DEGRADAO DOS CIDOS AMINADOS e CICLO DA UREIA

Ftima Martel, FMUP 2014

fmartel@med.up.pt

cidos aminados (a.a.)

Estrutura bsica dos a.a.

Funes dos a.a.

1. Principal funo: componentes de protenas e pptidos
Os a.a. so as unidades bsicas de protenas e pptidos S 20 so encontrados em protenas (dos mais de 300 da natureza) As protenas s possuem L-a.a.

2. Os seus esqueletos carbonados so fonte energtica (adicionalmente, so glicognicos ou cetognicos)

3. So precursores de muitas outras substncias com importantes e diversas funes biolgicas:

Compostos azotados biologicamente ativos:
porfinas (heme) hormonas: adrenalina, tiroxina neurotransmissores: acetilcolina, dopamina, GABA, noradrenalina, serotonina aminas biognicas: espermidina, espermina, histamina, tiramina pigmentos: melatonina vitaminas: cido nicotnico purinas e pirimidinas glutatio glicerofosfolpidos e esfingolpidos

Compostos azotados de excreo (ureia e creatinina) que so depurados pelo rim

Os 20 a.a. presentes em protenas possuem estruturas diversas, mas podem ser agrupados, de acordo com a natureza da cadeia lateral
Ala (Ala) Val (Val) Isoleucina (Ile) Treonina (Thr) Cistena (Cys) Aspartato (Asp) Asparagina (Asn) Glutamato (Glu) Histidina (His) Fenilalanina (Phe) Hidroxiprolina (Hyp) Glicina (Gly) Leucina (Leu) Serina (Ser) Tirosina (Tyr) Metionina (Met) Prolina (Pro) Lisina (Lys) Arginina (Arg) Triptofano (Trp) Glutamina (Gln) Hidroxilisina (Hyl)

A prolina e a hidroxiprolina so imino-cidos

Viso geral do metabolismo dos amino cidos

75-80% dos a.a. libertados so usados para nova sntese proteica

Um adulto degrada 1-3% das suas protenas/dia

20-25% dos a.a. libertados so degradados

Metabolismo dos a.a. Catabolismo dos a.a.

Os a.a. em excesso relativamente ao necessrio para a sntese proteica e de outras biomolculas:

- no so armazenados (como acontece com glcidos e lpidos) - so degradados

O metabolismo dos a.a. ocorre principalmente no fgado, msculo, rim, intestino delgado e tecido adiposo

Os a.a. no metabolizados eliminados na urina

so

txicos

so

As enzimas envolvidas no metabolismo dos a.a. requerem coenzimas que so derivadas de vitaminas do complexo B:
fosfato de piridoxal (vit. B6) desoxiadenosilcobalamina (cobalamina ou vit. B12) tetrahidrofolato (H4-folato) (c. flico) NADP+/NADPH (vit. B3 ou PP) carboxibiotina (biotina)

Destino dos a.a. no Homem

A degradao da maioria dos a.a. inicia-se com a remoo do grupo -amina por: Transaminao
- Transamnases (L-a.a.)

Desaminao oxidativa
- Desidrogenase do Glu (Glu) - Oxidase dos L-a.a. (L-a.a.)

Desaminao no oxidativa ou direta

- Desidratase da Ser e Thr (Ser e Thr) - Dessulfidrase da Cys (Cys)

Desaminao reversvel do Asp

- Aspartase (Asp)

Destino dos a.a. no Homem

O grupo -amina maioritariamente convertido a ureia
Os animais convertem o grupo -amina dos a.a. a um destes 3 produtos finais: Amnio cido rico Ureia -Animais amoniotlicos -ex: peixes telesteos -Animais uricotlicos -ex: aves -Animais ureotlicos -ex: mamferos

O esqueleto carbonado convertido a intermedirios anfiblicos, que so usados:

(a) como fonte de energia (b) na biossntese de lpidos (corpos cetnicos) (c) na biossntese de glicose

Destino dos tomos de azoto (grupo NH3+) dos a.a

Convertidos a ureia e excretados (destino da maioria do NH3 nos mamferos) Utilizados na sntese de outros a.a. (ex: por transaminao) Utilizados na sntese de compostos azotados biologicamente ativos

Destino dos tomos de azoto dos a.a. - biossntese da ureia -

Ocorre em 4 etapas:

1 - Transaminao 2 - Desaminao oxidativa do L-glutamato 3 - Transporte do amnio 4 - Reaes do ciclo da ureia

1. Transaminao
Consiste na transferncia intermolecular do grupo -NH2 de um -a.a. para um -ceto-cido
Interconverte um par de a.a. e um par de ceto-cidos Harpers 315a Reaco catalizada por aminotransferases (transaminases)

Transaminases
Abundantes no msculo, corao, fgado, rim e crebro Catalizam reaes reversveis, permitindo degradar ou sintetizar a.a

Transaminases
Necessitam da coenzima fosfato de piridoxal (vitamina B6) (localizada no centro ativo da enzima)

Fosfato de piridoxal-a.a.

Fosfato de piridoxamina

Transaminases
Especficas para um dos pares -a.a.--ceto-cido Quase todas utilizam o par glutamato--cetoglutarato As mais importantes e abundantes no Homem so: 1. Aminotransferase do aspartato (AST) ou transaminase glutamo-oxaloactica (GOT) (EC 2.6.1.1)

2. Aminotransferase da alanina (ALT) ou transaminase glutamo-pirvica (GPT) (EC 2.6.1.2)

Os nveis sricos da AST e ALT tm uso clnico no diagnstico de diversas patologias:

- Enfarte do miocrdio (principalmente AST, mais abundante neste orgo) - Embolia pulmonar - Insuficincia cardaca crnica - Doenas hepticas (ex: cirrose, hepatite) (principalmente ALT, mais abundante neste orgo) - Doenas do msculo esqueltico - Processos inflamatrios

Todos os a.a., com exceo da Thr, Lys, Pro e Hyp, sofrem transaminao A transaminao no ocorre s para grupos -amina
Ex: o grupo -amina da ornitina pode sofrer transaminao

A transaminao faz convergir o azoto do grupo -amina dos a.a. para o glutamato

O glutamato o nico a.a. que sofre desaminao oxidativa a uma taxa aprecivel

A formao de amnio a partir dos grupos -amina dos a.a. ocorre predominantemente via converso no grupo -amina do glutamato

2. Desaminao oxidativa
Consiste na remoo do grupo -amina sob a forma de amnio (NH3) Pode ser:
(1) catalizada pela desidrogenase do glutamato, uma enzima ubqua (mais relevante)

Desidrogenase do Glutamato

L-Glu + H2O + NAD(P)+ -cetoglutarato + NH3 + NAD(P)H + H+

A desidrogenase do glutamato:

Ativada pelo ADP Inibida por ATP, GTP e NADH

(2) catalizada por oxidases de a.a. mitocondriais, presentes no fgado, rim, msculo e crebro (menos relevante)
oxidase do a.a

-a.a. + H2O + O2 -cetocido + NH3 + H2O2

Com a interveno de transaminases e da desaminao oxidativa do glutamato, os grupos amina so convertidos em amnio
Stryer 631

Amnio (NH4+)
Origem:
Desaminao de a.a. (maioritariamente) Desidrogenase do Glu Oxidases dos a.a. Desidratases da Ser e Thr Hidrlise da Gln (glutaminase) Catabolismo da Gly Metabolismo por bactrias entricas Biossntese do heme Metabolismo da citosina

Utilizao:
Ciclo da ureia Sntese de Glu (desidrogenase do Glu) Sntese de Gln (sintetase da Gln) Excreo como amnio (na urina)

Amnio (NH4+)
O amnio um composto altamente txico principalmente para o SNC

A intoxicao pelo amnio mortal

O sangue perifrico praticamente no contm amnio A ocorrncia de amnio no sangue perifrico origina intoxicao pelo amnio

Amnio (NH4+)
Intoxicao pelo amnio Sintomas
Ataxia Fala entaramelada Viso turva Coma (heptico) Morte Hepatite Cirrose Deficincia de enzima do ciclo da ureia

Causas

Toxicidade do amnio ao nvel do SNC:

depleo de ATP (via -cetoglutarato) efeito do Glu e/ou GABA

3. Transporte de amnio (NH4+)

Amnio
(produzido em todos os tecidos)

Glutamato Glutamina Alanina

Transporte para o fgado Converso do NH4+ a ureia Excreo na urina

 Fixao do amnio como desidrogenase do glutamato

glutamato:

ao

da

Fixao do amnio como glutamina: ao da sntetase da glutamina

A glutaminase desamida a glutamina

 Fixao do transaminases

amnio

como

alanina:

ao

de

Harpers 318a

A formao e secreo de amnio (NH4+) a nvel renal ajuda na manuteno do equilbrio cido-base sanguneo

O amnio produzido pelas clulas tubulares renais a partir da glutamina, pela ao da glutaminase

A produo e excreo renal de amnio aumenta na acidose metablica e diminui na alcalose metablica

Metabolismo do amnio

Amnio (produzido em todos os tecidos) Glutamato Glutamina Alanina

transporte para o fgado converso do NH4+ a ureia excreo na urina

Metabolismo do amnio

4. Ciclo da ureia
A ureia: composto rico em azoto no txica
produzida no fgado

corrente sangunea

excretada na urina
(contm 80-90% do azoto excretado pelo Homem)

Ciclo da ureia
Processo cclico Ocorre em parte na matriz mitocondrial e em parte no citosol

A sntese de 1 mol de ureia necessita de: - 3 mol de ATP - 1 mol de NH4+ - 1 mol de CO2 - 1 mol de grupo -amina do L-Asp

Ciclo da ureia
Intervm 5 enzimas:
1 - Sinttase I do fosfato de carbamoil 2 - Transcarbamoilase da L-ornitina 3 - Sinttase do argininosuccinato 4 - Argininosuccinase 5 - Arginase

FIGURA DO HARPER

Regulao:
A enzima 1 o passo-limitante do ciclo da ureia; o N-acetilglutamato activador alostrico O tipo de dieta e o estado nutricional alteram marcadamente a expresso das enzimas do ciclo da ureia

Ciclo da ureia:
Sntese do fosfato de carbamoilo

Ciclo da ureia:
Sntese e degradao do Nacetilglutamato

Ciclo da ureia:
relao com o ciclo de Krebs

(Glutamate)

Deficincia do ciclo da ureia

Como o ciclo da ureia converte o amnio (txico) em ureia (no txica), a deficincia no ciclo da ureia origina intoxicao (encefalopatia) pelo amnio
Causas
Deficincia em alguma das reaes do ciclo da ureia (raras) Insuficincia heptica (ex: cirrose)

Sintomas
Vmitos Repulsa por alimentos ricos em protenas Irritabilidade, letargia Ataxia intermitente Hiperamonemia Atraso mental profundo Alcalose respiratria

Tratamento
Dieta pobre em protenas Refeies frequentes e ligeiras Hemodilise Benzoato de sdio e fenilactato

A powdered medical food for the dietary management of Urea Cycle Disorders in individuals over 1 year of age.
www.myspecialdiet.com/.../ucd2.jpg

Deficincia do ciclo da ureia

Esto descritas doenas metablicas associadas a deficincia em cada uma das enzimas do ciclo da ureia:
1 - Sinttase I do fosfato de carbamoil (hiperamonemia tipo I) 2 - Transcarbamoilase da L-ornitina (hiperamonmia tipo II) 3 - Sinttase do argininosuccinato (citrulinemia) 4 - Lase do argininosuccinato (argininosucciniaciduria) 5 - Arginase (hiperargininemia)

Deficincia do ciclo da ureia

Esto ainda descritas deficincia no(a): doenas metablicas associadas a

Sntase do N-acetilglutamato

Transportador de ornitina (sndrome HHH)

Os sintomas so mais severos se o defeito ocorrer nas reaes 1 ou 2

Ciclo da ureia:
relao com a sntese de novo de pirimidinas
Fosfato de carbamoil

Deficincia da transcarbamoilase da ornitina Acumulao de carbamoilfosfato Passagem para o citosol Aco da CPSII Excesso na produo de pirimidinas Acidria ortica

VISO GERAL DO METABOLISMO DOS A.A.

Harpers175

Palavras-chave:
cidos aminados (a.a.): estrutura, funes. Catabolismo de a.a.: destino do azoto (grupo amina) e da restante molcula (esqueleto carbonado). Destino do azoto: animais ureotlicos, uricotlicos e amoniotlicos. Transaminao: transaminases (transaminase glutamo-oxaloactica e transaminase glutamo-pirvica). Desaminao oxidativa: desidrogenase do glutamato, oxidases de a.a. Amnio: toxicidade, importncia na manuteno do equilbrio cido-base. Transporte plasmtico do amnio: converso a glutamato, glutamina ou alanina. Sinttase da glutamina, glutaminase, ciclo da glicose-alanina. Ureia: sntese (ciclo da ureia). Ciclo da ureia: enzimas intervenientes, substratos, produtos. Deficincia do ciclo da ureia: causas, sintomas e tratamento.