10 years for studies of the first compound (lovastatin) has demonstrated that theses drugs are potent hypercholesterolaemia-lowering agents, fairly well tolerated but possibly with some toxicity to muscles. They are not indicated in hypertriglyceridaemia. Studies have been carried out to demonstrate that statins have a preventive effect on cardiovascular diseases, in either clinical regression trials or atheromatous plaque regression studies.

KEY WORDS : Statins HMG CoA reductase - cholesterol treatment cardiovascular injury

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INTRODUCTION Les maladies cardiovasculaires restent la premire cause de mortalit dans la plupart des pays industrialiss. Elles rsultent entre autres du dveloppement de lathrosclrose sous linfluence de multiples facteurs de risque dont lhypercholestrolmie. Cette pathologie est traite depuis 1998 par les statines, nouvelle famille dhypolipmiants qui a progressivement et profondment modifi la faon dapprhender la prvention des complications cardiovasculaires ischmiques [1]. La disponibilit de ces puissants agents hypocholestrolmiants, peu toxiques mais coteux, pose des problmes d e sant publique (cot lev des traitements, remboursements). Les prescriptions doivent donc tre justifies et diffrentes tudes ont permis de rviser progressivement les indications thrapeutiques en fonction de nouvelles tudes. Le but de cet article est de faire : - le point sur les molcules actuellement disponibles - un bilan des tudes mises en uvre et didentifier les indications thrapeutiques formelles. 1 Molcules disponibles et leur structure : Il existe actuellement six statines : la lovastatine, la pravastatine, la simvastatine, la fluvastatine, latorvastatine et la crivastatine. La lovastatine nest pas commercialise en France. Ces molcules, trs proches les unes des autres, offrent une similitude de structure et de configuration avec lhydroxymthyl glutaryl coenzyme A. Cest prcisment cette ressemblance de structure avec lHMG CoA qui est la base de leur mode daction. La lovastatine est extraite dun champignon (lAspergillus terreus). La simvastatine est un produit semi-synthtique obtenu partir de la lovastatine. La pravastatine est un driv semi-synthtique de la compactine (molcule extraite dune culture de Penicillium citrinum). La fluvastatine, latorvastatine et la crivastatine sont des drivs totalement synthtiss. Le nom des molcules commercialises figurent dans le tableau I [2]. 2 Mcanisme daction Les statines exercent un effet hypocholestrolmiant par le biais dune inhibition comptitive de lactivit de la 3 hydroxy-3 methyl glutaryl coenzyme A ou HMG-CoArductase [3]. Celle-ci est une enzyme limitante pour la synthse hpatique du cholestrol, ce qui stimule lactivit des rcepteurs des LDL (low density lipoprotein), essentiellement hpatiques, donc lpuration des LDL ( figure 1)[2]. 3 Actions pharmacologiques 3.1. Modifications quantitatives Ladministration dune statine produit un effet hypocholestrolmiant qui est le plus important lissue du premier mois de traitement. La diminution du cholestrol LDL est fonction de la posologie et de la molcule employe [4,5]. Elle est en moyenne voisine de 30%. Leffet hypocholestrolmiant des statines est plus puissant que celui des fibrates (diminution du cholestrol LDL de 15 25%) [6]. A la posologie la plus forte, les statines induisent une diminution du cholesterol LDL atteignant 40, voire 60% avec latorvastatine (80 mg/j). Les statines induisent une diminution modre et inconstamment significative des triglycrides (de 10 15%), la diffrence des fibrates qui provoquent une diminution plus franche (de 30 45%). Leur effet sur les triglycrides est dautant plus marqu quil existe une hypertriglycridmie initiale et que la posologie est leve. Cest latorvastatine qui induit la diminution la plus sensible des triglycrides (dosedpendante :25% 5 mg/j et 45% 80 mg/j) [7]. Les statines ne disposent pas

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dautorisation de mise sur le march pour le traitement des hypertriglycridmies pures. Laugmentation des lipoprotines de haute densit (HDL) avec ce traitement dpasse rarement 5%. En outre, elle est, dans la plupart des tudes, non significative et moins marque que celle obtenue avec les fibrates (de 15 20%). 3.2. Modifications qualitatives Les statines actuellement commercialises ne provoquent pas, la diffrence des fibrates, daugmentation significative de la taille des LDL. Cette anomalie structurale des LDL, qui est habituellement associe une hypertriglycridmie modre et une diminution du cholestrol HDL, saccompagne dun risque accru de complications vasculaires ischmiques. 3.3. Effet vasculaire Il est logique de considrer que leffet des statines est conscutif leur action hypocholestrolmiante puisque laugmentation du cholesterol LDL est un facteur de risque bien tabli. Cependant, le bnfice hypocholestrolmiant observ est trs prcoce et ne peut tre expliqu uniquement par une rgression des plaques athromateuses ou par la prvention de lapparition de nouvelles lsions [8]. La diminution du cholestrol dans les macrophages et les cellules musculaires lisses rduit les contraintes micromcaniques et modifie les proprits fonctionnelles des macrophages. Le risque de fissure des plaques qui expose la survenue dune thrombose aigu est ainsi diminu. 4 Elments de pharmacocintique Les diffrentes statines nont pas toutes les mmes proprits pharmacocintiques et leurs caractristiques gnrales sont rassembles dans le tableau II [2]. Il est admis que lheure dadministration optimale se situe au moment du repas du soir. Lingestion peut tre effectue en prise unique, sans interfrence avec la prise alimentaire. Llimination hpatique tant prpondrante, les statines ne ncssitent pas dajustement de posologie en cas dinsuffisance rnale chronique modre. Elles sont contre indiques en cas dinsuffisance hpatique et les molcules ayant une limination hpatique quasiment exclusive ( atorvastatine) seront prfres en cas dinsuffisance rnale svre. On remarquera quil existe un risque potentiel de dplacement des antivitamines K pour les molcules ayant les plus fortes liaisons protiques (crivastatine, atorvastatine ). La simvastatine subit un puissant effet de premier passage hpatique laide du cytochrome CYP3A4 et sa concentration peut tre augmente de faon spectaculaire par lemploi concomittant dinhibiteurs du CYP3A4 tels litraconazole, le ktoconazole, lrythromycine, la clarithromycine, le gemfibrozil ou le jus de pamplemousse. Latorvastatine et la crivastatine sont galement mtaboliss par le cytochrome CYP3A4, mais les inhibiteurs de cet isoenzyme ne produisent apparemment quune augmentation modeste de leurs concentrations sriques. 5 Associations et interactions mdicamenteuses Lors des hypercholestrolmies svres (>2,5 g/l), leffet hypocholestrolmiant des statines prescrites en monothrapie peut tre insuffisant pour atteindre un objectif optimal. Lassociation avec la cholestyramine (Questran) a un effet synergique en renforant la dpltion intrahpatocytaire en cholestrol par les biais dune ouverture du cycle entrohpatique des sels biliaires. Cette association est utile en cas dhypercholestrolmie pure mais dcevante lors dhyperlipidmie mixte

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(hyperlipidmie combine familiale, association diabte-hypercholestrolmie) car la cholestyramine aggrave alors lhypertriglycridmie. Lassociation fibrate-statine tait potentiellement intressante avec les premires statines puisque les effets de chaque molcule sont complmentaires en cas dhyperlipidmie mixte ; les statines nayant pas d effet hypotriglycridmiant puissant et les fibrates ninduisant pas de diminution substantielle du cholestrol LDL lorsquil existe une hypertriglycridmie [9]. Toutefois cette association est dsormais dconseille car elle expose une augmentation des effets secondaires, notamment la rhabdomyolyse. Une vigilance musculaire stricte est indispensable en cas dassociation aux fibrates, la ciclosporine, lacide nicotinique, lrythromycine et aux antifongiques azols. Lassociation aux antivitamine K fait lobjet dune prcaution demploi du fait de laugmentation de leffet anticoagulant (10,11). 6 Les essais cliniques de prvention cardio-vasculaire et indications thrapeutiques Si les grands essais thrapeutiques publis entre 1994 et 1995 ont montr le bnfice apport par les traitements hypocholestrolmiants par statines en prvention secondaire (pravastatine et simvastatine) et primaire (pravastatine), il nen demeure pas moins que la prise en charge thrapeutique des dyslipidmies est loin d'tre totalement apprhende. Ces essais ont eu le mrite de dmontrer pour la premire fois quun traitement hypocholestrolmiant pouvait prvenir les vnements cardiovasculaires avec un effet favorable sur la mortalit totale compte-tenu de la bonne tolrance. Cinq grands essais dintervention (tableau III)[12] ont montr lintrt des statines en prvention des cardiopathies ischmiques. 6.1. Lessai 4S ( Scandinavia Simvastatin Survival Study) Lessai 4S [13] est une tude de prvention secondaire qui a inclus 4444 patients ayant une coronaropathie (antcdents dangor ou dinfarctus du myocarde) avec une hypercholestrolmie (cholestrol total compris entre 2,13 et 3,10g/l). Lobjectif thrapeutique tait de baisser la cholestrolmie totale sous simvastatine (20 ou 40 mg/j) au dessous de 2g/l (soit 1,3g/l pour le cholestrol LDL). La rduction de 35% du cholestrol LDL (valeur moyenne initiale de 1,88g/l, valeur moyenne sous traitement 1,22g/l) a permis une diminution des vnements coronariens de 34% s ur les 5,5 ans de suivi sans diminution de mortalit. 6.2. Lessai CARE ( Cholesterol And Recurrent Event trial) Lessai CARE [14] est un tude de prvention secondaire qui a inclus 4159 patients 3 20 mois aprs leur infarctus du myocarde et dont la cholestrolmie totale tait infrieure 2,4g/l pour un cholestrol LDL compris entre 1,15 et 1,74 g/l. Ces patients ont t randomiss pour recevoir soit un placebo, soit de la pravastatine 40 mg/j. Le traitement par la pravastatine a entran une diminution de la concentration moyenne du cholestrol LDL de 1,39 g/l 0,98 g/l soit une baisse de 32%. Cette rduction a t accompagne dune diminution des vnements coronariens de 234% au cours des 5 annes de suivi sans diminution de mortalit. 6.3. Lessai WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) WOSCOPS est une tude de prvention primaire qui sest adresse 6595 hommes haut risque cardiovasculaire. Le traitement par pravastatine a permis de rduire le LDL cholestrol de 1,97 g/l 1,42 g/l et de diminuer de 31% les vnements coronariens.

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Pour la premire fois au cours dune intervention primaire, la rduction des vnements coronariens saccompagnait dune diminution de la mortalit totale (p=0,051). 6.4. Lessai AFCAPS/Tex-CAPS Cette tude en prvention primaire a concern 5608 hommes et 997 femmes dge moyen recruts en fonction dune cholestrolmie normale leve comprise entre 1,8 et 2,64 g/l pour le cholestrol total (moyenne de 2,21 g/l) et entre 1,3 et 1,9 g/l pour le cholesterol LDL (moyenne 1,5 g/l). Cette population avait la particularit davoir un cholestrol HDL abaiss (< 0,45 g/l chez les hommes et 0,47 g/l chez les femmes, moyennes 0,36 g/l et 0,4 g/l respectivement). Au cours de cet essai, la lovastatine (non commercialise en France) raison de 20 ou 40 mg/j tait administre afin de rduire le cholestrol LDL 1,1 g/l. Sous traitement, le cholestrol LDL a diminu de 25% (1,12 g/l), les triglycrides de 15% et le cholestrol HDL a augment de 6% avec une rduction de 37% des vnements coronariens. Cet essai confirme lintrt de considrer, comme le suggrent les recommandations franaises [15], le cholestrol HDL dans la prise en charge thrapeutique des dyslipidmies. Lestimation du risque cardiovasculaire reprsente donc un aspect fondamental de la prise en charge thrapeutique des hypercholestrolmies. 6.5.Lessai LIPID (Long term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) Ltude LIPID conduite chez 9014 patients dAustralie et de Nouvelle Zlande (dont 1511 femmes), ayant un cholestrol total infrieur 2,71 g/l et gs de 31 75 ans, a montr, aprs 6 ans de suivi, une rduction relative de 24% de la mortalit coronarienne et de 23% de la mortalit totale dans le groupe trait par 40 mg/j de p ravastatine. La rduction moyenne du LDL-cholestrol dans cette tude est galement de 25%. 6.6. Perspectives des statines - Une rcente mtaanalyse ayant inclus huit essais thrapeutiques raliss avec les statines (prvention primaire, secondaire, ou angiographie), confirme le bnfice clinique direct dune rduction du cholestrol, sans accroissement de la mortalit non coronarienne [16]. Lensemble de ces donnes devrait permettre de clore le dbat sur le risque daugmenter la mortalit non coronarienne en abaissant le cholestrol. Rcemment, les statines ont galement fait la preuve dune efficacit sur la prvention des accidents vasculaires crbraux [17]. - Deux mtaanalyses se sont donnes pour objectif dvaluer lefficacit de la rduction du cholestrol par les statines sur les accidents vasculaires crbraux : - la premire a retenu 16 essais (29 000 patients) avec un suivi moyen de 3,3 ans et une rduction en moyenne de 30% du LDL-cholestrol. Chez les patients traits par statines, elle a r etrouv une rduction de 29 % du risque daccidents crbrovasculaires [18]. - la seconde a inclus 28 essais (soit 49 000 et 56 000 sujets dans les groupes traits et placebo respectivement) et a retrouv un odd ratio pour les accidents crbrovasculaires avec les statines de 0,76 [19]. 7. Indications thrapeutiques Les rsultats des grandes tudes de prvention ont conduit rviser progressivement les seuils dintroduction des hypolipmiants et les objectifs thrapeutiques. La synthse des dernires recommandations de lANDEM figure dans le tableau IV [15]. Globalement, lobjectif vis est dautant plus ambitieux que le niveau de risque est lev. Les statines

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sont indiques pour le traitement des hypercholestrolmies (IIa) et des hyperlipidmies mixtes (IIb) (tableau V)(20). En cas dhyperlipidmie mixte comportant une hypertriglycridmie modre (infrieure 3 g/l) lheure actuelle, il est logique demployer une statine en premire intention. En revanche, en cas dhypertriglycridmie pure ou largement prpondrante, lutilisation des statines nest pas indique (absence dautorisation de mise sur le march). 8. Effets indsirables Les statines sont gnralement mieux tolres que les autres agents hypolipmiants. Des troubles gastro-intestinaux bnins transitoires, des douleurs musculaires, des ruptions cutanes et des cphales ont t observs. Certains patients ont rapport des troubles du sommeil. Une augmentation de lactivit des aminotransfrases plasmatiques plus de trois fois la norme survient chez 1 2% des patients ayant reu des doses leves, mais la survenue dune hpatite symptomatique demeure rare. Des myalgies graves et une faiblesse musculaire avec une augmentation de lactivit de la cratinine phosphokinase srique ont t rapportes. Rarement, une rhabdomyolyse grave et une myoglobinurie conduisant une insufisance rnale se sont produites. Les autres effets indsirables observs sont : des cas dimpuissance lie la prise de simvastatine [21,22], une ncrolyse pidermique toxique chez un patient prenant de latorvastatine [23], une thrombocytopnie associe la prise datorvastatine et un purpura thrombocytopnique thrombotique la prise de simvastatine [24], un syndrome de type lupique avec la simvastatine et un cas mortel avec la fluvastatine [25]. 9. Contre indication Lutilisation des statines est contre indique en cas de grossesse ou chez la femme susceptible de procrer. Les statines commercialises nont pas montr deffet tratogne chez lanimal, cependant dautres composs non commercialiss ont provoqu chez le rat des malformations du squelette ftal attribues la diminution de la biodisponibilit du mvalonate. CONCLUSION Toutes les statines permettent, aux posologies usuelles recommandes, dobtenir une rduction de 25% du LDL-cholestrol ncessaire la majorit des patients. De telles rductions dites modres ont montr leur efficacit en termes de bnfices angiographiques [26] ou cliniques sur les vnements cardiovasculaires. Malgr les diffrentes tudes portant sur les statines, des questions cliniques essentielles restent en suspens, parmi lesquelles la ncessit ou non dobtenir une valeur de LDL-cholestrol trs basse. De plus, mme si la baisse du LDL-cholestrol est lobjectif essentiel en pratique clinique, on ne peut pas exclure la possibilit que les bnfices cardiovasculaires observs avec les statines soient au moins en partie dus dautres effets (non mesurs car inconnus) que la seule baisse du LDL-cholestrol. Enfin, il est noter que, malgr une diversit pharmacocintique importante, il existe une remarquable homognit de leffet pharmacodynamique (baisse du LDL et bnfice cardiovasculaire pour certaines molcules) des statines. Les diffrentes tudes ont dmontr leffet prventif des statines sur la morbi-mortalit cardio-vasculaire. Lenjeu, au tournant du prochain millnaire, est de parvenir exploiter efficacement cet acquis en termes de sant publique.

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Tableau I. Prsentation des statines disposant dune autorisation de mise sur le march (AMM) [2]
Molcules Nom Com Mercial AMM Dose cp mg Posologie mg/j Diminution du chol LDL(%) * Prvention primaire Prvention 2daire R M

__________________________________________________________________________________________ Simvastatine Zocor 1998 Lodales 5 20 5-40 15-40 ? o o

Pravastatin

Elisor 1989 Vasten Lescol 1996 Fractal Tahor 1997

510-40

15-35

Fluvastatine

20

20-40

20-30

Atorvastatine

10

10-80

25-60

Cerivastatine

Staltor 1997 Cholstat

0.1

0.1-0.3

20-35

* Les variations indiques sont indicatives, elles fournissent un ordre de grandeur et refltent les moyennes de plusieurs tudes. R = Rgression M = Morbi-mortalit O = oui

Tableau II. Pharmacocintique des statines [2]

Simvastatine

Pravastatine

Fluvastatine

Atorvastatine

Crivastatine

Effet absorption alimentaire Biodisponibilit (%) Mtabolites actifs Liaison protique (%) Demi-vie (heures) Excrtion hpatiques (%)

0 4 + 95 2 85

0 17 +45 2 70-50

0 90 58 0.5 95

-10 30 + 98 14 98

0 60 + 99 2-3 70

_________________________________________________________________________________________________

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Tableau III. Grandes tudes de prvention avec les statines [12]

Etude Produit Nombre De patients Traits Posologie mg/j LDL-chol % de reduction LDL lin clusion Mg/dl Cible atteint en moy enne Mg/dl

4S n=4444

2221

20 40 (37% 40 mg) moyenne :27 40

35

189

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CARE N=4159 WOSCOPS N=6595 AFCAPS/TexCAPS N=6605

2081

28

(115-174) 139 (173-230) 192 (130-190) 1.37 LDL/HDL>5 CT :1.55-2.71

98

3302

40

26

142

3304

20 40 moyenne :30

25

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LIPID N=9014

40

25

S= simvastatine

P= pravastatine

L= Lovastatine

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Tableau IV. Indications thrapeutiques selon le niveau de risque et les valeurs du cholesterol LDL, en g/l (mmol/l) [15] (daprs ANDEM)

Catgorie de patients Ayant une lvation Du cholesterol LDL

Valeur dinstauration du traitement dittique

Valeur cible

Valeur dinstauration du traitement mdicamenteux

Valeur cible

Prvention primaire des Hommes de moins de 45 ans Ou des femmes non Mnopause nayant Aucun facteur de risque

>2.2 (5.7)

<1.6 (4.1)

Pas dindication en 1re intention

Prvention primaire des >2.2(5.7) <1.6 Hommes de moins de 45 ans malgr un (4.1) Ou des femmes non mnopauses traitement Nayant aucun autre facteur de dittique suivi Risque aprs chec de la pendant 6 mois Dittique _________________________________________________________________________________________ Prvention primaire des sujets Ayant un autre facteur De risque <1.6 (4.1) <1.6 (4.1) >1.9 (4.9) <1.6 (4.1)

Prvention primaire des sujets Ayant au moins 2 autres Facteurs de risque

>1.3 (3.4)

<1.3 (3.4)

>1.6 (4.1)

<1.3 (3.4)

Prvention secondaire des Sujets ayant une maladie Coronaire patente

>1.3 (3.4)

<1.0 (2.6)

>1.3 (3.4) malgr un traitement Dittique suivi Pendant 3 mois

<1.0 (2.6)

__________________________________________________________________________________________

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TABLEAU V - INDICATIONS ET CHOIX DES NORMOLIPIDEMIANTS (20)

Dyslipidmie Hypercholestrol mie essentielle

Type IIa

Signes biochimiques Srum jeun clair Cholestrolmie totale>2,5g/l malgr le rgime dittique Triglycridmie normale Srum jeun un peu opalescent Taux de HDL cholestrol diminu B et pr-B lipiproteines augmentes Cholesterol normal total Triglycrides leves aprs 12 heures de jeune HDL cholesterol diminu Pr-B lipoprotines augmentes

Premire intention Colestyramine Fibrates statines

Hyperlipidmie mixte

IIb ou III

Fibrates statines

Seconde intention Probucol Tiadnol Acide nicotinique Tocophrol (vitE) Association fibrates + colestyramine

Hypertriglycrid mies endognes

IV

Fibrates Huiles de chair de poisson

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