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CICATRIZAO DAS FERIDAS CIRRGICAS (2012) Prof. Dr.

Aldo da Cunha Medeiros Titular da Disciplina de Tcnica Operatria-UFRN O incio da cicatrizao ocorre aps a criao de uma ferida, definida como uma leso corporal que normalmente envolve lacerao ou ruptura de uma membrana e danos aos tecidos subjacentes. A leso superficial pode ocorrer pela ao de agentes mecnicos ou trmicos, que levam ruptura da pele e danos ao tecido e sua vascularizao. Em seguida ocorre o sangramento, a leso de endotlio e o extravasamento de protenas intravasculares e extravasculares. Este ambiente serve como um estmulo para hemostasia e inflamao [1]. INCIO DA RESPOSTA LESO Hemostasia A resoluo da leso comea com a hemostasia atravs da vasoconstrio e formao de cogulo, levando cessao do sangramento. Hemostasia conseguida atravs da ativao das plaquetas e da cascata de coagulao [2,4]. Vasoconstrio Ocorre imediatamente aps a leso como mecanismo de defesa principalmente contra a perda sangunea, e dura poucos minutos. A contrao do msculo liso no endotlio a primeira resposta leso vascular. Vasoconstrio reflexa ocorre antes da ativao das plaquetas e da coagulao. O endotlio dos vasos danificados produz seu prprio vasoconstritor, a endotelina. Outros mediadores de vasoconstrio so derivados de catecolaminas circulantes (adrenalina), do sistema nervoso simptico (noradrenalina), alm das prostaglandinas liberadas pelas clulas lesadas. [2] A ativao plaquetria contribui com estmulos adicionais para a vasoconstrio por intermdio dos mediadores bradicinina, fibrinopeptdeos, serotonina e tromboxano [3].

Atuao plaquetria no cogulo As plaquetas so as primeiras clulas a atuarem na resposta leso, na cicatrizao de feridas. As plaquetas ativadas contribuem para hemostasia atravs do processo de adeso, agregao e desgranulao. [4] A agregao plaquetria no meio da matriz de fibrina forma um cogulo e o trombo impede o sangramento contnuo, estabelecendo uma barreira protetora, e fornecendo um reservatrio de substncias liberadas pela desgranulao das plaquetas. A desgranulao envolve a liberao de diversas citocinas, fatores de crescimento e de protenas da matriz armazenada dentro dos grnulos alfa das plaquetas. Estas substncias promovem mecanismos celulares e extracelulares importantes para hemostasia, bem como para vrias outras fases da cura das feridas: deposio de matriz, quimiotaxia, proliferao celular, angiognese e remodelamento [3,6]

RESPOSTA INFLAMATRIA Aps a hemostasia tem incio imediato os mecanismos da inflamao. Ela se evidencia atravs dos sinais fsicos de eritema, calor, edema e dor. No nvel celular a inflamao representada pela dilatao dos vasos, aumento da permeabilidade vascular, e recrutamento de leuccitos para o local da leso. Duas populaes de leuccitos seqencialmente dominam os eventos inflamatrios da cicatrizao de feridas: neutrfilos e macrfagos. Ambos tm funo crtica no desbridamento da ferida, enquanto que os macrfagos tambm promovem o recrutamento e ativao outras clulas necessrias para as etapas subseqentes na cicatrizao de feridas.

Vasodilatao e aumento da permeabilidade O estabelecimento de vasoconstrio para hemostasia dura apenas minutos e em seguida vrios fatores estimulam a resposta inversa que a vasodilatao. Ela mediada pela presena de cininas, histamina, prostaglandinas (especialmente E1 e E2) e leucotrienos. [2] A dilatao vascular aumenta o fluxo sanguneo para a ferida, resultando nos sinais caractersticos de eritema e calor. O aumento do fluxo acelera a chegada de clulas de defesa para a leso e a liberao de mediadores para o local da leso. medida que os vasos se dilatam, formam-se espaos entre as clulas endoteliais, aumentando a permeabilidade vascular. Muitos dos mediadores liberados, entre os quais as prostaglandinas e histamina tambm estimulam o aumento da permeabilidade vascular. Vasodilatao em conjugao com o aumento da permeabilidade permitem o transporte de protenas e componentes celulares para o espao extravascular, de modo que o extravasamento de fluidos e migrao das clulas resultam em edema da ferida.

Migrao de leuccitos e Quimiotaxia Os leuccitos so submetidos ao processo ativo de diapedese, passando do espao intravascular para chegar ao tecido lesado. As selectinas oferecem uma ligao fraca entre os leuccitos e o endotlio capilar. Ligaes mais fortes so criadas entre os prprios leuccitos, as integrinas de superfcie e as molculas de adeso intercelular na superfcie do endotlio. [2] A migrao celular da superfcie endotelial para o espao extravascular das feridas mediada por numerosos fatores qumicos, fenmeno conhecido como quimiotaxia. Agentes quimiotxicos podem incluir fatores de complemento, histamina, produtos bacterianos, prostaglandinas, leucotrienos e fatores de crescimento. Estas substncias atraem neutrfilos, macrfagos e linfcitos para o local da inflamao.

Neutrfilos Os neutrfilos so o primeiro subconjunto de leuccitos a entrar na ferida. Estimulados por prostaglandinas, complemento, interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), fator de crescimento transformador-beta (TGF-) e produtos bacterianos, os neutrfilos chegam ao local da leso em grandes nmeros no prazo de 24 a 48 horas aps a ocorrncia da leso. [3-5]. Neste perodo, os neutrfilos podem constituir at 50% de todas as clulas presentes na ferida. As principais funes de neutrfilos so defender a ferida de bactrias e remover restos de tecidos. Os neutrfilos liberam vrios tipos de enzimas proteolticas, fragmentando as bactrias. Restos de bactrias e de tecidos so removidos da ferida pela fagocitose dos neutrfilos. Alm de proteases, os neutrfilos produzem radicais livres reativos de oxignio, que se combinam com o cloro para tornar as feridas menos susceptveis s bactrias.[7] O papel secundrio de neutrfilos manter a fase inicial do processo inflamatrio atravs da excreo de citocinas.[3] Uma citocina de

particular importncia o TNF-. TNF- amplifica quimiotaxia de neutrfilos e estimula macrfagos, queratincitos, fibroblastos e expresso de fatores de crescimento necessrios na angiognese e sntese de colgeno.[3] Com o tempo, os neutrfilos so eliminados da ferida por apoptose ou so fagocitados pelos macrfagos. Macrfagos Aps 48 a 96 horas aps o ferimento, os leuccitos predominantes nas feridas so os macrfagos. Derivados de moncitos extravasados, os macrfagos so essenciais para cicatrizao de feridas. Eles executam diversas tarefas ao longo de ambos os processos inflamatrios e na fase proliferativa da cicatrizao de feridas. Os macrfagos, da mesma maneira que os neutrfilos, removem da ferida detritos atravs da fagocitose e secreo de proteases. Servindo como uma fonte primria de diversas citocinas e fatores de crescimento, os macrfagos so necessrias para apoiar o recrutamento e ativao celular, a sntese da matriz extracelular, a angiognese e a remodelao. Estimulam a formao de fibroblastos, a sntese do colgeno pelos fibroblastos e a neoformao de vasos sanguneos na ferida. Ao contrrio dos neutrfilos, os macrfagos permanecem dentro de um ferimento at a sua cura completa [3]. FUNES DOS MACRFAGOS NA CICATRIZAO:

Linfcitos Os linfcitos so atrado ao local da leso pela interleucina-2 (IL-2) e outros fatores. Na segunda semana, os linfcitos representam o tipo predominante de leuccitos na ferida. So considerados crticos para as fases inflamatria e proliferativa da reparao. Alm de fornecer imunidade celular para a produo de anticorpos, os linfcitos atuam como mediadores dentro do ambiente da ferida atravs da secreo de linfocinas e estimulam o contato clula a clula entre linfcitos e fibroblastos. Os detalhes de como os linfcitos contribuem para a cicatrizao no so totalmente conhecidos. Mastcitos Os mastcitos podem alcanar um aumento cinco vezes maior em nmero no local da leso. Grnulos do citoplasma dos mastcitos contm histamina, citocinas (TNF-), prostaglandinas e protease. A sua desgranulao leva ao aumento da permeabilidade vascular, ativao celular, deposio de colgeno, e remodelao dos tecidos em

cicatrizao.

FASE PROLIFERATIVA Os eventos da inflamao de levam ao desbridamento e limpeza da ferida. Uma vez desbridada, a cicatrizao das feridas entra em uma etapa conhecida como fase proliferativa de reparao. A proliferao ocorre no perodo de 4 a 12 dias ps-leso. Durante este perodo, fibroblastos, clulas musculares lisas, clulas endoteliais e clulas epiteliais comeam a cobrir o local da leso. Essas clulas restabelecem a continuidade do tecido atravs da deposio da matriz, angiognese e epitelizao.[3] Fibroplasia e fibroblastos Os fibroblastos so uma das ltimas clulas a surgir na ferida (Figura 1). Eles so mobilizados para o local da leso por produtos das linhagens celulares que vieram antes deles. Os primeiros sinais para o recrutamento de fibroblastos vem de produtos derivados de plaquetas: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento insulin-like (IGF-1) e fator de crescimento epitelial. Macrfagos e fibroblastos liberam inmeros fatores de crescimento e citocinas que contribuem para a migrao de fibroblastos: fator de crescimento fibroblstico (FGF), IGF-1, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-1, IL-2, IL-8, PDGF, fator de crescimento transformador- e (TGF-, TGF-) e TNF- .[8,9] Destas substncias, PDGF o mais potente fator de fibroblastos quimiottico e mitognico, estimulador da migrao dos fibroblastos e a sntese de colgeno por essas clulas. [2] H uma segunda populao de fibroblastos que residem dentro da ferida. Eles proliferam menos, sintetizam mais colgeno e se transformam em miofibroblastos, envolvidos na contrao da matriz extracelular. Para exercer a contrao das feridas, os miofibroblastos so ricos em actina e miosina, protenas responsveis pela contrao muscular [3].

Figura 1. Esquema de fibroblasto sintetizando colgeno inicialmente sob a forma de procolgeno, que se transforma em tropocolgeno, polimeriza-se e forma fibras.

Matriz extracelular Alm de mediar a fibroplasia, os fatores de crescimento PDGF e TGF- desempenham um papel importante na matriz extracelular. Ambos estimulam a produo de fibroblastos na matriz. A matriz consiste de monmero de colgeno produzidos por fibroblastos, proteoglicanos e fibronectina. Juntas, essas substncias restabelecem a continuidade do tecido conjuntivo entre as bordas da ferida. Quando a matriz criada, TGF- tambm tem funo importante no restabelecimento da estabilidade estrutural do tecido cicatricial, aumentando a produo de protenas de adeso celular.[10, 11] Sntese de colgeno e Proteoglicanos Colgeno, a protena mais abundante no organismo, existe em pelo menos 20 subtipos.[12] Dois subtipos so importantes para a reparao da ferida (Figura 2). Colgeno tipo I predomina na matriz extracelular da pele intacta. Colgeno tipo III, presente em menor quantidade na pele intacta, torna-se mais capital no processo de cicatrizao de feridas, especialmente na fase inicial da cicatrizao. A sntese de colgeno comea horas aps o ferimento, mas ela no se torna significativa at aproximadamente uma semana aps a leso. A ativao dos fibroblastos para sintetizar o colgeno derivada de fatores de crescimento e das prprias condies metablicas da ferida [7]. A estrutura da molcula do colgeno formada por trs hlices de cadeias polipeptdicas, inicialmente denominada protocolgeno, com cerca de 1000 aminocidos. Ao entrar no retculo endoplasmtico, o tropocolgeno sofre hidroxilao e glicosilao. O processo de hidroxilao dos principais aminocidos do colgeno, prolina e lisina, exige a presena de co-fatores (oxignio e ferro), co-substrato (-cetoglutarato), e um doador de eltron (cido ascrbico) .[3] O procolgeno acondicionado dentro do complexo de Golgi dos fibroblastos e exportado para a matriz extracelular. Dentro do espao extracelular, uma procolgeno-peptidase cliva as extremidades das cadeias, permitindo que haja a polimerizao. [3] Alm do colgeno, os fibroblastos produzem e secretam glicosaminoglicanos. Normalmente, glicosaminoglicanos se unem s protenas para formarem os proteoglicanos, considerados um dos componentes principais do tecido de granulao, tendo uma funo de apoio para a formao de fibrilas de colgeno.

Figura 2. Principais molculas do colgeno. O colgeno tipo III predomina na cicatriz jovem e o tipo I na cicatriz mais resistente, mais tardia, aps a ocorrncia da remodelagem.

Angiognese A leso vascular decorrente da ferida desencadeia o processo de reparao via angiognese. A angiognese comea nos primeiros 1 a 2 dias aps a leso vascular e pode tornar-se evidente em cerca de 4 dias aps a leso. As clulas endoteliais de vnulas intactas migram da periferia para a borda da ferida e novos capilares so formados. [13]. Nas feridas fechadas, neovasos de bordas opostas coalescem para revascularizar a ferida. Ao contrrio de feridas fechadas, os novos capilares de uma ferida aberta fundem-se e crescem na mesma direo, o que contribui para a formao do tecido de granulao. [7] Os eventos da angiognese so regulados por meio de fatores de crescimento (TNF-a, TGF-b, VEGF, FGF, PDGF) derivados de plaquetas, macrfagos e clulas endoteliais danificadas. [13] Alm destes mediadores, o ambiente metablico da ferida influncia a angiognese. Em condies de isquemia, o aumento de lactato, juntamente com a diminuio do pH e oxignio contribuem para a inibio da angiognese [13]. Tecido de granulao um tecido inflamatrio jovem, vermelho, muito vascularizado, formado por: gua, protenas, clulas inflamatrias, fibroblastos, colgeno, citocinas, complemento, glicoprotenas, proteoglicanos, fibrina, neovasos em grande quantidade. Durante o processo de cicatrizao ele sofre o processo de REMODELAGEM, quando ocorrem os seguintes fenmenos: Reabsoro de glicoprotenas, albumina, globulinas; Degradao dos proteoglicanos (cido hialurnico, fibronectina, etc); Reabsoro de gua e eletrlitos; Passa a predominar o colgeno tipo I (80%); o tipo III participa com (20%).

Epitelizao No mesmo modo que a angiognese, a restaurao do epitlio comea precocemente no processo de cicatrizao, mas no facilmente perceptvel at vrios dias aps a leso. A epitelizao restabelece a barreira externa que minimiza as perdas de lquidos e a invaso bacteriana. O processo de epitelizao comea com espessamento da epiderme ao longo das bordas da ferida. [3] As clulas basais nas margens da ferida de alongam, emitem prolongamentos semelhana de pseudpodes, e os hemidesmossomos que as unem so desfeitos, bem como a laminina da camada basal, permitindo a migrao das clulas epiteliais. [2] Os movimentos migratrios so facilitadas pela expresso de novas integrinas na superfcie celular. A produo de actinomiosina nos miofibroblastos, que induzem o mecanismo de contrao das feridas, tambm contribui para a progresso de clulas atravs da ferida em cicatrizao.[13] As clulas epiteliais so capazes de secretar metaloproteinase para quebrar a fibrina, facilitando o processo de migrao celular. (Figura 3). O movimento das clulas basais ocorre paralelamente orientao das fibras de colgeno presentes na ferida, fenmeno conhecido como guia por contato. As clulas epiteliais continuam a proliferar e migrar at que encontrem as clulas da borda oposta da ferida, quando concludo o fenmeno migratrio [2]. Uma nova camada de epitlio criada e as clulas se diferenciam, transformando de clulas alongadas em cuboidais, com aparncia de clulas basais, quando novamente so unidas atravs de hemidesmossomos na membrana basal da

pele. Proliferao celular subsequente leva ao re-estabelecimento da epiderme com mltiplas camadas celulares.[2] Os eventos da epitelizao so influenciados por sinalizaes intercelulares, fatores do crescimento e pelas condies metablicas intrnsecas da prpria ferida. A baixa tenso de oxignio que ocorre aps a leso estimula a produo de TGF-, que ajuda a diferenciao das clulas epiteliais permitindo a migrao e mitognese. O TGF- e o fator de crescimento de queratincitos (KGF) estimulam diretamente a replicao cellular. Em uma etapa posterior, o contrrio ocorre quando h a angiognese: a elevada tenso de oxignio estimula a diferenciao de clulas epiteliais, para completer os eventos da epitelizao.[7]

Figura 3. Epitelizao de ferida: observa-se na figura esquemtica a migrao de clulas epiteliais da suprfcie para a profundidade da ferida e em seguida a proliferao dessas clulas at a superfcie, at fech-la.

FUNES DA EPITELIZAO Proteo das feridas contra bactrias; Proteo contra agentes fsicos e qumicos; Proteo contra perda de lquidos e eletrlitos; Efeito esttico; Vedao de anastomoses digestivas. A maturao do colgeno O ltimo e mais longo fenmeno de cicatrizao da ferida a maturao do colgeno, iniciando na primeira semana aps a leso, continuando por 12 a 18 meses. Durante este perodo, a matriz de colgeno continuamente sofre reabsoro e deposio no processo de remodelao. A matriz inicial de colgeno difere em contedo e organizao daquela do tecido normal, no lesado. A matriz de colgeno da ferida jovem contem de 20% de colgeno tipo III, o que torna essa matriz muito frgil. Alm disso, as fibrilas de colgeno da matriz so altamente glicosiladas e finas. Elas so dispostas paralelamente e no se entrelaam. Aps uma semana de evoluo, a resistncia da ferida atinge apenas 3%

daquela do tecido normal. As colagenases e proteinases degradam as fibrilas de colgeno jovem e novo colgeno continua sendo depositado pelos fibroblastos [11].

Figura 4. A figura demonstra que aps o 21 dia de cicatrizao, (em trabalho experimental em ratos), a resistncia das feridas continua aumentando e a produo de colgeno (hidroxiprolina) estabiliza. Neste momento, comea a maturao do colgeno com formao de ligaes covalentes cruzadas intra e intermoleculares, e o fenmeno prossegue por muito tempo. Esse novo colgeno tem fibras mais espessas, resistentes e mais organizadas, quando a lisiloxidase promove a ligao cruzada entre as fibras de colgeno. No processo de maturao de fibrilas de colgeno solveis se transformam em colgeno insolvel, altamente resistente. So as ligaes qumicas covalentes cruzadas as responsveis diretas pela maturao[11]. Elas ocorrem progressivamente, principalmente nas cadeias laterais de dois aminocidos, prolina e lisina, aps sofrerem hidroxilao. So ento formadas ligaes covalentes inter e intramoleculares complexas e estveis, com a participao da hidroxila desses aminocidos (Figura 4). Para que haja maturao do colgeno indispensvel a presenca de cido ascrbico (vitamina C), oxignio e ferro, que so co-fatores da hidroxilao da prolina e lisina [11]. Passados cerca de 20 dias, no processo denominado remodelagem do tecido de granulao, o contedo de colgeno tipo I passa a 80% e de colgeno tipo III 20%. Aps cerca de 3 semanas, a resistncia da ferida aumenta em 30%. Aps 3 meses, atinge 80% da resistncia do tecido original.[10] As feridas cicatrizadas no atingem a mesma resistncia do tecido original. A capacidade de se aproximar da resistncia mxima, prxima do tecido original, depende do tamanho da ferida, da profundidade, localizao e tipo de ferida (traumtica ou cirrgica), do estado nutricional (albuminemia, vitamina C, vitamina A), dos cuidados no tratamento das feridas e da sade geral dos indivduos. A compreenso da fisiopatologia da cicatrizao das feridas crucial para o cirurgio. Limitaes intrnsecas e extrnsecas dos pacientes afetam cada fenmeno desse processo complexo, de modo que entender bem sua biologia pode influenciar o tratamento bem sucedido das feridas cirrgicas e tambm das traumticas.

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