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Gentica e Arritmia Cardaca

Ramon Brugada Josep Brugada Pedro Brugada

INTRODUO
Existem muitas doenas cardacas determinadas geneticamente, com ou sem patologia estrutural, que predispem a arritmias (Tabela 1.1). Estas doenas so, sobretudo, o resultado de anormalidades na codificao gentica de trs grandes famlias de protenas: as sarcomricas1, que respondem pelo inotropismo e se relacionam cardiomiopatia hipertrfica; as protenas do citoesqueleto2, que so responsveis pela transmisso de foras entre clulas vizinhas e cujas anormalidades relacionam-se ao surgimento da cardiomiopatia dilatada; e as protenas que codificam os canais inicos3, responsveis pela manuteno do equilbrio inico intra e extracelular e que podem ocasionar as arritmias familiares. Entretanto, h de se notar a grande complexidade da biologia molecular. Por exemplo, a troponina T pode ser causadora tanto da cardiomiopatia dilatada como da cardiomiopatia hipertrfica4. O gene SCN5A do canal de sdio um dos responsveis pela sndrome de Brugada, pela sndrome do QT longo tipo 3 e tambm por distrbios familiares do sistema de conduo5. No somente pela etiologia, mas tambm pela estratificao de risco de morte sbita, os estudos na cardiomiopatia hipertrfica no permitem validar de forma to clara com base na malignidade da mutao4. Os estudos preliminares foram realizados em nmero muito reduzido de famlias. Seria necessrio um nmero maior de casos para concluses mais significativas. Com a evoluo da tecnologia, devero surgir avanos que ho de permitir melhor classificao e melhores decises teraputicas baseadas na identificao do gentipo.
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Tabela 1.1 Alteraes Genticas Causadoras de Arritmias 1. Arritmias cardacas primrias (sem patologia estrutural) Ritmo Herana Cromossomo Gen Supraventricular Fibrilao atrial Ausncia de ritmo sinusal WPW Alteraes da Conduo Bloqueio AV Bloqueio de ramo familiar Ventricular Sndrome do QT longo (RW) AD AD SND, AF AD AVRT AD AVB RBBB TdP AD ? AD FA 10 11 19 7 21 21 3 11 4 11 21 3 KCNQ1 HERG minK MiRP1 SCN5A KVLQT1 Ankyrin-B KVLQT1 minK SCN5A

Sndrome de QT longo (JLN) TdP TV familiar TV bidirecional Sndrome de Brugada VT VT VT/VF

AR AD AD AD

2. Arritmias cardacas com patologia estrutural Ritmo Herana Supraventricular Amiloidose familiar Ventricular Cardiomiopatia hipertrofica

Cromossomo Gen

FA FA/TV

AD AD

1 3 11 12 1 2 1 7 17 1,3,10,14

Troponina T Miosinas essenciais Myosin binding protein C Miosinas regulatrias -miosina Tropomiosina Troponina I PRKAG2 Placoglobina RyR2

Cardiom. hipertrfica e WPW FA/ TV Naxos TV Displasia arritmognica VD TV

AD AR AD

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Tabela 1.1 (cont.) Alteraes Genticas Causadoras de Arritmias 2. Arritmias cardacas com patologia estrutural Ritmo Herana Cardiomiopatia dilatada TV AD

Cromossomo Gen Desmina Actina Distrofina, G4.5 Pr-albumina -

Prolapso da vlvula mitral Distrbios da Conduo Cardiomiopatia restritiva Amiloidose familiar Holt-Oram Defeito interatrial Sndrome de LEOPARD

1,2,4,10 3 1 Ligada ao sexo X AR Mitocondrial FA AD BAV BAV BAV/TA BAV/FA BAV,BR AD AD AD AD? AD

Abreviaes: AD: autossmico dominante, AR: autossmico recessivo, BAV: bloqueio atrioventricular, BR: bloqueio de ramo, DNS: disfuno do n sinusal, FA: fibrilao atrial, FV: fibrilao ventricular, JLN: Jervell and Lange-Nielsen, RW: Romano-Ward, TA: taquicardia atrial, TdP: torsade des pointes, TV: taquicardia ventricular, WPW: sndrome de Wolff-Parkinson-White.

ALTERAES

DOS

CANAIS INICOS

Uma atividade cardaca coordenada e eficaz necessita de vrios elementos, tais como os canais inicos, as correntes inicas e as protenas estruturais responsveis pela transmisso da ativao eltrica e do efeito mecnico atravs dos micitos cardacos. A anlise funcional dos canais inicos tem permitido compreender melhor a arritmognese, porm somente o desenvolvimento da gentica e o descobrimento das mutaes causadoras das doenas familiares nos permitem aplicar a cincia bsica na prtica clnica. As arritmias cardacas que predispem morte sbita, como a sndrome do QT longo e a sndrome de Brugada, so exemplos desta realidade. Estas doenas monognicas, apesar de raras, tm permitido estudar uma forma pura da doena na qual somente um gene responsvel pela arritmia. Entretanto, com a gentica, o conhecimento no se limita forma familiar. Abrem-se novas hipteses a respeito de como o gene interage com o ambiente, com medicamentos, com o miocrdio lesado, e como causa arritmias nas formas adquiridas e no-familiares.
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SNDROME

DO

QT LONGO CONGNITO

caracterizada por histria de sncopes, arritmias ventriculares malignas, inclusive fibrilao ventricular, associadas a aumento do intervalo QT3. A taquicardia mais tpica a torsade de pointes. Pode ser adquirida ou congnita. A primeira comumente ocasionada pela ingesto de determinados medicamentos (antiarrtmicos, antidepressivos, antifngicos, antialrgicos, etc.) ou por alteraes eletrolticas (hipopotassemia, hipomagnesemia e hipocalcemia). A forma congnita tem dois padres bsicos: (1) autossmica recessiva, descrita por Jervell e Lange Nielsen em 1957, associada com surdez6 e (2) autossmica dominante, mais comum e sem surdez, descrita por Romano e Ward7,8. O primeiro locus da forma autossmica dominante foi encontrado em 19919. Desde ento, foram encontrados mais cinco loci e mais cinco genes (Tabela 1.1). Todos os genes codificam protenas responsveis pelas propriedades eltricas das clulas cardacas. As mutaes causam uma alterao na formao destas protenas modificando o potencial de ao cardaco. Disto podem surgir diferenas de potencial no miocrdio que originam arritmias por reentrada3. Esto descritos os genes que codificam os canais de potssio (KVLQT1 e Mink)10, Herg e MiRP111 e o gene SCNCA, que codifica o canal de sdio12, relacionado sndrome de Brugada e bloqueios familiares14. Um dos genes descobertos recentemente o do QT longo tipo 415,16. Na forma recessiva, o indivduo herda uma mutao de cada um dos pais.

TERAPIA GENTICA
Os bloqueadores dos canais de sdio, como o mexiletine17, tm sido utilizados para demonstrar que portadores de anomalias do gene SCN5A melhoram as alteraes da repolarizao com esta droga. Da mesma forma, nos portadores de anomalias no gene HERG tem sido utilizado potssio endovenoso para melhorar o QT18. Apesar de limitados e de no demonstrarem benefcio na mortalidade, estes estudos nos apontam solues futuras baseadas em terapias genticas.

SNDROME

DE

BRUGADA

Descrita inicialmente em 1992, caracteriza-se por bloqueio de ramo direito, elevao do segmento ST de V1 a V3 e sncope ou morte sbita19 ocasionadas por taquicardia ventricular polimrfica e fibrilao ventricular, sem patologia cardaca estrutural. Acredita-se que a SUDS (sudden unexpected death syndrome), muito comum na sia, seja a mesma doena21. Apesar de os sintomas ocorrerem mais freqentemente em torno dos 40
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anos, pode ser observada em qualquer idade, inclusive em recm-nascidos22. A observao original foi num menino de dois anos com morte sbita abortada cuja irm, com o mesmo padro eletrocardiogrfico, havia falecido subitamente19. At o momento, o padro de herana descrito autossmico dominante (cromossomo 3) sendo o SCN5A o nico gene identificado13 que tambm causa a sndrome do QT longo tipo 3. Da mesma forma que em outras doenas cardacas, alguns casos no esto ligados ao cromossomo 3, denotando que se trata de uma entidade heterognea. Contrariamente sndrome do QT longo tipo 3, na qual existe uma falta de fechamento do canal de sdio permitindo que a entrada deste on continue durante a repolarizao, na sndrome de Brugada ocorre fechamento prematuro deste canal, permitindo que a sada de potssio na fase 1 (Ito) ocorra sem oposio23. O resultado o mesmo, uma diferena de potencial entre reas do miocrdio originando arritmias por reentrada. A corrente Ito tem maior expresso no ventrculo direito que no esquerdo, explicando as alteraes eletrocardiogrficas essencialmente nas precordiais direitas. As anormalidades inicas podem piorar com a febre24, sendo possvel ocorrer fibrilao ventricular nesta situao. Existem muitas variaes do eletrocardiograma em pacientes sintomticos, assintomticos ou familiares, o qual pode se normalizar com o tempo. Este fato dificulta definir a verdadeira prevalncia da doena25. Neste caso, o teste da ajmalina ou da flecainamida bastante sensvel e especfico para identificar os portadores de mutaes do gene SCN5A26. As observaes clnicas mostram que os pacientes com arritmias no-indutveis pelo estudo eletrofisiolgico e aqueles que necessitam de teste farmacolgico para alterar o ECG tm melhor prognstico27. At o momento, no existe terapia farmacolgica segura. Somente o implante de desfibrilador tem mostrado benefcio.

TAQUICARDIA POLIMRFICA VENTRICULAR FAMILIAR


O clcio participa da fase 2 do potencial de ao e aumenta sua sada do retculo sarcoplasmtico que funciona como um depsito intracelular deste on para iniciar a ativao do aparelho contrtil. de se esperar que alteraes das protenas que interferem no equilbrio do clcio estejam envolvidas com arritmias cardacas. Recentemente foram descobertas alteraes no receptor da rianodina RyR2, uma protena localizada na membrana do retculo sarcoplasmtico, ativado pela pequena entrada deste on na fase 2, e que promove a sada do clcio deste depsito intracelular, ativando a troponina e iniciando a contrao. No corao, o receptor da rianodina est associado com diferentes doenas, tais como a displasia arritmognica do ventrculo direito tipo 228 e a taquicar Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA

dia ventricular polimrfica familiar29, uma doena autossmica dominante com mortalidade prximo a 30% aos 30 anos de idade. Fenotipicamente, se caracteriza por salvas de taquicardia ventricular bidirecional em resposta a exerccio fsico vigoroso, na ausncia de patologia cardaca estrutural. Fato interessante o mesmo gene provocar alteraes to diversas, ou seja, ausncia de alteraes estruturais na taquicardia ventricular familiar e presena de importantes alteraes na displasia arritmognica. Est sendo investigado se estas diferenas se devem ao tipo de mutao ou a modificadores genticos ou ambientais.

SERIA A FIBRILAO ATRIAL INICOS?

UMA

ALTERAO

DOS

CANAIS

A propagao eletromecnica requer um equilbrio entre componentes inicos e estruturais nas clulas cardacas. Alteraes destes componentes podem conduzir a uma atividade eltrica catica ou fibrilao. A fibrilao atrial o calcanhar-de-aquiles da arritmologia. Apesar do grande avano desta rea, as opes teraputicas na fibrilao atrial tm variado pouco. As novas tcnicas de ablao, apesar de auspiciosas, so muito trabalhosas e aplicveis a um grupo especfico de pacientes.

Estudos Genticos
No ser humano, os esforos para elucidar uma base molecular para a fibrilao atrial esto direcionados sobretudo em trs grandes frentes: encontrar defeitos genticos que ocasionam as formas familiares da doena; encontrar uma predisposio gentica para a arritmia e identificar alteraes na expresso gentica dos canais inicos que participam na formao do potencial de ao atrial. Este ltimo assunto proporcionar um melhor entendimento dos mecanismos que permitem a cronificao da fibrilao atrial. Porm, ser muito difcil provar que as mudanas nos trios so causa ou conseqncia da fibrilao atrial. Este aspecto poderia ser em parte esclarecido pelo descobrimento de um gene responsvel pela forma familiar da doena. Neste caso, o defeito gentico seria responsvel pelo desenvolvimento primrio da patologia. No totalmente aceito que a fibrilao atrial possa ser familiar. A primeira publicao indicando que poderia ser tambm uma doena gentica surgiu em 1943. Em 1996, identificamos cinco famlias com fibrilao atrial num padro de herana autossmica dominante30. Nestas famlias havia 103 indivduos, dos quais 42 apresentavam fibrilao atrial. A idade do diagnstico da arritmia variou de 1 a 45 anos; entretanto, nas ltimas geraes, a doena foi diagnosticada antes dos oito anos de idade. Conforme tcnicas de li Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA

gamento gentico, identificamos um locus de 28 cM (aproximadamente 30 milhes de bases) no cromossomo 10 como portador do gene causador da doena. O estudo foi realizado com uma das famlias; entretanto, ao considerar as restantes, foi possvel reduzir o locus para 800.000 bases. A anlise desta zona permitiu identificar oito genes, que atualmente esto sendo caracterizados. A identificao de novas famlias e anlise posterior tem permitido deduzir que a fibrilao atrial uma doena heterognea, causada por mais de um gene31. Assim, recentemente, o primeiro gene causador da fibrilao atrial foi encontrado32. Uma mutao em KVLQT1, causadora tambm da sndrome do QT longo congnito, foi identificada numa famlia por pesquisadores chineses. Esta mutao aumenta a corrente inica de potssio, indicando aumento da funo do canal, ao contrrio da perda da funo encontrada nas mutaes que causam a sndrome do QT longo congnito. interessante que nove dos 16 indivduos com fibrilao atrial apresentam tambm QT longo.

CONCLUSES
Estamos simplesmente a uma dcada desde o descobrimento do primeiro gene causador de uma enfermidade familiar cardaca. A gentica tem um grande potencial na cardiologia. Nestes poucos anos aprendemos muito acerca dos mecanismos fisiopatolgicos que causam as doenas monognicas. Com o projeto Genoma Humano surgiram novas vias de investigao, tendo-se descoberto novas interaes moleculares que permitiro no futuro terapias mais adequadas para o problema principal. Uma dcada neste campo somente o incio...

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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