Introduccin

Los seres humanos son totalmente dependientes de otros organismos para convertir el nitrgeno atmosfrico en las formas disponibles para el cuerpo. La fijacin de nitrgeno es realizada por las nitrogenasas bacterianas que forman nitrgeno reducido, NH4 el cu!l puede ser entonces utilizado por todos los organismos para formar los amino!cidos.

"escripcin del flujo de nitrgeno en la biosfera. #l nitrgeno, los nitritos $ los nitratos son utilizados por las bacterias %fijacin de nitrgeno& $ las plantas $ nosotros asimilamos estos compuestos como prote'na en nuestra dieta. La incorporacin del amon'aco en los animales ocurre a travs de acciones de la glutamato deshidrogenasa $ de la glutamina sintasa. #l glutamato desempe(a el papel central en el flujo de nitrgeno en los mam'feros, sirviendo como donante $ receptor de nitrgeno. #l nitrgeno reducido ingresa al cuerpo humano como amino!cidos libres dietticos, prote'na, $ amon'aco producido por las bacterias del tracto intestinal. )n par de enzimas principales, la glutamato deshidrogenasa $ la glutamina sintasa, se encuentran en todos los organismos $ efect*an la conversin de amon'aco en los amino!cidos glutamato $ glutamina, respectivamente. Los grupos amino $ amido de estas + substancias son libremente transferidos a otros esqueletos de carbono por reacciones de transaminacin $ transamidacin.

Reaccin representativa catalizada por aminotransferasa

Las aminotransferasas e,isten para todos los amino!cidos e,cepto para la treonina $ la lisina. Los compuestos m!s comunes implicados como donante-receptor en las reacciones de transaminacin son el glutamato $ el ./cetoglutarato %./01&, que participan en reacciones con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas sricas tales como glutamato/o,aloacetato/ aminotransferasa %2134& %tambin llamada aspartato aminotransferasa, 524& $ glutamato/piruvato aminotransferasa srica %2164& %tambin llamada alanina transaminasa, 5L4& han sido utilizadas como marcadores cl'nicos de da(o tisular, con los niveles sricos aumentados indicando un e,tenso da(o celular. La alanina transaminasa tiene una importante funcin en la entrega de esqueletos de carbono $ nitrgeno del m*sculo esqueltico %bajo la forma de alanina& al h'gado. #n el m*sculo esqueltico, el piruvato es transaminado a alanina, produciendo as' una ruta adicional de transporte de nitrgeno del m*sculo al h'gado. #n el h'gado, la alanina transaminasa transfiere el amon'aco al ./01 $ regenera piruvato. #l piruvato puede entonces ser entregado en la gluconeognesis. #ste proceso es referido como el ciclo de glucosa/alanina.

#l ciclo de la glucosa/alanina es utilizado sobre todo como un mecanismo para eliminar el nitrgeno del m*sculo esqueltico mientras que se reabastece su fuente de energ'a. La o,idacin de glucosa produce el piruvato que puede e,perimentar la transaminacin a alanina. #sta reaccin es catalizada por la alanina transaminasa, 5L4. 5dem!s, durante per'odos de a$uno, la prote'na del m*sculo esqueltico es degradada por el valor energtico de los carbonos del amino!cido $ la alanina es un amino!cido importante en la prote'na. La alanina entonces entra en la corriente sangu'nea $ es transportada al h'gado. "entro del h'gado la alanina es convertida de nuevo a piruvato que es entonces una fuente de !tomos de carbono para la gluconeognesis. La glucosa recin formada puede entonces entrar a la corriente sangu'nea para ser entregada nuevamente al m*sculo. #l grupo amino transportado del m*sculo al h'gado en la forma de alanina es convertido a urea en el ciclo de la urea $ es e,cretado. 7egreso al inicio

La Reaccin de Glutamato Deshidrogenasa

La reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa es8

La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucletido de nicotinamida9 N5" en la direccin de la liberacin del nitrgeno $ N5"6 para la incorporacin del nitrgeno. #n la reaccin hac'a adelante como se muestra la glutamato deshidrogenasa es importante en la conversin de amon'aco libre $ ./01 a glutamato, formando uno de los +: amino!cidos requeridos para la s'ntesis de prote'nas. 2in embargo, se debe reconocer que la reaccin reversa es un proceso crucial anapletrico que enlaza el metabolismo del amino!cido con la actividad del ;iclo del 4;5. #n la reaccin reversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de carbono o,idable usada para la produccin de energ'a as' como un reducido portador de electrones, N5"H. 2eg*n lo esperado para un punto de ramificacin de la enzima con un importante acoplamiento al metabolismo energtico, la glutamato deshidrogenasa es regulada por la carga de energ'a celular. #l 546 $ el 146 son efectores alostricos positivos de la formacin de glutamato, mientras que el 5"6 $ el 1"6 son efectores alostricos positivos de la reaccin reversa. 5s', cuando el nivel de 546 es alto, la conversin de glutamato a ./01 $ a otros intermediarios del ciclo del 4;5 es limitada9 cuando la carga de energ'a celular es baja, el glutamato es convertido a amoniaco $ a intermediarios o,idables del ciclo del 4;5. #l glutamato es tambin un principal donante amino para otros amino!cidos en reacciones de transaminacin subsecuentes. Los m*ltiples papeles del glutamato en el balance del nitrgeno lo convierten en una puerta entre el amon'aco libre $ los grupos aminos de la ma$or'a de los amino!cidos. 7egreso al inicio

La Reaccin de Glutamina Sintasa

La reaccin catalizada por la glutamina sintetasa es8

La reaccin de la glutamina sintetasa es tambin importante en varios aspectos. 6rimero produce la glutamina, uno de los +: amino!cidos principales. 2egundo, en animales, la glutamina es el principal amino!cido encontrado en el sistema circulatorio. 2u papel ah' es llevar el amon'aco a $ desde varios tejidos pero principalmente de tejidos perifricos al ri(n, donde el nitrgeno amida es hidrolizado por la enzima glutaminasa %reaccin abajo&9 este proceso regenera el glutamato $ el in amoniaco libre, que se e,creta en la orina.

3bserve que, en esta funcin, el amon'aco presente en el tejido perifrico es llevado en una forma no ionizable que no tiene ninguna de las caracter'sticas neurot,icas o de generacin de alcalosis del amon'aco libre. #l h'gado contiene ambas glutamina sintasa $ glutaminasa pero las enzimas est!n localizadas en diferentes segmentos celulares. #sto asegura que el h'gado no sea ni productor ni consumidor neto de glutamina. Las diferencias en la localizacin celular de estas dos enzimas permiten que el h'gado limpie el amon'aco que no ha sido incorporado en la urea. Las enzimas del ciclo de la urea est!n localizadas en las mismas clulas que las que contienen glutaminasa. #l resultado de la distribucin diferenciada de estas dos enzimas hep!ticas hace posible controlar la incorporacin del amon'aco en la urea o la glutamina, el *ltimo conduce a la e,crecin del amon'aco por el ri(n. ;uando ocurre acidosis el cuerpo desv'a m!s glutamina del h'gado al ri(n. #sto permite la conservacin del in bicarbonato puesto que la incorporacin del amon'aco en la urea requiere de bicarbonato %vase abajo&. ;uando la glutamina entra al ri(n, la glutaminasa libera un mol de amon'aco generando glutamato $ entonces la glutamato deshidrogenasa libera otra mol de amon'aco generando ./01. #l amon'aco se ionizara a in amoniaco %NH4 & que es e,cretado. #l efecto neto es una reduccin en la concentracin del in hidrgeno, <H =, $ as' un incremento en el pH %vase tambin 7i(ones $ >alance ?cido/>ase&. 7egreso al inicio

Nitrgeno del Tracto Digestivo

@ientras que la glutamina, el glutamato, $ los amino!cidos no esenciales restantes pueden ser producidos por los animales, la ma$or'a de los amino!cidos que se encuentran en tejidos humanos necesariamente vienen de fuentes dietticas %sobre 4::g de prote'na por d'a&. La digestin de prote'nas comienza en el estmago, donde una proenzima llamada pepsingeno es secretada, autocatal'ticamente convertida a 6epsina 5, $ utilizada para el primer paso de la proteolisis. 2in embargo, la ma$or'a de la proteolisis ocurre en el duodeno como consecuencia de las actividades enzim!ticas secretadas por el p!ncreas. 4odas las serin proteasas $ las zinc peptidasas de las secreciones pancre!ticas son producidas bajo la forma de sus respectivas proenzimas. #stas proteasas son endopeptidasas $ e,opeptidasas, $ su accin combinada en el intestino conduce a la produccin de amino!cidos, de dipptidos, $ de tripptidos, todos los cuales son tomados por los enterocitos de la pared mucosa. )na v'a reguladora indirecta que conduce a la secrecin de proenzimas en el intestino es accionada por la presencia de alimentos en el lumen intestinal. Las clulas endocrinas mucosas especiales secretan las hormonas pept'dicas colecistocinina %;;0& $ secretina en el sistema circulatorio. Aunto, ;;0 $ secretina causan la contraccin de la ves'cula biliar $ la secrecin e,ocrina de un l'quido alcalino rico en bicarbonato, que contiene proenzimas proteasas del p!ncreas en el intestino. )n segundo papel par!crino de la ;;0 es estimular las clulas intestinales ad$acentes para que secreten enteropeptidasas, una proteasa que rompe al tripsingeno para producir tripsina. La tripsina tambin activa al tripsingeno as' como todas las otras proenzimas en la secrecin pancre!tica, produciendo proteasas $ peptidasas activas que hidrolizan los polipptidos dietticos. 2ubsiguiente a la hidrlisis luminal, peque(os pptidos $ amino!cidos son transferidos a travs de los enterocitos a la circulacin portal por difusin, difusin facilitada, o transporte activo. Barios sistemas de transporte de amino!cidos dependientes de Na con especificidad sobrepuesta para los amino!cidos han sido descritos. #n estos sistemas de transporte, el Na $ los amino!cidos en el lumen son co/transportados bajo su gradiente de concentracin al interior de la clula. La bomba de Na -0 dependiente de 546 intercambia el Na acumulado por el 0 e,tracelular, reduciendo los niveles de Na intracelular $ manteniendo la alta concentracin de Na e,tracelular %alta en el lumen intestinal, bajo en los enterocitos& requerida para mantener este proceso de transporte. Los mecanismos de transporte de esta naturaleza son ubicuitos en el cuerpo. 6eque(os pptidos son acumulados por un proceso de transporte estimulado por protones %H & e hidrolizados por peptidasas intracelulares. Los amino!cidos en el sistema circulatorio $ en los fluidos e,tracelulares son transportados dentro de las clulas del cuerpo por lo menos por C diferentes sistemas de transporte activos que requieren de 546 con especificidades sobrepuestas del amino!cido. #l "esorden de Hartnup es un da(o autosmico recesivo del transporte de amino!cidos neutros que afecta los t*bulos renales $ el intestino delgado. 2e cree que el defecto se sit*a en un sistema espec'fico responsable del transporte de amino!cidos neutros a travs del borde en cepillo de la membrana del epitelio renal e intestinal. #l defecto e,acto todav'a no ha sido caracterizado. #l diagnostico caracter'stico presentado por el desorden de Hartnup es una dram!tica hiperaminoaciduria neutra. 5dem!s, los individuos e,cretan compuestos indlicos que se originan de la degradacin bacteriana por el triptfano no absorbido. La reducida absorcin intestinal $ la creciente prdida renal del triptfano conducen a una reducida disponibilidad del triptfano para la bios'ntesis del nucletido de niacina $ de nicotinamida. 6or consiguiente los individuos afectados e,hiben con frecuencia erupciones como pelagra. @uchos otros compuestos nitrogenados se encuentran en el intestino. La ma$or'a son productos bacterianos de la degradacin de prote'nas. 5lgunos tienen fuertes efectos farmacolgicos %vasopresor&.

6roductos de la actividad bacteriana intestinal 2ubstratos 6roductos 5minas Basopresoras Lisina 5rginina 4irosina 3rnitina Histidina 4riptfano 4odos los amino!cidos ;adaverina 5gmatina 4iramina 6utrescina Histamina Dndol $ escatol NH4 3tro

Los procariotas, como la E. coli pueden formar los esqueletos de carbono de los +: amino!cidos $ transaminar esos esqueletos de carbono con nitrgeno de la glutamina o del glutamato para completar las estructuras del amino!cido. Los seres humanos no pueden sintetizar las cadenas de carbono de los amino!cidos ramificados o los sistemas de anillo que se encuentran en la fenilalanina $ en los amino!cidos arom!ticos9 ni tampoco incorporar azufre en las estructuras de unin covalente. 6or lo tanto, los E: llamados aminocidos esenciales %vase la 4abla abajo& deben ser provistos de la dieta. 2in embargo, debe reconocerse que, dependiendo de la composicin de la dieta $ del estado fisiolgico de un individuo, uno u otro de los amino!cidos no esenciales puede tambin convertirse en un componente diettico requerido. 6or ejemplo, la arginina es solo considerada como amino!cido esencial durante el desarrollo de la ni(ez porque en los adultos se produce en suficiente cantidad por el ciclo de la urea. 6ara tomar un diferente tipo de ejemplo, la cisteina $ la tirosina se consideran no esenciales, pero se producen de los amino!cidos esenciales metionina $ fenilalanina, respectivamente. 2i suficiente cisteina $ tirosina est!n presentes en la dieta, los requerimientos para la metionina $ la fenilalanina est!n marcadamente reducidos9 inversamente, si la metionina $ la fenilalanina est!n presentes solo en cantidades limitadas, la cisteina $ la tirosina pueden convertirse en componentes dietticos esenciales. Finalmente, debe ser reconocido que si los ./ceto!cidos que corresponden a los esqueletos de carbono de los amino!cidos esenciales son administrados en la dieta, las aminotransferasas en el cuerpo convertir!n los ceto!cidos a sus respectivos amino!cidos, prove$endo en gran parte las necesidades b!sicas. 5 diferencia de las grasas $ de los carbohidratos, el nitrgeno no tiene ning*n depsito designado para almacenarse en el cuerpo. 6uesto que la vida media de muchas prote'nas es corta %en el orden de horas&, insuficientes cantidades en la dieta de al menos un amino!cido pueden limitar r!pidamente la s'ntesis $ bajar los niveles de muchas prote'nas esenciales. #l resultado de la s'ntesis limitada $ de 'ndices normales de degradacin de prote'nas es que el balance en la ingestin $ e,crecin del nitrgeno sea alterado r!pida $ significativamente. 5dultos normales sanos, est!n generalmente en balance de nitrgeno, con la ingestin $ la e,crecin bien acopladas. Ni(os en crecimiento, adultos recuper!ndose de enfermedades importantes, $ mujeres embarazadas est!n a menudo en balance nitrogenado positivo. La ingesta de nitrgeno e,cede su prdida mientras que

procede la s'ntesis neta de la prote'na. ;uando se e,creta m!s nitrgeno que el que se incorpora al cuerpo, el individuo est! en balance nitrogenado negativo. ;antidades insuficientes incluso de un amino!cido esencial son adecuadas para convertir a un individuo con balance nitrogenado normal en uno con balance nitrogenado negativo. #l valor biolgico de las prote'nas dietticas se relaciona con el grado al cual proporcionan todos los amino!cidos necesarios. Las prote'nas de origen animal generalmente tienen un alto valor biolgico9 las prote'nas vegetales tienen una amplia gama de valor que va de ninguno a completamente alto. #n general, las prote'nas vegetales son deficientes en lisina, metionina $ triptfano $ son mucho menos concentradas $ digeribles que las prote'nas animales. La ausencia de lisina en prote'nas cereales de grado inferior, utilizadas como base diettica en muchos pa'ses subdesarrollados, conduce a una inhabilidad para sintetizar prote'nas %debido a la falta de amino!cidos esenciales& $ en *ltima instancia a un s'ndrome conocido como k ashiorkor, com*n en ni(os en estos pa'ses. 7egreso al inicio

!minocidos "senciales vs# no "senciales

No #senciales 5lanina 5sparragina 5spartato ;isteina 1lutamato 1lutamina 1licina 6rolina 2erina 4irosina #senciales 5rgininaG Histidina Dsoleucina Leucina Lisina @etioninaG FenilalaninaG 4reonina 4riptfano Balina

G Los amino!cidos arginina, metionina $ fenilalanina son considerados esenciales por razones no directamente relacionadas con la carencia de la s'ntesis. La arginina es sintetizada por las clulas mam'feras pero en un rango que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del cuerpo $ de la ma$or'a que se sintetiza es procesada para formar la urea. La metionina es requerida en grandes cantidades para producir cisterna, si el *ltimo amino!cido no es adecuadamente provisto en la dieta. 2imilarmente, la fenilalanina es requerida en grandes cantidades para formar tirosina, si el *ltimo amino!cido no es adecuadamente provisto en la dieta. 7egreso al inicio

Remocin del Nitrgeno de los !minocidos

Las reacciones dominantes implicadas en remover el nitrgeno de los amino!cidos del cuerpo son conocidas como transaminaciones. #sta clase de reacciones concentra el nitrgeno de todos los amino!cidos libres en una peque(a cantidad de compuestos9 entonces, o son deaminados por medio de o,idacin, produciendo amon'aco, o sus grupos aminos son convertidos en urea por el ciclo de la urea. La transaminacin implica mover un grupo ./amino desde un ./amino!cido donador al carbono ceto de un ./ceto!cido receptor. #stas reacciones reversibles son catalizadas por un grupo de enzimas intracelulares conocidas como aminotransferasas, que generalmente emplean como cofactor covalentemente unido al fosfato de pirido,al. 2in embargo, algunas aminotransferasas emplean el piruvato como cofactor. Las aminotransferasas e,isten para todos los amino!cidos e,cepto para la treonina $ la lisina. Los compuestos com*nmente implicados como pares donantes-receptores en las reacciones del transaminacin son el glutamato $ el ./01, que participan en reacciones con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas sricas tales como la glutamato/o,aloacetato/ aminotransferasa srica %2134& %tambin llamada aspartato aminotransferasa, 524& $ la glutamato piruvato aminotransferasa srica %2164& %tambin llamada alanina transaminasa, 5L4& han sido utilizadas como marcadores cl'nicos de da(o tisular, el aumento en los niveles sricos indica un da(o e,tenso. La alanina transaminasa tiene una importante funcin en la entrega de carbono $ de nitrgeno %en la forma de alanina& del m*sculo esqueltico al h'gado. #n el m*sculo esqueltico, el piruvato es transaminado a alanina, produciendo as' una ruta adicional de transporte de nitrgeno del m*sculo al h'gado. #n el h'gado, la alanina transaminasa transfiere el amon'aco a ./01 $ regenera el piruvato. #l piruvato puede entonces ser desviado a la gluconeognesis. #ste proceso se refiere como ciclo de la glucosa/alanina. "ebido a la participacin de ./01 en numerosas transaminaciones, el glutamato es un prominente intermediario en la eliminacin de nitrgeno as' como en las v'as anablicas. #l glutamato, formado en el curso de la eliminacin de nitrgeno, es deaminado por medio de la o,idacin por la glutamato deshidrogenasa hep!tica formando amoniaco, o convertido a glutamina por la glutamina sintasa $ transportada a las clulas de los t*bulos renales. 5ll' la glutamina es secuencialmente deaminada por la glutaminasa $ deaminada por la glutamato deshidrogenasa renal. #l amon'aco producido en las dos *ltimas reacciones es e,cretado como NH4 en la orina, donde a$uda a mantener el pH urinario en el rango normal de pH 4 a pH H. La produccin e,tensa de amon'aco por el tejido perifrico o la glutamato deshidrogenada hep!tica no es factible debido a los efectos altamente t,icos del amon'aco circulante. Las concentraciones normales del amonio srico est!n en el rango de +: / 4:I@, $ un incremento en el amon'aco circulante cerca de 4::I@ causa alcalosis $ neuroto,icidad. )na reaccin final *til, relacionada teraputicamente con los amino!cidos es la amidacin del !cido asp!rtico para producir asparragina. La enzima asparragina sintasa cataliza la reaccin de transamidacin que requiere de 546 demostrada abajo8

La ma$or'a de las clulas realizan esta reaccin para producir toda la asparagina que necesitan. 2in embargo, algunas clulas de leucemia requieren asparagina e,gena, que obtienen del plasma. La quimioterapia usando la enzima asparaginasa se aprovecha de esta caracter'stica de las clulas de leucemia mediante la hidrolizacin de la asparagina srica a amon'aco $ a !cido asp!rtico, as' privando a las clulas neopl!sicas de la asparagina que es esencial para su caracter'stico r!pido crecimiento. #n los pero,isomas de los tejidos de mam'feros, especialmente en el h'gado, e,iste una menor via enzim!tica para la remocin de los grupos aminos de los amino!cidos. La L/amino!cido o,idasa esta ligada a la F@N $ tiene amplia especificidad para los L/amino!cidos. )n n*mero de sustancias, inclu$endo el o,'geno, pueden actuar como receptores de electrones de las flavoprote'nas. 2i el o,'geno es el receptor el producto es el per,ido de hidrgeno, que es entonces r!pidamente degradado por las catalasas que se encuentran en el h'gado $ otros tejidos. La ausencia o la biognesis defectuosa de pero,isomas o de la L/amino!cido o,idasa causa hiperaminoacidemia e hiperaminoaciduria generalizados, generalmente conduciendo a neuroto,icidad $ muerte temprana. 7egreso al inicio

"l $iclo de la %rea

6reviamente fue conocido que la glutaminasa renal era la responsable de convertir el e,ceso de glutamina del h'gado a amoniaco urinario. 2in embargo, cerca del H:J del nitrgeno e,cretado est! bajo la forma de urea que tambin es altamente producida en el h'gado, en una serie de reacciones que est!n distribuidas entre la matriz mitocondrial $ el citosol. La serie de reacciones que forman la urea es conocida como ;iclo de la )rea o ;iclo de 0rebs/Henseleit.

"iagrama del ciclo de la urea. Las reacciones del ciclo de la urea que ocurren en la mitocondria est!n contenidas en el rect!ngulo rojo. 4odas las enzimas est!n en rojo, ;62/D es cabamoil fosfato sintetasa/D, 34; es ornitina transcarbamilasa. Las caracter'sticas esenciales de las reacciones del ciclo de la urea $ su regulacin metablica son como sigue8 la arginina de la dieta o del metabolismo de las prote'nas es rota por la enzima citoslica arginasa, generando urea $ ornitina. #n reacciones subsecuentes del ciclo de la urea un nuevo residuo de urea es construido sobre la ornitina, regenerando arginina $ perpetuando el ciclo. La ornitina que se presenta en el citosol es transportada a la matriz mitocondrial, donde la ornitina transcabamilasa cataliza la condensacin de la ornitina con el carbamoil fosfato, produciendo citrulina. La energ'a para la reaccin es proporcionada por el anh'drido de alta energ'a del carbamoil fosfato. #l producto, citrulina, es entonces transportado al citosol, donde ocurren las restantes reacciones del ciclo. La s'ntesis de citrulina requiere una activacin previa de carbono $ de nitrgeno como carbamoil fosfato %;6&. #l paso de activacin requiere + equivalentes de 546 $ de la enzima carbamoil fosfato sintetasa/D %;62/D& de la matriz mitocondrial. Ha$ dos ;6 sintetasas8 una enzima mitocondrial, ;62/D, que forma el ;6 destinado para la inclusin en el ciclo de la urea, $ una sintetasa citoslica ;6 %;62/DD&, que est! envuelta en la bios'ntesis del nucletido de pirimidina. La ;62/D es regulada

positivamente por el efector alostrico N/acetil/glutamato, mientras que la enzima citoslica es independiente del acetilglutamato. #n una reaccin de + pasos, catalizada por la arginino succinato sintetasa citoslica, la citrulina $ el aspartato son condensados para formar el arginino succinato. La reaccin implica la adicin de 5@6 %a partir de 546& al amido carbonil de citrulina, formando un intermediario activado en la superficie de la enzima %5@6/citrulina&, $ la adicin subsiguiente del aspartato para formar arginino succinato. La arginina $ el fumarato son producidos a partir del arginino succinato por la enzima citoslica arginino succinato liasa %tambin llamada arginino succinasa&. #n el paso final del ciclo la arginasa se libera la urea del arginino, regenerando ornitina citoslica, que puede ser transportada a la matriz mitocondrial para otra ronda de la s'ntesis de la urea. #l fumarato, generado v'a la accin de la arginino succinato liasa, es reconvertido a aspartato para usarlo en la reaccin de la arginino succinato sintetasa. #sto ocurre a travs de las acciones de las versiones citoslicas de las enzimas del ;iclo del 4;5, fumarasa %que produce malato& $ malato deshidrogenasa %que produce o,aloacetato&. #l o,aloacetato es entonces transaminado a aspartato por medio de la 524. ;omenzando $ terminando con la ornitina, las reacciones del ciclo consumen K equivalentes de 546 $ un total de 4 fosfatos de nucletido de alta energ'a. La urea es el *nico compuesto nuevo generado por el ciclo9 todos los otros intermediarios $ reactantes son reciclados. La energ'a consumida en la produccin de urea es m!s que la recuperada por la liberacin de la energ'a formada durante la s'ntesis de los intermediarios del ciclo de la urea. #l amon'aco liberado durante la reaccin de la glutamato deshidrogenasa esta acoplado a la formacin del N5"H. #n adicin, cuando el fumarato se convierte de nuevo a aspartato, la reaccin de la malato deshidrogenasa usada para convertir el malato a o,aloacetato genera un mol de N5"H. #stas dos moles de N5"H, as', son o,idadas en la mitocondria produciendo L moles de 546. 7egreso al inicio

Regulacin del $iclo de la %rea

#l ciclo de la urea funciona solo para eliminar el e,ceso de nitrgeno. #n las dietas de alto contenido proteico los esqueletos de carbono de los amino!cidos son o,idados para energ'a o almacenados como grasa $ glicgeno, pero el nitrgeno amino debe ser e,cretado. 6ara facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la urea son controladas a nivel del gen. 2e han observado cambios en las concentraciones en las enzimas del ciclo de hasta +: veces m!s con cambios a largo plazo en la cantidad de prote'na diettica. ;uando las prote'nas dietticas aumentan significativamente, las concentraciones de las enzimas se elevan. "e regreso a una dieta balanceada, los niveles de las enzimas decrecen. >ajo condiciones de inanicin, los niveles de las enzimas se elevan mientras las prote'nas son degradas $ los esqueletos de carbono de los amino!cidos son usados para proporcionar energ'a, incrementando as' la cantidad de nitrgeno que debe ser e,cretado. La regulacin a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la ;62/D, que esta relativamente inactiva en ausencia de su activador alostrico N/acetilglutamato. La concentracin del estado estacionario de N/acetilglutamato esta determinado por la concentracin de sus componentes acetil/ ;o5 $ glutamato $ por la arginina, la cual es un efector alostrico positivo de N/acetilglutamato sintetasa.

7egreso al inicio

Desrdenes del $iclo de la %rea &%$Ds'

)na carencia completa de cualquier enzima del ciclo de la urea dar! lugar a muerte temprana despus del nacimiento. 2in embargo, deficiencias en cada una de las enzimas del ciclo de la urea, inclu$endo la N/acetilglutamato sintasa han sido identificadas. #stos desrdenes se refieren como desrdenes del ciclo de la urea o );"s. @!s informacin sobre los );"s individuales pueden ser encontrados en las p!ginas #rrores innatos en el metabolismo. )na condicin com*n a la ma$or'a de );"s es la hiperamonemia que conduce a la into,icacin con amon'aco con las consecuencias descritas debajo. La qu'mica sangu'nea tambin mostrar! elevaciones en la glutamina. 5dicionalmente a la hiperamonemia, todos los );"s se presentan con encefalopat'a $ alcalosis respiratoria. La presentacin m!s dram!tica de los s'ntomas de );" ocurre en neonatos entre las +4 $ 4H horas despus del nacimiento. Los infantes afectados e,hiben s'ntomas progresivos de deterioro debido a los niveles elevados de amoniaco. Las deficiencias en arginasa no conducen a hiperamonemia sintom!tica tan severa o tan com*nmente como en otros );"s. Las deficiencias en carbamoil fosfato sintetasa D %;62 D&, ornitina transcarbamoilasa, arginino succinato sintetasa $ arginino succinato liasa abarcan los );"s neonatales comunes. 5l hacer un diagnostico de );" neonatal basado en los s'ntomas presentados $ de la observacin de hiperamonemia, es posible hacer un diagnostico diferencial en cuanto a cual de las cuatro deficiencias de las enzimas es la causa como se demuestra en la figura abajo8

#squema para el diagnostico diferencial %"",& de );"s neonatal. La presentacin de hiperamonemia entre +4 $ 4H hrs. despus del nacimiento %pero no antes de +4 hrs. despus del nacimiento& indicara probablemente un );". #ste diagnostico puede ser confirmado por la ausencia de acidosis o de cetosis. La primera prueba diagnstica es ensa$ar los niveles plasm!ticos de citrulina. Niveles moderadamente altos son indicativos de deficiencia de arginino succinato liasa %5L"& $ niveles e,tremadamente altos indicativos de deficiencia de arginino succinato sintetasa %52"&. 2i no e,iste citrulina o los niveles son bajos entonces se puede utilizar el an!lisis del !cido ortico en la orina para distinguir la deficiencia de ;62 D %;62"& o de 34; %34;"&. Los s'ntomas cl'nicos son m!s severos cuando el );" est! en el nivel de carbamoil fosfato sintetasa D. Los s'ntomas de los );"s se presentan en el nacimiento $ abarcan generalmente, ata,ia, convulsiones, letargo, alimentacin pobre $ eventualmente coma $ muerte si no son reconocidos $ tratados adecuadamente. "e hecho, el 'ndice de mortalidad es del E::J para );"s que son dejados sin diagnostico. Barios );"s se manifiestan con inicio tard'o por ejemplo en la edad adulta. #n estos casos los s'ntomas son hiperactividad, hepatomegalia $ una evasin de los alimentos de elevado valor proteico. #n general, el tratamiento de );"s tiene como elementos comunes la reduccin de prote'na en la dieta, remocin del e,ceso de amon'aco $ reemplazo de los intermediarios que faltan del ciclo de la urea. La administracin de levulosa reduce el amon'aco por su accin de acidificar el colon. Las bacterias metabolizan la levulosa para acidificar los subproductos que entonces promueven la

e,crecin de amon'aco en las heces como iones de amoniaco, NH4 . Los antibiticos pueden ser administrados para matar a las bacterias que producen amon'aco intestinal. #l benzoato de sodio $ el fenilacetato de sodio pueden ser administrados para unirse covalentemente a la glicina %formando hipurato& $ a la glutamina %formando fenilacetilglutamina&, respectivamente. #stos *ltimos compuestos, que contienen el nitrgeno del amon'aco, son e,cretados en las heces. #l 5mmunolM es una solucin intravenosa de E:J de benzoato de sodio $ E:J de fenilacetato de sodio aprobada por la F"5, usado en el tratamiento de hiperamonemia aguda en pacientes con );". 2in embargo, la hemodialisis es el *nico medio eficaz para reducir rpidamente el nivel de amon'aco circulante en pacientes con );". #l >uphen$lM es una medicacin oral aprobada por la F"5 para la terapia adjunta crnica de hiperamonemia en pacientes con );". La suplementacin diettica con arginina o citrulina puede aumentar el 'ndice de la produccin de urea en ciertos );"s. 7egreso al inicio

Ta(la de %$Ds
);" "eficiencia de la enzima 2'ntomas-comentarios ;on +4hNC+h despus del nacimiento el infante se pone let!rgico, necesita estimulacin para alimentarse, vomita, se incrementa el letargo, la hipotermia $ la hiperventilacin9 sin la medida de los niveles de amon'aco srico $ apropiada intervencin el infante morir!8 el tratamiento con arginina que activa la N/acetilglutamato sintetasa 2evera hiperamonemia, hiperamonemia moderada asociada con coma profundo, acidosis, diarrea recurrente, ata,ia, hipoglucemia, hiperornitinemia8 el tratamiento inclu$e la administracin de carbamoil glutamato para activar la ;62 D La ma$or );" que com*nmente ocurre, solamente ligado al O );", el amon'aco $ los amino!cidos elevados en suero, !cido ortico elevado en suero debido al carbamoilfosfato mitocondrial entrando al citosol $ siendo incorporado en los nucletidos de pirimidina que conducen a un e,ceso de produccin $ consecuentemente e,ceso de productos catablicos8 el tratamiento con alta cantidad de carbohidratos, dieta proteica baja, desinto,icacin de amon'aco con fenilacetato de sodio o benzoato de sodio Hiperamonemia episdica, vomito, letargo, ata,ia, convulsin, eventual coma8 tratar con

Hiperamonemia 4ipo D, ;62"

;arbamoil fosfato sintetasa D

"eficiencia de N/ acetilglutamato sintetasa

N/acetilglutamato sintetasa

Hiperamonemia 4ipo +, 34;"

3rnitina transcarbamoilasa

;itrulinemia clasica, 52"

5rginosuccinato sintetasa

administracin de arginina para realzar la e,crecin de citrulina, tambin con benzoato de sodio para la desinto,icacin de amon'aco 5rginosuccinato liasa %argininosuccinasa& 2'ntomas episdicos similares a citrulinemia cl!sica, arginino succinato elevado en plasma $ liquido espinal8 tratamiento con arginina $ benzoato de sodio );" raro, cuadriplegia esp!stica progresiva $ retraso mental, amon'aco $ arginina elevados en l'quido espinal cerebral $ suero, altos niveles de arginina, lisina $ ornitina en orina8 el tratamiento inclu$e dieta de amino!cidos esenciales e,cepto arginina, dieta proteica baja

5rgininosuccinil aciduria, 5L"

Hiperargininemia, 5"

5rginasa

7egreso al inicio

Neuroto)icidad !sociada al !mon*aco

5nteriormente fue observado que el amon'aco era neurot,ico. 2e observa marcado da(o cerebral en casos de falla en la produccin de urea por via del ciclo de la urea o por falla en la eliminacin de urea a travs de los ri(ones. #l resultado de cualquiera de estos acontecimientos es una acumulacin de niveles circulantes del in de amoniaco. 5parte de su efecto sobre el pH sangu'neo, el amon'aco atraviesa f!cilmente la barrera sangu'nea cerebral $ en el cerebro es convertido a glutamato por v'a de la glutamato deshidrogenasa, agotando al cerebro de ./01. @ientras que la ./ 01 se agota, el o,aloacetato cae correspondientemente, $ la actividad del ciclo del 4;5 se detiene. #n ausencia de fosforilacion o,idativa aerbica $ de actividad del ciclo del 4;5, los irreparables da(os celulares $ la muerte de las clulas nerviosas sobrevienen. 5dem!s, el incremento de glutamato conduce a la formacin de glutamina. #sto agota las reservas de glutamato que se necesitan en el tejido nervioso puesto que el glutamato es un neurotransmisor $ un precursor para la s'ntesis de P/aminobutirato8 15>5, otro neurotransmisor. 6or lo tanto, las reducciones en el glutamato cerebral afectan la produccin energtica as' como la neurotransmisin. Las inconvenientes consecuencias adicionales son el resultado de elevaciones en la concentracin nerviosa de glutamina. #l volumen de las clulas 1liales %astrocitos& es controlado por el metabolismo de metabolitos con capacidad osmtica intracelular. La glutamina es el metabolito org!nico con capacidad osmtica. ;uando los niveles de glutamina se incrementan en el cerebro el volumen de l'quido dentro de las clulas gliales aumenta dando por resultado edema cerebral que se observa en infantes con hiperamonemia causado por defectos del ciclo de la urea. Fuente8 http8--themedicalbiochemistr$page.org-spanish-nitrogen/metabolism/sp.html