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MINISTRIO DA EDUCAO UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS INSTITUTO DE BIOLOGIA DEPARTAMENTO DE ZOOLOGIA E GENTICA Maro 2008 Texto Didtico (revisado

em agosto 2008) Dr Judith Vigas, Prof Adjunta BIOLOGIA MOLECULAR Parte III TRANSCRIO EM RNA 1. INTRODUO Assim como o DNA e o RNA possuem estruturas anlogas, tambm o processo de transcrio assemelha-se ao de replicao. A transcrio ou sntese de RNA necessria para a formao de todos os tipos de RNA. O RNA o intermedirio do DNA na sntese protica, sua atuao essencial, pois soluciona alguns problemas que ocorreriam se o DNA agisse diretamente na sntese de protenas, que seriam, por exemplo: Envolvimento de toda molcula de DNA: apesar de ser necessria apenas a sntese de uma determinada protena (por exemplo, aquela codificada pelo gene ), o DNA ao envolver-se diretamente estaria envolvendo nesta sntese, tambm, todos os seus outros genes e no apenas o gene alfa; Associao do DNA com histonas: em eucariotes, o DNA est associado com vrias molculas, principalmente com as protenas histnicas, compondo os cromossomos, o que dificulta sua ao direta na sntese protica; Localizao nuclear do DNA: tambm, em eucariotes, o DNA est confinado ao ncleo, enquanto que a sntese de protenas ocorre em nvel citoplasmtico. Desta maneira, o DNA transcreve-se em RNA, para que este aja como seu intermedirio na formao do produto gnico. A transcrio, apesar de anloga replicao, difere em alguns pontos: a replicao envolve toda a molcula de DNA, enquanto que a transcrio envolve apenas a parte da molcula de DNA que necessita ser transcrita, ou seja, aquela parte relativa a um ou poucos genes;

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na replicao, ocorre a abertura de toda a molcula do DNA, enquanto que na transcrio ocorre a abertura de parte da molcula de DNA, ou seja, aquela parte relativa a um ou poucos genes; na replicao, ambos os filamentos da dupla hlice de DNA servem de modelo para a sntese dos filamentos novos, enquanto que na transcrio apenas parte do filamento do DNA (o filamento modelo ou molde) serve de modelo para a sntese de um determinado RNA; o filamento do DNA, que complementar poro do filamento modelo, no possui codificao gentica para este determinado gene ou genes.

importante ressaltar que o RNA transcrito pode ser qualquer tipo de RNA, desde um RNA mensageiro (mRNA), como um RNA funcional (tRNA, rRNA, snRNA, siRNA, etc..), pois todos tem sua codificao gentica no DNA. 2. TRANSCRIO A transcrio a sntese de uma molcula de RNA a partir do molde de um dos filamentos de DNA. Assim como na replicao do DNA, a transcrio em RNA mediada por uma enzima, a RNA polimerase, que faz o alinhamento de nucleotdeos, s que neste caso, alinha os ribonucleotdeos trifosfatados (ATP, GTP, CTP e UTP) ao longo de um dos filamentos de DNA, tambm, sempre no sentido 5 3. Assim como os filamentos novos do DNA so complementares aos filamentos antigos, os transcritos de RNA so complementares ao seu modelo de DNA, ou seja, ao pedao de filamento de DNA que lhe serviu de molde. Conseqentemente, a seqncia de nucleotdeos no RNA ser idntica do filamento no modelo do DNA, exceto pelos nucleotdeos de Timina, que sero trocados pelos de Uracila, conforme Figura 1.

Figura 1: Esquema mostrando pedao de dupla cadeia do DNA, um gene, e seu mRNA transcrito. Neste caso o filamento modelo o 3-5, enquanto o filamento no modelo o 5-3. 2
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O fato da seqncia de nucleotdeos do RNA ser idntica do filamento no modelo do DNA (com exceo da Timina trocada por Uracila) faz com que o filamento no modelo do DNA seja chamado de filamento ou fita codificadora. Os genes a serem transcritos no esto todos no mesmo filamento da cadeia de DNA. De acordo com a Figura 2, alguns genes podem estar um dos filamentos (3-5) e outros no filamento oposto (5-3).

Figura 2: Dupla cadeia de DNA, mostrando trs genes, dos quais dois so transcritos na cadeia 5-3 e apenas um transcrito na cadeia 3-5, conforme Griffithts et al (2008). [cada reta cinza com blocos azuis=um filamento do DNA, vermelho ondeado com seta=RNA]

A transcrio necessita ser um processo muito preciso, deve ser bem sinalizado, pois o gene a ser transcrito um pequeno pedao de uma molcula muito longa de DNA. A transcrio tem trs momentos essenciais que so denominados de iniciao, alongamento e finalizao ou terminao, os quais apesar de serem basicamente semelhantes em procariotes e eucariotes tm diferenas importantes. 2.1. Processo de transcrio em procariotes A RNA polimerase de procariotes uma enzima complexa constituda de cinco cadeias polipeptdicas diferentes: , , , e . A subunidade sigma () liga-se fracamente ao complexo enzimtico, podendo desligar-se do mesmo, o qual tem funo polimerase apenas com as outras quatro cadeias (, , e ). A subunidade faz o reconhecimento certo do ponto de incio da transcrio e desliga-se da RNA polimerase, logo que esta inicia a transcrio. O fator sigma de extrema importncia: (1) a RNA polimerase pode transcrever mesmo sem o auxlio do fator sigma, mas ocorrero erros em relao ao incio da transcrio, e (2) se aps o

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incio da transcrio, o fator no for desligado da RNA polimerase, a transcrio ser abortiva. Em procariotes, a RNA polimerase (RNApol) liga-se ao promotor. O promotor uma seqncia especfica do DNA, localizada prxima do incio da regio a ser transcrita. A primeira base a ser transcrita est sempre na mesma localizao, logo aps o promotor, e designada stio de iniciao. Esta primeira base a ser transcrita numerada como +1, por conveno (Figura 3). Como a direo da transcrio 53, geralmente a extremidade 5 desenhada na esquerda e a 3 desenhada na direita (seguindo a direo da escrita ocidental). Assim, pode-se desenhar o stio de iniciao direita do promotor. [Desenhar um cido nuclico ir colocando as suas bases nitrogenadas, sempre da extremidade 5 para a 3, para que ele seja sintetizado em laboratrio, por exemplo. Assim, se for pedido um RNA com o seguinte desenho AACGUAGC, isto indica que ele tem direo 5- AACGUAGC -3 e no a direo 3- AACGUAGC -5]

Figura 3: (a) Filamento de DNA de procariote mostrando processo de transcrio a partir do stio de iniciao +1; (b) Bases nitrogenadas de fortes promotores de Eschirichia coli, mostrando seqncias de consenso da maioria dos promotores desta bactria (Griffiths et al, 2008).

Diz-se que o promotor est upstream do stio de iniciao (+1), porque ele est localizado na frente do stio de iniciao, na direo oposta da transcrio. [upstream = rio acima, contra a corrente]. Se estiver downstream do stio de iniciao (+1), porque est localizado depois do stio de iniciao, na direo da transcrio. [downstream = a jusante, rio abaixo]. Nucleotdeos upstream do stio de iniciao so indicados por um

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sinal negativo (-) antes do seu nmero de ordem e aqueles downstream, por um sinal positivo (+). Ao estudar, pela primeira vez, os promotores de diferentes genes isolados de Eschirichia coli, os pesquisadores verificaram que, aproximadamente, nas localizaes 10 e 35 pares de bases upstream, ou seja, na altura dos nucleotdeos -10 e -35, havia seis nucleotdeos que eram idnticos em todos os genes estudados, e que foram chamados de seqncias de consenso. As outras seqncias de nucleotdeos dos genes eram diferentes, as seqncias de nucleotdeos dos promotores tambm eram diferentes, mas as seqncias de consenso eram idnticas ou praticamente idnticas. Estas seqncias de consenso so muito importantes na transcrio e mostraram-se muito importantes nos processos de biotecnologia, de modo geral. Iniciao da transcrio (Figura 4): A RNA polimerase liga-se, inespecificamente, ao DNA e desliza ao longo da dupla hlice at que a subunidade sinalize o incio da transcrio, ligando-se s seqncias de consenso (-10 e -35) do promotor, formando um forte complexo RNApol-promotor. Ento, a RNApol abre a dupla hlice de DNA, formando uma bolha de transcrio, e a transcrio iniciada pela polimerizao dos ribonucleotdeos livres, a partir stio iniciador.

Figura 4: Ligao da RNA polimerase ao promotor, com a subunidade reconhecendo as seqncias de consenso (-10 e -35), ocorre a abertura da dupla hlice de DNA, formando uma bolha de transcrio, e a transcrio iniciada pela polimerizao dos ribonucleotdeos livres, a partir stio iniciador, enquanto a subunidade se desliga da RNA pol (Griffiths et al, 2008).

Alongamento da transcrio (Figura 5a): A subunidade desliga-se do core da RNApol. A RNApol continua migrando ao longo do DNA, desnaturando-o, abrindo a dupla hlice, continuando a expor as seqncias de nucleotdeos a serem copiadas, alinhando os nucleotdeos livres em seus locais corretos (de acordo com o pareamento complementar de bases, formando um DNA-RNA hbrido) e, com isso, alongando a cadeia de RNA.
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Conforme a cadeia de RNA vai sendo sintetizada e a RNApol vai avanando sobre o filamento molde de DNA, o RNA nascente vai se soltando e a prpria RNApol vai renaturando o DNA, na regio imediatamente posterior da sntese, ou seja, a dupla hlice de DNA volta a fechar-se logo aps a passagem da RNApol e de ter ocorrido o desprendimento da cadeia de RNA nascente. Trmino ou finalizao da transcrio (Figura 5b): A transcrio terminar quando houver uma sinalizao de trmino, que pode ser (1) a formao de uma ala (grampo de terminao) do prprio RNA nascente, o que ir desestabilizar, isto , separar o DNA-RNA hbrido, ou (2) a presena do fator r, protena que se liga ao DNA, no ponto final da transcrio, e que barra a continuidade da RNA polimerase, a qual, ento, se desliga do DNA e da cadeia de RNA.

Figura Figura 5: (a) Alongamento da transcrio mostrando a abertura e o fechamento da bolha de transcrio conforme ocorre o alongamento da cadeia de RNA; (b) Finalizao da transcrio devido formao de grampo de terminao na cadeia de RNA nascente (Griffiths et al, 2008)

A funo da RNA polimerase, portanto, alm de alinhar os ribonucleotdeos complementares cadeia molde do DNA de: encontrar o incio correto da transcrio, atravs da subunidade sigma; abrir a dupla hlice de DNA; manter as fitas do DNA separadas na regio de sntese; expor as seqncias de nucleotdeos a serem copiadas; alinhar os nucleotdeos livres; manter estvel o DNA-RNA hbrido na regio de sntese; renaturar o DNA na regio imediatamente posterior da sntese; sozinha ou com auxlio de protena(s) especfica(s), terminar a sntese do RNA.

A cadeia de RNA em crescimento vai se destacando da cadeia modelo e a molcula de DNA, na parte que j foi percorrida pela RNA polimerase, pode aceitar outra RNA polimerase formando novo complexo e iniciando outro ciclo de transcrio ou vai se
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fechando caso a transcrio seja encerrada. Esta uma maneira de controle gnico, pois sero produzidas tantas cadeias de RNA sobre o molde de um nico gene, quantas forem necessrias, basta que os genes sejam percorridos pelo nmero necessrio de RNA polimerases. No caso dos RNA ribossmicos (rRNA), que so necessrios constantemente e em grandes quantidades por todas as clulas dos organismos, alm deste controle, ainda os prprios genes esto duplicados vrias vezes. No caso de genes como os para rRNAs, em que h uma grande demanda de sntese, formam-se figuras tipo folhas ou rvores de Natal, vistas ao microscpio eletrnico (Figura 6).

Figura 6: Dois genes idnticos de rRNA sendo transcritos: as partculas observadas nos finais 5 de cada rRNA nascente so, provavelmente, protenas ribossomais que j esto se complexando com estes rRNAs (Alberts et al., 2008).

2.2. Transcrio em eucariotes O processo de transcrio descrito at aqui o que ocorre em procariontes, geralmente o de E. coli, que melhor estudado e descrito em livros. A transcrio em eucariotes, apesar de seguir as mesmas regras bsicas, um processo bem mais complexo e ser visto neste texto de maneira simplificada, pois a diversidade ocorrente, no s entre organismos, mas tambm entre clulas, aumenta a complexidade e dificulta o estudo. Isto se deve, principalmente, a trs fatores: 1) Os genomas eucariotos so maiores que os procariotos, mas ao mesmo tempo, os eucariotos tm muito mais material gentico no codificante do que os procariotos. Uma bactria tem 1 gene por 1.400 pares de bases (pb), uma drosfila tem 1 gene por 9.000 pb e um ser humano tem 1 gene por 100.000 pb. Observa-se que a densidade gnica muito maior numa bactria do que num ser humano ( em mamferos). Esta baixa densidade gnica em mamferos faz com que a transcrio, principalmente a iniciao da transcrio, seja uma etapa muito complicada, pois em organismos multicelulares, procurar um determinado gene, numa determinada clula, num determinado momento de vida do organismo, semelhante a procurar uma agulha num palheiro (Griffiths et al,
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2008). Devido a isto, em eucariotes existem, pelo menos, cinco RNA polimerases (RNApol) diferentes, cada uma envolvida na sntese de RNAs especficos: **RNApol I transcreve os genes dos RNA ribossmicos: rRNAs 18S, 28S e 5,8S; **RNApol II transcreve os genes que codificam protenas, os pr-mRNAs, que sero processados em um ltimo transcrito que so os mRNAs, e mais alguns genes para snRNAs e snoRNAs (small nuclear RNAs & small nucleolar RNAs); **RNApol III transcreve todos tRNAs, o rRNA 5S, alguns snRNAs e pequenos RNAs. As RNA polimerases de eucariotes sempre necessitam de protenas auxiliares, os fatores de transcrio, cuja funo reconhecer o promotor, ligar-se ao DNA, interagir com outros fatores formando um complexo ao qual se associa a RNA polimerase. 2) Os eucariotes possuem ncleo, onde est situado o genoma, o que j no acontece com os procariotes. Em procariotes, a informao do RNA quase que imediatamente traduzida em cadeia de aminocidos (polipeptdeo), o que no ocorre com os eucariotos, em que a transcrio e a traduo esto espacialmente separadas. Nos eucariotos, a transcrio ocorre no ncleo e a traduo ocorre no citoplasma. Assim, antes que os RNAs transcritos saiam do ncleo, eles devem ser modificados de vrias maneiras, dependendo de seu tipo, o chamado processamento do RNA.

Figura 7: Diferenas entre o destino do RNA transcrito em procariotes e em eucariotes (Griffiths et al, 2008).

3) O DNA dos eucariotos alm de estar confinado ao ncleo, est complexado com diversas protenas formando os cromossomos e, tanto para replicar, como para transcrever, necessita estar desbloqueado, isto no pode estar muito compactado com as protenas cromossmicas, como ocorre quando a clula est em diviso.
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2.3. Processamento do RNA Aps a transcrio, desfeito o complexo transcricional e o RNA sintetizado, aps seu processamento, ir rumar para o local de sua atividade fisiolgica: o mRNA e os tRNAs iro para o citoplasma, enquanto o rRNA permanecer em nvel de nuclolo para complexar-se com as protenas ribossmicas e, ento, j como parte integrante das subunidades ribossomais, migrar para o citoplasma, atravs dos poros do envelope nuclear, posicionando-se nos locais de sntese protica. Os rRNAs so clivados e ligam-se a protenas ribossmicas especficas no nuclolo; os tRNAs sofrem metilao em algumas de suas bases e reduo de comprimento atravs de clivagem e os mRNAs passam por um processamento mais complexo denominado de emenda/juno ou splicing. Os rRNAs transcritos so denominados de transcritos primrios, no representando a molcula de rRNA funcional, que s estar pronta aps adio, deleo ou modificao de poucos ou vrios nucleotdeos. Os rRNAs e tRNAs so, normalmente, processados tanto em procariotes como em eucariotes. Os mRNAs so processados apenas em eucariotes (Figura 8).

Figura 8: Adio do cap na extremidade 5 e da cauda poli-A na extremidade 3 do mRNA eucarioto, antes de seu processamento (splicing ou emenda), modificado de Alberts et al (2008).

O transcrito primrio ou precursor de mRNA ou pr-mRNA (tambm chamado de hnRNA=RNA heterogneo nuclear) possui seqncias que no so includas na forma final do mRNA, os ntrons, e seqncias que sero mantidas, aps o processamento deste cido nuclico, os xons. Com algumas excees, a presena de xons e ntrons caracterstica de eucariotes. Alm disso, o mRNA, antes mesmo de terminada sua transcrio, recebe a ligao de um nucleotdeo de guanina metilado (7metilguanilato) na extremidade 5, que chamado de cap (=capacete ou quepe) e cujas funes so a proteo contra a ao de exonucleases e o reconhecimento, pelo
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ribossomo, do stio de incio de sntese protica. Aps o final da transcrio, adicionada uma cauda de poli-A extremidade 3 do mRNA, com cerca de 200 resduos de adenina. Aps a adio do cap, da cauda poli-A e, s vezes, da metilao de adeninas, o pr-mRNA precisa sofrer o processo de exciso de ntrons e juno de xons, chamado de RNA splicing (splicing = ao de emendar ou de unir; unio; emenda), emenda do RNA ou recomposio do mRNA. Este processo realizado, principalmente, por pequenas ribonucleoprotenas nucleares (snRNPs=small nuclear ribonucleoproteins ou snurps). Conforme o mRNA vai sendo transcrito, os snRNPs ligam-se em cada extremidade do ntron com a finalidade de aproximar estas extremidades, formando uma ala com o ntron e aproximando os xons separados pelo mesmo. Clivagens e ligaes ocorrem, unindo os xons e liberando ntrons em forma de lao (Figura 9).

Fotografia de microscpio eletrnico de Spliceossomo processando Processo de splicing(Griffithts et al, 2008) mRNA (Snustad e Simmons, 2003) Figura 9: Esquema e fotografia do processamento do mRNA

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Cada snRNP formado por 6-10 protenas associadas a pequenas molculas de pequenos RNAs nucleares (snRNAs=small nuclear RNAs), com cerca de 100 a 300 nucleotdeos. A reunio de vrios snRNPs com outras protenas, durante o processamento do RNA forma o spliceossomo, complexo com tamanho semelhante ao de um ribossomo (3 x 103 KDa) e que no atravessa os poros nucleares (Figura 9). Aps a ocorrncia da emenda do RNA, protenas receptoras, localizadas prximas aos poros nucleares, reconhecem o mRNA e o transportam ativamente para o citoplasma. O processamento dos rRNAs e tRNAs feito, geralmente, atravs da clivagem do precursor de RNA por enzimas tipo RNAases ou ribonucleases (Figura 10).

Figura 10: Esquema do processamento por clivagem do rRNA 45S em mamferos

Outras RNA polimerases: RNA polimerase de mitocndria: sintetiza os RNAs da mitocndria, codificada no ncleo e tm apenas uma subunidade, sendo similar s RNA polimerases de bacterifagos; RNA polimerase de cloroplasto: sintetiza os RNAs do cloroplasto, codificada pelo DNA do cloroplasto e semelhante s RNA polimerases de bactria.

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2.4. Protenas (resumo resumido) As protenas so grandes molculas que se constituem de seqncias lineares de aminocidos ligados uns aos outros por ligaes peptdicas, formando assim as cadeias polipeptdicas ou, simplesmente, polipeptdios. Os tipos de aminocidos normalmente encontrados nas protenas, em nmero e seqncias diversas para cada tipo, so em nmero de 20. A estrutura primria (nmero e seqncia de aminocidos) das protenas contm toda a informao necessria para dirigir o enrolamento do polipeptdio numa conformao tri-dimensional para sua funo. Existem vrios tipos funcionais de polipeptdios, como, por exemplo, as enzimas, os anticorpos, os hormnios, os elementos estruturais e outras protenas. A estrutura secundria das protenas um enrolamento helicoidal (geralmente alfa-hlice) e/ou uma lmina dobrada. Estes apresentaro dobramento e enrolamento caractersticos, levando a uma conformao tri-dimensional chamada de estrutura terciria. Algumas protenas como, por exemplo, a hemoglobina, so compostas de mais do que uma cadeia polipeptdica. Quando uma protena, para ser funcional, necessita da unio de duas ou mais cadeias polipeptdicas (iguais ou diferentes), diz-se que tem estrutura quaternria. Aps a sntese, as protenas podem ser modificadas no sentido de ligar-se a grupos de lipdios ou carboidratos. Algumas vezes, os resduos aminocidos podem, tambm, ser modificados, como o caso da hidroxilao da prolina e da lisina nas cadeias polipeptdicas do colgeno e a acetilao do grupamento amino terminal de muitas protenas como, por exemplo, as cadeias de hemoglobina.

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Figura 11: Estrutura das protenas, segundo Griffiths et al (2008).

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