Parametros Farmacocineticos

Gua de Farmacocintica
Silvana Alvariza, Camilo Bentancur, Rosa Eiraldi, Pietro Fagiolino
Departamento de Ciencias Farmacuticas Facultad de Qumica Universidad de la Repblica
Silvana Alvariza, Camilo Bentancur, Rosa Eiraldi, Pietro Fagiolino, 2010, Universidad de la Repblica Imagen de tapa: Camilo Bentancur Edicin: equipo de la Unidad de Comunicacin de la Universidad de la Repblica ISBN: 978-9974-0-0659-1
ndice
Prlogo ________________________________________________________ 7 Transporte a travs de las membranas biolgicas __________________ 11 Absorcin _______________________________________________ 17 Distribucin _____________________________________________ 25 Metabolismo _____________________________________________ 29 Excrecin renal ___________________________________________ 37 Bibliografa ______________________________________________ 41 Parte II: Aspectos Cuantitativos __________________________________________ 43 Captulo 1. Ingreso instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental. _______________________________ 45 Captulo 2. Ingreso no instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental ________________________________ 53 Captulo 3. Modelo bicompartimental__________________________ 63 Captulo 4. Funcin C(t) de mejor ajuste a datos experimentales ______ 70 Captulo 5. Anlisis multicompartimental de la absorcin gastrointestinal _______________________________ 75 Captulo 6. Respuestas farmacocinticas y farmacodinmicas de los sistemas ____________________________ 80 Captulo 7. Tratamientos con dosis mltiples_____________________ 88 Captulo 8. Sistemas Variantes. Variabilidad Intraindividual de Base Fisiolgica. Edad. Gnero. Ritmos Biolgicos. _____________________________ 97 Captulo 9. Aspectos farmacocinticos en el diseo de medicamentos __________ 106 Captulo 10. Sistemas combinados de frmacos y metabolitos _______ 111 Parte III: Problemas __________________________________________________ 119 Capitulo 1 ______________________________________________ 121 Captulo 2 ______________________________________________ 122 Captulo 3 ______________________________________________ 122 Captulo 4 ______________________________________________ 123 Captulo 5 ______________________________________________ 124 Captulo 6 ______________________________________________ 125 Problemas de evaluaciones de exmenes ___________________________________ 127 Parte I: Aspectos Cualitativos ____________________________________________ 9
Hay que hacer por los hombres algo ms que quererlos Paco Espnola
Esta Gua de Farmacocintica se instrumenta en el marco del Programa de Mejora de la Calidad de Enseanza, modalidad Edicin de Material Didctico, convocatoria 2008 de Proyectos de la Comisin Sectorial de Enseanza, Universidad de la Repblica. Su objetivo es servir de apoyo a los estudiantes de Farmacocintica y Biofarmacia, asignatura obligatoria de la carrera de Qumico Farmacutico del Plan 2000 ubicada en el tercer ao, constituyndose en el primer curso que aborda el medicamento desde la ptica de su vinculacin con el paciente. Para instrumentar esta publicacin se ha decidido incluir tres partes: Parte I: Aspectos Cualitativos Parte II: Aspectos Cuantitativos Parte III: Problemas La pertinencia y oportunidad de los contenidos fueron evaluados durante la edicin 2009 del curso de Farmacocintica y Biofarmacia. Abordar y escribir estos temas fue un desafo realmente constructivo que demand una actualizacin no slo en conocimientos de farmacocintica y sus aplicaciones, tambin en herramientas informticas aplicables a la edicin de material impreso. An as, el equipo de autores siempre podr mejorar los contenidos y su presentacin. Agradezco al equipo de autores el entusiasmo y la dedicacin entregada en la concrecin de esta publicacin. Muy especialmente al Prof. Dr. Pietro Fagiolino, en sus 27 aos de enseanza de farmacocintica en la Universidad de la Repblica. Prof. Adj. Rosa Eiraldi Departamento de Ciencias Farmacuticas Facultad de Qumica Universidad de la Repblica Docente Responsable del Proyecto Edicin de Gua de Farmacocintica Mayo de 2010
universidad de la repblica
comisin sectorial de enseanza
Prlogo
Parte I:
Aspectos Cualitativos
Las fases de la farmacocintica de cualquier frmaco implican el pasaje de los mismos a travs de las distintas membranas celulares, por tanto, es de fundamental importancia conocer los mecanismos de esta transferencia as como los distintos factores incidentes, para poder entender la disposicin corporal de los distintos frmacos. Estos factores son el tamao y estructura espacial, grado de ionizacin y solubilidad relativa en lpidos de ambas especies y su grado de enlace con protenas sricas y tisulares. Las membranas plasmticas estn compuestas por una doble capa lipdica (lpidos anpticos), con sus cabezas polares hacia el citosol y exterior celular y las cadenas hidrofbicas formando una capa continua. Dentro de las membranas y atravesando las mismas, estn las llamadas protenas de membrana con variadas funciones como ser receptores, canales inicos o transportadores. Estas membranas son permeables a molculas pequeas, entre ellas el agua, que las atraviesa segn diferencias en la presin osmtica dentro y fuera de la clula; este ujo puede acarrear, en algunos casos, molculas de frmacos. Las protenas, por su mayor tamao y alto grado de ionizacin, y por consiguiente los frmacos que permanecen unidos a ellas, no cruzan esta barrera con facilidad, esto determina que el desplazamiento a travs de las membranas est limitado a frmacos libres salvo excepciones.
Figura 1. Estructura de la membrana plasmtica.
Transporte por difusin

La velocidad de difusin a travs de la membrana est afectada por el gradiente de concentracin, es decir, el barrido del frmaco absorbido por el ujo lang, el tamao molecular y la liposolubilidad y grado de ionizacin. La transferencia sucede hasta que se llega al equilibrio entre la concentracin interior y exterior de la molcula salvo en el caso de los electrolitos que dependen tambin del gradiente electroqumico y del pH. As, molculas pequeas, lipoflicas y neutras, pasarn ms rpidamente a travs de las membranas por difusin pasiva,
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Hay diferentes tipos de transporte que dependen fundamentalmente de las caractersticas de la molcula y del lado de la membrana en que se encuentre. Molculas pequeas son transportadas mayormente por difusin pasiva, difusin facilitada o por procesos en los que interviene consumo de ATP (transporte activo), mientras que molculas de mayor tamao son transportadas por pinocitosis o exocitosis.
Transporte a travs de las membranas biolgicas
parte I: aspectos cualitativos
mientras que molculas ionizadas y/o de mayor tamao, tienen dicultad para atravesar la doble capa lipdica y necesitan portadores para lograrlo, (transportadores y canales) y, si es en favor del gradiente electroqumico, se denomina difusin facilitada. Estos transportadores son protenas de membrana que en algunos casos pueden llegar a ser muy selectivos con sus sustratos, un ejemplo claro de esto es la penetracin de la glucosa a travs de la protena transportadora de glucosa sensible a la insulina. El transporte en contra del gradiente electroqumico, tambin es mediado por protenas de membrana pero en este caso, consume energa en forma de ATP y se denomina transporte activo.
Figura 2. Diferentes tipos de transporte a travs de la membrana.
Transporte mediado por protenas

Este tipo de transporte puede ser con o sin gasto de energa, es decir por difusin facilitada o dependiente de ATP. Como caractersticas generales se pueden citar que es por lo general ms rpido que la difusin pasiva, tiene gran anidad por el sustrato lo que lo hace altamente especco, es saturable segn el modelo cintico de Michaelis-Menten, puede ser inhibido competitivamente por otros sustratos y se puede regular a distintos niveles. Dentro de las llamadas protenas transportadoras existen dos superfamilias: transportadores activos primarios ABC (casete de protenas unidas a ATP) donde se encuentran las ATPasas y la P-glicoprotena (P-gp); transportadores activos secundarios y terciarios (facilitadores mayores). P-glicoprotena (P-gp)
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gua de farmacocintica
La P-gp es una protena transmembranal, dmero de 170 kDa, producto del gen MDR1, compuesta de 1280 aminocidos. Su estructura se caracteriza por ser un sistema de transporte ATP dependiente, atraviesa 12 veces la membrana y sus 2 regiones situadas en el lado interno presentan sitios de unin al ATP. Se presenta a nivel de las clulas epiteliales del yeyuno y del leon, de los tbulos renales, de los canalculos biliares, en la membrana de varias subpoblaciones de leucocitos, pero tambin de la barrera hematoenceflica (BHE) asegurando una detoxicacin. En particular en el intestino, no tiene una distribucin uniforme en toda su extensin, sino que su densidad aumenta progresivamente desde el estmago hacia el colon. Usando como fuente la energa del ATP, la P-gp transporta sustancias hidrofbicas en las siguientes direcciones: hacia el lumen intestinal;
hacia el ltrado glomerular (posterior orina); hacia afuera del cerebro; hacia el interior del tero; hacia la bilis; hacia afuera de los leucocitos; hacia afuera de las gnadas; afuera de otros rganos. La P-gp limita la absorcin intestinal de medicamentos, favorece la excrecin hacia el ltrado glomerular y hacia las vas biliares promoviendo la eliminacin de los frmacos, transportndolos hacia afuera, y oponindose a las penetraciones en distintos tejidos y clulas, disminuyendo la distribucin de agentes xenobiticos. As, la inhibicin de la P-gp facilita la absorcin y la distribucin general de los frmacos, reduce su excrecin y contribuye a aumentar su concentracin plasmtica. Son reconocidos por esta protena, un amplio espectro de compuestos xenobiticos estructural y farmacolgicamente distintos. Por lo general los sustratos son grandes con peso molecular mayor a 300 daltons, lipoflicos, con tendencia a ser cationes a pH siolgico, con varias agrupaciones atmicas donadoras de electrones (ya sea por presentar tomos de O, N, S, F, Cl, o electrones en orbitales con sistemas insaturados). El reconocimiento del sustrato por parte de la P-gp se realiza por lo menos atendiendo una separacin dmero de 2.5 a 4.6 amstrong entre dos grupos electrn donante en la misma molcula sustrato. El sistema de transportadores de eujo es altamente adaptable tanto por sustancias endgenas como xenobiticos, presentando up- o down-regulation en su expresin segn sea el estmulo recibido y el sitio donde se encuentre. Entre los transportadores de eujo ABC, codicados por el gen de resistencia a mltiples drogas (mdr1), se encuentran las protenas de multirresistencia MRP de estrecha relacin funcional con la P-glicoprotena. La regulacin de las protenas MRP3 y MRP1 hepticas y MRP2 renal en ratas, ilustra la plasticidad en la regulacin de la expresin de estos transportadores pero tambin sugiere que este tipo de protenas (P-gp includa), son reguladas coordinadamente. Se han identicado seales moleculares en las que se basa esta regulacin, entre las que se destacan receptores nucleares (intracelulares) que regulan la trascripcin de protenas ABC y enzimas metabolizadoras: receptor de Farnesoides y Xenobiticos (FXR); receptor de Pregnanos y Xenobiticos (PXR); receptor de Esteroides y Xenobiticos (SXR); receptor Heptico de Xenobiticos (LXR); receptor de Proliferador Activado de Peroxisomas (PPAR); receptor Constitutivo de Androstano (CAR). Adems de ligandos endgenos, como hormonas o seales intracelulares, estos receptores son activados por una variedad de xenobiticos como Rifampicina, Dexametasona, Fenobarbital, etctera, induciendo, y Ciclosporina y otros, inhibiendo la expresin de estas protenas transportadoras en la membrana. Otra forma de reducir su funcin es por inhibicin competitiva de un sustrato frente a otro a nivel del sitio de unin, o impidiendo de alguna forma la translocacin del frmaco desde el interior celular hacia afuera (transporte de eujo). Se pueden citar numerosos ejemplos de interacciones entre frmacos que son sustratos de P-gp, mediadas por una modulacin de sta a distintos niveles. 1. La coadministracin de Itraconazol (antifngico inhibidor de P-gp) y Digoxina (cardiotnico sustrato de P-gp), disminuye el clearence renal de Digoxina resultando en un incremento en la concentracin plasmtica de sta. 2. En la administracin conjunta de Loperamida (antidiarreico de accin central) y Quinidina (antiarrtmico inhibidor de P-gp), se produce una saturacin de la P-gp
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en la BHE, aumentando la concentracin de Loperamida en el SNC sin cambiar signicativamente la concentracin plasmtica de sta. 3. La Rifampicina (antibitico inductor de P-gp) produce una reduccin considerable en la biodisponibilidad de Digoxina sin que se aprecien cambios en la excrecin ni en la vida media de sta. La P-gp tiene su capacidad controlada por una variedad de estmulos endgenos y exgenos como respuesta al estrs. Ellos son: agentes citotxicos; shock trmico; irradiacin; estrs genotxico; inamacin y sus mediadores; citoquinas; factores de crecimiento. La P-gp y la subfamilia CYP3A4 del complejo enzimtico Citocromo P450 muestran muchos sustratos e inhibidores comunes. Tienen una distribucin comn en varios tejidos (intestino e hgado, por ejemplo): La P-gp acta concertadamente con el CYP3A4 con el n de reducir la exposicin sistmica a ciertos xenobiticos. Muchas interacciones medicamentosas clnicamente importantes se deben a la inhibicin del metabolismo en el hgado humano del CYP3A4. La P-gp es un lugar comn de contribucin a estas interacciones medicamentosas porque muchos frmacos que son sustratos del complejo CYP, tambin lo son de este transportador de eujo. La inhibicin simultnea de la P-gp por parte de numerosos inhibidores del CYP3A4 contribuye a la variada gama de interacciones droga-droga desarrolladas en humanos. Los hallazgos relacionados con la P-gp y la disposicin de las drogas determina un nuevo panorama en la Farmacocintica de los medicamentos, por lo que las implicancias clnicas de determinadas situaciones son seguramente ineludibles. MRP2 El MRP2 (ABCC2), es una bomba de eujo, miembro de la superfamilia de transportadores de membrana ABC, que juega un rol importante principalmente con sustancias liplicas conjugadas con glutatin, glucurnido y sulfato, es decir, con productos de fase II del metabolismo. Tiene 1545 aminocidos y, como todas las protenas ABC, est compuesta por un ncleo conteniendo 2 dominios de unin a nucletidos. A diferencia de otros miembros de la familia de ABC, el MRP2 es expresado especcamente en la membrana apical de clulas polarizadas, cumpliendo una funcin esencial en la detoxicacin que es evitar la acumulacin de sustancias en el interior celular. As, su expresin es predominantemente en la membrana canalicular del hepatocito, en la membrana apical del tbulo proximal del rin y en el intestino. Se concentran en el duodeno proximal, en el yeyuno y en menor medida en el leon distal. Una distribucin similar de algunas enzimas de fase II como UDP-Glucuroniltransferasas, GSH-S-transferasas, permiten un funcionamiento coordinado en el metabolismo. En la BHE las bombas de eujo limitan la captacin de drogas y, si bien no se ha caracterizado con precisin la funcin del MRP2 en este caso, hay evidencias que pacientes con focos epilpticos y resistencia a tratamientos con anticonvulsivantes habituales, presentan sobreexpresin de este transportador en la regin. Debido a que estos frmacos son sustratos de las bombas de eujo, se cree que la alta densidad de MRP2 en la BHE puede contribuir al efecto observado.
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Figura 3. Distintos transportadores y su localizacin en el hepatocito y clular del epitelio renal. OAT: Transportador de aniones orgnicos. OCT: Transportador de cationes orgnicos. MRP: Protena de multirresistencia. P-gp: P-glicoprotena. PEPT: Transportador de tripptidos. NTCP: Transportador de polipptidos Na+-Taurocolato dependiente.
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A pesar que la locacin siolgica en la membrana apical diculta el diseo de experimentos para estudiar el transporte a travs de las membranas, se han reportado una variedad de sustratos endgenos y xenobiticos para el MRP2. El transporte transcelular a travs del epitelio, ya sea desde la sangre hacia el lumen (epitelio renal), o desde el lumen hacia la sangre (epitelio gastrointestinal), es un proceso que incluye captacin celular del sustrato, procesos metablicos que puedan suceder dentro de la clula y transporte a travs de la membrana apical. Para esto se necesita de dos sistemas transportadores; por un lado un transportador especco en la membrana basolateral y adems otro en la membrana apical. Se ha demostrado un transporte transcelular eciente nicamente cuando los dos tipos de transportadores estn expresados. La regulacin de la expresin del transportador MRP2 se da mediante tres procesos simultneos, a distintos niveles: sntesis de la protena en el retculo endoplasmtico y procesamiento de ella en el aparato de Golgi; traslacin desde el citosol hacia la membrana; recuperacin desde la membrana hacia el citosol (endocitosis). Al igual que en otros transportadores de eujo, la expresin del MRP2 puede ser modulada (inducida o inhibida) tanto por sustancias endgenas como por xenobiticos, por mecanismos moleculares en alguno de los niveles reseados, alterando en denitiva su expresin nal. Sales biliares, Glutatin, Gentamicina, Indometacina, etctera son inductores del MRP2, mientras que Progestgenos, Ciclosporina, Fenobarbital, Flavonoides, etctera inhiben su expresin.
La expresin del MRP2 en el canalculo biliar se encuentra inuida por el ujo de bilis. Puede ser regulada en un muy corto plazo por insercin exoctica o por endocitosis. De esta forma la expresin de MRP2 permite una rpida adaptacin, a diferencia de lo observable con otros transportadores de eujo. La importancia del MRP2 determina que alteraciones en su expresin o funcionamiento pueden ocasionar trastornos como por ejemplo: disminucin de funcionalidad heptica y de su capacidad de excretar an compuestos endgenos como conjugados de bilirrubina, esteroides y leucotrienos (la ausencia total se conoce como sndrome de Dubin-Johnson con hiperbilirrubinemia); cambios en los procesos de absorcin, distribucin y clearance de quimioterpicos (Metotrexate, Vinblastina, etctera), antibiticos (Ampicilina, Rifampicina, etctera), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), Estatinas y conjugados de muchos productos txicos. Como en el caso de la P-gp, la intervencin del MRP2 en el metabolismo y excrecin de frmacos puede ser la causa de interacciones medicamentosas. As, el Carvedilol (bloqueante selectivo) en tratamientos prolongados induce la expresin de P-gp y MRP2 intestinal; lo que a su vez provoca un descenso en los niveles plasmticos del propio Carvedilol. Otro ejemplo es la regulacin de P-gp y MRP2 intestinal por parte de la Carbamazepina, disminuyendo la disposicin del bloqueante Talinolol. Finalmente, se cree que una de las causas de fracaso de la terapia antineoplsica en ciertas leucemias y tumores slidos sea la sobreexpresin de esta protena en las clulas cancergenas, impidiendo que sean alcanzadas en estas clulas concentraciones del frmaco ecaces.
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Los frmacos deben alcanzar la circulacin sistmica para poder ejercer su efecto teraputico. La ruta de entrada al torrente sanguneo depende de la va de administracin que se utilice. En la administracin intravasal el frmaco ingresa directamente a la circulacin. En las vas extravasales el frmaco deber absorberse previamente a alcanzar el torrente sanguneo. Una vez en la sangre el frmaco comenzar a distribuirse a todos los rganos y tejidos, incluyendo aqullos donde se biotransforma (metaboliza) y aqullos donde se excreta. Las vas de administracin de los medicamentos se clasican segn el sitio de aplicacin. Distintas vas extravasales presentarn distintos sitios de aplicacin desde los cuales se dar el proceso de absorcin.
Mecanismo de absorcin de los frmacos

Desde el punto de vista general, existen al menos siete posibles mecanismos de absorcin de frmacos que pueden estructurarse segn sus caractersticas en cuatro grupos: 1. difusin pasiva: puede tratarse de una difusin pasiva a travs de membrana lipdica o bien a travs poros acuosos; 2. transporte mediado: puede ser activo o bien ser realizarse por difusin facilitada; 3. pares inicos; 4. pinocitosis.
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Figura 4. Las vas de administracin de los frmacos y sitios de aplicacin.
Absorcin
Difusin pasiva Una vez disueltos en los uidos biolgicos muchos frmacos se absorben por difusin pasiva a travs de la bicapa lipdica y a favor del gradiente de concentracin. Las mayora de las molculas polares e ionizadas no se absorben o lo hacen muy lentamente por este mecanismo, mientras que los compuestos de carcter lipoflico atraviesan rpidamente las membranas absorbentes. La mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles cuya forma no ionizada puede absorberse por este mecanismo. El paso a travs de las membranas se puede dar tambin por poros o canales que la atraviesan y comunican las partes acuosas que se hallan a uno y otro lado de la misma. El tamao y nmero de poros depende del lugar de absorcin que se considere. El aumento en el grado de ionizacin, al igual que del peso molecular disminuyen la penetracin efectiva de sustancias a travs de los poros. Transporte mediado Para frmacos de polaridad elevada y cuyo tamao es muy grande para atravesar los poros, su paso a travs de las barreras biolgicas puede estar mediado por protenas integrales de membrana denominadas transportadores. Una droga que se absorbe por este mecanismo se une en primer lugar a una zona especca de la molcula del transportador formando un complejo frmaco-transportador. Posteriormente y como consecuencia de un cambio conformacional el frmaco es transferido hacia el otro lado de la membrana. Como se menciona en esta misma gua en el apartado Transporte a travs de las membranas biolgicas, el transporte mediado se caracteriza por su selectividad y saturabilidad. Se trata de un proceso selectivo en cuanto a que slo sern anes las molculas que presenten agrupaciones atmicas determinadas, orientadas espacialmente mediante una estructura que permita la vinculacin con residuos especcos del transportador. Para una dada densidad de la molcula transportadora, el proceso de transporte puede saturarse si la concentracin de frmaco es muy elevada. Se llega a la llamada velocidad mxima de absorcin que no puede superarse. Cuando el proceso de absorcin es mediado por un transportador, la velocidad de absorcin puede describirse matemticamente de acuerdo a la ecuacin de Michaelis-Menten que se detalla en el apartado Metabolismo de esta gua. Transporte por formacin de pares inicos Para algunos frmacos electrolitos fuertes o molculas altamente ionizadas y que mantienen su carga a cualquier pH siolgico, se puede dar su absorcin por unin de los mismos a compuestos de carga contraria, dando lugar a un complejo neutro que difunde a travs de la membrana.
Pinocitosis Este proceso permite el paso de grandes molculas por formacin de una vescula en la membrana que engloba al frmaco y lo dirige a su travs.
Factores fisiolgicos en la absorcin gastrointestinal

La va oral es la ms frecuentemente utilizada para la administracin de medicamentos. La absorcin principalmente tiene lugar en el intestino delgado, ocasionalmente el colon y el estmago pueden ser otros sitios de absorcin de frmacos administrados por va oral.
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Una vez deglutido el medicamento, en el caso de las formas farmacuticas slidas de administracin oral, el frmaco se disuelve y se dispersa en el uido gstrico. Su progresin hacia el lumen intestinal se regula mediante el proceso de vaciado gstrico. Una vez en el intestino, la absorcin del frmaco se ve condicionada por varios factores. La motilidad intestinal regula el tiempo de trnsito y puede inuir en la cantidad y velocidad con la que un frmaco se absorbe. Los efectos de prdida presistmicos pueden producirse antes de la absorcin debido a reacciones de descomposicin del frmaco por efecto de las secreciones digestivas y de la ora bacteriana, disminuyendo la biodisponibilidad del frmaco administrado. De forma similar puede haber retencin del frmaco por parte de la mucina y componentes de la dieta. Adems, luego del ingreso al enterocito el frmaco puede estar expuesto a la accin de enzimas de esta clula, teniendo lugar un proceso de biotransformacin anterior a la circulacin general. Esta biotransformacin previa tambin puede tener lugar en el hepatocito, que es alcanzado por el frmaco va portal. Se la conoce como metabolismo presistmico. Desde el punto de vista de los transportadores de eujo localizados en el tracto gastrointestinal, puede llegar a ser relevante la intensidad del fenmeno de eujo hacia el uido luminal. El conjunto de estos procesos se suele agrupar bajo el concepto de efecto de primer pasaje y es el principal determinante de la baja biodisponibilidad observada en algunos frmacos administrados por la va oral, ya que en estos casos la cantidad de frmaco que llega a la circulacin sistmica depende de la magnitud de estos efectos de prdida presistmica. Existe la posibilidad que la absorcin de un frmaco dado slo tenga lugar en una zona limitada del tracto gastrointestinal. Se la conoce como ventana de absorcin. Puede ser de apenas unos centmetros (ventana de absorcin estrecha) o puede ser muy amplia. Concretamente es una zona que presenta desde el punto de vista siolgico (pH, transportadores, etctera) un entorno favorable a la absorcin del frmaco en cuestin.
Figura 5. rganos del tracto gastrointestinal.
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Factores que actan en la luz gastrointestinal

Propiedades fisicoqumicas Las caractersticas sicoqumicas de los frmacos condicionan tanto la velocidad como la magnitud de la absorcin. Una vez disuelta la droga en los uidos de la luz intestinal, las caractersticas sicoqumicas que ms inuyen en su absorcin pasiva son: lipolia; pKa; tamao molecular. Cuando la molcula no rene las condiciones necesarias para ser absorbida razonablemente por el tubo digestivo se debe recurrir o bien a un cambio en la va de administracin, o a una modicacin estructural de la molcula para mejorar las caractersticas de absorcin de la misma. Adsorcin y formacin de complejos La presencia de sustancias endgenas o exgenas puede provocar la prdida de absorbabilidad de algunos frmacos debido a la existencia de sustancias inertes que lo insolubilizan o lo jan de algn modo. Existen tambin interacciones entre la droga y componentes de la dieta que pueden dar la lugar a la formacin de complejos insolubles de Ca2+, Mg2+, Al3+ o Fe2+. Tambin pueden formarse complejos insolubles de molculas cargadas positivamente con los cidos biliares. Las sales biliares no obstante pueden favorecer la absorcin de algunos frmacos, ya que presentan acciones humectantes y micelizantes capaces de mejorar la absorcin de determinadas drogas liposolubles y mejorar as su velocidad de disolucin. Efecto del pH Algunos frmacos sufren una descomposicin no metablica total o parcial en contacto con uidos gstricos debido a su propia reactividad qumica pH-dependiente. El pH que prevalece en cada tramo de la luz intestinal condiciona la mayor o menor ionizacin de los frmacos que son cidos o bases dbiles o moderados, aspecto que repercute en la lipolia aparente de los frmacos y por lo tanto en su velocidad de absorcin. La diferencia en el pH entre distintos tramos intestinales puede provocar la aparicin de zonas de absorcin preferente, por difusin facilitada. Estas zonas del tracto gastrointestinal constituyen para estos frmacos, ventanas de absorcin. Accin enzimtica de los fluidos gastrointestinales
Los uidos gastrointestinales contienen varias enzimas esenciales par la digestin de los alimentos, que a su vez pueden actuar sobre determinados medicamentos. La pancreatina y la tripsina pueden provocar desacetilacin de algunas molculas, las proteasas son el principal inconveniente en la administracin de frmacos peptdicos, los cuales se descomponen por accin de las mismas en la luz intestinal. Existen tambin enzimas tanto lipasas, como descarboxilasas y esterasas que pueden comprometer la biodisponibilidad de ciertas drogas. Accin enzimtica de la microflora bacteriana intestinal El potencial metablico de la ora intestinal puede tener gran impacto en el proceso de absorcin. Un ejemplo es la hidrlisis de los conjugados glucurnidos del frmaco excretado por la bilis que regeneran frecuentemente el frmaco original, lo que supone una resorcin del mismo y en muchos casos la generacin de un ciclo enteroheptico.
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Presencia de alimentos La presencia de alimentos en el tubo digestivo puede modicar la velocidad y magnitud de la absorcin de un gran nmero de frmacos por diferentes mecanismos. Puede haber una disminucin o aumento de la velocidad de vaciado gstrico, dependiendo de la composicin del alimento (cido o bsico; lquido o slido; proteico, lipdico, carbohidratos), as como de su temperatura. Tambin pueden los alimentos inuir en la motilidad intestinal. Por otra parte la presencia de alimentos puede ocasionar otros efectos que afecten la biodisponibilidad, como la adsorcin del frmaco con alguno de los componentes de la dieta, inactivando parte de la dosis administrada. Cuando la droga utiliza mecanismos especializados de absorcin, pueden tener lugar fenmenos de competicin entre el frmaco y componentes de la dieta por el sistema de transporte. La ingesta de alimentos provoca la liberacin de secreciones endgenas necesarias para la digestin de los alimentos cuyos efectos son especcos para cada frmaco, as como un aumento en la viscosidad del medio que suele retrasar la difusin del frmaco hacia las membranas absorbentes. Por estas razones y segn el frmaco y la formulacin del medicamento administrado, pueden los alimentos ingeridos alterar en forma no deseada su biodisponibilidad. Sin embargo, en algunas ocasiones la coadministracin de drogas y alimentos puede resultar beneciosa. Efectos de primer paso Antes de llegar a la circulacin sistmica, los frmacos administrados por va oral pueden sufrir procesos de prdida presistmica en su trnsito por el tracto gastrointestinal, fundamentalmente por accin del intestino y del hgado. Estos procesos son el metabolismo y secrecin intestinal, el metabolismo y secrecin heptica. Las venas mesentricas transportan todos los nutrientes y molculas absorbidas en el tubo digestivo y son tributarias de la vena porta. Este hecho determina que todas las especies absorbidas en el tubo digestivo ingresen al hgado antes de comenzar su circulacin sistmica por todo el organismo. De esta forma el contenido del frmaco que llega a la circulacin sistmica puede ser muy inferior a la dosis administrada y a la cantidad de frmaco presente en la vena porta. Algunas sustancias muy liplicas pueden sortear la circulacin portal y pasar a la circulacin sistmica va sistema linftico.
Recirculacin enteroheptica
La sangre conteniendo los nutrientes provenientes del tracto gastrointestinal ingresa al hgado por medio de la vena porta. Nutrientes como carbohidratos, lpidos y vitaminas pueden ser removidos y almacenados hasta que sean necesarios para el organismo.
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Sin embargo los procesos ms relevantes que realiza la microora son los de reduccin a nivel de los dobles enlaces, grupos azoicos, grupos nitro, deshidroxilaciones, dasalquilaciones y descarboxilaciones. Los factores que rigen el tipo y nmero de microorganismos en el tracto gastrointestinal son, por una parte las secreciones gstricas y biliares que limitan el crecimiento en estmago y duodeno, y por otra parte la motilidad intestinal que coadyuva a la limpieza del tracto y limita la proliferacin de la microora bacteriana en duodeno y yeyuno. En consecuencia, el metabolismo por parte de la microora intestinal no afecta por igual a todos los frmacos.
El hgado tambin sintetiza y secreta bilis, lo cual provee una ruta de excrecin para sustancias endgenas y exgenas como la bilirrubina, fosfolpidos, colesterol, drogas y toxinas en general. La bilis es una sustancia acuosa y por lo tanto ms adecuada para la excrecin de compuestos hidrosolubles. Muchos compuestos son metabolizados en el hgado a molculas ms solubles para su posterior excrecin biliar o renal. Adems la formacin de micelas de cido biliar en una concentracin superior a la concentracin micelar crtica permite solubilizar compuestos liposolubles. Las sales biliares son luego reabsorbidas activamente desde la porcin terminal del ileon a la circulacin portal para completar su ciclo de recirculacin enteroheptica.
Figura 6. Recirculacin enteroheptica. Las sustancias que entran en el tracto intestinal pueden ser absorbidas por la circulacin portal y ser removidas de la circulacin sistmica por el hgado. El matabolito puede entonces ser excretado en la bilis y volver a pasar por el tracto intestinal y estar nuevamente disponible para su recirculacin enteroheptica.
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En la recirculacin enteroheptica las sustancias que se absorben a nivel del tracto gastrointestinal son llevadas por la vena porta hacia el hgado y captadas desde la sangre portal por los hepatocitos. Una vez en el hepatocito la sustancia puede verterse a la sangre va vena heptica y pasar luego a la circulacin sistmica, ser transformada por los diferentes sistemas enzimticos presentes en el hgado, o ser excretada hacia la bilis. Para algunos frmacos en los que este proceso no se interrumpe, puede aumentar o disminuir la semivida de eliminacin. Como se ha visto entonces, el hgado es el mayor rgano del cuerpo donde ocurre el metabolismo de xenobiticos. Una de sus funciones ms importantes es el clearance de drogas por biotransformacin o excrecin biliar (Clearance heptico CLH). Varias molculas, tanto endgenas como exgenas, sufren recirculacin enteroheptica, lo cual puede servir a funciones siolgicas, como en el caso de la recirculacin de los cidos biliares. Para drogas que son extensamente excretadas por la bilis y dependiendo de la magnitud de la recirculacin enteroheptica, este fenmeno es de crucial importancia, ya que puede tener efectos signicativos en los parmetros farmacocinticos como la semivida de eliminacin, el rea bajo la curva (AUC) y la estimacin de la biodisponibilidad.
Figura 7. Se muestra aqu el perfil plasmtico de un paciente tratado con Micofenolato de Mofetilo.
Figura 8. En esta figura se muestran los perfiles de concentraciones plasmticas luego de una administracin oral de 1.5 mg de Estradiol en 18 mujeres posmenopusicas. Se puede ver aqu los picos secundarios terciarios, y el incremento que el mismo acarrea en la semivida de eliminacin de la sustancia.
Figura 9. Concentraciones plasmticas de Estriol luego de la administracin oral de 12 mg de la droga con y sin 20 g de carbn activado (charcoal).
Este fenmeno, puede en algunos casos, dependiendo de la molcula administrada, no tener impacto en la teraputica, ya que para algunos frmacos la contribucin relativa de la recirculacin en la semivida global puede ser muy poco signicativa.
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Luego que un frmaco es absorbido (o administrado en el sistema vascular), es necesario que se vincule con el sitio de accin o diana para que se desarrolle la accin farmacolgica. A la circulacin en la sangre y el pasaje desde la sangre hacia los distintos tejidos se le denomina distribucin. El abordaje por parte de una sustancia que se est distribuyendo desde la sangre hacia un tejido determina en primera instancia la salida de la sustancia desde el vaso hacia el uido extracelular y luego el pasaje desde ste hacia el tejido en cuestin. La cantidad de frmaco y la velocidad con que llegue a cada sitio del organismo, depender de propiedades sicoqumicas del frmaco y del estado del paciente. Desde el punto de vista del paciente, depender del gasto cardaco, el volumen hstico y el riego en la regin de inters. As es que hgado, riones y encfalo recibirn en un principio la mayor parte del frmaco, en tanto que al msculo esqueltico, piel, grasa y el resto de las vsceras, el frmaco llegar con mayor lentitud. Dada la alta permeabilidad de la membrana del endotelio capilar (primera barrera a sortear), la difusin del frmaco hacia el uido intersticial se da con algunas pocas excepciones, muy rpidamente. Esto determina que la distribucin hacia los diferentes tejidos, que puede llevar desde minutos a horas en alcanzar el equilibrio, quede limitada por la particin del frmaco entre el plasma y el tejido, donde la liposolubilidad, el grado de ionizacin del mismo y la fraccin del frmaco que se encuentra unida a las protenas del plasma, juegan un papel fundamental. La distribucin entonces consta simultneamente, de los siguientes procesos dinmicos: circulacin del frmaco en sangre; transferencia del frmaco hacia el espacio extravascular (plasma y lquido intersticial); pasaje del frmaco a travs de la membrana plasmtica hacia el interior de las clulas; retencin (eventual) del frmaco en un tejido aunque su eliminacin desde el plasma contine.
Figura 10. Distribucin. Al circular en la sangre el frmaco alcanza el sitio de accin, el de biotransformacin y el de excrecin simultneamente, eliminndose desde el compartimiento central a la vez que se distribuye a los tejidos perifricos.
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Distribucin
Protenas plasmticas
Los frmacos circulan en sangre unidos en mayor o menor medida a protenas plasmticas. De las protenas plasmticas la albmina es la de mayor importancia y es la que se une a los frmacos cidos; mientras que la glucoprotena cida 1 se une a algunos frmacos bsicos. Los enlaces inespeccos con algunas otras protenas son mucho menos comunes. La unin a las protenas plasmticas es de carcter reversible y depende de la concentracin de frmaco, la cantidad de sitios de unin en la protena y su anidad por ellos. Al porcentaje del frmaco total que viaja por la sangre unido a albmina, glucoprotena 1, etctera, se le llama unin a la(s) protena(s) plasmtica(s) y se abrevia como UPP. La UPP no siempre es lineal y su carcter saturable determina que la tasa de unin sea menor en ciertos frmacos, a altas concentraciones. Algunas enfermedades por sus caractersticas pueden modicar la UPP. A modo de ejemplo, una hepatopata grave, una sepsis o un sndrome nefrtico en un paciente, son causa de hipoalbuminemia y esto provoca una disminucin en la cantidad de frmaco unido y por lo tanto un aumento en la fraccin libre. De igual modo, enfermedades como cncer, artritis o infarto de miocardio, incrementan los valores de protena cida 1 y se genera una mayor unin de frmacos bsicos. La unin a las protenas plasmticas es una unin no selectiva. Si bien existe competencia por los sitios de unin entre frmacos de similares caractersticas sicoqumicas, en la mayora de los casos no se ven desplazamientos importantes. Por ejemplo el cido Valproico (o cido Dipropil Actico, DPA) es de muy alta anidad, con alta UPP, y es capaz de desplazar a muchos otros frmacos aumentando sensiblemente su fraccin libre. El efecto, metabolismo y excrecin de un frmaco, dependen del equilibrio que se alcanza entre el tejido (donde se incluye a los rganos eliminadores y al sitio de accin) y la cantidad de frmaco que circula libre. As una disminucin en la UPP implica una disminucin en la concentracin total de frmaco circulante por una mayor eliminacin. Una fraccin libre mayor de una cantidad total menor, resulta en que una vez reestablecido el equilibrio, la cantidad de frmaco que circula libre permanece constante. Un cambio en la UPP no incide entonces, en la cantidad de droga que llega al sitio de accin. De esta manera, la respuesta farmacolgica media del organismo (deseada o adversa) no depende de la fraccin libre. An as un cambio en la UPP en frmacos de estrecho margen teraputico, puede ser muy signicativo clnicamente durante el lapso que media entre la ocurrencia de tal fenmeno y el alcance del nuevo equilibrio o seudoequilibrio de distribucin. En la prctica clnica la mayora de las veces las determinaciones en sangre (concentraciones plasmticas) miden la cantidad total circulante de frmaco, y no se distingue entre frmaco libre y frmaco ligado. La competencia entre frmacos por los sitios de unin a las protenas plasmticas, puede inducir a error a la hora de interpretar los resultados.
Fijacin tisular
Ya sea por transporte activo o simplemente porque se unen fuertemente (a protenas, fosfolpidos, etctera), hay frmacos que se acumulan en ciertos tejidos al punto que su concentracin en ellos puede llegar a ser cientos de veces mayor que la cantidad en sangre. Casi siempre la unin a los tejidos es reversible. Cuando se presenta esta acumulacin el tejido u rgano se comporta como una suerte de reservorio. Si a su vez alberga el sitio de accin, puede prolongar la accin del medicamento en ese sitio. Tambin puede ser causa de efectos adversos y/o dao local como cuando se acumula Gentamicina (un antibitico aminoglucsido) en el rin y el sistema vestibular.
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Algunos tejidos de esta manera pueden actuar como reservorios de frmaco. Se citan a continuacin algunos ejemplos: Grasa: el tejido adiposo representa desde el 10% del peso corporal en personas magras y alcanza hasta el 50% en personas obesas. Puede convertirse eventualmente en un importante depsito para sustancias liposolubles. Adems, es un tejido de poca irrigacin sangunea. Los anestsicos por lo general son muy liposolubles . Por ese motivo cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica. El Tiopental (anestsico de accin rpida y ultracorta), puede hallarse en la grasa corporal hasta 70% luego de transcurridas 3 horas de haber sido administrado. Hueso: metales pesados y frmacos quelantes de calcio como tetraciclinas son acumulados en la supercie sea por adsorcin y convierten al hueso en un depsito de liberacin lenta. Adems, Pb o Ra, provocan dao en la mdula sea y disminucin en la irrigacin, aumentando el dao local y su tiempo de permanencia. Este efecto puede ser aprovechado en la osteoporosis: el Etidronato de Sodio se ja a los cristales de hidroxiapatita en la matriz sea mineralizada y, como es resistente a la degradacin por pirofosfatasas, la estabiliza.
Redistribucin
El cese del efecto farmacolgico ocurre generalmente por metabolismo y/o excrecin, cuando en el sitio de accin el frmaco se encuentra por debajo de la cantidad mnima efectiva. Sin embargo, puede ser consecuencia de la redistribucin. El tiopental tiene accin muy rpida. Permea muy bien al encfalo (su sitio de accin) por su alta liposolubilidad y tamao relativamente pequeo. El sistema nervioso central (SNC) tiene una red vascular sumamente densa. Se dice que est altamente vascularizado. Por esta razn el Tiopental alcanza el equilibrio SNC-plasma de forma tan rpida que produce anestesia general a solo un minuto despus de haber sido administrado intravenoso. Al terminar la administracin, la concentracin en plasma disminuye rpidamente porque se distribuye hacia otros tejidos como la grasa y el msculo. Entonces, al no jarse fuertemente a los receptores enceflicos y mantener un estrecho equilibrio entre las concentraciones plasmtica y enceflica, la cantidad en el sitio de accin tambin disminuye rpidamente. El resultado es una disminucin rpida y pronunciada en su efecto anestsico, de duracin ultracorta.
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El ser humano est en permanente contacto con elementos y productos qumicos extraos al organismo (xenobiticos), desde sustancias presentes en los alimentos, hasta los contaminantes ambientales. Para evitar el dao que pudieran provocarle, ha desarrollado a lo largo de la evolucin distintos mecanismos para depurar y eliminar con mayor o menor rapidez los xenobiticos. Esta capacidad de biotransformar o metabolizar sustancias depende de los mismos mecanismos de transporte y vas enzimticas que utiliza para procesar los componentes de la dieta y productos endgenos. El hgado es el rgano metabolizador por excelencia aunque no es responsable del 100 % del metabolismo. Es altamente irrigado: aproximadamente 1.5 L/min. Esta irrigacin es dual: parte arterial procedente de la arteria heptica (25%), y parte venosa que llega desde el intestino, zona esplcnica y mesenterio a travs de la vena porta (75%). Se considera que un frmaco est disponible para ser distribuido en todo el organismo (biodisponible) una vez que llega al ventrculo izquierdo del corazn. Si es ingerido por boca debe absorberse en el tracto gastrointestinal y por ende, pasar a travs del hgado transportado en sangre venosa antes de llegar al corazn. En ese paso por intestino e hgado es factible que una parte sufra alguna transformacin metablica. Como ya se mencion en el apartado Absorcin includo en esta gua, y como el frmaco no est biodisponible an, a estas transformaciones se las denomina metabolismo de primer paso o presistmico. Por otra parte, cuando los frmacos ya se encuentran en la porcin arterial de la gran circulacin e ingresan al hgado tanto por arteria heptica como por vena porta, se vern afectados de la misma manera por los complejos enzimticos. A estas transformaciones se las denomina metabolismo heptico sistmico. Del mismo modo en su pasaje por el intestino, proviniendo de la arteria, se denomina metabolismo intestinal sistmico. Una vez en el hgado, las sustancias sufren transformaciones que se pueden clasicar en reacciones de fase I y reacciones de fase II, ambas catalizadas enzimticamente. Reacciones de fase I: Son reacciones simples de oxidacin, reduccin, e hidrlisis, que introducen grupos funcionales (-OH, -COOH, -NH2) y les coneren a las sustancias ms hidrolia, generalmente inactivndolas. En algunos casos puede suceder que a travs de la hidrlisis de un enlace amida o ster pueda activarse un frmaco inactivo (profrmaco). Ejemplo: el antitumoral Ciclofosfamida. Reacciones de fase II: Son reacciones de conjugacin en las que frmacos o metabolitos electrlos y potencialmente txicos se combinan con cido glucurnico, glutatin, etctera (generalmente a travs de grupos funcionales insertados o expuestos por reacciones de fase I), produciendo sustancias de mayor peso molecular y muy hidrosolubles, facilitando su eliminacin de los tejidos. Dentro de las reacciones de fase I, las de reduccin e hidrlisis son poco frecuentes en frmacos aunque no por ello menos importantes. Las reducciones se llevan a cabo principalmente en los microsomas hepticos y a travs de bacterias intestinales. Pueden ser nitrorreduccin (Cloranfenicol), azorreduccin (colorantes de alimentos), o la Cortisona, que es reducida a su metabolito Hidrocortisona. Las hidrlisis estn catalizadas por hidrolasas plasmticas y tisulares. Estas enzimas pueden ser esterasas, amidasas, peptidasas, etctera segn el enlace que involucren. Algunos de los frmacos afectados por este tipo de reacciones son la Procana y la Mepivacana. Tambin son reacciones que se utilizan para activar profrmacos como es el caso de Micofenolato de Mofetilo o Valpromida. La oxidacin, tambin es de fase I y es la reaccin metablica ms importante, por la variedad de reacciones oxidativas y por la cantidad de frmacos que son metabolizados de esta manera. El sistema oxidativo se encuentra principalmente en microsomas hepticos y en las clulas epiteliales del intestino aunque est presente en casi todo el organismo. Consta de
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Metabolismo
dos enzimas: Citocromo P450 (CYP) y NADPH-citocromo P450 reductasa y es necesaria la presencia de O2 y NADPH para oxidar al sustrato.
NADPH + H + O2 + AH
+
NADP + H2 O + A-OH
Donde A es el sustrato (xenobitico o sustancia endgena).
Cintica de Michaelis-Menten
Ya que las reacciones metablicas son catalizadas enzimticamente, no son reacciones que respondan a una cintica de primer orden, aunque en muchos casos se comporten de esa forma a concentraciones siolgicas. Adems de la concentracin de sustrato, se debe considerar la cantidad de enzima presente, as:
Se pasa a describir el procedimiento de Michaelis-Menten para el tratamiento de este tipo de cintica. Se supone que nada del producto P retrocede hacia el sustrato, entonces: Velocidad de formacin de P = v = k3 [ES] Pero como en estado estacionario velocidad de ingreso = velocidad de salida,
Despejando [ES] se llega a:
La constante Km es la constante de Michaelis-Menten: [S]= sustrato no combinado; [E] = enzima libre. Pero: [S]total = [S] + [ES]
(1)
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y como [ES] << [S] , entonces se puede considerar [S]total = [S]libre En cuanto a [E], el planteo es: [E]total = [E]libre +[ES] Reordenando y despejando:
O lo que es lo mismo: De donde:
(2)
Volviendo a la ecuacin de velocidad se obtiene la expresin:

(3)
La velocidad es mxima cuando toda la enzima est saturada, es decir, toda la enzima presente se encuentra como [ES], de esta manera:
(4)
Sustituyendo estas ecuaciones en la ecuacin general de velocidad se tiene la expresin conocida de la cintica de Michaelis-Menten:
v= v m x [S] K m + [S ]
Teniendo en cuenta las unidades de k1, k2 y k3 en la reaccin planteada, se puede deducir que Km tiene unidades de concentracin. Para la mayora de las enzimas, sustrato y de las condiciones del entorno. La constante Km tiene dos signicados: 1. a la que activos de la enzima. , pero el valor de Km depende de cada
, o sea cuando estn ocupados la mitad de los centros
2.
, si k3 << k2, la disociacin del complejo [ES] hacia [E] y [S] es mucho ms rpida que la formacin del producto P y la devolucin de E libre, entonces , que es la constante de disociacin del complejo.
k3 = N de recambio = N de molculas de sustrato convertidas en producto, en una unidad de tiempo, cuando la enzima est totalmente saturada de sustrato. Cada ciclo cataltico ocurre cuando t=1/k3.
v= v mx [S] con K m K m + [S ]
[10
, 10
]M
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1.
En condicin de saturacin, Km < [S], entonces
2.
En condiciones de [S] < Km .
pero y as
k1 = velocidad de formacin del complejo [ES] y no puede superar la velocidad de encuentro de E con S . Esta velocidad de encuentro est controlada por la difusin. Si la difusin limita los valores individuales de
entonces el lmite mximo de k3 / Km no puede superar el valor de k1. La conclusin es que la velocidad cataltica est limitada por la velocidad a la que se encuentran los reactivos de la reaccin, o sea enzimas y sus respectivos sustratos. El aumento en la velocidad cataltica slo puede conseguirse disminuyendo el tiempo de difusin, de ah la estructura consecutiva de los complejos enzimticos. En ellos el producto de una reaccin es encontrado por la siguiente enzima. La asociacin de enzimas en estos complejos es una estructura organizada espacialmente. El lmite impuesto por la velocidad de difusin puede parcialmente superarse manteniendo sustratos y productos de la reaccin cataltica en el reducido espacio del complejo multienzimtico.
Tratamiento de datos
Las reacciones que, como las metablicas, son catalizadas enzimticamente, presentan una cintica de Michaelis-Menten, o sea que responden a la ecuacin de velocidad
v= v mx [ S ] K m + [S ]
Si se graca entonces v = f ([S]) se obtiene la siguiente curva
Figura 11. Cintica enzimtica
Donde se aprecia que a concentraciones de sustrato bajas, la velocidad aumenta linealmente conforme aumenta la cantidad de sustrato, mientras que a altas concentraciones, se acerca asintticamente a una velocidad lmite (vmx). Tambin se puede hacer un rearreglo de la ecuacin y as obtener los dobles inversos segn:
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y de esta manera gracar
Figura 12. Dobles inversos.
y obtener una recta cuya pendiente es
y la ordenada en el origen
Si bien esta es una buena manera de obtener los parmetros a partir de datos experimentales, a concentraciones de sustrato bajas (1 / [S] grandes), pequeos errores pueden variar mucho la pendiente, la ordenada en el origen y la interseccin con el eje de abscisas (-1/Km). Otra forma de relacionar estos parmetros es a travs de los paneles de Eadie-Hafstee que, mediante un planteo que quizs sea un poco ms complejo, minimiza el error en el clculo de Km y vmx ya que utiliza los valores de velocidad en los dos ejes. Se despeja la velocidad de la siguiente forma: y se graca
Figura 13. Panel de Eadie-Haftee.
Se obtiene una recta cuya pendiente es Km y la ordenada en el origen resulta ser vmx.
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CYP-450
El Citocromo P450, as llamado porque al combinarse con monxido de carbono tiene un mximo de absorcin a una longitud de onda de 450 nm, es una superfamilia de enzimas que contienen, como muchas de las protenas que utilizan O2 como sustrato, un grupo hemo inserto de manera no covalente en la cadena polipeptdica. Este complejo enzimtico est presente en casi todas las clulas del cuerpo pero es en el hgado y en el intestino delgado donde se puede encontrar su expresin con mayor densidad. A nivel heptico su densidad es homognea con igual concentracin en todos los microsomas. Sin embargo a lo largo del tracto gastrointestinal va aumentando gradualmente alcanzando en el leon distal aproximadamente el doble de concentracin que en el duodeno. Se conocen ms de 50 isoenzimas del CYP-450 humanas, de las cuales la mayora metabolizan frmacos y productos de la dieta mientras que otras participan en sntesis de esteroides y cidos biliares. Las isoenzimas que se encargan de catalizar reacciones de sntesis son sumamente especcas en cuanto a sustratos y no participan en el metabolismo de xenobiticos. Las enzimas responsables del metabolismo son capaces de reconocer una gran variedad de sustancias a veces muy diferentes entre s. Existen varias isoenzimas del CYP-450. Su clasicacin es de acuerdo a las similitudes en las secuencias genticas que las codican. Debido al alto nmero de isoenzimas reconocidas, se las separa en familias (con un 40% de identidad gentica asignndoles un nmero), subfamilias (con un 70% de identidad agregando una letra) y luego otro nmero que caracteriza el gen particular para esa isoenzima. Dos de las isoenzimas ms importantes, tanto por la cantidad de sustancias que son sus sustratos como por la densidad con las que se las encuentra en el organismo, son la CYP 3A4 y la CYP 2C19. stas participan en el metabolismo de drogas tan dismiles como el Diazepam y el Omeprazol generando, en ambos casos, metabolitos que a su vez son sustrato de la otra enzima y produciendo un mismo metabolito nal por dos rutas diferentes (puede que el metabolito intermedio sea eliminado directamente o conjugado en fase II y no llegue a formarse el nal en un 100% segn la ruta).
Figura 14. Esquema de las reacciones iniciales de fase I implicadas en el metabolismo del Diazepam. Hacia el metabolito Oxazepam confluyen dos rutas que implican metabolitos intermedios distintos.
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Figura 15. Esquema de las reacciones iniciales de fase I implicadas en el metabolismo del Omeprazol. Hacia el metabolito 5-Hidroxiomeprazol confluyen dos rutas que implican metabolitos intermedios distintos.
Por otro lado, algunas isoformas minoritarias pueden ser determinantes en la variacin interindividual del metabolismo de algunas drogas. La CYP 3A5 es capaz de metabolizar gran parte de los xenobiticos que son sustrato de la CYP 3A4 pero es ms eciente para un grupo de ellos. En la mayora de los individuos el contenido de CYP 3A5 representa una fraccin muy inferior del total de CYP 3A en los microsomas hepticos e intestino delgado. Sin embargo, diferencias genticas interindividuales y tnicas pueden determinar que esta expresin aumente hasta un 50% o ms. De esta manera los individuos que presentan el polimorfo de esta enzima determinado por el alelo CYP 3A5*1, son metabolizadores ms rpidos de estas drogas y presentan valles ms bajos de concentraciones sanguneas a igual dosis pues tienen un clearance ms intenso.
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La excrecin constituye la ruta nal de eliminacin de un frmaco o sus metabolitos. Este proceso puede realizarse por diferentes vas: renal, biliar o glandular. Por su importancia siolgica, el rin constituye la principal va de excrecin. A nivel farmacolgico la excrecin renal de un frmaco puede utilizarse en el tratamiento de patologas renales. Por otra parte la acumulacin renal de algunos frmacos puede tener una importante implicacin toxicolgica.
Anatoma y fisiologa del rin

Anatmicamente cada rin constituye un agregado de aproximadamente un milln de nefronas. Cada una de estas nefronas constituye una unidad anatmica bsica que permite explicar el funcionalismo renal. La gura 16 muestra el esquema de una nefrona y sus componentes fundamentales.
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Figura 16. Esquema de una nefrona, unidad anatmica y funcional del rin. 1. Glomrulo de Malphigi. Constituido por una red de hasta de 50 capilares paralelos incluidos en la llamada cpsula de Bowman. La sangre accede y abandona el glomrulo a travs de la arteriola aferente y eferente respectivamente. La presin de la sangre en el glomrulo facilita la formacin de un ultrafiltrado que fluye hacia los tbulos de la nefrona. 2. Tbulo distal. Situado nuevamente en la corteza renal. 3. Asa de Henle. Seccin tubular localizada en la mdula renal. 4. Tbulo proximal. Situado en la corteza renal junto al glomrulo. 5. Tbulo colector. Este tbulo comienza en la corteza y atraviesa la mdula renal paralelamente al Asa de Henle. Rene el lquido procedente de varias nefronas y se vaca finalmente en la pelvis renal.
Excrecin renal
Mecanismos de excrecin renal

La excrecin renal de un frmaco implica la existencia de uno o varios de los procesos conocidos como ltracin glomerular, reabsorcin tubular y excrecin tubular activa. Se encuentran involucrados en la excrecin renal transportadores de membrana (como la P-gp) en los procesos tubulares renales. Su expresin y su modulacin pueden tener implicancias clnicas, segn las caractersticas del frmaco. Filtracin glomerular El ujo sanguneo renal normal en un individuo adulto es de aproximadamente 1.2 L/min, equivalente a 20-25% del gasto cardaco total. Como puede observarse gura 16 la nefrona est irrigada por dos redes capilares, el glomrulo y los capilares peritubulares. Estas dos redes estn separadas entre s por la arteriola eferente lo que crea una considerable resistencia al curso de la sangre y origina una red de alta presin a nivel del glomrulo y una red de baja presin a nivel de los capilares peritubulares. Esta diferencia de presin facilita un proceso continuo de ltracin de la sangre generando un ultraltrado que sale del glomrulo y uye hacia la cpsula de Bowman. Este proceso de ltracin se ve facilitado por la alta permeabilidad de los capilares del glomrulo cuyo tamao de poro permite el paso de la mayora de las molculas con peso molecular inferior a 10 KDalton, incluyendo frmacos en forma libre. nicamente sustancias de elevado peso molecular como las protenas y clulas sanguneas no presentan capacidad de ltracin glomerular. La ltracin glomerular es un proceso pasivo que obedece a una cintica de primer orden y su velocidad depende del ujo de ltracin glomerular y la concentracin libre del frmaco en el plasma. Reabsorcin tubular Alrededor de 180 litros de ultraltrado atraviesan el glomrulo diariamente, sin embargo nicamente de 1 a 2 litros son excretados por la orina. El resto es recuperado nuevamente mediante el proceso de reabsorcin tubular, recuperando as ms del 99% del agua que ha sido ltrada hacia los tbulos. Las sustancias disueltas, como pueden ser los frmacos que han ltrado a travs del glomrulo, pueden ser reabsorbidas o no a travs de los tbulos. Las sustancias que no se reabsorben en su trnsito a travs de los tbulos se concentran en la orina, como consecuencia de la reabsorcin de agua y son nalmente excretadas. La reabsorcin tubular de frmacos puede producirse utilizando mecanismos de transporte especcos o inespeccos, siendo la difusin pasiva el mecanismo de reabsorcin ms frecuente. Por este motivo las sustancias ms liplas, presentan mayor capacidad de reabsorcin, mientras que las sustancias ms polares y en especial los iones son excretados por la orina. Para los frmacos que son cidos o bases dbiles, es la relacin del pH de la orina y el pKa del frmaco la que va a condicionar su capacidad de reabsorcin por difusin pasiva. Como muestra la gura 17 los frmacos de naturaleza cida con pKa inferior o igual a 2 (cidos fuertes) se encuentran disociados prcticamente a cualquier pH y en consecuencia no pueden ser reabsorbidos. Los frmacos cidos con pKa comprendido entre 3 y 7.5 (cidos dbiles) pueden variar su disociacin dependiendo del pH de la orina y su reabsorcin tubular es dependiente del pH. Los cidos con pKa superior a 8 (cidos muy dbiles) se encuentran en estado molecular al pH de la orina y son reabsorbidos mayoritariamente. En el caso de los frmacos de naturaleza bsica se da la situacin inversa.
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Reabsorci n Parcial
cidos D biles
Bases Muy D biles
Reabsorci n Total
Reabsorci n Total
cidos Muy D biles
Bases D biles Bases Fuertes
Reabsorci n Parcial Sin Reabsorci n
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Figura 17. Influencia del pH de la orina y el pKa de los frmacos en su capacidad de reabsorcin tubular.
En la prctica el pH de la orina es ms variable que el de la sangre. Estas variaciones obedecen a factores tan diversos como la dieta, el estado clnico del individuo, medicacin, la hora del da (por la noche la orina es algo ms cida). Excrecin tubular Es el proceso mediante el cual ciertas sustancias y algunos frmacos pueden ser transportados directamente desde la sangre hacia la luz tubular, a travs de las paredes de los tbulos utilizando mecanismos activos de transporte. A diferencia de lo que ocurre a nivel de la ltracin glomerular y reabsorcin tubular, cuya inuencia en la excrecin renal depende de la jacin a protenas plasmticas, la reabsorcin tubular no se ve inuida signicativamente por este proceso. Influencia de los mecanismos de excrecin en el clearance renal El clearance, es un parmetro farmacocintico que cuantica la velocidad con la que el organismo elimina un frmaco. Asimismo se puede denir el clearance para un rgano concreto, como es el caso del rin, hgado u otros rganos que en menor proporcin tambin cumplen esta funcin. De esta forma el clearance total se puede expresar como la suma de todos los clearances parciales: CL = CLR + CLH +CLOTROS El aclaramiento renal CLR de un frmaco depender en la prctica del balance de las velocidades de los tres mecanismos anteriormente mencionados: ltracin glomerular, secrecin tubular activa y reabsorcin tubular.
Factores fisiopatolgicos que modifican la excrecin renal

Los factores siopatolgicos que modican la excrecin renal tienen una notable importancia teraputica pudiendo incidir signicativamente en la farmacocintica de un principio activo con alteracin de sus niveles plasmticos y tisulares, lo que puede modicar su respuesta teraputica. Entre los factores siolgicos tenemos: Edad: el nio recin nacido se caracteriza por una funcin renal inmadura que se va desarrollando hasta equipararse con la del adulto durante los primeros aos de vida. Cuantitativamente la funcin renal del recin nacido suele estar entre el 20 y el 40%
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cidos Sin cidos reabsorci n Fuertes
pKa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Bases
de la de nios mayores y adultos. Al nacer, la ltracin glomerular suele estar ms desarrollada que la excrecin tubular, descompensacin que puede persistir hasta los seis meses de edad. En el caso de los ancianos se experimenta una prdida progresiva de su funcionalidad renal. El rin experimenta diversos cambios tanto anatmicos como siolgicos. El tamao del rin disminuye entre un 10 y un 20%, a la vez que se produce una disminucin en el tamao y nmero de nefronas. Hay tambin una disminucin de todas las funciones renales. Gnero: el aclaramiento renal en las mujeres suele ser inferior en aproximadamente un 10% al de los hombres. Asimismo hay notables cambios en la funcionalidad renal durante el embarazo. Dieta: dietas ricas en protenas incrementan el ujo sanguneo renal y el ujo de ltracin glomerular, y tienden a aumentar el tamao y peso del rin. Estados patolgicos: diversas patologas, pueden por diferentes mecanismos modicar la excrecin renal de frmacos. La administracin de medicamentos puede inuir en el pH de la orina, la actividad de los transportadores y el ujo sanguneo renal. Actividad fsica: la postura, el estar de pie, sentado acostado; el ejercicio fsico, determinan cambios en el ujo sanguneo renal que pueden afectar el clearance de un frmaco por esta va.
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Transporte a travs de las membranas biolgicas

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Excrecin renal
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Parte II:
Aspectos Cuantitativos
La farmacocintica estudia el devenir del frmaco en el organismo teniendo como objetivo alcanzar un tratamiento medicamentoso que sea seguro y ecaz. En el caso de tratamientos crnicos, se deber determinar cul es la dosis a administrar por determinada va y cul debe ser el intervalo de tiempo entre administraciones consecutivas. Para denir el tratamiento medicamentoso adecuado, la farmacocintica hace uso de modelos farmacocinticos, que mediante anlisis matemtico, por un lado explican las observaciones clnicas y ayudan a predecir velocidades y concentraciones del frmaco en uidos y compartimientos. Los compartimientos de estos modelos necesariamente no se relacionan con espacios, rganos, o uidos realmente presentes en el cuerpo humano, por lo tanto un compartimiento es un espacio en donde las concentraciones del frmaco estn en equilibrio entre los distintos sitios siolgicos que lo constituyen.
Modelo monocompartimental
Se puede representar para algunos frmacos al organismo como un modelo monocompartimental. En estos casos se considera al organismo como un nico sitio donde todas las concentraciones de una sustancia o frmaco dado, estn en equilibrio, desde donde egresa o se transere hacia el exterior.
De esta forma, la salida desde ese compartimiento puede ser constante, dependiente de la cantidad que haya en el interior, o dependiente de la cantidad interior y del mecanismo de la transferencia. Esto se puede representar cinticamente como un egreso de orden cero, de primer orden o con cintica saturable de Michaelis-Menten, respectivamente. Egreso de primer orden:
MichaelisMenten:
Orden cero:
Se supone un modelo monocompartimental. El compartimiento presenta un volumen V, un rea de salida hacia el exterior A y una profundidad l. En todo momento la transferencia referir al volumen, profundidad y rea de salida del compartimiento. Suponiendo una constante intrnseca de valor k, las variaciones en estas tres dimensiones afectarn la salida segn:
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Captulo 1 Ingreso instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental.
parte II: aspectos cuantitativos
V l
A = A V>V l l
A > A V= V l
A > A V>V
Un compartimiento farmacocintico est constituido por distintas zonas que individualmente contribuyen a la salida hacia el exterior. La gura (cubo grande) representa el caso en que la transferencia procede a travs de un rea fragmentada en 6 componentes cuyos mecanismos de transporte son diferentes. Tambin aplica el caso en que la salida del compartimiento procede por supercies distantes entre s. En todo momento la cantidad de frmaco presente en el compartimiento es X (en unidad de masa). La cantidad de frmaco que ha sido eliminado del compartimiento se representa por E (en unidad de masa). Suponiendo cinticas de 1er orden, cada una de las 6 zonas integrantes de la macrosupercie de transferencia presentar su propia ki. La velocidad total de salida ser:
Clearance (CL)
Se denomina clearance (CL), al cociente entre la velocidad de eliminacin y la concentracin del compartimiento.
Los clearances para cada ruta de eliminacin son aditivos. Si la cintica de eliminacin es de 1er orden, las constantes de eliminacin tambin son aditivas.
46
La semivida de eliminacin reere al tiempo requerido para que la concentracin se reduzca a la mitad, entonces:
Si
rea bajo la Curva (AUC) Sea el ingreso de un frmaco a una dosis dada por determinada va de administracin, la evolucin de de sus concentraciones a lo largo del tiempo estar descripta por la expresin C=C(t). El rea bajo la curva (AUC) desde el ingreso hasta tiempo innito es un parmetro farmacocintico fundamental.
Tiempo Medio de Residencia (MRT) El tiempo medio de residencia viene de aplicar a la curva de C(t) el test de momentos estadsticos. Es el tiempo en el que el 63% de las molculas transitan por ese compartimiento.
Siendo AUtC el rea bajo la curva en la grca tC vs. t.
Administracin instantnea de una dosis D a tiempo cero

Suponiendo la administracin de un frmaco por va intravenosa y en bolo (IV, bolo), toda la dosis ingresa de forma inmediata en el primer instante.
Para una administracin IV, bolo, la representacin de las concentraciones en funcin del tiempo es de acuerdo al perl que se muestra a continuacin, para un modelo monocompartimental.
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Semivida de eliminacin (t1/2)
Toda la dosis es ingresada en el primer instante, a tiempos posteriores las concentraciones solo descienden, por lo tanto la cantidad inicial x(0), es la dosis. Si se linealiza la expresin anterior, la representacin es la siguiente:
En este caso con eliminacin de 1er orden, la representacin del ln C vs. t, es una recta con pendiente k y ordenada en el origen ln C(0) como se muestra en la Grca 1.2. Se supone ahora que la eliminacin transcurre por medio de 2 mecanismos: excrecin renal y metabolizacin. Hay un compartimiento externo donde se recibe la cantidad de frmaco excretado por va renal (U); otro compartimiento externo recibe la cantidad del frmaco que ha sido metabolizada tanto por va heptica como por va intestinal (M).
kexcrecin k renal) )
M
kmetabolizacin kheptica intestinal) )
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Las ecuaciones que describen ambos procesos son las que se muestran a continuacin, siendo CLR y kR el clearance y la constante de excrecin renal, y CLH/I y kNR el clearance y la constante de 1er orden no renales vinculadas a la biotransformacin.
Esto determina que la ecuacin que describe el proceso tenga la forma:
KM v mx
La expresin de la cantidad de frmaco x en funcin del tiempo como x = f (t), es una ecuacin sin solucin explcita. Se puede llegar a una expresin del tiempo en funcin de la cantidad del frmaco trabajando sobre el inverso de la ecuacin de Michaelis-Menten e integrando, entonces
Siendo x = C V, por lo que
Despejando ln C de la ecuacin anterior, se obtiene
Si el proceso es de Michaelis-Menten, cuando C(0) no << Km, la ordenada en el origen de un grco ln C vs. t, subestima el volumen V.
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El estudiante est en este momento en condiciones de resolver el Problema 1.1. Si en lugar de una eliminacin de 1er orden, sta responde a una cintica de tipo MichaelisMenten en un modelo monocompartimental, el esquema es el siguiente:
Es como si
variara con el tiempo tomando cada vez ms altos valores
debido a la reduccin de x(t). En este tipo de cintica no se puede denir un valor de semivida de eliminacin (t). Tampoco un valor del clearance, dado que aumenta en el transcurso del tiempo. Para calcular el rea bajo la curva se integra la funcin entre los lmites de la variable (normalmente C es la funcin y t la variable). Sin embargo en este caso se vio que para poder relacionar el tiempo con la concentracin, la funcin es el tiempo y la variable es la concentracin. Pues bien, para el clculo de un rea el resultado no cambia al invertir los ejes. Entonces:
De la funcin derivada se tiene que:

dC v V = mx C Km + C dt Km dC Co v mx V
0
C dC = v mx V
C dt = AUC
La dependencia de AUC con la dosis es del tipo parablico. En la grca siguiente se comparan las reas bajo la curva segn el tipo de eliminacin.
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En una cintica de eliminacin de Michaelis-Menten cuando C << Km, la ecuacin de velocidad se simplica a:
Reordenando e integrando:
Se llega a la misma expresin vista anteriormente para cintica de primer orden:
Cuando C << Km se origina una expresin de AUC que depende linealmente con la dosis, e inversamente proporcional con el clearance. En resumen, la relacin entre AUC y la dosis D, depende de la concentracin que se alcanza luego de la administracin. Relacin lineal, si C en todo el intervalo de dosis se mantiene mucho menor que Km (cintica de primer orden). Relacin no lineal, en la medida que C alcanza valores cercanos a la Km o superiores (cintica de Michaelis-Menten). El estudiante est en este momento en condiciones de resolver el Problema 1.2.
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Se dispone de un frmaco X que se administra por medio de perfusin intravenosa (PIV) con una velocidad de ingreso que se simboliza como k0. Como k0 es cantidad de frmaco que entra al sistema en el tiempo, sus unidades son de masa/tiempo (p.ej. mg/h); reere a la indicacin mdica y en todo momento es independiente del paciente. A diferencia de la administracin IV en bolo, en la PIV la dosis va entrando paulatinamente en el sistema, siempre a velocidad constante. Cuando se instala la PIV, a tiempo t=0 la cantidad es cero (en IV bolo toda la dosis es ingresada en el primer instante). A tiempos posteriores la cantidad ingresada de frmaco por medio de la PIV depender del valor de k0 y del tiempo transcurrido, siendo independiente de cualquier otra condicin del sistema. A medida que el frmaco ingresa al organismo por la vena, va distribuyndose en el torrente sanguneo, alcanzando todos los rganos y tejidos, y sufrir los procesos de excrecin y de biotransformacin. Por lo tanto en forma simultnea a su ingreso, el frmaco va abandonando el sistema, ya sea en forma inalterada (excrecin) o como metabolito (biotransformacin). Si k0 se suspende a partir de un tiempo T llamado tiempo de corte, la dosis total ingresada reere exclusivamente al perodo transcurrido desde la instalacin de la PIV, o sea t=0 hasta ese t=T. A tiempos posteriores a T, ya no ingresar ms frmaco, pero los procesos de distribucin, excrecin y metabolismo prosiguen. No hay ms ingreso de frmaco a t >T, se desconect el circuito que vinculaba la vena del paciente con la solucin intravenosa parenteral conteniendo el frmaco. Si se supone que un frmaco presenta una farmacocintica que se ajusta a un modelo de un solo compartimiento y que se administra por medio de una PIV, se necesita la expresin matemtica que describa la cantidad x en el sistema en funcin del tiempo como x(t), o mejor an si se conoce el volumen del compartimiento, la expresin C(t). Dado un modelo para determinado frmaco que ingresa por determinada va, hacer el balance de masa signica situarse en cada compartimiento y analizar los procesos de ingreso y egreso. En una administracin intravenosa habr tantas ecuaciones de balance de masa como compartimientos tenga el modelo. Una consideracin importante es recordar para cada compartimiento cules son las condiciones iniciales, o sea cunto valen las cantidades (o concentraciones) en el primer instante de la administracin, o sea cuando t=0. El modelo monocompartimental para este caso (M1C-PIV) y el balance de masa se detallan a continuacin.
k0
v
kmet
kexc
Este tipo de ecuacin diferencial se puede resolver fcilmente por medio de la Transformada de Laplace. La Transformada de Laplace de una funcin contnua f(t) se simboliza como L(f(t)). Su denicin y propiedades se muestran a continuacin: Transformada de Laplace:
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Captulo 2. Ingreso no instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental
Como la funcin x(t) es continua, la integral es desde 0 a , al igual que dx / dt. Volviendo al M1C PIV, se debe recordar que la funcin de entrada k0 puede ser continua o interrumpirse a t = T. Resolviendo se llega a la expresin L(x):
=0
A los efectos de antitransformar y obtener la buscada funcin x(t), la expresin nal de la transformada L(x) deber tener en su denominador un polinomio factoreado. La antitransformada origina x(t) segn:
=0
Toda vez que se instala una PIV se presentan dos situaciones distintas, ya sea que se corte la perfusin o que se mantenga hasta llegar al estado estacionario. En teora el estado estacionario como situacin de equilibrio dinmico, slo es alcanzable a tiempo innito. En la prctica se supone que se llega al 99% del estado estacionario una vez transcurridas siete semividas de eliminacin desde el comienzo de la administracin. Si la PIV se interrumpe antes de alcanzar el estado estacionario, las concentraciones del frmaco obedecen a dos expresiones matemticas: una ecuacin para el perodo de tiempo comprendido entre la instalacin de la PIV y el tiempo de corte, y otra para aquellos tiempos superiores al tiempo de corte. La expresin de C(t), en la PIV interrumpida a t=T antes de llegar al estado estacionario, y para tiempos comprendidos entre el inicio de la perfusin y el tiempo de corte, es:
PIV interrumpida antes de llegar al estado estacionario, tiempos anteriores a T Si no hay interrupcin de k0 (PIV constante) y prosigue el ingreso de frmaco hasta t = se obtiene:
PIV constante
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Retomando el caso de la perfusin interrumpida, para tiempos mayores al tiempo de corte (T), la funcin C(t) resulta: PIV interrumpida antes de llegar al estado estacionario, tiempos posteriores a T Se originan perles de las curvas de concentracin tiempo diferentes segn la situacin sea de PIV constante llegando al estado estacionario, o PIV interrumpida a un tiempo T antes de alcanzar el estado estacionario. La grca siguiente ilustra el perl de una PIV interrumpida antes de alcanzar el estado estacionario.
Si la PIV se mantiene constante, sin interrupciones, se alcanza el estado estacionario. Este hecho ocurre a t . = 0. En el estado estacionario se cumple que La concentracin llega al valor mximo, el correspondiente al estado estacionario y permanece en ese valor, mientras perdura la PIV constante. La grca se muestra a continuacin. El valor de la concentracin en estado estacionario es un parmetro importante
Volviendo a la PIV interrumpida a tiempo T, existe una relacin de reas. Las zonas de la grca sombreadas son iguales, lo que se demuestra a continuacin.
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que resulta de mantener indenidamente la frmula anterior, o lo que es lo mismo de hacer que L (k0) =
parte II: aspectos cuantitativos gua de farmacocintica

El estudiante est en este momento en condiciones de resolver el Problema 2.1. En la primera semana se abord la administracin IV bolo. En la primera parte de esta semana se trat la administracin por PIV interrumpida o contnua, siempre en un modelo monocompartimental. Cuando se trata de una administracin extravasal, el frmaco no ingresa directamente al torrente sanguneo. La dosis D hace su entrada en un compartimiento externo a partir del cual puede relacionarse con el compartimiento de este modelo monocompartimental por medio de un proceso de absorcin. A los efectos de desarrollar el modelo de administracin extravasal se supone una cintica de absorcin de primer orden, gobernada por una constante ka . Es necesario aclarar que para este tipo de administracin extravasal existe la posibilidad de una prdida de frmaco bajo la forma de eliminacin presistmica. Este conjunto de procesos se simbolizan como una salida de frmaco desde el compartimiento externo de absorcin, con una constante global presistmica simbolizada por kep. El frmaco que se pierde por este mecanismo no tiene la posibilidad de ingresar como frmaco inalterado al sistema, perdindose antes de llegar a circular y distribuirse. Las ecuaciones de balance de masa son distintas porque el modelo ya no es el mismo visto para la administracin intravasal. Pero el proceso matemtico es el mismo: se realiza el balance de masa, se establecen las condiciones iniciales, se transforman las ecuaciones del balance de masa por Laplace, se procede a despejar la expresin de L(x) con un polinomio factoreado en el denominador, se antitransforma para llegar a x(t). Para llegar a C(t) se deber dividir entre el volumen V la expresin encontrada de x(t). Las condiciones iniciales determinan que xa(0) =D, que es el valor de la dosis adminstrada y que x(0)=0
D xa kep ka X kmet kexc
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El proceso de absorcin puede ser continuo o puede verse interrumpido abruptamente. Si el proceso de absorcin se interrumpe a t = T (ka = 0) y dado que:
Al igual que en la PIV interrumpida, se tendr aqu una situacin previa al tiempo T donde se corta el proceso de entrega del frmaco, y otra a tiempos posteriores. Para 0 t T la ecuacin es la siguiente:
Absorcin interrumpida a t=T, tiempos anteriores a T. Para tiempos superiores a T se deben resolver las ecuaciones atendiendo al hecho que a t=T hay una cantidad de frmaco en el compartimiento, que no es cero. Para t T la ecuacin es: Absorcin interrumpida a t=T, tiempos posteriores a T.
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El perl de concentracin en el nico compartimiento del sistema es:
La situacin analizada anteriormente corresponde a un proceso interrumpido a t = T. Si por el contrario este proceso prosigue en forma contnua, a T = (no interrupcin del proceso de absorcin), la ecuacin C(t) es la tradicionalmente conocida, biexponencial, ya vista para 0 t T. Si T (se interrumpe la entrada), y t = T + t
ka D C= 1 e V ( k epa k ) ka D = e V ( k epa k )
para t T, se obtiene que:
[ [
( kepa k )T
]
e
k (T + t ' )
kT
kt '
( kepa T + kT kT kt ' )
C=
ka D e V ( k epa k )
kT
kt '
kepa T
kt '
lo cual signica que la concentracin alcanzada en el organismo al nal del proceso, decae monoexponencialmente segn k, computando el tiempo de decaimiento desde el instante T: t= t T. si T = o T , con kepa > k
Si T = y k > kepa Porque el trmino se hace despreciable frente al trmino . Para mejor cumplimiento debe ser k >> kepa.
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Porque el trmino resta como nico proceso vigente en el compartimiento organismo, al interrumpirse el ingreso de ka.
Un parmetro fundamental es el rea bajo la curva. La expresin correspondiente se muestra a continuacin:
Aqu aparece otro parmetro de la absorcin igualmente importante que es el factor de biodisponibilidad F.
El rea bajo la curva se puede obtener por integracin de la ecuacin C(t) en funcin del tiempo. Pero si se dispone con anterioridad de la expresin de la L(x), haciendo el lmite de L(x) cuando s 0 en se arriba al mismo resultado y es una forma ms rpida de hallar el rea bajo la curva. Cuando la absorcin es interrumpida en t = T, la integral origina una expresin dependiente de varias variables, como se muestra seguidamente
Para s = 0 y t = T
Esta ecuacin general muestra varios aspectos: : es la dosis que estuvo apta para absorberse : representa la fraccin de dosis que efectivamente se absorbi k V : es la ya conocida expresin del clearance de eliminacin
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Si T y k > kepa.
El tiempo medio de residencia ya fue denido como y puede demostrarse que MRT = Lo cual signica que si la eliminacin presistmica no ocurriera:
Surge una pregunta a esta altura de la deduccin: Cmo trabajar una situacin donde se interrumpe la eliminacin presistmica a t=T? En este caso no se suspende el ingreso de frmaco ya que ka sigue vigente y por lo tanto no se aplica eliminar monoexponencialmente lo que hasta T se obtuvo como concentracin. Es una situacin donde tras caer monoexponencialmente lo que hasta T se obtuvo, debe sumarse una nueva entrada, sin eliminacin presistmica del remanente de dosis. Si t T t =T + t
El estudiante est en este momento en condiciones de resolver el Problema 2.2. Se plantea ahora este modelo, con ingreso por medio de una perfusin a velocidad k0 y con dos rutas de eliminacin. Una va cumple cintica de primer orden y la otra ruta presenta una cintica de Michaelis-Menten.
k0 Km vmax M
kexc
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Se obtiene un polinomio de segundo grado en Css
Resulta interesante encontrar la relacin de las cantidades de frmaco recuperado incambiado por la ruta de excrecin y la correspondiente a la cintica de Michaelis-Menten, y su dependencia con la k0
El cociente
aumenta a medida que k0 aumenta, debido a que en la medida
que el clearance metablico decrece, el clearance de excrecin se mantiene constante.
Para distintas k0 se obtienen distintas Css y distintos cocientes de cantidades eliminadas, excretadas.
61
Cuando se alcanza el estado estacionario dx/dt = 0.
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El modelo bicompartimental ms aplicado en la farmacocintica elimina el frmaco desde el compartimiento 1 exclusivamente. Seguidamente se pasa al abordaje del modelo bicompartimental, con eliminacin desde ambos compartimientos (situacin general), que podr simplicarse cuando corresponda a una eliminacin exclusiva desde el compartimiento 1 (situacin particular, k 20=0), que es la ms corriente. Ecuaciones de balance de masa:
D k10 1 k1 2 2 k21
k20
Para resolver este sistema de ecuaciones con transformadas de Laplace hay que tener presente las condiciones iniciales: x1(0)= D; a x 2(0)=0 Se deber posteriormente trabajar resolviendo el sistema de ecuaciones 2x2, con un polinomio P(s) de segundo grado P(s) = as2 + bs + c en el denominador de L(x1) y de L(x 2), que deber estar factoreado, siendo sus races ( ) y (-). Por denicin se considera que >. Deber tenerse presente que las races de este polinomio multiplicadas y sumadas guardan relacin con los coecientes a, b y c del P(s), de acuerdo a las propiedades de las races de un polinomio de segundo grado.
Las ecuaciones de estas dos transformadas as expresadas permiten obtener respectivamente, la ecuacin x1(t) y x 2(t) (antitransformadas). Si V1 y V2 representan los valores de los volmenes de los compartimientos 1 y 2, se puede dividiendo x1(t) y x 2(t) respectivamente entre ellos arribar a la buscada expresin de C1(t) y C2(t).
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Captulo 3. Modelo bicompartimental
Si se denen los coecientes preexponenciales como:
la ecuacin pasa a ser: De forma similar se obtiene la correspondiente al compartimiento 2, pero esta expresin es ms simple pues posee un nico factor pre-exponencial:
Siendo: la expresin nal es: El rea bajo la curva desde cero a innito de cada una de estas ecuaciones se puede hallar o bien integrndolas respecto del tiempo entre esos lmites o bien colocando s=0 en las ecuaciones de L(x1)/V1 y L(x 2)/V2.
Siendo:
CL10 = k10 . V1
Esta expresin de rea bajo la curva del compartimiento 2 puede reordenarse dividiendo numerador y denominador por la suma de (k12 + k10), resultando:
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De la ecuacin vista para se desprenden los siguientes conceptos: 1. El rea es igual a la dosis dividida por un clearance que puede ser propio del compartimiento o aparente. 2. El clearance llamado aparente es el resultado de dividir el clearance propio por la fraccin de dosis biodisponible para el compartimiento 2. 3. En el caso de administrar la dosis en el compartimineto 1, como fue asumido en el desarrollo previamente realizado, el factor de biodisponibilidad F para el compartimiento 2, es:
Muchas veces se hace necesario conocer la relacin existente entre las concentraciones de ambos compartimientos:
Pseudoequilibrio
Una situacin especial de pseudoequilibrio se plantea toda vez que han transcurrido 7 semividas , ya que a partir de ese momento la contribucin de la exponencial en es insignicante y ambas cuaciones se transforman en monoexponenciales en . Este supuesto no es vlido cuando posee un valor aproximado al valor de . Cuando : t > 7 t1/2,
=
se cumplir que:
C2 / C1 = k12 / (k1 + k20 -) constante
Volumen de distribucin
En farmacocintica volumen es el cociente masa/concentracin, que rara vez coincide con el espacio fsico que alberga el compartimiento o el organismo. V1 = X1 / C1 V2 = X2 / C2 Se desea saber la cantidad total de frmaco en el sistema XTotal= X1 + X2 Se dene el volumen de distribucin Vd del sistema como el cociente: o sea La razn por la que se considera C1 en el denominador es porque esta concentracin normalmente se corresponde con la concentracin sangunea o plasmtica del frmaco, que son las que habitualmente se determinan. Si ya han transcurrido 7 semividas , se puede sustituir en la denicin anterior las expresiones halladas de X1 ; X 2 y C1, obtenindose el llamado volumen de distribucin de fase beta:
Luego de transcurridas (7 t 1/2,) hay una relacin constante entre la masa y la concentracin. Grcamente esto se muestra a continuacin:
65
4.
El clearance que caracteriza el compartimiento 2, para cualquier ingreso de la dosis, est dado por la suma: de y siendo:
66
k0
k21
2 !
k12 k20
k10
Estado estacionario
Vlido para cualquier modelo

k0
Por medio de estos razonamientos se concluye que siempre el volumen de distribucin en el estado estacionario ser menor que el volumen de distribucin de la fase .
Unin a protenas plasmticas: UPP

En el Apartado de Distribucin de la Parte I Aspectos Cualitativos, se menciona la manera en que un frmaco se vincula con todo el organismo por medio del torrente sanguneo y se explica la unin a las protenas plasmticas UPP. Dado que los solutos difunden hacia los
67
Para los otros compartimientos que equilibran con el compartimiento que recibe el ingreso al sistema, las concentraciones de estado estacionario valen lo que vale el central por el factor de intercambio sustituyendo Vcentral por Vcompartimiento. O de otro modo general:
distintos espacios corporales de manera libre, la UPP restringe el acceso en velocidad hacia los espacios extravasculares.
extravasculares.
X
PL1
libre
X PU2
unido
V1 = VPL = plasma sanguneo
La ecuacin de concentracin luego de un tiempo monoexponencial.
t >7t1/2, puede considerarse
PL
porque
PU
PU
PL
es una constante de primer orden, hbrida de varias otras microconstantes
El volumen que determina el valor de una constante cintica de 1er orden no tiene por qu ser fsico, en este caso es termodinmico. Tanto la cantidad libre como la ligada estn ocupando el mismo volumen fsico plasmtico (aproximado, dado el pequesimo volumen que agregan las PP al volumen de plasma).
Volumen de distribucin rea
Solo vlido cuando no hay otra salida que desde el compartimiento 1.
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Tambin vlido si slo se elimina desde el compartimiento 2 y que C2 = C1
y como
cuando C1 = C2
: volumen termodinmico forzando C1 = C2 una macroconstante hbrida que ilustra la salida desde el compartimiento 1 a travs del compartimiento 2.
Dinmica circulatoria y su impacto en k

a b
Sea un compartimiento supuestamente prismtico (de caras a y b). Habr mayor fluir de solutos hacia la cara b, la cual recibe mayor nmero de impactos del soluto para ser transferido hacia afuera del compartimiento
Menor dimetro
Mayor dimetro Lo que determina finalmente que k>k . Un mayor flujo sanguneo arrojara como resultado un incremento efectivo del rea de transferencia, o sea una reduccin de la distancia hacia la superficie favorecida (A/V = 1/distancia) A y V: rea y volumen fsicos, luego del desglose entre: : fraccin libre de frmaco circulante en plasma y : fraccin de flujo sanguneo dirigido a la superficie de transferencia
69
Por eso en estos casos Vd () = Vd (rea)
Captulo 4. Funcin C(t) de mejor ajuste a datos experimentales

Se dispone de una serie de valores de concentracin-tiempo para un sistema pacientemedicamento. La grca que se obtiene se presenta a continuacin:
El trazo continuo resulta de la funcin que mejor ajust a los datos experimentales obtenidos desde el momento de administracin. Como se estudi en las clases previas, una funcin probable con sustento farmacocintico sera biexponencial. Se ver en las siguientes clases que la funcin multiexponencial se impone como solucin farmacocintica de los sistemas individuo-medicamento. Como regla se detallan las ecuaciones que describen distintas situaciones: 1. Modelo monocompartimental con administracin instantnea: C = P e-lt 2. Modelo monocompartimental, con absorcin de 1er orden, biexponencial: C = P1 e-l1t + P2 e-l2t 3. Modelo multicompartimental , con (z-1) compartimientos, absorcin de 1er orden, z exponenciales: Se supone una situacin con un ingreso de 1er orden. El anlisis de la suma de los factores pre-exponenciales origina tres posibilidades: Si , el sistema da respuestas farmacocinticas desde el momento en que se administra la dosis. Si , existe tiempo de latencia (T0), durante el cual no se evidencian concentraciones, pese a que ya tuvo lugar en el individuo, la administracin del medicamento.
70
si , exista frmaco previamente y se detect su concentracin antes de la administracin en estudio (no se parte de una situacin de dosis inicial), o no exista una concentracin previa a la administracin (se parte de una dosis inicial) y el resultado es en realidad el fruto de los errores experimentales en las determinaciones analticas. El ajuste de C(t) se obtiene minimizando la funcin criterio: n: es el nmero datos experimentales (C, t)
Ci_teo, se obtiene del modelo de ajuste elegido para obtener la funcin C(t). Se pasa a analizar el caso de un modelo monocompartimental, administracin extravasal, M1C EV, cinticas de primer orden. De acuerdo a datos experimentales de concentracin tiempo, se llega a la ecuacin general para dosis nica: Esta ecuacin representa el comportamiento terico. Se dispone de los datos de concentracin vs tiempo, experimentales. Sustituyendo en la ecuacin hallada la variable tiempo por cada uno de los tiempos experimentales, se hallan las concentraciones tericas. Se compararn estas concentraciones tericas con las halladas experimentalmente, en los tiempos correspondientes. La resta entre estos valores (terico y experimental) para cada tiempo, podr arrojar un resultado positivo o negativo. A esta diferencia (positiva o negativa) se la eleva al cuadrado, originando siempre un resultado positivo, que es el apartamiento del resultado experimental respecto del tericamente esperado, para cada tiempo de muestreo. Sumados todos los cuadrados de las diferencias entre las concentraciones experimental y terica, se obtiene un valor siempre positivo SC, suma de cuadrados. Por lo tanto, cada SC se logra con un conjunto de parmetros, coecientes pre-exponenciales y constantes (P1j, P2j, l1j, l2j). La menor SCj para cualquier conjunto posible j de parmetros, selecciona la mejor funcin para ese modelo de ajuste. En la prctica no se conoce ni siquiera el modelo farmacocintico ms apropiado. Para ello se prueban diferentes funciones-modelo dependientes, a los efectos de realizar el mejor ajuste estadstico. Cada modelo ensayado arroja una expresin de C=C(t) , curva terica de concentraciones, con un nmero de parmetros p que surge de sumar el nmero total de factores pre-exponenciales Pi y las constantes li que presenta la ecuacin asociada. Adems mediante la comparacin con los datos experimentales, para cada modelo se obtiene una funcin con la menor SC, como se indic previamente. Por lo tanto cada modelo intentado para explicar los datos experimentales est caracterizado mediante la SC y el nmero de parmetros p. Se debe disponer de un criterio para decidir cul es el modelo (de todos los ensayados), que mejor se ajusta a los datos experimentales hallados. El modelo de mejor ajuste, con su funcin asociada, ser el que arroje menor valor de la funcin de AKAIKE denida como:
n: es el nmero de datos experimentales SC: es la suma de cuadrados p: es el nmero de parmetros.
La bsqueda iterativa del conjunto j de parmetros (P, k) para cada modelo sigue distintas estrategias, siendo algunas: SIMPLEX, Gaus-Newton, Marquardt, etctera. Todas requieren valores iniciales de P y k. Dichos valores pueden obtenerse utilizando el mtodo de las residuales, que se pasa a describir. Sea una serie de datos experimentales de concentracin tiempo, para un frmaco que ingresa con cintica de primer orden en un modelo monocompartimental.
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wi: es el factor de ponderacin, que de alguna forma relaciona la diferencia entre los valores torico y experimental de la concentracin, y puede denirse de acuerdo a varias opciones, segn se muestra a continuacin.
Primeramente se representan los puntos experimentales de concentracin-tiempo, tal cual se obtuvieron. lnC vs t
Posteriormente se grafica el lnC contra el tiempo. A partir de cierto tiempo experimental se aprecia un comportamiento lineal de la curva de lnC, que se simplifica a la expresin:
La regresin lineal de este primer conjunto de valores lnC y t (ltimos puntos) da por resultado P2 y l2. Caracterizados P2 y l2, se pasa a hallar los otros parmetros de la ecuacin, trabajando con los otros datos, aqullos anteriores al momento de comienzo del comportamiento lineal de la curva de lnC vs t (primeros puntos). El procedimiento es calcular primeramente cunto vale el trmino (utilizando los parmetros recin hallados P2 y l2 y los primeros tiempos experimentales) y restarle el valor de la concentracin experimental correspondiente al tiempo de muestreo.
De esa forma por el mtodo de los residuos se llega a la expresin
que define la segunda pendiente y la restante ordenada en el origen.
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De esa forma culminado el procedimiento, se encuentran los dos parmetros l1 y P1 que faltaban y para caracterizar completamente la ecuacin de la curva de concentraciones C= C(t) con los cuatro parmetros como:
El estudiante est en este momento en condiciones de resolver el Problema 4.1.
Hasta ahora se ha realizado el abordaje del modelo monocompartimental. Primeramente a partir de una administracin IV bolo, luego como perfusin constante (continua o interrumpida a un tiempo de corte t=T) y ltimamente con una administracin extravasal con una cintica de absorcin de primer orden. Otra situacin muy comn es el modelo de dos compartimientos, que es el objeto de estudio que sigue. Hay dos compartimientos C1 y C2 que se vinculan entre s en la fase de disposicin por medio de una cintica gobernada por las constantes las k12 y k21 de primer orden. El primer nmero en el subndice indica el compartimiento de salida, el segundo nmero el de llegada. Cada compartimiento se relaciona con el exterior, el C1 por una nica ruta con k10 y el C2 por dos rutas, con una constante que engloba las dos rutas simbolizada como k20 . El ingreso del medicamento es a partir del compartimiento externo A con una constante cintica ka y presenta una ruta de salida presistmica kep. El balance de masa involucra los compartimientos C1, C2 y A. Para este caso en particular todas las transferencias son de primer orden. La disposicin previa al C1,en el compartimiento A y multiplicada por la dosis es:
que es la transformada de la funcin disposicin previa a la entrada. Si la dosis fuera directamente ingresada a 1, la disposicin previa al C1 y multiplicada por la dosis es:
entrada disposicin
ka
A
kep
p
k10
k12
k21
2
k20
que es la transformada de la funcin disposicin desde el compartimiento de entrada A.
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Modelo Bicompartimental
Una vez ms, hallada la transformada de la funcin para antitransformar y encontrar el valor de x1(t) debe el denominador presentar un polinomio factoreado. Para este modelo bicompartimental, dicho polinomio es de segundo grado, con las races y . La ecuacin antitransformada origina la expresin buscada de C1(t) que es:
-
-kepa
con Seguidamente se plantean varias interrogantes: Si , cmo se adjudicara l1; l2 y l3?
, cul sera el exponente determinado en primera instancia Si y cul el determinado al nal, al aplicar el mtodo de las residuales? Si la diferencia de valores entre l1; l2 y l3 no fuera muy importante, se hara una buena o una mala determinacin de ellas y consecuentemente de las microconstantes del modelo?
El estudiante est en este momento en condiciones de resolver el Problema 4.2.
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Se debe abordar ahora el anlisis del siguiente modelo bicompartimental, con cuatro compartimientos externos correspondientes a la administracin, la excrecin y dos rutas de biotransformacin. En una primera opcin del modelo se dene que todas las velocidades son de primer orden y que k20 (*) engloba las dos rutas de eliminacin que presenta el compartimiento 2 (metabolismo con k20,met y excrecin con k20,exc).
k 01
1
k 12
2
(*) E (*)
k 10
k 21
M1
M2
Para realizar el anlisis de la segunda opcin de este modelo se denen las cinticas de Michaelis-Menten en las dos rutas de biotransformacin, cada una con sus respectivos parmetros vmx y KM (referidas a cantidades).
Si el primer factor es una constante k(t) que vara en el tiempo (funcin de funcin pues vara con la cantidad que a su vez es funcin del tiempo), la expresin de la velocidad simplicada se asemeja a una cintica de primer orden segn:
Para cada una de las vas se dispone de una k(t) que depende de los parmetros de MichaelisMenten KM y vmx de la ruta, y de las cantidades del compartimiento de salida, resultando: Para el compartimiento 1: El compartimiento 2 posee dos rutas de eliminacin: una de excrecin de 1er orden con k20,exc y la otra de metabolizacin de Michaelis-Menten con k20,met. En esta ltima se cumple que:
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Captulo 5. Anlisis multicompartimental de la absorcin gastrointestinal
Se pasa a analizar el comportamiento de estas rutas de salida de Michaelis-Menten desde el compartimiento 1 y desde el compartimiento 2, manteniendo jos los parmetros michaelianos, pero intensicando el retorno desde el compartimiento 2 al compartimiento 1: la constante de 1er orden k21 aumenta. La alteracin de esta transferencia trae consecuencias que se analizarn a continuacin. En primer lugar las cantidades x1(t) y x2(t) sern distintas de las originales: x1(t) aumenta y x2(t) disminuye, cambios que se trasladan en el mismo sentido a nuevos valores de C1(t); C2(t) respectivamente, y a las respectivas reas bajo la curva desde cero a innito. Esta situacin se ilustra a continuacin.
Comparacin de las curvas de concentracin en los compartimientos 1 y 2 y las respectivas reas bajo la curva para una situacin en la que se aumenta el retorno desde el compartimiento 2 hacia el 1 (k 21 aumenta desde un valor inicial de referencia).
k 01 k 12
1 (+) 2 (-)
k20,exc E (-)
,
k10 M1
k 21 M2 (+)
k20 met
En segundo lugar, las velocidades nales de salida, cambian segn el anlisis siguiente:
Ruta de eliminacin desde el compartimiento 1: Ruta de eliminacin metablica a partir del compartimiento 2: si k21 , entonces x1(t), AUC1,(o-) y k10(t) si k21 , entonces x2(t), AUC2,(o-) y k20(t)
Ahora se pasa al abordaje de las cantidades totales de frmaco eliminado por cada una de las rutas desde el compartimiento 2, E() y M() cuando el retorno desde el compartimiento 2 al 1 est intensicado, o sea k21
k20,exc
2
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Por lo tanto cuando k21 , E() dado que el denominador de la ecuacin. De forma totalmente similar se analiza la cantidad total metabolizada de frmaco a partir del compartimiento 2.
2
k20,met M2 (+)
Procediendo de la misma forma se llega a la expresin:
Por lo tanto cuando k21 , M2 () El anlisis del impacto del aumento del retorno desde el compartimiento 2 hacia el 1 tiene su aplicacin desde el punto de vista de la biodisponibilidad de frmacos administrados por va oral. En este caso se plantea que el compartimiento 1 se correlaciona con la luz del tracto digestivo, teniendo presentes uidos, enzimas, pH diferentes segn la zona y tambin microora intestinal. La k10 representa en este caso, la ruta en la que se pierde biodisponibilidad a partir de estos componentes siolgicos. El compartimiento 2 se asemeja a la clula intestinal (enterocito) que dispone en su interior de un sistema enzimtico capaz de biotransformar en forma presistmica (ruta k20,met) el frmaco que ingresa desde la luz del tracto digestivo (proceso de primer orden con k12) y de un sistema transportador de eujo en la membrana celular capaz de actuar a favor del retorno hacia el compartimiento 1. En este caso el compartimiento E pasa a ser el medio interno, y la cantidad que nalmente ingresa de frmaco E() es la cantidad biodisponible. Como se menciona en la seccin de Aspectos Cualitativos de esta Gua de Farmacocintica, los sistemas de transportadores y los sistemas enzimticos se pueden modular, cambiando su comportamiento. Es as que el anlisis del impacto de una aumento en k21 puede correlacionarse con un aumento en la actividad de la P-gp (u otro transportador) conduciendo: menor cantidad biodisponible E () mayor prdida presistmica M2 ()
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Para encontrar una expresin como resultado de la integral, como k20,exc es funcin de la cantidad y sta del tiempo, se establece una simplicacin y es asumir que k20,exc, promedio de todos los valores correspondientes a ese intervalo de tiempo, es constante y por tanto sale fuera del integral. A los efectos de calcular AUC2 se trabaja con s=0 en la expresin de L(x2)/ V2 obtenindose:
El modelo anteriormente visto se puede simplicar de la siguiente manera:
Transportando este modelo bicompartimental a la zona gastrointestinal heptica, en donde 1 podra ser la luz del tracto digestivo y 2 el espacio intracelular de (enterocito + hepatocito), dado los pequeos volmenes y grandes reas de transferencia, las constantes son grandes y el pseudoequilibrio se alcanza rpidamente. Por ello lo pertinente de la fusin de los compartimientos 1 y 2. Si el compartimiento E pasa a ser el medio interno, la representacin del modelo hara constar compartimientos presistmicos (crculos) y sistmicos (cuadrados) segn versiones I y II. Modelo I
Modelo II
X1R
k1AM1 kd k1A1
X1A
k1AM2
X1
X2
En la versin II se ha incluido adems un compartimiento 1R que media la salida sistmica de excrecin (ejemplo: renal)
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El modelo que se muestra a continuacin intenta representar cada proceso en el intercambio entre el tracto gastrointestinal (TGI) y el medio interno (1, 2, 3). Es muy interesante como herramienta terica para comprender la mayor eliminacin tanto sistmica como presistmica y la refractariedad al tratamiento farmacolgico, cuando se induce la expresin del transportador de eujo (echas huecas).
TGI: tracto gastrointestinal; Exc: productos de excrecin; S: glndulas salivales; H: hgado irrigado por arteria heptica; Metab: metabolitos; IH: Intestino e Hgado irrigado por vena porta; 1: espacio intravascular; 2: otros compartimientos u rganos; 3: miocardio y SNC.
Modelo I ka kepM1 kepM2
Modelo II k1A1 k1AM1 k1AM2
k1A0
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La diferencia entre el modelo I y el modelo II radica en que el sitio desde donde ingresa el frmaco (en el modelo I) se ha incluido dentro del sistema de disposicin (en el modelo II). La consecuencia es que el mismo rgano (compartimiento) participa de la eliminacin tanto presistmica como sistmica (x1A). En el modelo I, se localizaba por separado lo que es sistmico (k10M) de lo que es presistmico (kepM), an cuando el proceso acontece en el mismo sitio. El modelo I permite fcilmente discriminar el componente biodisponibilidad, del componente clearance sistmico. En tanto el modelo II une en lo que se denomina clearance aparente, tras la administracin por esa va, ambos componentes. Los dos modelos rinden el mismo resultado. Estableciendo que:
Modelo de mayor complejidad
Captulo 6. Respuestas farmacocinticas y farmacodinmicas de los sistemas

Sistema: Medicamento-Individuo
Farmacocintica (PK) A k
Farmacodinamia (PD)
Respuestas PK: Concentraciones

La relacin entre el rea bajo la curva y la dosis puede ser lineal o no lineal. Cuando la relacin es proporcional, el valor de la pendiente es la inversa del llamado clearance aparente.
Se dice que el sistema tiene un comportamiento lineal cuando el rea bajo la curva es proporcional a la dosis. se estuSe pasa a analizar sistemas no lineales. A partir de la ecuacin general de diarn las situaciones particulares que determinan la falta de linealidad con la dosis D
Ecuacin general
Situacin 1: La etapa de Eliminacin presenta cintica de Michaelis-Menten

Como los clearances son aditivos, el CLtotal es la suma de CLrenal y CLno renal
si Cplasma el CLNR
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Esta expresin muestra que la relacin del rea bajo la curva con la dosis es no lineal porque la eliminacin es dependiente de la concentracin. F/CL es la pendiente, aumenta a medida que lo hace la dosis, dado que el CLtotal disminuye porque Cplasma aumenta.
Situacin 2: En la etapa de Absorcin hay una eliminacin presistmica que presenta una cintica de Michaelis-Menten
kA1 A kA0 1 2
Se dene Factor de biodisponibilidad F como:
Dado que 0 F 1, suele expresarse como porcentaje y se obtiene experimentalmente como el cociente entre el rea bajo la curva de la administracin extravasal y de la administracin intravenosa para una misma dosis de frmaco.
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En este proceso particular en que la eliminacin presistmica es de Micahelis-Menten, al aumentar la dosis, aumenta la concentracin en el sitio A y con ello disminuye kA0. Al disminuir kA0 sucede que (kA1 + kA0) kA1 y por lo tanto F1 con el aumento de la dosis.
Situacin 3: En la etapa de Absorcin la transferencia entre el compartimiento A y el compartimiento 1 es de Michaelis-Menten

Si el proceso con cintica michaeliana est en kA1 (como puede presentarse si el ingreso es por medio de transportadores), entonces F0 con el aumento de la dosis.
Situacin 4: Anlisis de la etapa de Disposicin, por variacin en la Unin a Protenas Plasmticas

UPP es Unin a Protenas Plasmticas, en porcentaje, 0 UPP 100 f es la fraccin libre y se reere con relacin a la unidad, 0 f 1
Dado que k1x depende directamente de la fraccin libre plasmtica del frmaco, puede decirse que el clearance tambin es directamente proporcional a flibre. CL = flibre . CL intrnseco
Situacin 5 : Anlisis de la etapa de Disposicin, por variacin en el Flujo Sanguneo

Similarmente a lo analizado para UPP, la constante k1x puede afectarse por cambios en la distribucin relativa de ujos sanguneos.
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Respuestas PD: efectos

Es comn leer que las respuestas farmacocinticas (PK) de los sistemas, a las dosis administradas, son el resultado de lo que el individuo le hace al medicamento: liberarlo, absorberlo, distribuirlo, metabolizarlo y excretarlo. Los sistemas responden farmacodinmicamente como resultado de lo que el medicamento le hace al individuo. El frmaco liberado desde la forma farmacutica acta sobre la bioqumica del organismo, comnmente a travs de receptores, simbolizados R. El efecto farmacolgico tendr lugar como producto de esa relacin molecular entre el frmaco y el receptor. Esa relacin puede involucrar ms de una molcula del frmaco. La expresin general se muestra a continuacin:
nX + R XnR [XnR]# Efecto : E
Complejo Activo = Complejo [XnR]# = W[XnR] Es evidente la dependencia entre el efecto farmacolgico y el complejo frmaco-receptor.
E = intensidad de efecto = Z [XnR]
. #
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A diferencia de cambios en UPP que se generan al aumentar la dosis, la modicacin de k1x por el ujo relativo puede ser distinta a cada rgano de eliminacin. No ser un cambio homogneo afectando por igual a todos los rganos involucrados. Por lo tanto el CLtotal no est directamente relacionado con dicho cambio (como s lo est con la fraccin libre), y su valor nal depender de los cambios relativos a los clearances individuales de cada ruta. Los frmacos con actividad directa sobre el aparto cardiovascular pueden originar respuestas farmacocinticas no lineales a consecuencia de modicar la distribucin relativa de ujos sanguneos entre los rganos. La observacin de respuestas farmacocinticas no lineales tambin se verica tras la administracin continua a velocidad constante.
Emx
Si no se forma el Complejo Activo frmaco-receptor , no hay efecto farmacolgico, y no hay respuesta farmacodinmica (PD).
La dependencia entre el efecto y la concentracin de frmaco muestra una grca del tipo sigmoidea. El efecto no puede superar un valor mximo, llamado Emx incluso a grandes valores de [X]. A los nes prcticos resulta importante conocer el valor de [X] al cual E es la mitad de Emx. Ese valor es cuando [X]= (K)1/n Frmacos agonistas: 0 < W 1 Frmacos antagonistas: W = 0 Si existen sustratos endgenos de tales receptores, las relaciones entre X (xenobitico o frmaco) y el agente endgeno respecto de W y K darn lugar a respuestas PD ms intensas o menos intensas. Incluso el antagonista, que no producir efecto, dar lugar a una respuesta clnica por la imposibilidad de actuar el sustrato endgeno para brindar su natural respuesta siolgica.
Situacin 1
Un frmaco X es ms activo, ms ecaz, que otro frmaco Y si se cumple que:
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Un frmaco X es ms potente que otro frmaco Y si se cumple que la [X] correspondiente a Emx(X) es menor que la [Y] correspondiente a Emx(Y); es decir si Kx < Ky, y se aplica comnmente a frmacos igualmente ecaces.
Situacin 3
Supongamos ahora dos frmacos X e Y igualmente potentes (poseen el mismo valor de la concentracin correspondiente a la mitad de su efecto mximo). El frmaco X es ms seguro que Y si cumple: pendiente en el punto Emx(X) < pendiente en el punto Emx(Y)
En la biofase hay un valor de concentracin de frmaco por debajo del cual no se observan efectos. A partir de l s comienzan a observarse efectos farmacolgicos. Es la concentracin mnima ecaz CME (para la grca anterior CME= [X]mn.ecaz) asociada a una mnima intensidad del efecto teraputico, simbolizado Emn.terap. De forma anloga hay un valor de concentracin del frmaco en la biofase a partir del cual comienzan a observarse efectos no deseados, txicos. Es la concentracin mnima txica CMT (para la grca anterior = [X]mn.txica) asociada a la intensidad mnima de efecto txico, Emn.Txico. La ventana o franja teraputica es el rango de concentraciones comprendidas entre la mnima ecaz y la mnima txica de frmaco en la biofase (CME-CMT), concentraciones lmites asociadas respectivamente a intensidades de efecto mnimo teraputico y de efecto mnimo txico.
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Situacin 2
El objetivo de un tratamiento medicamentoso en un usuario determinado es obtener concentraciones de frmaco, en la biofase, que sean seguras y ecaces, tratando de cubrir las necesidades del individuo a lo largo del da. En la gran mayora de los casos, la administracin de medicamentos determina una variacin de las concentraciones del frmaco con el transcurso del tiempo, desde su administracin. Los efectos deseados (seguros y ecaces) estarn dados por las concentraciones de frmaco en la biofase comprendidas dentro de la ventana teraputica y por lo tanto habr perodos de tiempo asociados a concentraciones pertenecientes a la ventana teraputica, y lapsos en que las concentraciones escapan por fuera, tanto sea por valores decientes y sin efecto farmacolgico (inecaces), como por valores superiores a la CMT y por lo tanto responsables de efectos txicos. En pgina contigua se ilustra un ejemplo de dosis nica de un frmaco X. El panel superior corresponde a la respuesta PD, y el inferior a la respuesta PK, compartiendo la variacin de las concentraciones del frmaco, [X]. Desde la administracin del medicamento, el tiempo durante el cual las concentraciones pertenecen a la ventana teraputica es simbolizado como Dt, y en este ejemplo se corresponde con la suma de dos perodos: Dt1 y Dt2, reas sombreadas de los paneles. Aqu resulta que Dt es apenas una fraccin de todo el perodo de tiempo transcurrido desde la administracin del medicamento, siendo ampliamente mayoritarios los lapsos en que se presentan concentraciones inecaces o txicas (reas esfumadas del panel inferior). Es muy importante tener presente que [X] reere a la concentracin en el sitio de accin (biofase) y no a la concentracin plasmtica. A los efectos de lograr un tratamiento seguro y ecaz, se establecen distintas estrategias que abarcan aspectos vinculados al diseo del tratamiento (dosis, va de administracin, intervalo interdosis, etctera), aspectos tecnolgicos relacionados al diseo farmacotcnico del medicamento. En ocasiones basta con sustituir un medicamento por otro conteniendo el mismo frmaco para lograr una respuesta adecuada.
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E max
E E
E max
E max
Para el caso discutido previamente (n1):

E E max
En ambos casos se verica experimentalmente que un grco (E/Emax) x100 rinde una funcin aproximadamente rectilnea en el tramo comprendido entre 20 y 80% de Emx.
Ecuacin de una recta con b < 0 En general, entre 20 y 80% de Emax se localizan las concentraciones de inters teraputico, por esto adquiere relevancia prctica esta observacin experimental. De cualquier modo, la relacin E vs [X] es no lineal, al igual que E(%) vs ln[X] (por tener una ordenada en origen 0).
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Adems es necesario considerar que la respuesta farmacolgica puede ser distinta a la esperada debido a factores concomitantes (administracin de otros medicamentos, estado siopatolgico del paciente, etctera). Hay que tener presente que la respuesta PD, comnmente nombrada como respuesta farmacolgica, es el resultado de la accin que ejerce el frmaco y de la reaccin que desencadena el individuo, aspecto que no se contempla en las ecuaciones vistas. Cuando el equilibrio de formacin del complejo droga-receptor es 1:1
Captulo 7. Tratamientos con dosis mltiples

Tratndose de procesos cinticos de 1er orden puede resumirse que la concentracin en cualquier compartimiento estar dada, tras una nica dosis por la siguiente ecuacin:
Siendo: z el nmero de compartimientos sistmicos y presistmicos. li las constantes cinticas de 1er orden hbridas. Pi los coecientes pre-exponenciales independientes del tiempo. A tiempos muy apartados respecto del inicio de la administracin, la ecuacin multiexponencial se simplica a una expresin monoexponencial segn: Si algn proceso fuera de Michaelis-Menten las microconstantes que forman parte de Pi y li, dejarn de ser estrictamente constantes ya que dependen de la concentracin y sta se modica con el tiempo. An cuando Pi y li puedan variar con el tiempo, se considerar al sistema como constante, dado que kij, vmx y KM son independientes del tiempo. En los sucesivos captulos se abordarn sistemas variantes, en donde estas constantes dejan de ser verdaderos parmetros del modelo y se modican con el tiempo, por diversas causas que se discutirn oportunamente. Esta modicacin del sistema puede ocurrir desde la primera y nica dosis que se administra. Con ms probabilidades, la variacin del sistema puede sobrevenir a lo largo del tratamiento crnico. Los tratamientos en dosis mltiples son muy frecuentes. Son pertinentes toda vez que se desea controlar o tratar una patologa que se prolonga en el tiempo. A veces la enfermedad es temporal (por ejemplo una infeccin, un dolor posquirrgico) y el tratamiento es corto. Otras veces la patologa se instala de por vida (hipertensin arterial, diabetes, epilepsia, etctera) y ser necesario un tratamiento crnico permanente. En los tratamientos crnicos se administran mltiples dosis: D, separadas por intervalos de tiempo: t. Dosis e intervalo denen el tratamiento que es prescripto por el mdico. Pueden ser los intervalos y las dosis regulares (iguales D y t) o irregulares (cambia D y/o t) en relacin con un perodo de tiempo que puede ser un da o una semana. As hay tratamientos crnicos regulares de una nica dosis diaria; o dosis iguales separadas cada 12, 8 o 6 horas a lo largo del da. Puede instalarse un tratamiento que amerite por razones clnicas determinada dosis a cierta hora del da y otra dosis (mltiplo o submltiplo) en otro momento, constituyendo un tratamiento crnico con dosis irregulares. Lo ideal es la ecacia del tratamiento y el cumplimiento del mismo por parte del paciente con intervalos y horas de administracin que le sean prcticas. Para simplicar el complejo panorama de un tratamiento en dosis mltiple se asume que se estn analizando sistemas constantes, con iguales dosis e intervalos de administracin, o sea tratamientos crnicos a dosis e intervalos regulares. En lo que sigue, al indicar Cj (t), el subndice j expresar que se trata de la concentracin en funcin del tiempo correspondiente a la dosis nmero j desde el inicio del tratamiento. Asumiendo una funcin monoexponencial (IV, bolo, monocompartimental), se tiene: n=1 (1 dosis): n=2 (2 dosis):
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Para la tercera administracin de la misma dosis se llega a que: n=3 Del mismo modo para la dosis nmero n se obtiene entre tiempos 0 t t: Para llegar a una expresin ms simple se multiplica el numerador y el denominador por el factor y se reordena:
A medida que prosiguen sucesivas dosis el sistema va evolucionando hacia el estado estacionario; la concentracin no contina subiendo en forma indenida, y entre dos administraciones separadas por t luego de n dosis la expresin anterior se simplica a: Cuando n , 0tt
El abordaje realizado para una funcin monoexponencial, es vlido para una funcin multiexponencial. La expresin general de dosis mltiple es: 0tt Cuando se llega al estado estacionario se simplica a:
Una vez alcanzado el estado estacionario, es necesario caracterizar 4 parmetros importantes para un tratamiento crnico:
min
Denidos D y t para un tratamiento crnico, el perl de concentraciones en funcin del tiempo (C (t)) desde el inicio del mismo cuando no presenta tiempo de latencia es el siguiente:
89
Para tiempos comprendidos entre la segunda y tercera administracin, o sea 0 t t la expresin anterior se puede ordenar as:

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En esta situacin se cumple:
En cuanto a los valores mximos de concentracin, para una ecuacin biexponencial se puede fcilmente demostrar que el mximo de concentracin en el estado estacionario se obtiene a un tiempo menor que tras la primera dosis.
Como l1 > l2 , entonces: Por lo tanto: O sea: En el caso de que exista un tiempo de latencia T0, la concentracin mnima en el estado estacionario no se obtiene a t=t ni a t=0 sino a t= T0.
Por ello las funciones deducidas cumplen en el caso de ingreso de 1er orden: cuando t = 0 dado que T0 = 0 Experimentalmente, puede no ocurrir esto y o sea que T0 0, por lo tanto:
Cuando t = T0
C (T0) = 0 y
si T0 = 0 Pi = Pi
Para conocer la concentracin a tiempos comprendidos entre 0 y T0 de un intervalo de administracin, deber calcularse la funcin entre tiempos t y t+T0. Para 0 t T0
91
En el dominio T0 t t + T0
Las ecuaciones C (t) que se derivan por aplicaciones de microconstantes de un modelo asumen T0 = 0

92
Estrictamente el estado estacionario se alcanza a t . En la prctica se asume que se llega al estado estacionario luego de transcurrido un tiempo igual a 7t, (lz) desde el inicio del tratamiento. A ese tiempo en realidad se arriba al 99% de la concentracin del estado estacionario. Cuando ha pasado un tiempo igual a 5t,(lz) se arriba al 97% de Css. Se simboliza por lz a la constante del proceso ms lento. Cuando se est analizando un modelo bicompartimental, la constante lz es , o cualquier otra de origen presistmico, como la constante de ingreso del frmaco. Esto es cierto cuando el ingreso de 1er orden es ininterrumpido. De lo contrario, lz es el parmetro de la disposicin ms lenta. Cuando el sistema presenta cinticas de primer orden se cumple una propiedad importante del estado estacionario y es que el rea bajo la curva de las concentraciones entre dos administraciones sucesivas es la misma que el rea bajo la curva desde cero a innito de la primera dosis: Resulta de inters para los objetivos teraputicos, considerar cunto vale la concentracin media entre dos administraciones sucesivas cuando se llega al estado estacionario. Es la Css, media denida como:
Por la propiedad de las reas bajo la curva sealada anteriormente, en el estado estacionario se cumple que:
El trmino F D/t dene la velocidad de entrega constante de frmaco que realmente ingresa al organismo; genera ondas, pulsos de concentraciones, que se repiten luego de cada administracin, debido a que el ingreso de frmaco no es un proceso cintico que se desarrolle en forma continua. El perl de concentraciones en dosis mltiple una vez alcanzado el estado estacionario se caracteriza por oscilar entre dos valores jos, que son la concentracin mnima y la concentracin mxima del estado estacionario, representadas por Css, mn y Css, mx, nombradas tambin como concentraciones de valle y pico, respectivamente. Una situacin particular es cuando una dosis muy pequea es administrada a intervalos muy cortos. Para este caso la D0 y t0. Entonces el cociente (D/t) k0 representa una cintica de orden 0 y la grca de perl de concentracin versus tiempo es la conocida de la perfusin continua. No hay oscilacin entre valores de pico y de valle, y el valor de la Css es nico y vale Css,media = k0 /CL
Dosis grandes a intervalos grandes generan mayor oscilacin pico-valle, que puede cuanticarse como la amplitud (Css,mx Css,min), o como cociente entre ambas concentraciones. Por ejemplo para un tratamiento de 200 mg al da (D/t = 200 mg/24 h), pueden darse distintas posibilidades: 2 dosis de 100 mg cada 12 horas, o 50 mg cada 6 horas. Los dos tratamientos de 200 mg diarios dieren en el intervalo t, originando diferencias en Css,mn y Css,mx y por lo tanto en la oscilacin pico-valle, an cuando la Css,media es idntica en ambos casos.
Dosis carga o de ataque

Hay situaciones clnicas que ameritan la necesidad de llegar rpidamente a las concentraciones del estado estacionario, no pudindose aguardar el transcurso de tiempo equivalente a 7t1/2,(lz) Si se quiere arribar rpidamnte a un nivel de Css,media deseada, se puede acelerar la entrega al inicio del tratamiento y luego enlentecerla hasta valer el necesario D/t, para el deseado de Css,media. Si la carga es en una dosis inicial:
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Una forma de calcular D* es: Asumiendo T0 = 0, dado que:
Imponiendo C1* (T) = Css (T) Y sabiendo que
Si a un tiempo T transcurrieron 7 t de l(z-1) o incluso 5 t l(z-1), puede asumirse curva monoexponencial y as simplicamos.
Si Cuando los intervalos de administracin y las dosis no son los mismos para cada intervalo pero se repiten da a da, luego de un tiempo se llega a un nivel de concentraciones como el siguiente:
Vlido para el perodo comprendido entre la hora 8:00 de ese da y las 8:00 del da siguiente Vlido para el perodo comprendido entre la hora 14:00 de ese da y las 14:00 del da siguiente Vlido para el perodo comprendido entre la hora 22:00 de ese da y las 22:00 del da siguiente
muy probablemente ocurra en el intervalo t3, postdosis de la hora 22:00. muy probablemente ocurra en el T0 de la dosis de la hora 8:00. La variabilidad interindividual de la respuesta PK, motiva que no todos los individuos requieren la misma posologa (dosis, intervalos de administracin). Dicha variabilidad est basada en que los parmetros PK son distintos segn el paciente considerado y segn las condiciones de entorno (coadministracin de frmacos, alimentos, formas farmacuticas, etc). Tambin los individuos muestran variabilidad en la respuesta PD (no derivada de la respuesta PK). Todo ello contribuye al ajuste posolgico en forma individualizada.
Si la farmacocintica del sistema responde en forma no lineal, a causa de cintica de Michaelis-Menten, igualmente se alcanza el estado estacionario. Igualmente se denen Css, Css, . se logra cuando Velocidad de entrada = Velocidad de salida
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Podra entonces considerarse para el ejemplo ilustrado en la gura, todo un perodo (t1 + t2 + t3) con una dosis (D1 + D2 + D3) que se absorbe de la manera peculiar que muestra el perl de concentraciones Css (t). 0 t (t1 + t2 + t3) Si bien la funcin que describe este comportamiento es distinta para cada administracin, haciendo uso de la propiedad aditiva que poseen los sistemas lineales, se puede calcular el perl de concentraciones para un perodo t como:
De all se despeja Es importante remarcar que la situacin de equilibrio (estado estacionario) puede contemplar eliminaciones procedentes de compartimientos diferentes entre si, y diferentes al compartimiento donde se produce el ingreso de frmaco. El modelo que sigue es un claro ejemplo de esto.
k0
6
IH
H5
Sangre Plasma
3R
Concentraciones en biofase
Este es el gran objetivo, dado que las respuestas PD son consecuencia de las concentraciones en cada biofase (sitios de accin teraputica o txica). Uno de los compartimientos del modelo podra alojar al Sistema Nervioso Central y/o msculo cardaco, por ejemplo el N 4 el N 8.
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k14 esta inuido por la flibre en plasma, por (sigma)ujo sanguneo, siendo este ltimo el factor ms dramtico dado que puede no alterar las concentraciones plasmticas pero si modicarse mucho la concentracin en la biofase. k41 k84 pueden estar inuidas por el transporte de eujo, disminuyendo o aumentando la transferencia ante inhibiciones o inducciones del transportador, respectivamente.
Nota preliminar
Este captulo de la Gua de Farmacocintica se elabor como un avance del Curso de Cronofarmacia, asignatura electiva del Plan de Estudios 2000 de la Carrera de Qumico Farmacutico, entendiendo que es un aporte a la variabilidad inter e intraindividual de la respuesta farmacolgica. El contenido de este captulo est fundamentado en la bibliografa de dicho curso, que es ms extensa que la que se presenta al nal del captulo. Ordenamiento temporal interior: estructura del tiempo en los humanos Nuestra vida est basada en torno a series de ciclos recurrentes. Varios de estos ciclos reejan cambios de nuestro ambiente fsico como el da solar (ciclo luz-oscuridad) o el pasaje de las estaciones. Otros son de origen social como por ejemplo la semana laboral y el descanso del n de semana. Estamos adaptados a estos ciclos y funcionamos adecuadamente porque nuestro metabolismo, siologa y conducta estn sometidos a cambios rtmicos regulares, generados internamente por un reloj biolgico que est sincronizado con el entorno. El establecimiento y el mantenimiento de esta interaccin gentico-ambiental comienzan tempranamente desde las etapas iniciales de la vida intrauterina, continuando en la infancia durante los 12-24 meses posteriores al nacimiento. Un funcionamiento ptimo en el organismo humano depende de una apropiada secuencia de eventos metablicos y las variables relacionadas con el organismo (sincronizacin interna) y de los ajustes temporales de estos ritmos a los eventos rtmicos externos (sincronizacin externa). Esta sincronizacin puede verse alterada bsicamente por dos razones: 1. Se desajusta el proceso interno del reloj generando y controlando los ritmos debido, por ejemplo, a una enfermedad o por la declinacin debida al envejecimiento biolgico. 2. Cuando nuestros hbitos y rutinas son forzadamente alterados, por ejemplo por viajes que transcurren por varios usos horarios (jet lag) o en el turno de trabajo irregular, porque el entorno suministra una informacin confusa y se suspende la progresin normal y libre de los ritmos. La sincronizacin de nuestras funciones biolgicas es un aspecto elemental de la adaptacin al medio. La capacidad de adaptacin garantiza la sobrevida y la calidad de vida. La desincronizacin como fenmeno de desadaptacin, por el contrario conlleva a alteraciones que pueden determinar un escenario proclive a sucumbir ante las enfermedades y a alteraciones del entorno. La estructura de tiempo en los humanos consiste en un espectro de ritmos en nuestras funciones biolgicas (presin arterial, temperatura, ritmo cardaco, etctera) de diferentes frecuencias, superpuestos. Este ordenamiento temporal es propio de la etapa de vida: el desarrollo y madurez de neonatos a nios, adolescentes, jvenes y adultos y posteriormente durante el envejecimiento. Los ritmos que se expresan libremente tienen un arreglo de frecuencias (perodo de tiempo durante el cual se repite el ciclo de la funcin estudiada), que puede ser:
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Captulo 8. Sistemas Variantes. Variabilidad Intraindividual de Base Fisiolgica. Edad. Gnero. Ritmos Biolgicos.
Circadiano (con el da). Circaseptano (con la semana). Circaanual (con el ao). Infradiano (> 28 hs). Ultradiano (<22 hs). El ciclo ms obvio es el de sueo-vigilia. Pero hay un ordenamiento masivo de ritmos siolgicos, conductuales y metablicos. Cuando se establece un seguimiento de 24 horas es excepcional que una variable en particular se mantenga constante. Nuestro estado normal es aquel de permanente uctuacin.
Figura 1. Picos de variables fisiolgicas. El ms potente de los factores sincronizadores es el ciclo luz-oscuridad. Esquema representativo para sujetos con actividad diurna.
Antes del amanecer se activa el sistema nervioso simptico, mientras que hacia el atardecer se activa el sistema nervioso autnomo parasimptico. Esto es en condiciones normales, contribuyendo a la estructura temporal de las funciones biolgicas, con posible implicancia en el comportamiento de las patologas (empujes a determinadas horas del asma, dolor, enfermedades cardiovasculares, etctera) y tambin con posible impacto en la respuesta farmacolgica por cambios en la PK y la PD de las drogas administradas.
Figura 2. Ciclos circadianos de la presin arterial y la frecuencia cardaca. Ntese que los valores mximos ocurren en la maana.
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Figura 3. Ciclos circadianos y farmacocintica de las drogas. En los frmacos administrados a distintas horas del da puede haber diferencias en la respuesta farmacolgica con posibles cambios en la magnitud de la concentracin del frmaco en la biofase, debido a las fluctuaciones circadianas de las funciones biolgicas que condicionan las distintas etapas del LADME.
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La cronofarmacocintica estudia la cronobiologa orientada a la farmacologa, especcamente los cambios PK-PD como funcin del tiempo (hora del da, momento del ciclo menstrual, etctera), as como los efectos de los medicamentos en los ritmos biolgicos. En resumen, la hora del da debe ser vista como una variable adicional que inuye en la respuesta farmacolgica, segn la patologa y segn el tipo de frmaco. Cundo es necesario caracterizar la cronofarmacocintica de una droga? En cualquiera de estas situaciones: Cuando los datos experimentales de la cronofarmacologa pueden explicarse por la cronofarmacocintica. Cuando la droga tiene estrecho rango teraputico. Cuando la concentracin plasmtica de la droga se relaciona adecuadamente con los efectos. Cuando los sntomas de la enfermedad guardan claramente una dependencia con la fase circadiana (por ejemplo: asma nocturna, angor, hipertensin arterial primaria y secundaria, lcera gstrica).
Desde la clnica una de las reas que se abren es el desarrollo de agentes cronoteraputicos que regulen y encarrilen las funciones circadianas, pudiendo aumentar la calidad de vida de los individuos con disturbios neurolgicos, psiquitricos, vasculares, inamatorios, etctera o aqullos afectados por el deterioro debido al envejecimiento. Normalmente se presentan ritmos circadianos (la frecuencia ms estudiada) en: ujo sanguneo, volumen de eyeccin, resistencias perifricas, viscosidad de la sangre, actividad de agregacin plaquetaria, actividad brinoltica, y en las concentraciones plasmticas de: corticoides, melatonina, insulina, prolactina, noradrenalina, renina, angiotensina, aldosterona, hormona antidiuretica, T3, glucosa, protenas plasmticas, enzimas, nmero de glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas, creatinina, colesterol, lpidos, urea, y de los iones: Na+, K+, Ca++, PO4-3, Cl-, Fe++. A modo de ejemplo durante la noche el pH de la orina desciende, la temperatura corporal desciende, el volumen plasmtico aumenta, la velocidad de metabolizacin disminuye y la presin arterial disminuye.
Las reacciones adversas medicamentosas estn en general asociadas a altos niveles de concentraciones, que a su vez se alcanzan muy rpidamente, o sea, Cmx grandes en Tmx cortos. Puede ser que determinadas reacciones adversas aparezcan cuando se ingiere la medicacin a determinada hora pero se minimicen o desaparezcan cuando se administran a otra hora. La hora de administracin ser en estos casos una variable a tener en cuenta en la seguridad del tratamiento y no slo en la ecacia. Ejemplo 1: Cmo el ritmo circadiano del pH de la orina puede afectar la eliminacin de una droga dbilmente bsica como la anfetamina?
Figura 4. Excrecin urinaria de anfetamina. Durante el sueo el pH de la orina disminuye. La anfetamina se ioniza en mayor proporcin en el filtrado cuando ste es ms cido (provocando una especie de trampa). Se reabsorbe menos por lo que se excreta ms. Si se mantiene la acidez de la orina en 4.5 5.0, el perfil de la grfica de velocidad de excrecin se parece al de concentraciones en el compartimento central, es homognea, sin fluctuaciones. Si se deja en libertad el pH de la orina variando segn su ciclo, la excrecin flucta acompaando el pH.
Ciclo menstrual de la mujer y LADME

En una mujer joven y en ausencia de tratamiento anticonceptivo, se presentan variaciones cclicas en los perles de las hormonas hiposiarias, estrgenos y progesterona. Estas uctuaciones determinan variaciones en los sistemas renal, cardiovascular, hematolgico e inmune; y pueden convertirse en factores que alteren la unin a protenas plasmticas, el volumen de distribucin, o el clearance plasmtico de un frmaco. Estos cambios de origen PK pueden verse acompaados de cambios PD. En ambos casos existe la posibilidad de que impacten en la respuesta farmacolgica. Por ejemplo la excrecin urinaria se ve inuida durante el ciclo menstrual de la mujer porque a lo largo del ciclo vara la ltracin glomerular por cambios en los niveles de vasopresina, renina y aldosterona. Las uctuaciones en la expresin de la severidad de algunas enfermedades se relacionan con los cambios en las concentraciones de las hormonas. Hay patologas que presentan empujes en determinados das del ciclo menstrual de la mujer, por ejemplo: migraa, asma, epilepsia, glaucoma, depresin bipolar, alergias. Este aumento en la severidad de la enfermedad se llama crisis catamenial (epilepsia catamenial, asma catamenial, etctera) y se relaciona con los picos de estrgenos o con el brusco descenso de estrgenos y progesterona al nal del ciclo.
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Figura 5. Ciclo menstrual de la mujer. El ciclo presentado es ovulatorio y con una duracin estndar de 28 das. Durante la fase folicular o proliferativa se aprecia el pico primario de estrgenos. El aumento de la temperatura corporal de 0.5C est asociado a la ovulacin. En la fase lutenica o secretoria aparece el pico de progesterona y el pico secundario de estrgenos. Obsrvese que al final del ciclo descienden los niveles plasmticos de las hormonas gonadales.
De la misma forma que cambios en el LADME de las drogas se pueden explicar por las uctuaciones circadianas de las funciones biolgicas, el patrn infradiano de las hormonas en una mujer puede condicionar la expresin de la enfermedad y la respuesta farmacolgica a un tratamiento crnico. Ejemplo 2. Durante un estudio de biodisponibilidad relativa de comprimidos de Digoxina comercializados en Uruguay, utilizando saliva como fluido biolgico, inesperadamente se present la menstruacin en una voluntaria sana por lo que fue necesario repetir la etapa. Los resultados obtenidos son los que se muestran a continuacin.
Doctorado en Qumica. Facultad de Qumica-Unidad de Monitoreo de Medicamentos, Hospital de Clnicas).
Figura 6. Concentraciones de Digoxina en saliva, dosis 0.75mg V.O. con y sin menstruacin. Obsrvese la diferencia en los perfiles desde la absorcin y la fase de disposicin rpida. Las AUC son notoriamente distintas.(1997, R.Eiraldi, Tesis de
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Nios y LADME
Los ritmos de frecuencia ultradiana son los predominantes en el recin nacido y en el perodo inmediato siguiente. El desarrollo de la periodicidad circadiana en el nio ocurre gradualmente durante el primer mes de vida y para muchas variables se extiende hasta los dos aos presumiblemente por la maduracin del nio y de la sincronizacin con el entorno de los osciladores endgenos propios. El ms potente de los estmulos externos es la alteracin luz/oscuridad, al que se le agregan silencio/ruido, fro/calor y otras relaciones con el medio. Durante los dos primeros aos de vida hay una trasposicin en la periodicidad: ganan importancia los ritmos circadianos y se desarrolla una estructura similar a la estructura de tiempo propia del adulto. La absorcin oral por lo general en los nios presenta estas caractersticas: alta variabilidad, el pH del estmago ms alto (menos cido), el vaciamiento gstrico est enlentecido, la funcin biliar disminuida. Por lo general la biodisponibilidad oral est disminuida en relacin al adulto. En neonatos (recin nacidos) la absorcin de drogas por va oral est afectada por el reducido vaciamiento gstrico, por lo que esta va no es recomendable. En los nios la absorcin percutnea e intramuscular por lo general es mayor que en adultos, hay cambios en el desarrollo de piel, msculo y grasa incluyendo cambios en el contenido de agua, y tambin en el grado de vascularizacin. En cuanto a la distribucin los nios presentan una composicin corporal distinta a los adultos, con mayor porcentaje de agua (70-80% en peso). La unin a protenas plasmticas y la unin a tejidos es distinta. Tambin la permeabilidad es distinta. As por ejemplo la barrera hematoenceflica presenta mayor penetracin que en adulto y la pared abdominal es ms laxa con aumento de la penetracin desde el TGI. Los procesos metablicos son inmaduros al nacer, determinando muchas veces clearance reducido y prolongada vida media de eliminacin de aquellas drogas en las que el metabolismo es el principal mecanismo de eliminacin. Hay diferencias importantes en la actividad de las enzimas de Fase I (enzimas oxidativas, reductoras e hidrolticas) y de Fase II (N-metiltransferasas, glucuronosiltransferasas). La maduracin es heterognea para las distintas reacciones de biotransformacin y estar retrasada si el beb es prematuro. Puede ser mayor que la del adulto al ao de nacido por la diferencia de relacin entre el peso del hgado y el peso corporal total. Siempre se hace necesario vigilar las dosis para evitar acumulacin de droga incambiada metabolitos intermedios txicos. En cuanto a la excrecin renal los tres procesos que la controlan (ltracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin tubular), maduran a diferentes velocidades. La excrecin renal en los recin nacidos est reducida. La inmadurez propia de la etapa puede llevar una vez ms a acumular frmacos o metabolitos intermedios que pueden ser txicos.
Envejecimiento y LADME
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Las alteraciones en la estructura de tiempo en los humanos acompaan, y quiz sean las responsables, del declive de muchas funciones vitales en el anciano con prdida de adaptabilidad con el entorno e incrementando el riesgo de contraer y sucumbir con la enfermedad. Cambios en el anciano en la relacin temporal con los sincronizadores ambientales y fallas en los mecanismos adaptativos (por ejemplo la falla del sistema nervioso autnomo), pueden llevar a una sintomatologa clnica y al deterioro del bienestar. En los ancianos hay un desfasaje entre el ritmo interno y las circunstancias ambientales peridicas, esta situacin de estar desacompasado es la responsable de varios disturbios encontrados durante el proceso de envejecimiento. Los cambios observados con el envejecimiento involucran todos los parmetros de los ritmos biolgicos. Variaciones en el patrn del sueo son caractersticas del proceso de
envejecimiento. El sueo posee una alternancia y una estructura fundamentalmente asociada a un ritmo biolgico endgeno y circadiano que bajo condiciones normales es el sincronizador de otros ritmos circadianos. Anormalidades en el ciclo sueo/despertar con variaciones en las relaciones con otros ritmos endgenos y ambientales, pueden ser la causa de algunos disturbios que aparecen con la edad. Se postula que la disminucin de la sensibilidad del anciano hacia la sincronizacin con el entorno (da/oscuridad) puede conducir a la aparicin de alteraciones rtmicas y desincronizacin del paciente. Otra causa del descenso en la performance de los ancianos es la diferencia existente a nivel de respuestas reejas autnomas que se encuentran disminuidas en algunos aspectos fundamentales como en la regulacin de la presin arterial y la temperatura corporal. Los cambios con la edad afectan numerosas variables siolgicas en forma distinta. Se han encontrado ritmos de otra frecuencia (transposicin). En medio de esta serie de variaciones con el envejecimiento, resalta la disminucin de la amplitud de muchos ritmos circadianos. Las diferencias halladas entre los jvenes y los ancianos son importantes desde el punto de vista clnico tanto desde la PK como desde la PD, en la vigilancia de la aparicin de reacciones adversas medicamentosas en los ancianos. La posibilidad de que los cambios con la edad puedan verse retrasados o revertidos por los menos temporalmente con tratamientos rtmicos con agentes fsicos o qumicos (cronofarmacolgicos), es objeto de preocupacin y de investigacin y, al menos para alivio temporal de ciertas patologas que sobrevienen con la edad, no parecen estar fuera de alcance. Absorcin: el pH gstrico est aumetado por la capacidad secretora se presenta disminuida, tambin el ujo sanguneo gastrointestinal est disminuido. Con todo parece que para la mayora de las drogas la absorcin no se ve afectada por el envejecimiento. Durante el proceso de envejecimiento la albmina plasmtica est reducida y adems hay menor anidad por protenas. La composicin corporal es distinta.
Figura 7. Alteraciones en la composicin corporal con la edad, segn el gnero. La masa grasa aumenta, la masa magra disminuye, el total de agua corporal desciende. El porcentaje de ganancia de masa adiposa al envejecer es proporcionalmente mayor en los hombres que en las mujeres.
La distribucin de frmacos desde el torrente sanguneo en los ancianos, es distinta respecto de los adultos jvenes. Hay una remodelacin cardiovascular producto de procesos que involucran cambios moleculares en las protenas estructurales y de relacin que conducen a una prdida gradual y sostenida del gasto cardaco durante el envejecimiento. Este hecho determina una redistribucin del gasto cardaco en forma no homognea, afectando algunas
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regiones con aumento de la captacin (por ejemplo el sistema nervioso central) a expensas de un menor ujo sanguneo en otras zonas (como la zona esplcnica). En cuanto al metabolismo, el tamao del hgado se encuentra reducido y el ujo sanguneo heptico es menor. La funcin renal en los ancianos est disminuida con ndice de ltracin glomerular descendido, ujo sanguneo renal menor. Ejemplo 3. En un estudio retrospectivo de los valores normalizados de digoxinemias en estado estacionario, en varones, segn distintas franjas etarias, se aprecia una diferencia significativa. La ruta principal de eliminacin de Digoxina es la excrecin renal. La funcionalidad renal decae con el proceso de envejecimiento y este hecho se ve corroborado en los aumentos con la edad de los valores de las digoxinemias.
Digoxinemias en adultos varones segn la edad <59 aos DIGOXINEMIA MEDIA (ng/mL) Desviacin Estndar Coeciente de Variacin Total de datos 0,88 0,32 37% 8 60-69 aos 1,06 0,40 36% 21 >70 aos 1,47 0,91 61% 26
*Extrado de R. Eiraldi et al, 1995.
La convergencia de elementos siolgicos que promueven cambios en la farmacocintica, ms los posibles factores de origen farmacodinmico, hacen que para una gama importante de frmacos las respuestas teraputicas en los ancianos sean altamente variables. A este escenario de por s complejo, debe sumarse la polifarmacia asociada a la condicin de envejecimiento. En esta etapa de la vida frecuentemente se presenta ms de una patologa, siendo necesario ms de un tratamiento medicamentoso, con mayores posibilidades de ocurrencia de eventos adversos por interacciones medicamentosas.
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Captulo 9. Aspectos farmacocinticos en el diseo de medicamentos

La entrega de frmaco al organismo, y ms precisamente al sitio de accin teraputica, ha concitado desde tiempo atrs un gran esfuerzo a los efectos de adecuar los perles de concentracin a esquemas de seguridad y ecacia ptimos. La estrecha franja teraputica y la oscilacin pico-valle de los planes posolgicos constituyen los principales desafos en el desarrollo tecnolgico de medicamentos. Un sistema multicompartimental en donde se identique el sitio de accin ofrece diferentes alternativas:
Compartimiento Profundo Compartimiento Central
Inyeccin directa en el sitio o muy cercano a l (arteria que nutre al tejido) Administracin a velocidad constante an cuando est distante del sitio de accin. La administracin de orden 0 reduce la oscilacin pico valle, y permite trabajar a concentraciones ubicadas en la mitad inferior de la franja teraputica disminuyendo los riesgos de intoxicacin y manteniendo la ecacia deseada
Asumiendo que el organismo es un sistema monocompartimental equilibrando con un segundo compartimiento desde el cual se ingresa al sistema, se construye el siguiente modelo:
kd
A
ka0
kap kpa
Cp
Cb
kp0
Plasma + Compartimientos centrales y perifricos incluyendo la biofase
106
Si el producto (cpsula o comprimido) se administra crnicamente a intervalos t, habra que considerar los siguientes casos: a) t=T; b) t>T; c) t<T. Siendo T el tiempo que marca la nalizacin del proceso de disolucin Situacin a: t=T
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Signica que cada unidad posolgica sustituye a la anteriormente dada de tal forma de no interrumpir el proceso de liberacin (disolucin).
A partir de este modelo se deducen las siguientes ecuaciones:
Es la situacin ideal por cuanto elimina la oscilacin pico-valle. Situacin b: t>T
Si T=t/2
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La Cmx, ss presenta diferencias respecto de la Cmx, ss de la perfusin intravenosa interrumpida (PIV,int) pues no acontece exactamente cuando se interrumpe el proceso de orden cero
Situacin c: t<T A t=(T-t) se superponen 2 entregas de frmaco, la del comprimido que se acaba de administrar y la del comprimido de la anterior administracin.
Las Css, medias obtenidas en los tres casos son iguales en tanto las dosis que efectivamente se entreguen al sistema sean las mismas (kd T). Aspectos fisiolgicos del tracto gastrointestinal a tener en cuenta 1. Tiempo de permanencia en el tracto digestivo, apto para absorcin: Es una variable dependiente en gran medida del contenido existente en el tracto y de la forma farmacutica. Los tiempos relativos de trnsito son aproximadamente: Estmago: Variable, hasta 3 horas ( 1 h). Duodeno: Corta estada ( 15 min). Yeyuno: 4 h. leon: 4 h. Colon: 4 h 12 h. El tamao y desintegrabilidad de la forma farmacutica inuye sensiblemente en el tiempo de permanencia. Tambin los excipientes mucoadhesivos que pudiera contener. La otabilidad de la forma farmacutica puede aumentar el tiempo de permanencia en el estmago. Puede aproximarse en 12 horas el lapso promedio para la absorcin. Liberaciones que superen dicho valor estarn condicionando el ingreso de frmaco al sistema, o requerirn importantes desarrollos que retengan el avance de la forma farmacutica a lo largo del tracto gastrointestinal. 2. pH del tracto gastrointestinal: Para drogas ionizables es crtica la cantidad de especie qumica apta para la absorcin. Este aspecto modica el valor de kap. Tambin hay que tener presente el mecanismo que permite disolver al frmaco. Si la liberacin es pH dependiente, se puede estar modicando el valor de kd e incluso el patrn cintico (orden 0 o 1). Relacin rea de transferencia/Volumen del lumen de las diferentes zonas del tracto gastrointestinal: El intestino delgado presenta relacin ptima para lograr el mayor valor de kap. La importante secrecin intestinal aporta uido fresco que mantiene buen ritmo de disolucin de 3.
109
de entrega del frmaco. En la PIV, int la entrega de frmaco al torrente sanguneo est regida por la k0 y se corta a t=T. En la administracin va oral que se est estudiando, el proceso de orden cero es la disolucin y se interrumpe a t=T, pero la absorcin del contenido ya disuelto prosigue por un perodo de tiempo posterior a T. Algo similar sucede con Cmin, ss; en este caso an cuando no exista tiempo de latencia para el inicio de la disolucin, si puede haber latencia para el comienzo de la absorcin.
frmaco, pero a la vez la reabsorcin de agua en el intestino grueso aumenta la viscosidad y disminuye la difusin intraluminal del soluto. 4. Mecanismos celulares de permeacin, de metabolizacin. Flora microbiana: La densidad de enzimas y transportadores de membrana no es homognea en todo el intestino. Por ejemplo: P-gp aumenta y CYP3A4 disminuye a medida que se progresa en el tracto intestinal (ver apartado especco en Gua de Farmacocintica parte I, Aspectos Cualitativos). La presencia de bacterias que metabolizan intraluminalmente al frmaco, aumentan su abundancia hacia el colon. El transporte activo de inujo (hacia el plasma) es mayor en las primeras porciones del tracto, aunque los cidos biliares se reabsorban en el ileon. Estos mecanismos conducen a que la mayor velocidad de permeacin (kap) ocurre en la primera mitad del tracto gastrointestinal, al mismo tiempo que la menor eliminacin presistmica. sta procede metablicamente en el enterocito y por accin de ora microbiana. La secrecin de frmaco es importante en la segunda mitad del tracto gastrointestinal.
[e]
[id]
P L A S M A
SA
[ig]
Perifrico
: Translacin (no es ni orden 0 ni 1). : Eliminacin metablica. [ ]: Disolucin influenciada por caractersticas de cada tramo.
La entrega de frmaco desde la forma farmacutica puede regularse de tal manera que kd compense variaciones de kap, y as mantener el perl meseta de concentraciones. Tambin puede con el mismo n adecuarse kd a las variaciones circadianas de la siologa que impactan sobre las concentraciones plasmticas, pero ms an sobre las concentraciones en la biofase. Otra opcin de modular la liberacin es disear un producto que libere en el momento apropiado (cronoteraputica) y hacerlo a velocidad adecuada.
Clasificacin de formas farmacuticas segn el patrn de liberacin:

LI: LR: LM Liberacin Modificada LA: LP: Liberacin Inmediata (convencional). Liberacin Retardada (respecto a la convencional). Liberacin Acelerada (respecto a la convencional). Liberacin Prolongada (respecto a la convencional).
L Programada: segn el modo que ms convenga luego de ser administrada la forma farmacutica.
110
Desde el punto de vista de la farmacocintica los sistemas estn compuestos por el frmaco contenido en cada medicamento y el individuo que lo recibe. En algunos casos, adems, el binomio paciente-medicamento est conformado por el frmaco, sus metabolitos y el propio individuo. En ocasiones el metabolito originado como producto de la biotransformacin del frmaco no presenta actividad farmacolgica. Se dice que el metabolito es inactivo. En otros ejemplos el metabolito presenta actividad farmacolgica, a veces similar a la molcula precursora (frmaco administrado). En otros ejemplos el producto de la biotransformacin es una entidad con potencial txico. Este es un aspecto fundamental en la farmacoterapia de nios pequeos y recin nacidos en los que la inmadurez de los procesos de biotransformacin y excrecin propia de la edad puede llevar a la acumulacin de metabolitos txicos. Volviendo al anlisis farmacocintico cuando interesa el devenir del metabolito, se debern establecer sistemas concatenados entre el frmaco y sus metabolitos, para cada individuo. Por la complejidad del tema se analizarn modelos sencillos. Ejemplo 1. Este primer ejemplo aborda el sistema constituido por un individuo que recibe el antiepilptico Carbamazepina (CBZ), por va oral, inicialmente en dosis nica y luego en dosis mltiple (tratamiento crnico). Por simplicidad se tratar la administracin de una dosis D, ingresando como bolo en la cavidad digestiva. A nivel del enterocito y del hepatocito existen sistemas enzimticos que biotransforman la CBZ a Epxido de Carbamazepina, simbolizado como EPOX, que presenta tambin accin antiepilptica. De esta forma a la accin antiepilptica en la biofase, contribuyen tanto el frmaco administrado como este metabolito.
Carbamazepina (CBZ)
Epxido de Carbamazepina (EPOX)
Se vuelve necesario abordar desde la farmacocintica el sistema considerando las dos especies qumicas. El modelo global se muestra a continuacin.
C B Z kao CBZ kap kpa kpo
CBZ
EPOX
111
Captulo 10. Sistemas combinados de frmacos y metabolitos
kap = 0.5 h-1= 50 x 10-2 h-1 representa la constante de transferencia desde el tracto digestivo hacia el plasma. kpa = 0.024 h-1=2.4 x 10 -2 h-1 es la constante de transferencia desde el plasma hacia el tracto gastrointestinal. kpo = 0.018 h-1=1.8 x 10-2 h-1 se corresponde con todos los procesos de eliminacin de CBZ desde el plasma, distintos de la ruta metablica del EPOX. kao = 0.07 h-1 = 7 x 10-2 h-1 est englobando los procesos de biotransformacin de la CBZ tanto intestinales como hepticos cuyo producto (metabolito) es EPOX. = 0.093 h-1 = 9.3 x 10-2 h-1 es la constante de eliminacin del EPOX, representa la cintica de eliminacin plasmtica de este metabolito. Vp = 70 L es el volumen sistmico de la CBZ. Vd = 60 L es el volumen sistmico del EPOX. V = 3L es el volumen del tracto gastrointestinal ms espacios comprendidos por la circulacin portal. En primer lugar se analizar el subsistema CBZ. El metabolito EPOX es la otra especie a considerar. Se hace necesario un anlisis adicional, posteriormente. El subsistema CBZ se corresponde en primer lugar con un modelo bicompartimental, eliminando desde ambos compartimientos, con una administracin por va oral que aborda el primer compartimiento, representando el tracto digestivo. Para la CBZ el segundo compartimiento es todo el resto del organismo, incluyendo el plasma. Bajo el entendido que la biotransformacin a EPOX es un proceso irreversible, la simplicacin es:
kap A P kpa kpo
C B Z
kao
En el gran compartimiento P que alberga al plasma, el rea bajo la curva desde cero a innito para la CBZ es la expresin ya conocida de la Semana 3 para este tipo de modelo:
con
112
Para abordar el subsistema EPOX, se atender la fraccin inferior del modelo global, entendiendo que la nica ruta que oferta el EPOX es la biotransformacin de la CBZ a nivel heptico e intestinal. Estos rganos estn incluidos en el compartimiento A, que representa el compartimiento 1 del modelo visto en la semana 3.
A
k ao
EPOX
La velocidad de formacin del EPOX es la velocidad de biotransformacin de CBZ por esa ruta y posee una cintica de primer orden, referida a la cantidad de CBZ presente en el compartimiento A.
Pasando esta ecuacin a Transformada de Laplace (recordando que inicialmente la cantidad de EPOX es cero) y sustituyendo LxCBZ,A por la expresin vista en la semana 3 para el compartimiento 1, se obtiene:
Simbolizando con una nica comilla los parmetros farmacocinticos que involucran al EPOX, el rea bajo la curva para el EPOX est dada por la expresin:
En este caso la expresin de la biodisponibilidad del EPOX no es sencilla e involucra varios procesos, en los que tambin estn comprometidas las actividades de transportadores y de enzimas metablicas:
Se llama cociente metablico la relacin de concentraciones existente entre el metabolito y el frmaco original. Para este caso de referencia (correspondiente a una administracin inicial de CBZ), el cociente metablico puede hallarse como la relacin de las reas bajo la curva en plasma de cada una de las especies. Se obtiene la siguiente expresin para el cociente metablico:
113
Independiente de la dosis
De acuerdo a los valores de las constantes de transferencias y de biotransformacin iniciales, se obtiene un valor del cociente metablico de referencia, segn:
Constante kap (h )
-1
Inicial 0,500 0,024 0,070 0,018 0,093 60 70 3
kpa (h-1) kao (h )

-1
kpo (h-1) (h )
-1
Vd EPOX (L) Vp CBZ (L) VA CBZ (L)
Inicial F CL (L/h-1) AUC/D EPOX/CBZ
CBZ 0,88 1,47 0,60
EPOX 0,25 5,58 0,04 0,07
Si el sistema no se modicara con la administracin crnica tambin ste sera el resultado para el cociente metablico en estado estacionario, expresado como la razn entre las concentraciones plasmticas medias [EPOX]/[CBZ], y no dependera de la dosis de CBZ. En la prctica esta situacin no es la observada. En realidad el cociente metablico vara. Se analizarn a continuacin dos hiptesis que pretenden explicar esta evidencia clnica. Hiptesis A (HA) Debido al efecto autoinductor de la CBZ (induce su propio clearance) y heteroinductivo (induce el clearance del EPOX), la administracin crnica de una dosis de 400 mg diarios origina un sistema que combina constantes que se mantienen respecto de la situacin de referencia previa a la induccin, con otras que se ven modicadas.
-1
C B Z
kd
CBZ
0,35h
CBZ
-1
0,024h 0,14h
-1
0,036h 0,186h
-1
-1
EPOX
En estado estacionario el cociente metablico se ve modicado:
114
k ap (h-1) kpa (h )
-1
0,350 0,024 0,140 0,036 0,186 60 70 3 CBZ 0,71 3,00 0,24 EPOX 0,40 11,16 0,04 0,15
k ao (h )
-1
kpo (h-1) (h-1) Vd EPOX (L) Vp CBZ (L) VA CBZ (L) HA F CL (L/h-1) AUC/D EPOX/CBZ
Se asumieron aumentos que duplican las constantes de velocidades kao, kpo y . La reduccin de kap sera fruto de una induccin del transporte de eujo localizado en la cara luminal del enterocito. Un modelo expandido explicara cmo ese fenmeno, enlentecera el ingreso al espacio sistmico. Dosis diarias de CBZ mayores producen cocientes metablicos mayores. En poblaciones peditricas para las mismas dosis diarias, el cociente metablico de EPOX/CBZ es mayor que en la poblacin adulta. Cuando se ha instalado en el paciente mltiples tratamientos que incluyen adems de CBZ la coadministracin de otros agentes inductores como Difenilhidantona (DFH) y Fenobarbital (FB), el cociente metablico EPOX/CBZ aumenta debido a la accin inductora conjunta. Hiptesis B (HB) En este escenario se supone que en estado estacionario la eliminacin desde el compartimiento plasmtico P no se ve alterada, en tanto que desde el compartimiento de absorcin A s hay cambios. En esta hiptesis tambin se acelera la transferencia desde el plasma hacia el compartimiento de absorcin, regida por la constante kpa debido a la secrecin biliar incrementada, fruto de la induccin del transporte de eujo localizado en la cara luminal del hepatocito, en el contorno de los canalculos biliares.
C B Z
kd
CBZ
0,35h
-1
CBZ
-1
0,048h 0,14h
-1
0,018h 0,186h
-1
-1
EPOX
115
Constante
Final HA
Constante k ap (h )
-1
Final HB 0,350 0,048 0,140 0,018 0,186 60 70 3 CBZ 0,71 2,22 0,32 EPOX 0,59 11,16 0,05 0,17
kpa (h-1) k ao (h-1) kpo (h-1) (h )

-1
Vd EPOX (L) Vp CBZ (L) VA CBZ (L) HB F CL (L/h-1) AUC/D EPOX/CBZ
La induccin conjunta del transportador de eujo MRP2 y de enzima CYP3A4 aumenta sensiblemente la eliminacin metablica. Esta podra incrementarse con solo aumentar la expresin de transportadores. Adems de impactar reducindose la biodisponibilidad oral e incrementando el clearance sistmico, se disminuye la velocidad de absorcin. Quiz la correcta respuesta al mecanismo de autoinduccin pase por no simplicar el modelo, mantenerse en uno ms complejo que desagregue el compartimiento de absorcin en 2 compartimientos, el primero como el lumen intestinal y el segundo el enterocito, en donde se inducen enzimas y transportadores.
Ejemplo 2
Otro caso ms simple tiene que ver con una benzodiacepina, Diazepam, simbolizada como DZP. Las reacciones iniciales de Fase I implicadas en el metabolismo del Diazepam se ilustran en la seccin de Metabolismo de los Aspectos Cualitativ os de esta Gua.
116
Algunos metabolitos del DZP presentan accin farmacolgica similar al DZP. Pero cada entidad es una molcula con propiedades farmacocinticas distintas, con diferencias en el clearance y en la biodisponibilidad de los distintos metabolitos, encontrndose todas las especies qumicas farmacolgicamente activas en la biofase, en concentraciones que dependern de sus respectivas farmacocinticas. Se analizar el subsistema de uno del los metabolitos farmacolgicamente activos del DZP, el Nordiazepam simbolizado como NDZP, y el objetivo es conocer las concentraciones medias en estado estacionario de cada una de las dos especies, contribuyentes a la accin sedante y miorrelajante. Se parte de una condicin en estado estacionario al que se arriba por la administracin crnica, extravasal, de DZP. El tratamiento se deni con una dosis D a intervalos regulares t. Se suponen cinticas de primer orden, sistema no variante. El compartimiento central es el compartimiento 1, del cual parten las distintas rutas de eliminacin. Son conocidos los siguientes parmetros farmacocinticos: FDZP es la biodisponibilidad del DZP CLtotal, DZP = Cli es el clearance total del DZP, sumando todas las rutas, incluida la del NDZP k10ZP-NDZP es la constante de biotransformacin de la ruta DZP hacia NDZP V1,DZP es el volumen en el compartimiento central del DZP CLDZP-NDZP = k10ZP-NDZP . V1,DZP es el clearance del DZP biotransformndose por esa ruta a NDZP kNDZP,0 es la constante de salida del NDZP desde el compartimiento central V1,NDZP es el volumen del NDZP en el compartimiento central CLNDZP = kNDZP,0 . V1,NDZP es el clearance del NDZP
DZP (V1,DZP)
OTRAS RUTAS DE ELIMINACIN DEL DZP (QUE NO INLUYEN AL NDZP) PERO QUE EN CONJUNTO SUMADAS CONTRIBUYEN AL CLEARANCE TOTAL DEL DZP
VELOCIDAD DE INGRESO AL SUBSISTEMA NORDIAZEPAM
k DZP-NDZP
NDZP (V1,NDZP)
kNDZP,O
VELOCIDAD DE SALIDA DEL SUBSISTEMA NORDIAZEPAM
Para el subsistema NDZP en estado estacionario en el compartimiento central la velocidad de ingreso y la de egreso son las mismas. Las concentraciones del DZP y del NDZP en el compartimiento central sern las C1media,ss,DZP y C1media,ss,NDZP siendo sta el objetivo del clculo.
117

118
Igualando ambas velocidades y despejando C1media,ss,NDZP se obtiene:
La expresin que vincula ambos clearances del DZP ilustra sobre la preponderancia de la ruta hacia el NDZP respecto del conjunto de las rutas de salida y comnmente se la llama biodisponibilidad del metabolito, simbolizada por F, que para el caso del NDZP es una expresin mucho ms simple que para el EPOX vista en el primer ejemplo.
La justicacin de la bsqueda de una expresin para la concentracin en estado estacionario del metabolito activo, es que sta ser la que en su forma libre estar en equilibrio con la biofase, contribuyendo a la accin farmacolgica. Al analizar las expresiones anteriores, se observa que modicaciones en las constantes (por induccin, por redistribucin del ujo, por competencia en la misma ruta con otra entidad qumica, etctera) acarrean cambios en el valor nal de la concentracin media del metabolito en estado estacionario, pudiendo presentarse una respuesta farmacolgica distinta a la esperada.
Parte III:
Problemas
Problema 1.1
Se trata a un paciente con 200 mMol de un frmaco X por va IV, bolo, se determinan las concentraciones en sangre a diferentes tiempos y se miden las cantidades excretadas y metabolizadas en los intervalos correspondientes. Considerar que el sistema se ajusta a un modelo monocompartimental con eliminacin de primer orden.
t (h) C (mMol/L) Intervalo (h) DU (mMol) DM (mMol) 0,5 3,01 0-0,5 3,59 0,19 1 2,95 0,5-1 3,51 0,19 2 2,84 1-2 6,89 0,3 4 2,63 6 2,44 12 1,94 6 -12 39,9 1,7
2-4 4-6 12,9 12,1 0,7 0,664
Determinar el volumen del compartimiento, la semivida de eliminacin, las constantes de excrecin y metabolizacin y el tiempo medio de residencia.
Problema 1.2
A un paciente se le administra por va IV, bolo, una dosis de 100 mg de un frmaco Y (tratamiento A) y se determinan las concentraciones en plasma a diferentes tiempos hasta que no se detecta. Al mismo paciente y bajo circunstancias similares, se le administra una dosis de 400 mg del mismo frmaco (tratamiento B), obtenindose los siguientes datos:
Tratamiento A t (h) C (g/L) 1 2390 2 2290 4 2100 8 1750 12 1450 24 800 36 428 48 223 96 15 120 N/D Tratamiento B t (h) C (g/L) 1 9750 2 9500 4 9000 8 8100 12 7200 24 4900 36 3120 48 1860 96 155 120 N/D
121
Capitulo 1
parte III: problemas
A partir del modelo monocompartimental analizar la cintica de eliminacin del frmaco Y en cada administracin, compararlas, ver diferencias y similitudes. Determinar V y kel, o V, KM, y vmx, segn corresponda. Estimar el MRT en cada administracin.
Captulo 2
Problema 2.1
Se administra un frmaco Z por perfusin intravenosa continua a una velocidad de 6 g/h durante 12 horas. Se miden las concentraciones plasmticas a diferentes tiempos obtenindose la siguiente tabla de datos. Suponiendo un modelo monocompartimental con eliminacin de primer orden, determine el Clearance y el Volumen del sistema.
t(h) 0 2 4 8 12 14 16 20 24 30 36 48
C(g/L) 0,000 0,259 0,451 0,699 0,835 0,618 0,458 0,251 0,138 0,056 0,023 0,004
Problema 2.2
Al paciente anterior se le administra la misma dosis de Z pero como solucin oral. La constante de absorcin es de 0.8 h-1, y la absorcin del frmaco se interrumpe a las 2 horas de su ingesta. Construya el perl de Concentracin vs tiempo. Calcule la biodisponibilidad de la solucin y la concentracin mxima que se alcanza. 2. Suponga en este caso que el frmaco mientras se absorbe se elimina presistmicamente con una constante de primer orden de 0.6 h-1. Responda a las mismas preguntas formuladas en la parte a). 1.
Captulo 3
Problema 3.1
122
Un paciente recibe un frmaco Z (que ajusta a un modelo bicompartimental, eliminacin desde el compartimiento 1), mediante perfusin intravenosa continua de 6.6g/h hasta que se obtiene una concentracin de estado estacionario de 2g/L recogindose 122g del frmaco inalterado en orina tras 24 horas en niveles constantes. La excrecin urinaria no es la nica va de eliminacin del frmaco Z desde el compartimiento 1 pero s es la principal. La aparicin de signos de toxicidad motiv discontinuar la administracin y el monitoreo de concentraciones en el compartimiento 1, result en los siguientes valores:
2 10 24
1,76 1,51 1,23
Determinar k10, k12, k21, CLexc, V1, Vd, Vdss, y la cantidad total del Z en el organismo al momento de suspender la administracin.
Captulo 4
Problema 4.1
Un paciente recibe un comprimido por va oral conteniendo 500 mg del frmaco DPA. Se realizan sucesivas determinaciones de las concentraciones de DPA en plasma obtenindose los siguientes datos experimentales:
t (h) 0,75 1,5 3,0 6,0 12,0 24,0 48,0 C (g/L) 10,1 29,3 41,6 38,4 27,1 14,1 3,9
Hallar la curva de mejor ajuste.
Problema 4.2
Un paciente recibe un comprimido por va oral conteniendo un frmaco Z, que ajusta a un modelo bicompartimental, con eliminacin desde el compartimiento central. Se realizan sucesivas determinaciones de las concentraciones de Z en plasma obtenindose los siguientes datos experimentales:
t (h) 1,2 1,5 2,5 4,0 6,5 8,0 12,0 C (g/L) 3,70 5,51 3,83 1,73 0,91 0,80 0,66
Hallar la curva de mejor ajuste.
123
t (h) posterior al corte
C1 (g/L)
Captulo 5
Problema 5.1
A un paciente se le administra una dosis de 400 mg de Carbamazepina (CBZ) en comprimidos de Liberacin Inmediata (LI). El sistema se ajusta al siguiente modelo:
kd
3L
k10
k21 k12
70 L
k20
Considere 2 situaciones clnicas distintas que generan cambios en las microconstantes del sistema segn se muestra en la tabla a continuacin.
Situacin (a) k10 (h-1) k 20 (h-1) k12 (h )
-1
Situacin (b) 0,140 0,018 0,350 0,048 1,0
0,070 0,018 0,500 0,024 1,0
k 21 (h )
-1
kd (h-1)
1.
Completar el cuadro de concentraciones para el compartimiento central (compartimiento 2) para cada una de las situaciones mencionadas.
t (h) 0,5 1 2 4 8 16
C2(mg/L) (a)
C2(mg/L) (b)
32 48 64
2. 3. 4.
Calcular a partir de las curvas (C vs t ) las AUC2 a. Cmo supone que variar la BD? b. Cmo supone vari el CL? Estime t2, mx y C2, mx Hallar la ecuacin de mejor ajuste para cada caso.
124
Problema 6.1
Un paciente es tratado con un frmaco Z que se le administra por va intravenosa en perfusin, con una velocidad de 25 g por hora por un perodo de 5 horas, al cabo del cual se suspende la infusin. Se tomaron muestras de sangre a distintos tiempos durante las primeras 24 horas de instalada la administracin. Simultneamente se recogi orina determinndose la cantidad de Z excretada entre los intervalos de muestreo de sangre. Los datos de tiempo, concentraciones en plasma y cantidad recuperada en orina aparecen en la tabla adjunta. Lamentablemente no se cuenta con la muestra correspondiente a las 5 horas, tiempo de interrupcin de la perfusin. El frmaco Z tiene una farmacocintica que se ajusta a un modelo bicompartimental, eliminndose desde el compartimiento central con cintica de primer orden y su UPP es del 25%.
Tiempo pos dosis (h) 2 4 6 8 12 24 Concentracin Plasmtica (g / L) 0,96 1,34 0,94 0,57 0,43 0,36 Cantidad de Z recuperada en orina en ese intervalo de tiempo, DU (g) 2,44 5,84 6,53 3,84 5,08 12,0
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
10. 11.
Cul es la semivida de disposicin lenta? Cul es la semivida de disposicin rpida? Cul es la concentracin en plasma al tiempo de cortar la perfusin? Cul es el clearance plasmtico total? Cul es el volumen de distribucin de fase beta? Cul es el clearance renal? Cul es la concentracin en estado estacionario que se alcanzara si la perfusin no se hubiera cortado? Si la dosis de 125 g se hubiera perfundido a una velocidad constante durante 10 horas: a qu concentracin arribara luego de 5 horas de iniciada esta perfusin? Si no se cuenta con las concentraciones plasmticas pero s con las cantidades de Z recuperadas en orina: a. Cmo procedera a n de responder las preguntas 1 y 2? b. Alcanzara con los datos que guran en la tabla? Justique su razonamiento claramente. La cantidad mnima txica en el compartimiento 2 (simbolizada como X2,MT) es 331 g. cul ser la correspondiente concentracin en el compartimiento 1 que producir efectos adversos? Suponga que se alcanza el estado estacionario. Si se administra una dosis de 0,5 mg por va oral con una ka de 5 h-1 y sin eliminacin presistmica, qu concentracin se alcanzar en el compartimiento central, 1 hora despus de la administracin? Esta concentracin provocar efectos adversos? Por qu?
125
Captulo 6
126
12. Si la UPP original de 25% aumentara a 50%, el AUC1 ser mayor, menor o igual? Y el AUC2? 13. Si el ujo renal disminuyera un 20% con el consecuente aumento del 30% en el ujo heptico, el AUC1 ser mayor, menor o igual? Y el AUC2?
1er Control de Farmacocintica y Biofarmacia (ao 2004)

Nota: el parcial fue adaptado limitndolo al contenido del curso 2009
Los siguientes parmetros farmacocinticos fueron inferidos midiendo la concentracin plasmtica de digoxina (DGX), luego de ser administrada en bolo por va IV: k12=0.4 h-1, k21= 0.1 h-1, k10 excr. renal= 0.12 h-1, k10 no renal= 0.03 h-1, V1= 40 L. La unin a albmina (UPP) fue de 25%. Se sabe que el sitio de accin no pertenece al compartimiento central. Circular la opcin correcta o responder sobre la lnea si fuera necesario. Un comprimido de 250 g present en el mismo sistema de disposicin una biodisponibilidad oral de 80%, debido a una eliminacin presistmica de primer orden con k= 0.4 h-1. 1. Asumiendo un ingreso al organismo de primer orden, estime el tiempo insumido en absorber el 50% de la dosis administrada.
0.4 h 0.5 h 0.6 h ________ + =
2.
5h
Estime el tiempo de mxima concentracin de DGX en el sitio de accin.

6h 7h ________
3.
Cunto valdra en dicho instante la relacin de masas de DGX: compartimiento central/compartimiento perifrico?
1 1.5 ________ + = + =
0.5
4.
Qu concentracin plasmtica de DGX se habr obtenido 24 h postdosis?

0.36 g/L 0.72 g/L ________
0.12 g/L
5.
A qu tiempo postdosis se habr obtenido una concentracin plasmtica 20% superior a la de 24 h?

8.5 h 11 h ________ + = + =
6.0 h
6.
Cunto frmaco se habr excretado con la orina al cabo de 24 h?

44 g 66 g ________
22 g
7.
Cunto frmaco se habr eliminado por va no renal al cabo de 24 h?

44 g 66 g ________
22 g
Si la fraccin renal del gasto cardaco se incrementara un 50%, con reduccin equitativa para los dems rganos del 12.5%, evale la respuesta a las preguntas 2, 3, 4, 5, 6, y agregue el smbolo +, -, =, si el resultado fuese mayor, menor o igual al obtenido en el sistema original.
127
Facultad de Quimica Ctedra de Farmacologia y Biofarmacia
Facultad de Qumica Ctedra de Farmacologia y Biofarmacia

2do Control de Farmacocintica y Biofarmacia (ao 2004)
Nota: el parcial feu adaptado limitndolo al contenido del curso 2009
Circular la opcin correcta o responder sobre la lnea si correspondiese. Un paciente recibi digoxina (DGX) en perfusin intravenosa constante hasta obtener una concentracin plasmtica de estado estacionario (Cp ss) de 1 g/L. Desde ese momento la evolucin clnica fue satisfactoria. Un incremento de la velocidad de perfusin a 6.6 g/h obtuvo una Cp ss= 2 g/L, recogindose 122 g de DGX inalterada con la orina luego de un da de estacionamiento de niveles. La aparicin de signos txicos motiv discontinuar la administracin. Tras suspender la perfusin se monitore la Cp al cabo de 2, 10 y 24 horas, obtenindose los siguientes valores: 1.76, 1.51 y 1.23 g/L respectivamente. Asumiendo un modelo bicompartimental con sitio de accin en el compartimiento 2, eliminacin desde el compartimiento 1 y k21= 0.1 h-1, complete la asignacin de valores a los siguientes parmetros: 1. 2. 3. 4. 5.
36h
K10: ________ K12: ________ V1: ________ CLexc. renal: ________ Cunto tiempo despus de suspender la perfusin se habr obtenido Cp=0.87 g/L?
48 h 60 h ________
6.
200 g
Estime la cantidad de DGX que habra en el organismo al momento de suspender la perfusin (CP= 2 g/L)
300 g 400 g ________
7.
Cmo evala usted la concentracin mencionada en (5), 0.87 g/L?

Teraputica InecazPor qu? ______________________
Txica
Si se instalara una insuciencia que redujera la fraccin renal del gasto cardaco a un 50% de su valor actual, con incremento equitativo del 12.5% a los dems rganos, 8. Qu velocidad de perfusin intravenosa lograra obtener Cp ss= 2 g/L?
3.50 g/h 4.25 g/h 5.00 g/h ________
9.
Mayor
La cantidad de DGX que permanece en el organismo cuando se obtiene el estado estacionario con Cp ss= 2 g/L, es respecto a la situacin siolgica original:
Menor Igual
10. La cantidad de DGX que se elimina del organismo cuando se obtiene el estado estacionario con Cp ss= 2 g/L, es respecto a la situacin siolgica original:
Mayor Menor Igual
11. Si se suspendiera la perfusin desde la Cp ss= 2 g/L, cmo sera el tiempo necesario para obtener la Cp ss= 0.87 g/L con respecto a la situacin siolgica original?
Mayor Menor Igual
Si la fraccin renal del gasto cardaco se incrementara un 50%, con reduccin equitativa para los dems rganos del 12.5%, evale la respuesta a las preguntas 2, 3, 4, 5, 6, y agregue el smbolo +, -, =, si el resultado fuese mayor, menor o igual al obtenido en el sistema original.
128
Examen de Farmacocintica y biofarmacia (febrero de 2004)

Nota: el parcial fue adaptado limitndolo al contenido del curso 2009
Asumiendo un modelo bicompartimental, con ingreso de frmaco y eliminacin de primer orden, hacia y desde el compartimiento central respectivamente, y dadas las concentraciones plasmticas totales (UPP: 50%) obtenidas en un mismo individuo tras administrar 100 mg por va intravenosa (bolus),
tiempo (h) concentracin (mg/L) 0.1 8.04 0.5 3.63 1 3.15 4 2.21
y tras administrar 100 mg por va oral, con absorcin de primer orden y constante aparente idntica a k21,
tiempo (h) 0.1 0.5 1 4 concentracin (mg/L) 1.80 3.41 3.33 2.34
Responda las preguntas siguientes circulando la opcin correcta o escribiendo sobre la lnea, segn corresponda. 1. Estimar la semivida de disposicin lenta:
4.40 h mayor 5.87 h menor 8.97 h igual ________
2.
Estimar la semivida de disposicin rpida:

6.03 h menor 6.89 h-1 igual ________
6.03 min mayor
3.
Estimar el volumen de distribucin:

7.95 L menor 19.0 L igual ________
3.20 L mayor
4.
1 mg
Estimar la biodisponibilidad de la administracin oral:

0.75 menor 100% igual ________
5.
Estimar el tiempo de mxima concentracin plasmtica tras la administracin oral:

0.75 h menor 3.43 mg/L igual ________
36 min mayor
6.
Durante la fase de disposicin lenta, cunto valdr la relacin de masas de frmaco entre los compartimientos perifrico/central?
3.4 aprox menor 4.4 aprox igual ________
2.4 aprox. mayor
129
mayor
7.
Si los sitios de accin efectiva y txica se ubicaran en el compartimiento perifrico, y se vericara en este individuo en el estado estacionario, un rango teraputico en concentraciones plasmticas totales de 8-16 mg/L, cul sera la mnima velocidad de perfusin intravenosa que rendira concentraciones teraputicas?
Aproximadamente:
26 mg/h mayor 30 mg/h menor 34 mg/h igual ________
8.
Considerando ahora el caso en que la eliminacin desde el compartimiento central no procediera segn una cintica de primer orden, sino mediante una de MichaelisMenten con vmx= 48 mg/h y Km= 15 mg/L (expresado en concentracin plasmtica total de frmaco). Cul sera la concentracin plasmtica de estado estacionario si se administrara el frmaco por perfusin intravenosa continua de 25 mg/h?
15.0 mg/L menor 16.3 mg/L igual ________
7.82 mg/L mayor
9.
12.5 mg/h mayor
En el caso de la pregunta 8, cunto valdra la velocidad de perfusin si la concentracin de estado estacionario coincidiera con el valor de Km?
20 mg/h menor 24 mg/h igual 48 mg/h
10. En el caso de la pregunta 8, cunto valdra el clearance plasmtico total en el estado estacionario?
1.6 mg/h mayor 3.2 L/h menor 6.4 L/h igual 26.7 mL/min
Si en el individuo se produjera una disminucin de la unin a protenas plasmticas, cmo resultaran las respuestas numricas dadas a las preguntas previas? CIRCULAR LA OPCIN CORRECTA: mayor, menor, o igual.
130
2do Control de Farmacocinetica y Biofarmacia (ao 2005)

Un frmaco V administrado por perfusin intravenosa constante alcanz el estado estacionario luego de 2 das de tratamiento. La concentracin meseta fue de 18 mg/L. El clearance plasmtico se calcul en 4.5 L/h, el volumen de distribucin de estado estacionario en 30L, la semivida de disposicin rpida en 1 h, y la semivida de disposicin lenta en 6 h. El frmaco se elimina 80 % por excrecin renal y 20 % por va heptica. La concentracin de estado estacionario a partir de la cual el frmaco es efectivo se estim en 5 mg/L, mientras que desde los 29 mg/L en adelante se maniesta toxicidad. Los sitios de accin teraputica y de accin txica se localizan en el compartimiento central y en el perifrico, respectivamente. Cunto valen las siguientes microconstantes del modelo? 1. k10: __________ 2. k12: __________ 3. k21: __________ 4. V1: __________ Los valores correctos estn contenidos en el siguiente conjunto: 10.0, 5.25, 1.48, 0.275, 0.115, 1.50, 8.24, 16.4, 3.26, 0.182, 0.291, 2.79, 12.3, 4.50, 0.242, 0.0242. 5. Cunto vali la velocidad de perfusin? __________ 6. Cunto se habr eliminado hepticamente entre las 60 y las 72 horas de iniciado el tratamiento? __________ 7. Si al cabo de 3 das de perfusin constante se suspendiera la administracin, a cunto caera la concentracin plasmtica de V en 6 horas? Circule la opcin correcta.
9 mg/L mayor a 9 mg/L menor a 9 mg/L
131
Si el gasto cardaco y la fraccin de ujo sanguneo heptico se mantuvieran constante, pero la fraccin renal de ujo sanguneo disminuyera un 50%, qu concentracin plasmtica de estado estacionario se hubiera obtenido con la velocidad de perfusin actual? __________ 9. En el estado estacionario de la pregunta 8, cunto frmaco se excretara por hora con la orina? __________ 10. Si en el rin se alojara uno de los sitios de accin txica, parte del compartimiento perifrico, en el estado estacionario previsto por la pregunta 8 se producirn concentraciones nefrotxicas? __________ 11. Si tuviera que administrarse V en la situacin siolgica original mediante dosis mltiples cada 12 horas, usando un medicamento cuya biodisponibilidad fuese 100% y cuya semivida de absorcin fuera 6 minutos, a. Cul sera la mnima dosis de mantenimiento? __________ b. Cul sera la mxima dosis de mantenimiento? __________ 12. Si el medicamento que reere la pregunta 11 tuviera una biodisponibilidad de 100% pero una semivida de absorcin de 3 horas, a. la mnima dosis sera: mayor menor igual a la informada previamente? b. la mxima dosis sera: mayor menor igual a la informada previamente? Conteste circulando las opciones correctas.
8.
132
13. Si la administracin fuera oral y la cantidad absorbida resultase muy baja, cules de las siguientes podran ser correctas razones de la baja biodisponibilidad? ___ El frmaco se elimina muy rpidamente por el rin. ___ El frmaco presenta un volumen de distribucin muy grande. ___ La disolucin del frmaco en el tracto digestivo es muy lenta. ___ La unin del frmaco a la albmina es insignicante. ___ La metabolizacin del frmaco en la mucosa intestinal es muy grande. ___ La hidrolia del frmaco es muy elevada.
k12 = 0,5 h-1 V1 = 30 L
El frmaco X se ajusta a un modelo bicompartimental con eliminacin desde el compartimiento central y sitio de accin en el compartimiento central. Presenta:
k 21 = 0,5 h-1 V2 = 30 L k10 R = 0,06 h-1 UPP de 80% k10 H = 0,02 h-1
Dosis mltiple comprimidos de liberacin convencional Se desea comenzar un tratamiento por va oral con comprimidos de liberacin convencional de 200 mg, con biodisponibilidad de 70 %, una constante de absorcin de 3 h-1, a razn de 2 comprimidos cada 12 horas. Considere: Que el rango teraputico de este paciente es el medio poblacional del Frmaco X o sea de 4 a 10 mg/L. Que es una buena aproximacin considerar que a 30 minutos se presenta la concentracin mxima en el compartimiento central en dosis mltiple. Conteste las siguientes preguntas: 1. Cunto vale la semivida de disposicin rpida? 2. Cunto vale la semivida de disposicin lenta? 3. Es adecuado para el paciente este tratamiento de 2 comprimidos cada 12 horas? 4. En caso contrario sugiera la posologa que considere ms adecuada para este Paciente con estos comprimidos de liberacin convencional. 5. Se plantea una situacin clnica nueva en este paciente que determina que para el frmaco X la nueva UPP pasa a valer 50%. Seguir siendo adecuada la posologa determinada en la pregunta 4? Justique su respuesta. Comprimidos de liberacin modificada Se desea lanzar al mercado un comprimido de liberacin modicada que libera al frmaco X presentando la dosis de 200 mg, con velocidad de liberacin constante durante 10 horas y cintica de orden cero, con absorcin inmediata y completa. Considere que el rango teraputico es el poblacional y que siguen siendo vlidos los parmetros farmacocinticos anteriores: 6. Determine la Dosis Diaria (en mg/da) a ser administrada. 7. Sugiera una posologa adecuada en un tratamiento crnico, con este nuevo comprimido de liberacin modicada que sea efectiva, segura y cmoda para el paciente. Exprselo en comprimidos/hora. Usted debe comparar dos tratamientos crnicos con estos nuevos comprimidos de liberacin modicada.
Tratamiento A: 2 comprimidos juntos cada 24 horas. Tratamiento B: 1 comprimido cada 12 horas.
Cmx(mg/L) Tratamiento A: Tratamiento B:
Cmn(mg/L)
Oscilacin (Cmx-Cmn)
9.
El paciente en Tratamiento A se olvida de tomar una dosis. A qu tiempo pos dosis comienzan a ser inecaces las concentraciones plasmticas? 10. El paciente en Tratamiento B se olvida de tomar una dosis. A qu tiempo pos dosis comienzan a ser inecaces las concentraciones plasmticas? 11. Para el paciente nalmente dena Usted cul es el mejor Tratamiento, A B.
133
8.
Determine:
Segundo control de Farmacocintica y Biofarmacia (ao 2006)
Segundo control de Farmacocintica y Biofarmacia (ao 2008)

Un paciente recibi 0,25 mg de Digoxina (DGX) por va intravenosa produciendo la siguiente curva de concentraciones plasmticas:
Tiempo (h) 1 2 12 24 Cp (ng/mL) 3,68 2,30 0,590 0,440
La administracin por va oral de 1 (un) comprimido cada 24 horas conteniendo 0,25 mg de DGX llev a que el mismo paciente obtuviese en estado estacionario los siguientes datos de exposicin plasmtica:
Concentracin a predosis matinal (08:00 hora reloj) Hora reloj de mxima concentracin rea bajo la curva de 0 a 24 h 0,820 ng/mL 09:15 33,3 ng h/mL
134
Asuma que el modelo de mejor ajuste es bicompartimental con eliminacin desde el compartimiento central procediendo 80% por va renal y 20% por va heptica. El sitio de accin teraputica y txica (el miocardio) se localiza en el compartimiento perifrico. Considere como aproximacin vlida que la administracin I.V. fue hecha en bolo y que el sistema comprimido de DGX-individuo es constante. Considere adems que la mxima concentracin en el sitio de accin est en este paciente y en la posologa de 1 comprimido / da, a tan solo 20% por debajo de la concentracin mnima txica (CMT) Pregunta 1. A qu tiempo se habr alcanzado la mxima concentracin en el compartimiento perifrico luego de la administracin I.V.? Pregunta 2. Qu biodisponibilidad presentan los comprimidos? Pregunta 3. Asumiendo que el frmaco por va renal solamente se excreta (droga incambiada) qu cantidad de frmaco se recuperar diariamente con la orina en el estado estacionario? Pregunta 4. Al tiempo de mxima concentracin en estado estacionario cunto de la dosis de 1 comprimido se habr absorbido? Considere como constante aparente de absorcin el valor de 2 h-1 Pregunta 5. Si la concentracin mnima ecaz (CME) valiera 0.75 ng/mL considerara riesgoso posponer la administracin en el estado estacionario por 2 horas? Pregunta 6. Si el paciente hubiese seguido un tratamiento de 1 comprimido/da, luego de haber recibido una dosis oral de ataque cunto debiera haber valido dicha dosis? Proponga correcciones posolgicas adecuadas en los siguientes casos: Pregunta 7. Reduccin de la fraccin del ujo sanguneo renal al 50%, e incremento del 20% en miocardio, sin modicacin de la fraccin heptica. Pregunta 8. Aumento del 20% en la fraccin renal del ujo sanguneo, sin modicaciones a nivel del miocardio y del hgado. Pregunta 9. Coadministracin de otro frmaco que reduce en 20% la biodisponibilidad oral y aumenta 50% la eliminacin heptica
2do Parcial de Farmacocintica y Biofarmacia (noviembre de 2007)

El modelo farmacocintico compartimental que mejor explica la absorcin y disposicin de DZP, y de sus metabolitos primarios HODZP y NDZP, cuando se administra DZP por va oral en la dosis de 10 mg (35120 nMoles), es el que se muestra en la siguiente gura
Vd(HODZP)= 100L kpre(HODZP)= 0
Beta(HODZP)= 0,08 h-1
k1-HODZP= 0,03 h-1 k12= 0,24 h-1 ka= 1,8 h-1 V1= 30L k21= 0,14 h-1
k1-NDZP= 0,03 h-1
kpre(HODZP)= 0
Vd(NDZP)= 75L Beta(NDZP)= 0,012 h-1
Las acciones de las 3 especies qumicas se ejercen sobre los mismos receptores, los cuales se ubican en el espacio extravascular del cerebro y en los respectivos compartimientos centrales de cada sustancia. Las 3 molculas se eliminan solamente a nivel heptico. La ventana teraputica est comprendida entre 2000 y 3000 nMol/L de concentracin plasmtica, sumando las 3 sustancias. Se asume que ellas tienen la misma anidad por los receptores de accin y la misma actividad intrnseca. Cuestionario
7.
DZP: _________________ HODZP: ________________ NDZP: ________________
8.
Cmo sera la respuesta clnica en el paciente de la pregunta 7 con dicha posologa?
135
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Posologa ms apropiada con tales comprimidos de DZP: ____________ Css min DZP en plasma para dicha posologa: _____________________ Css max DZP en plasma para dicha posologa: _____________________ Css media HODZP en plasma para dicha posologa: ______________________ Css media NDZP en plasma para dicha posologa: ______________________ Si un paciente presentara una mayor tasa de unin a la albmina de las 3 molculas qu consecuencias teraputicas originara? _____________________ Si un paciente presentara una distribucin de ujo sanguneo que aumentara la fraccin destinada al cerebro, pero mantuviera la destinada al hgado, qu concentraciones plasmticas medias de estado estacionario se alcanzaran con la posologa contestada en 1?
Facultad de Qumica Departamento de Ciencias Farmacuticas
9.
DZP: _________________ HODZP: ________________ NDZP: ________________
Si un paciente tuviera incrementada 50% la constante de formacin de HODZP y la constante de eliminacin de NDZP, qu concentraciones plasmticas medias de estado estacionario se alcanzaran con la posologa contestada en 1?
Dosis: ______________ Posologa paciente 7: _______________________ Posologa paciente 9: _______________________
10. Si tuviera que desarrollar un comprimido LP con cintica de liberacin de orden cero, cul de las 3 molculas elegira y por qu? 11. Con el frmaco que usted eligi fabricar el comprimido LP de la pregunta 10, qu dosis incluira en cada unidad y qu posologa recomendara para el paciente de la pregunta 7 y el paciente de la pregunta 9?
136
Farmacocintica y Biofarmacia (535) 1er CONTROL (ao 2009)

Se administr a un individuo 0.5 mg de un frmaco por va oral mediante una solucin. Considere el modelo bicompartimental que se muestra seguidamente. Compartimiento 1: Incluye los rganos del tracto gastrointestinal e hgado. Compartimiento 2: Comprende el plasma y el resto del organismo no incluido en 1. El compartimiento 2 tambin aloja el sitio de accin.
V1 = 5 L k12 = 0.35 h-1 k10 = 0.25 h-1 1 2 V2 = 270 L k21 = 0.0065 h-1 k20 = 0.022 h-1 UPP = 25%
Las concentraciones en el compartimiento 2 resultaron valer lo siguiente:

Tiempo (h) 0.5 4 16 24 Concentracin plasmtica (g/L) 0,278 0,914 0,756 0,621
1. 2. 3. 4.
137
5.
Estime la funcin de mejor ajuste a los datos de concentracin obtenidos en el compartimiento 2. Qu porcentaje de la dosis oral se elimina por el compartimiento 2? Si la concentracin mnima txica en el compartimiento 2 es de 1.5 g/L, qu dosis oral de la solucin comenzar a producir efectos adversos? Si se administra una dosis de 0.25 mg en 24 h por perfusin intravenosa a velocidad constante, a. A qu Css en plasma se arribara? b. Qu Css en plasma se obtendra si la UPP fuera de 50%? Estime la biodisponibilidad de la solucin oral.
Departamento Ciencias Farmacuticas CienFar- Facultad de Qumica
Departamento de Ciencias Farmacuticas (Cienfar) Facultad de Qumica

2do Control de Farmacocintica y Biofarmacia
Dosis oral: tiempo (h) 0,25 1 2,5 5 12 36
250 g DGX Conc.(g/L) 1,000 1,875 1,379 0,625 0,362 0,212
138
La gura muestra un modelo compartimental que divide al individuo en 4 grandes regiones anatmicas: 1) Tracto gastro-intestinal, ms el espacio contenido en la circulacin portal (regin esplcnica: TGI e IH); 2) aparato urinario (regin renal: R); 3) miocardio y sistema nervioso, donde se incluyen las zonas conteniendo los receptores de accin (regin extra-esplcnica-renal conteniendo biofase: B); 4) msculo esqueltico y dems rganos del individuo (complemento de regin extra-esplcnica-renal: M). La gura sombrea tres puntos claves: forma farmacutica conteniendo el frmaco a liberar, espacio intravascular donde se miden las concentraciones plasmticas, y biofase propiamente dicha. Todos los compartimientos ajenos al sealado como plasma, se ubican en el espacio extravascular. Los datos
Preguntas 1. 2. 3. 4. 5. Qu mximo nmero de compartimientos podra usted asignar al modelo que explica los datos experimentales obtenidos en la administracin oral? Determine la funcin C(t) en plasma para dicho modelo. Si una administracin IV-bolo de 250 g hubiera producido un rea bajo la curva de concentraciones plasmticas de DGX de 36,4 gh/L, qu biodisponibilidad oral estimara para los comprimidos? La cantidad total excretada con la orina, luego de administrar oralmente un comprimido de 250 g, result ser de 156 g. Qu porcentaje representa la excrecin renal en el clearance plasmtico total? En este individuo la posologa mnima ecaz fue de 0,75 comprimido diario, en tanto que 1,5 comprimidos cada 24 horas result la menor posologa txica. Qu ventana teraputica informara en base a concentraciones plasmticas, y a qu tiempos medira los niveles de DGX para evaluar la respuesta clnica al tratamiento con comprimidos? Si en este individuo se modicara la UPP a 0%, cunto se excretara urinariamente por da durante el estado estacionario de 1 comprimido diario? Si otro paciente slo presentara como diferencia una distribucin de gasto cardaco 30% menor en las regiones esplcnica y renal, y 30% mayor en las regiones extraesplcnica-renales; a. Que posologa le sugerira? b. Cunto valdra la cantidad de DGX excretada por da en el correspondiente estado estacionario? Si otra sustancia coadministrada al individuo produjera una sobre-expresin de los transportadores de eujo, incrementando las correspondientes constantes cinticas mostradas en la gura, la biodisponibilidad, el clearance plasmtico, y la posologa, se mantendran iguales o se modicaran? Con qu tendencia?
6. 7.
8.
139
obtenidos tras la administracin en dosis nica de 250 g se muestran en la tabla y el grco correspondiente. La DGX presenta en este individuo una unin a protenas plasmticas (UPP) de 25%. La mxima concentracin en la biofase se alcanza aproximadamente entre 5 y 6 horas post-dosis. Este frmaco es sustrato de transportadores de eujo, los cuales contribuyen en las cinticas identicadas con echas gruesas.

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Gua de Farmacocintica

Silvana Alvariza, Camilo Bentancur, Rosa Eiraldi, Pietro Fagiolino

Departamento de Ciencias Farmacuticas Facultad de Qumica Universidad de la Repblica

comisin sectorial de enseanza

Figura 1. Estructura de la membrana plasmtica.

Transporte por difusin

comisin sectorial de enseanza

Transporte a travs de las membranas biolgicas

parte I: aspectos cualitativos

Figura 2. Diferentes tipos de transporte a travs de la membrana.

Transporte mediado por protenas

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

Mecanismo de absorcin de los frmacos

Figura 4. Las vas de administracin de los frmacos y sitios de aplicacin.

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

Factores fisiolgicos en la absorcin gastrointestinal

Figura 5. rganos del tracto gastrointestinal.

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

Factores que actan en la luz gastrointestinal

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

comisin sectorial de enseanza

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

comisin sectorial de enseanza

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

Donde A es el sustrato (xenobitico o sustancia endgena).

Despejando [ES] se llega a:

O lo que es lo mismo: De donde:

Volviendo a la ecuacin de velocidad se obtiene la expresin:

, o sea cuando estn ocupados la mitad de los centros

En condicin de saturacin, Km < [S], entonces

En condiciones de [S] < Km .

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

Si se graca entonces v = f ([S]) se obtiene la siguiente curva

Figura 11. Cintica enzimtica

y de esta manera gracar

Figura 12. Dobles inversos.

y obtener una recta cuya pendiente es

Figura 13. Panel de Eadie-Haftee.

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

comisin sectorial de enseanza

Anatoma y fisiologa del rin

comisin sectorial de enseanza

parte I: aspectos cualitativos

Mecanismos de excrecin renal

Bases Muy D biles

cidos Muy D biles

Bases D biles Bases Fuertes

Reabsorci n Parcial Sin Reabsorci n

Factores fisiopatolgicos que modifican la excrecin renal

comisin sectorial de enseanza

cidos Sin cidos reabsorci n Fuertes

parte I: aspectos cualitativos

Transporte a travs de las membranas biolgicas