2/17/2014

1
Respostas Celulares ao Estresse e
aos Estmulos Txicos
- ADAPTAO E LESO REVERSVEL
Prof. Jos Eduardo Baroneza
O que uma clula sadia e a partir de
quando a clula deixa de ser sadia e passa a ser
considerada doente?
HOMEOSTASE SADE CELULAR
O que faz a clula se
tornar doente?
HIPOXIA
DEFINIO: Dano celular decorrente da diminuio da tenso de oxignio.
Diminuio da [ ] do oxignio atmosfrico
Funo pulmonar anormal
Diminuio da capacidade de transporte do oxignio no sangue
CONSEQUNCIAS:
Diminuio do ATP
Aumento da gliclise anaerbica
Diminuio do pH intracelular por acmulo de cido ltico
Disfuno celular
Morte celular necrtica (picnose e carilise nuclear,
hipereosinofilia)
Em alguns casos pode ocorrer morte celular apopttica
ISQUEMIA
DEFINIO: Dano celular decorrente da diminuio ou ausncia do fluxo
sanguneo.
CONSEQUNCIAS:
Hipxia e caractersticas associadas a esta.
2/17/2014
2
Leso induzida por radicais livres
DEFINIO: Radicais livres so compostos qumicos ativos que podem reagir de
forma direta com protenas, lipdios e DNA. So gerados predominantemente a
partir do metabolismo do oxignio.
PROTEO CELULAR CONTRA RADICAIS LIVRES:
Sistema P450, glutationa, catalase
CONSEQUNCIAS:
Perda de funo de macromolculas que reagem com radicais
livres
Gerao de acmulos celulares (molculas que reagiram com os
radicais) e agregao para formar o pigmento lipofuscina
Induo de morte celular por apoptose
Leso inflamatria
DEFINIO: Ocorre em consequncia das inflamaes. O recrutamento de
clulas de defesa pode gerar acmulo de radicais livres no tecido.
CONSEQUNCIAS:
Danos celulares causados pelos radicais livres.
Leso infecciosa
DEFINIO: Ocorre quando agentes infecciosos danificam clulas pela
produo de toxinas e enzimas degradativas ou por resultarem em disfuno
celular (leso por vrus)
CONSEQUNCIAS:
Diretas (agente infeccioso) e indiretas (inflamao).
Leso Fsica
FSICA: Ocorre em consequncia de traumas mecnicos e radiaes
CONSEQUNCIAS:
Radiaes ionizantes pode quebrar o DNA e radiaes no ionizantes pode promover a
formao de dmeros de timidina, que induzem apoptose se no forem reparados
2/17/2014
3
Outras leses
QUMICA
NUTRICIONAL
GENTICA
Clulas que sofrem estresses
podem sobreviver?
Depende da intensidade do
estresse
Se o estresse clula for excessivo, mas dentro de um
limite compatvel com a vida celular, ela pode se adaptar.
ADAPTAES: Respostas estruturais e funcionais REVERSVEIS a
estresses fisiolgicos e a alguns estmulos patolgicos, durante os
quais estados constantes novos , porem alterados, so alcanados
permitindo que a clula sobreviva e continue a funcionar. Quando o
estresse eliminado a clula/tecido pode voltar a seu estado original,
sem ter sofrido qualquer consequncia danosa.
HIPERTROFIA HIPERPLASIA ATROFIA METAPLASIA
ALGUNS ESTMULOS NOCIVOS NO LETAIS QUE OCASIONAM
ADAPTAES CELULARES
Demanda aumentada, estimulao aumentada HIPERPLASIA E HIPERTROFIA
Decrscimo de nutrientes, estimulao diminuda ATROFIA
Irritao crnica (Fsica ou qumica) METAPLASIA
CASO CLNICO
2/17/2014
4
E se o estresse clula for mais
forte do que a capacidade da
clula se adaptar, esta pode sofrer
leso celular, reversvel ou
irreversvel
LESES: Se os limites da resposta adaptativa forem ultrapassados ou
se as clulas forem expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas
de nutrientes essenciais, ou ficarem comprometidas por mutaes
que afetem os constituintes celulares essenciais, sobrevm uma
sequncia de eventos, chamada leso celular. A leso celular
reversvel at certo ponto, mas se o estmulo persistir ou for intenso
o suficiente desde o incio a clula sofre leso irreversvel e
finalmente morte celular.
CARATERSTICA CELULAR
INTENSIDADE
DO ESTRESSE
ADAPTAO
LESO REVERSVEL
LESO IRREVERSVEL
REDUO DO SUPRIMENTO DE OXIGNIO; LESO QUMICA; INFECO BACTERIANA
AGUDA E TRANSITRIA Leso aguda reversvel
Tumefao celular degenerao gordurosa
PROGRESSIVA E GRAVE Leso Irreversvel Morte celular
Necrose
Apoptose
EXEMPLO: Relaes entre clulas musculares cardacas normais, adaptadas,
lesadas de modo reversvel e mortas
Alm da variao de tamanho e forma, visveis
facilmente em microscopia ptica, existem outras
formas de saber se uma clula est em processo
de adaptao ou leso celular?
Acmulos intracelulares de vrias substncias, incluindo protenas,
lipdios, carboidratos e ons indicam qual o estado geral da clula
2/17/2014
5
CASO CLNICO
Homem de 79 anos teve uma exciso cirrgica e o material foi submetido a anlise
patolgica. Observou-se a presena de calcificao entre as paredes dos vasos
sanguneos.
Adaptao celular
em detalhes
HIPERTROFIA
DEFINIO: Aumento do tamanho das clulas que resulta em aumento do
tamanho do rgo
Pode ser fisiolgica ou patolgica e causada por aumento da demanda
funcional ou estimulao com hormnios de crescimento
Ocorre normalmente em clulas com baixa taxa de renovao celular, como
msculo esqueltico e cardaco.
Envolve aumento da produo de protenas celulares
Pode ocorrer hipertrofia de organelas celulares. Exemplo: Hipertrofia de
retculo endoplasmtico agranular (liso) em alcolistas.
HIPERTROFIA FISIOLGICA NO TERO
tero normal (Macroscopia) tero normal (Microscopia) tero gravdico (microscopia)
HIPERPLASIA
DEFINIO: Aumento do nmero de clulas em um rgo ou tecido resultando
geralmente no aumento da massa do rgo ou tecido
Ocorre se a populao celular capaz de se dividir. Pode ser fisiolgica
(hormonal ou compensatria) ou patolgica.
Hiperplasia fisiolgica hormonal aumenta a capacidade funcional de um
tecido quando necessrio (Ex: crescimento de mamas)
Hiperplasia fisiolgica compensatria aumenta a massa do tecido aps leso
Hiperplasia patolgica decorre de excesso de hormnios ou fatores de
crescimento atuando em clulas alvo.
Caso clnico
A hiperplasia adrenal congnita (HAC) a principal causa de genitlia ambgua na
infncia. Os autores relatam um caso de HAC com virilizao extrema diagnosticado
somente aps a adolescncia Descrio clnica: Paciente de 26 anos com genitlia
ambgua, hirsutismo pronunciado, hipertrofia muscular, baixa estatura e amenorria
primria. Avaliaes clnico-laboratoriais concluram sexo gentico e psicolgico
feminino e testes genticos identificaram mutao no gene da CYP21A2. Reposio
de glicocorticide foi iniciada na vida adulta, seguida de estrgeno, dando incio ao
menacme. Foi ento realizada genitoplastia feminilizante. Pesquisa de mutaes do
gene CYP21A2 resultou nos gentipos que caracterizam o quadro clnico instalado.
Comentrios: O aconselhamento gentico na HAC de grande valia quando a
presena da forma clssica da doena conhecida na famlia. Nos demais casos,
como o presente relato, o exame fsico da genitlia de recm-nascidos so de
extrema importncia na suspeita de HAC, porque permite a instaurao de
teraputica para prevenir virilizao, baixa estatura e demais conseqncias
biopsicossociais da doena diagnosticada e tratada tardiamente.
2/17/2014
6
HIPOPLASIA CONGNITA DA ADRENAL
Mutaes em CYP21A2
Pouco cortisol
Excesso de ACTH
Nveis de cortisol regulados
NIVEIS DE ANDRGENOS
DEMASIADAMENTE
AUMENTADOS
MASCULINIZAO
ATROFIA
DEFINIO: Diminuio do tamanho de um rgo ou tecido que resulta na
diminuio do volume das clulas
Decorre da diminuio da sntese protica e da degradao de protenas
citoplasmticas
Pode ser acompanhada de autofagia
Pode ser fisiolgica (exemplo: desaparecimento da notocorda no
desenvolvimento) ou patolgica
CAUSAS COMUNS DE ATROFIA:
- Reduo da carga de trabalho (desuso)
- Perda de inervao (Ex: Leso nos nervos causa atrofia muscular)
- Diminuio do suprimento sanguneo (Ex: Atrofia senil)
- Desnutrio (Ex: caquexia)
- Perda de sinalizao endcrina (Ex: Atrofia ps menopausa)
- Presso (Ex: tumores que atrofiam orgos anexos)
ATROFIA SENIL
JOVEM IDOSO SULCOS E GIROS
METAPLASIA
DEFINIO: uma alterao reversvel na qual um tipo celular substitudo
por outro tipo celular. Ela representa uma substituio adaptativa de clulas
sensveis ao estresse por tipos celulares capazes de suportar ambientes mais
hostis.
Metaplasia do epitlio simples colunar ciliado para
epitlio estratificado pavimentoso em fumantes
Metaplasia no epitlio respiratrio
Origem: Tabagismo
Epitlio respiratrio normal
Epitlio respiratrio metaplsico
Quando as clulas so estressadas
to excessivamente que no so
capazes de se adaptar ocorre
leso celular
2/17/2014
7
Como possvel identificar clulas
em processo de leso celular em
microscopia ptica?
LESO REVERSVEL
- Tumefao celular Decorrente de falha das bombas inicas na
membrana. Observam-se pequenos vacolos claros dentro do
citoplasma, distendidos e separados do retculo endoplasmtico.
- Degenerao gordurosa Decorrente de leso hipxica,
metablica ou txica. Observam-se numerosos vacolos lipdicos no
citoplasma.
Tumefao celular no fgado. Neste fgado, proveniente de um paciente que morreu
em estado de choque, observa-se acmulo de gua em hepatcitos, que ficam com
citoplasma claro e vacuolizado. H tambm aumento do volume celular
Degenerao gordurosa no fgado
AS CLULAS DANIFICADAS PRODUZEM PROTENAS
QUE AS PROTEGE DA LESO
As clulas danificadas inativam genes que codificam protenas estruturais
normais
Ativam genes que codificam um grupo de protenas com funo de proteo e
organizao celular (GENES DO ESTRESSE CELULAR)
Protenas do estresse celular podem ser denominadas de protenas de choque
trmico (HSPs)
Entre as HSPs esto as Ubiquitinas, que marcam protenas no funcionais para
protelise em proteossomos
Clulas submetidas a estresse crnico podem desenvolver agregados
permanentes de constituintes celulares anormais associados a ubiquitina.
Estes formam massas visveis em Microscopia denominados de corpsculos de
incluso. Ex: Corpsculo de Mallory em clulas hepticas cronicamente
expostas ao alcool.
FIM