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Sndrome de Brugada

Pedro Brugada Andrs Ricardo Prez Riera Jos Carlos Pachn Mateos

DEFINIO
Entidade clnico-eletrocardiogrfica caracterizada pela associao de episdios de sncope ou MS abortada ou no em pacientes predominantemente do gnero masculino, (8:1) na idade produtiva, sem cardiopatia estrutural e com um padro eletrocardiogrfico de BRD freqentemente atpico (sem ondas S nas derivaes esquerdas) ou distrbio de conduo por este ramo (DCRD ou BIRD) associado a supradesnivelamento persistente, transitrio, varivel ou flutuante do ponto J e do segmento ST que pode mudar substancialmente no tempo e quando tpico, de convexidade superior (coved type) ou menos caracteristicamente cncavo para cima (saddle type) nas derivaes precordiais V1 a V2 ou de V1 a V3 correspondentes ao territrio ntero-septal4 (Fig. 7.1). Raramente, o supradesnivelamento do ponto J e do segmento ST pode ser observado nas derivaes da parede inferior5-8 (Fig. 7.2). Em 50% dos casos observa-se prolongamento do intervalo PR. O QTc sempre normal. Os episdios de sncope ou MS se devem a surtos de taquicardia ventricular polimrfica muito rpida (entre 260 a 352bpm) que facilmente degeneram em fibrilao ventricular (Fig. 7.5). Tipicamente, ocorrem de forma aleatria, inesperada, sem prdromos e predominantemente durante o sono noturno (85%). Excepcionalmente, podem ser precedidos de ciclos longos-curtos-longos (bradicardia-dependentes) semelhantes aos observados nas TV tipo torsades de pointes (TdP) das sndromes de QT longo9.
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Fig. 7.1 Eletrocardiograma de portador da sndrome de Brugada. Supradesnivelamento do ponto J e do segmento ST, convexo para cima em V1 e V2 (flechas pretas): sinal de Brugada. A derivao unipolar aVR localizada em frente via de sada do ventrculo direito mostra discreta elevao do ponto J e do segmento ST (flecha branca). As derivaes inferiores revelam a imagem recproca (flechas cinzas).

Os surtos de TVP no so desencadeados pelo aumento da freqncia cardaca, como ocorre caracteristicamente na TVP catecolaminrgica10. Excepcionalmente, surtos de TV monomrfica espontnea (TVM) podem ocorrer11, porm, a TVM se observa apenas quando induzida por frmacos. Assim, h referncias de aparecimento de TVM sustentada (TVMS) aps a administrao da ajmalina12.

HISTRIA
O primeiro paciente foi um menino polons de trs anos que apresentara vrios episdios de sncope e MS abortada pelo prprio pai. A irm tinha falecido subitamente, mesmo com a associao de marca-passo de demanda e amiodarona. Pedro Brugada percebera que os ECGs destes irmos poloneses eram muito semelhantes, o que lhe fez suspeitar que ambos seriam portadores de uma mesma entidade, provavelmente de carter gentico-hereditrio. Em 1991, aps terem sido identificados outros dois pacientes, os quatro casos foram apresentados na reunio anual do NASPE nos Estados Unidos13. Em 1992, com o aporte de outros colegas, adicionaram-se mais quatro pacientes, sendo publicado o primeiro artigo da nova entidade com um universo de oito pacientes14.
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Fig. 7.2 Sndrome de Brugada com ECG menos tpico em jovem imigrante tailands de 26 anos. Observam-se ondas J idiopticas (onda de Osborn) em parede nfero-apical: DII, DIII, aVF, V5 e V6.

Atualmente, na base de dados da Ramon Brugada Foundation existem mais de 600 casos ralatados, alm de outros 400 publicados por outros investigadores no mundo todo.

ETIOLOGIA

ASPECTOS GENTICOS

A doena hereditria, autossmica dominante e heterognea, tendo sido identificadas vrias mutaes no cromossomo 3, na subunidade alfa do canal rpido de Na+, do gene SCN5A. Mutaes neste gene podem ocasionar um amplo espectro de fentipos, incluindo a variante 3 da sndrome do QT longo (SQTL3), a doena de Lengre ou fibrose progressiva primria do sistema His-Purkinje, a sndrome de Brugada e formas mistas, todas consideradas allicas entre si. Estas mutaes fazem com que no epicrdio, e no no endocrdio, preferencialmente na via de sada do ventrculo direito (derivaes V1,V2 ou V3 e aVR) o canal Ito das fases 1 e 2 do potencial de ao transmembrana (PAT) seja mais manifesto (com entalhe mais pronunciado por maior sada de K+) e que a durao da fase 2 seja 70% mais rpida, ocasionando uma marcada diminuio na durao do PAT no epicrdio em relao ao endocrdio (Fig. 7.3). Este fenmeno eletrofisiolgico, que ocorre predominantemente na espessura do ventrculo direito, ocasiona significativa disperso da repo Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA

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Fig. 7.3 No epicrdio da via de sada do ventrculo direito, e no no endocrdio, nas fases 1 e 2 de repolarizao inicial, ou de corrente transitria para fora de K+ (transient outward current-Ito), ocorre uma sada maior de K+ ocasionando um encurtamento do portencial de ao e uma disperso de refratariedade do potencial de ao. Este fenmeno se manifesta como um supradesnivelamento de ST nas derivaes precordiais direitas.

larizao e refratariedade, constituindo-se no substrato para a deflagrao dos surtos de TVP rpidas, cuja base eletrofisiolgica denominou-se reentrada em fase 2 por afetar principalmente este tempo do PAT20-23.

INCIDNCIA

DISTRIBUIO GEOGRFICA

A sndrome a causa mais freqente de MS entre homens tailandeses menores de 50 anos sem cardiopatia estrutural. Neste pas, conhecida como Lai-tai, e a mortalidade tem sido calculada em 26 a 38 mortes cada 100.000 habitantes por ano24. Outras reas endmicas so as Filipinas e o Japo. No primeiro, a entidade se conhece como Bangungut (lamento seguido de MS durante o sono) e no Japo, Pokkuri (MS inesperada noturna). Aproximadamente 50% das FV idiopticas (FVI) corresponderiam sndrome de Brugada, considerada um subgrupo da FVI. Por este motivo, todo paciente que tenha sofrido de sncope ou MS recuperada por FVI deveria realizar as provas farmacolgicas com o intuito de desmascarar eventuais formas ocultas ou intermitentes da sndrome.
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Um nmero desconhecido de MS em lactentes podem ter como causa subjacente a sndrome de Brugada25. Mesmo existindo reas endmicas, tem sido encontrada em quase todo o mundo, o que se explica pelo grande deslocamento atual das populaes e o carter gentico da entidade. Num estudo eletrocardiogrfico realizado no Japo, com universo de 22.027 adultos normais encontrou-se 12 ECGs compatveis com o padro da sndrome (0,05%)26. Extenso estudo eletrocardiogrfico prospectivo realizado em jovens japoneses com idades entre 6 e 18 anos mostrou uma incidncia de 0,0006% de ECGs sugestivos da sndrome27. Hermida e col., na Frana, encontraram uma prevalncia do padro eletrocardiogrfico Brugada em 1/1000 pessoas sadias28. Monroe e Littmann29, de 12.000 ECGs consecutivos realizados num hospital-escola, encontraram o padro eletrocardiogrfico Brugada em 52.

PATOGENIA
Alm da anomalia do canal de sdio, existem vrios fatores capazes de deflagrar os eventos taquiarrtmicos por ocasionarem maior supradesnivelamento do ponto J e do segmento ST ou piora na repolarizao. Estes fatores so: antiarrtmicos da classe IA (ajmalina e procainamida) e IC (flecainida, pilsicainida), antimalricos, antidepressivos tricclicos, hiperglicemia, febre, vagotonia e bradicardia, (explica a maior incidncia dos eventos durante a noite), consumo de lcool e uso de cocana. Recentes estudos, utilizando tcnicas de neuroimagem com123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) assinalam a existncia de disautonomia pr-sinptica no corao30-33. Mesmo assim, as alteraes do tnus autonmico apenas constituem um fator desencadeante, e no uma causa da sndrome.

ESTUDOS DA BIOPSIA ENDOMIOCRDICA ANATOMOPATOLGICO

Tanto a biopsia endomiocrdica quanto os dados de autpsia so normais. Em dez anos de seguimento no se encontrou aparecimento de cardiopatia estrutural em nenhum caso. A ressonncia nuclear magntica (RNM) e a ecocardiografia so sempre normais. Existem casos de displasia arritmognica do ventrculo direito (DAVD), onde as manifestaes do ECG so muito semelhantes, porm a biopsia endomiocrdica revela substituio dos cardiomicitos por tecido gorduroso e fibrose34. Os defeitos genticos da sndrome e Brugada e da DAVD so diferentes.
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Na DAVD, a RNM mostra brilho intenso na parede ventricular direita pela substituio das clulas miocrdicas (reas de alta densidade) por tecido fibroadiposo no infundbulo, regio apical e pstero-diafragmtica (tringulo da displasia). Infelizmente, em 15% dos coraes normais pode-se observar substituio gordurosa transmural35.

FORMAS

DE

APRESENTAO CLNICA

Os pacientes podem ser: A. Sintomticos: 1. Com a sndrome completa: caracterizada por ECG tpico espontneo associado a sncope/s ou MS recuperada secundrios a surtos muito rpidos de TVP que degenera em FV; 2. Sintomticos com ECG normal: so pacientes que sofreram sncope ou MS recuperada, inicialmente de causa desconhecida por um episdio de FVI. Nestes casos, o seguimento pode revelar o padro tpico de ECG ou aps o emprego das provas farmacolgicas. B. Assintomticos: 3. Assintomticos com ECG tpico espontneo: detectados casualmente ou num parente de algum que tenha sofrido sncope ou MS; Estes grupos tm elevada taxa de mortalidade na sua histria natural. 4. Assintomticos com ECG normal s evidenciveis aps provas farmacolgicas e sem taquicardias induzidas. Este grupo de melhor prognstico. Estima-se que nestes casos o grau do dano do canal de Na+ nulo. Recomenda-se no expor os pacientes a drogas perigosas. O melhor preditor de eventos cardacos a presena de ECG espontneo anormal associado a histria positiva de sncope36-37.

DIAGNSTICO
Muito fcil nos casos onde o ECG tpico associa-se a sncope ou MS recuperada secundria a taquiarritmia ventricular. O ECG se caracteriza por BIRD ou BCRD comumente atpico (sem ondas S nas derivaes esquerdas) e supradesnivelamento convexo para cima do ponto J e do segmento ST de V1 a V2 ou V3, com freqente prolongamento do intervalo PQ ou PR (50% dos casos) s custas do aumento do intervalo HV e QTc normal. Existem circunstncias que podem ocasionar supradesnivelamento do segmento ST e que eventualmente suscitam dvidas, tais como a sndrome da repolarizao precoce, pectum excavatum, angina variante, aneurisma ventricular, pericardite, miotonia de Steinert e outros.
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O padro de repolarizao tpico de Brugada influenciado pelo sistema nervoso autnomo (o parassimptico aumenta e o simptico diminui), aumenta com drogas antiarrtmicas da classe IA (ajmalina e procainamida) e IC (flecainida e pilsicainida) e muda com variaes da freqncia cardaca (a taquicardia diminui e bradicardia aumenta). Em aproximadamente 80% dos pacientes, o estudo eletrofisiolgico induz a TVP/FV sustentada que tem como substrato a reentrada em fase 2. Em aproximadamente 10% dos casos, observam-se arritmias atriais, em especial a fibrilao atrial paroxstica ou crnica que pode ter incio em pacientes jovens, sugerindo sua origem gentica38. Recentes pesquisas assinalam que um prolongamento do intervalo PQ ou PR 210ms e intervalo HV 60ms, preditivo da presena da mutao no gene SCN5A e que os portadores da mutao tem um intervalo PQ prolongado e durao do QRS maior perante provas farmacolgicas com os bloqueadores dos canais de Na+. Estes resultados assinalam que possvel diferenciar os pacientes com a mutao no gene SCN5A daqueles que no a possuem40.

MECANISMOS CELULARES
Os canais do PAT afetados na sndrome so primariamente o canal rpido de Na+ e em forma secundria, o de sada inicial de K+ e o de entrada lenta de Ca2+ ou ICa2+ (Fig. 7.4). Estas alteraes ocorrem preferencialmente nas clulas do epicrdio da via de sada do ventrculo direito, ori-

Fig. 7.4 Mecanismos inicos da origem do sinal eletrocardiogrfico de Brugada. Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA

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Fig. 7.5 Exemplo de taquicardia ventricular polimrfica espontnea em portador da sndrome de Brugada. Observa-se que antes do episdio existe supradesnivelamento do segmento ST e extra-sstoles ventriculares monomrficas que deflagram o surto de taquicardia. Neste caso, a arritmia apresentou resoluo espontnea (Ramon Brugada Fundation, www.brugada.org.br).

ginando uma heterogeneidade e disperso da repolarizao. Esta anormalidade na espessura da parede ventricular, propicia o substrato para a reentrada em fase 2, mecanismo aceito como responsvel pelo desencadeamento das TVP muito rpidas da sndrome de Brugada. Toda condio que ocasione bloqueio dos canais de Na+ ou da corrente lenta de entrada de Ca2+ ou aumente a corrente de sada inicial do canal de K+ pode agravar a anormalidade da repolarizao e desencadear as taquiarritmias fatais. Assim, a ajmalina, a procainamida, a flecainida, o pinacidil41, as drogas que abrem os canais de K+, a hipercalcemia, a inibio metablica e a isquemia42-43 podem desencadear os temidos surtos taquiarrtmicos.

O ESTUDO ELETROFISIOLGICO
Em 80% dos casos, possvel a induo de surtos de TVP/FV sustentada com 1, 2 ou 3 extra-estmulos. Esta indutibilidade abolida com o uso prvio de isoproterenol. Em 50% dos casos, observa-se discreto prolongamento do intervalo HV do eletrograma para valores em mdia de 60ms a 75ms ou desdobramento do potencial H. Este fenmeno, explica o bloqueio AV de primeiro grau eventualmente observado no ECG de superfcie.

PROGNSTICO

TRATAMENTO

A histria natural extremamente maligna em pacientes com ECG tpico e que tiveram sncope ou MS recuperada. Nestes casos, 30% apresentam recorrncia em dois anos (Fig. 7.6).
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Fig. 7.6 esquerda observa-se a curva atuarial dos portadores da sndrome de Brugada quanto ocorrncia de taquiarritmias graves ou de morte sbita. direita observam-se as curvas de sobrevida nos pacientes sem tratamento, tratados com drogas e tratados com desfibriladores. Neste ltimo grupo, a mortalidade foi nula.

Em pacientes com ECG tpico espontneo e sem episdio prvio de sncope ou MS recuperada, o prognstico semelhante. Apenas nos assintomticos com ECG normal, s evidenciveis com as provas farmacolgicas, o prognstico benigno. At o presente momento nenhuma droga segura, a despeito de a quinidina e o cilostazol se terem mostrado promissoras. O nico tratamento seguro o cardioversor-desfibrilador automtico implantvel (CDAI), com o qual a mortalidade observada tem sido prxima de zero. Podemos considerar quatro tipos bsicos de pacientes com relao conduta: 1. Sintomticos: o CDAI a escolha; 2. Assintomticos com histria familiar positiva, com TV indutvel por estudo eletrofisiolgico, e com HV prolongado: devem receber o CDAI; 3. Assintomticos sem histria familiar positiva, com TV indutvel por estudo eletrofisiolgico: devem receber o CDAI, e; 4. Assintomticos, com ECG normal que apresenta padro de Brugada somente aps as provas farmacolgicas, sem histria familiar e sem TV indutvel por estudo eletrofisiolgico: no necessitam tratamento.

CONCLUSES
A sndrome de bloqueio de ramo direito, elevao do segmento ST de V1 a V2 ou V3 e morte sbita uma nova sndrome cardiolgica, a ltima descrita no sculo XX. geneticamente determinada, autossmica domi Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA

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nante e afeta a subunidade alfa do canal de Na+ por alterao no cromossomo 3 no gene SCN5A. A histria natural assinala um prognstico sombrio com elevado ndice de MS secundria a surtos de TVPI muito rpidos que degeneram em FV. O nico tratamento seguro at o presente momento o implante do CDAI. Acreditamos que no futuro a soluo definitiva encontra-se na farmacogenmica45 ou na manipulao gentica.

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