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Antihistamnicos
Histamina
A histamina uma amina biognica encontrada em numerosos
tecidos.
Trata-se de um autacide = uma molcula secretada
localmente para aumentar ou diminuir a atividade das clulas
adjacentes.
A histamina um importante mediador dos processos
inflamatrios, desempenha tambm funes significativas na
regulao de cido gstrico e na neurotransmisso.
Aes da histamina
A histamina possui um amplo espectro de aes, que envolvem
numerosos rgos e sistemas orgnicos.
Para compreender as funes da histamina, conveniente
considerar seus efeitos fisiolgicos em cada tecido.
Esses efeitos incluem aes sobre o msculo liso, o endotlio
vascular, as terminaes nervosas aferentes, o corao, o trato
gastrintestinal e o SNC.
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Ao da histamina no pulmo:
A histamina causa contrao do msculo liso brnquico nos
seres humanos(embora esse efeito possa variar em outras
espcies).
Pacientes com asma podem ser at 1000 vezes mais sensveis
broncoconstrio mediada pela histamina do que indivduos
no asmticos.
Aes da histamina na pele:
Na presena de infeco ou de leso, a dilatao das vnulas
induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local
seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das
clulas imunes que iniciam os processos de reparo na rea
lesada.
Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos
inflamados.
Aes da histamina nas terminaes
nervosas
As terminaes nervosas sensitivas perifricas tambm respondem
histamina. As sensaes de prurido e de dor resultam de uma ao
despolarizante direta da histamina sobre as terminaes nervosas
aferentes. Esse efeito responsvel pela dor e prurido aps uma
picada de inseto.
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Aes da histamina no nariz:
Estimula as terminaes nervosas sensoriais (prurido e espirros)
Aumenta a permeabilidade vascular (edema e obstruo)
Estimula secrees glandulares
(coriza)
Aes da histamina no estmago
O principal papel da histamina na mucosa gstrica consiste em
potencializar a secreo cida induzida pela gastrina.
A histamina uma das 3 molculas que regulam a secreo de
cido no estmago, sendo as outras duas a gastrina e a
acetilcolina.
A ativao dos receptores de histamina no estmago leva a um
aumento de Ca++ intracelular nas clulas parietais e resulta
em secreo aumentada de cido clordrico pela mucosa
gstrica.
Aes da histamina no SNC
A histamina tambm atua como neurotransmissor no SNC.
Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de
histamina esto expressos no hipotlamo, e os neurnios
histaminrgicos do SNC possuem numerosas projees difusas
pelo crebro e medula espinhal.
Embora a funo da histamina no SNC no estejam bem
estabelecidas, acredita-se que ela seja importante na
manuteno do estado de viglia e atue como supressor do
apetite.
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Receptores de histamina
As aes da histamina so mediadas pela sua ligao a 4
subtipos de receptores: H1,H2,H3 e H4
Todos os 4 subtipos consistem em receptores acoplados
protena G .
As isoformas do receptor diferem nas vias de segundos
mensageiros e na sua distribuio tecidual.
Receptor H1
Os receptores H1 so expressos primariamente nas clulas
endoteliais vasculares e nas clulas musculares lisas.
Esses receptores medeiam as reaes inflamatria e alrgicas.
As respostas teciduais especficas estimulao dos
receptores H1 incluem: edema, broncoconstrio e
sensibilizao da terminaes nervosas aferentes primrias
Receptores H2
A principal funo do receptor H2 consiste em mediar a
secreo de cido gstrico pelo estmago.
Esse subtipo de receptor expresso nas clulas parietais da
mucosa gstrica, onde a histamina atua de modo sinrgico
com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreo cida.
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Receptores H3
Os receptores H3, parecem exercer uma inibio por
retroalimentao em certos efeitos da histamina.
Os receptores H3 foram localizados em vrios tipos
celulares, incluindo neurnios histaminrgicos pr-
sinpticos no SNC e clulas ECL no estmago.
Nas terminaes nervosas pr-sinpticas, os receptores H3
ativados suprimem a descarga neural e a liberao da
histamina.
Receptores H4
Os receptores H4 so encontrados nas clulas de origem
hematopoiticas,principalmente mastcitos, eosinfilos e
basfilos.
Os receptores H4 compartilham com os receptores H3 uma
homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas dos
receptores H3,embora com menor afinidade.
Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se
acredita que eles tenham um papel importante na inflamao.
Esto sendo desenvolvidos antagonistas dos receptores H4
para o tratamento de doenas inflamatrias que envolvem
mastcitos e eosinfilos.
Fisiopatologia
A histamina um mediador essencial das respostas imunes e
inflamatrias.
A histamina desempenha papel proeminente na reao de
hipersensibilidade mediada por IgE, tambm conhecida como
reao alrgica.
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Fisiopatologia
A histamina liberada pelos mastcitos e basfilos liga-se a
receptores H1 sobre as clulas musculares lisas vasculares e as
clulas endoteliais vasculares.
A ativao desses receptores aumenta o fluxo sanguneo local
e a permeabilidade vascular.
Esse processo completa o estgio inicial da resposta
inflamatria.
Manifestaes clnicas da fisiopatologia da
histamina
urticria
asma
Rinite
Histamina e anafilaxia
uma condio potencialmente fatal, causada pela
desgranulao macia de mastcitos sistmicos.
Tipicamente, o choque anafiltico desencadeado em um
indivduo previamente sensibilizado por uma reao de
hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibitico,
como a penicilina ou a ingesto de certos alimentos altamente
alergnicos como por exemplo, nozes.
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Estratgias da farmacologia da
histamina
1) Administrao de agonistas inversos do receptor de
histamina: ex. difenidramina (ASMA)
2) Preveno da desgranulao dos mastcitos: ex. cromolin e
nedocromil (ASMA)
3) Administrao de antagonistas fisiolgicos para anular os
efeitos patolgicos da histamina: ex. epinefrina (ANAFILAXIA)
Anti-histamnicos
Os anti-histamnicos so denominados segundo o receptor
para histamina com o qual interagem.
Assim, aqueles que atuam preferencialmente em receptores
H1, H2, H3 e H4 so chamados anti-H, anti-H2, anti-H3 e
anti-H4, respectivamente
Os anti-H1 so os mais utilizados no tratamento das doenas
alrgicas.
Mecanismo de ao dos anti-H1
Durante anos se acreditou que os anti-H1 atuassem como
antagonistas competitivos da histamina, bloqueando o stio de
ligao da histamina nos receptores.
Os avanos recentes na farmacologia da histamina
demonstraram que os anti-H1 so agonistas inversos, mais do
que antagonistas dos receptores.
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Classificao dos anti-histamnicos
Na atualidade , os anti-histamnicos H1 so divididos em duas
categorias: os anti-histamnicos de primeira gerao e de
segunda gerao.
Tambm podem ser denominados clssicos ou sedante e no
clssicos ou no sedante no que diz respeito sua atividade
no SNC.
Anti-histamnicos de primeira gerao
Por serem altamente lipoflicos, atravessam a barreira
hematoenceflica, se ligam facilmente aos receptores H1
cerebrais e geram assim o seu principal efeito colateral que
a SEDAO
So rapidamente absorvidos e metabolizados o que exige a
sua administrao em 3-4 tomadas dirias.
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Anti-histamnicos de primeira gerao na
prtica diria
Maleato de clorfeniramina
Maleato de bronfeniramina
Cloridrato de Meclizina
Hidroxizina
Maleato de carbinoxamina
Dimenidrinato
Cloridrato de difenidramina
Succinato de doxilamina
Pirilamina
Cloridrato de prometazina
Anti-histamnicos de segunda gerao na prtica
diria
Cloridrato de epinastina
Cloridrato de fexofenadina
Loratadina
Dicloridrato de cetirizina
Azelastina
Desloratadina
Anti-histamnicos de segunda gerao na
prtica diria
Ebastina
Levocetirizina
Rupatadina
Ebastina
Levocetirizina
Rupatadina
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Efeitos antialrgico-antiinflamatrio
Alguns anti-H1 regulam a expresso e/ou liberao de
citocinas, quimiocinas, molculas de adeso e mediadores
inflamatrios.
As propriedades antialrgicas dos anti-H1 geralmente dizem
respeito sua capacidade de afetar a atividade de
mastcitos e basfilos, inibindo a liberao de mediadores
pr-formados, como a histamina, triptase, leucotrienos e outros.
Efeitos antialrgico-antiinflamatrio
Efeitos farmacolgicos e usos clnicos
Os anti-histamnicos H1 so mais teis no tratamento de
distrbios alrgicos para aliviar os sintomas de rinite,
conjuntivite, urticria e prurido, mas no so teis no controle
da obstruo nasal.
Eles bloqueiam fortemente a aumento da permeabilidade
capilar necessria para formao de edemas e ppulas.
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Efeitos farmacolgicos e usos clnico
Os anti-histamnicos H1 tambm podem ser usados no
tratamento de cinetose, nusea e vmitos associados
quimioterapia e insnia.
Ao inibir os sinais histaminrgicos para o centro do vmito ,os
anti-H1 como o dimenidrato, a difenidramina, a meclizina e
a prometazina mostram-se teis como agentes antiemticos.
Efeitos farmacolgicos e usos clnico
Em virtude de seus efeitos depressores no SNC, os anti-
histamnicos de primeira gerao, como a difenidramina, a
doxilamina e a pirilamina, tambm so utilizados no
tratamento de insnia.
Farmacocintica
Os anti-histamnicos H1 por via oral so bem absorvidos pelo
trato gastrintestinal e alcanam concentraes plasmticas
mximas em 2-3 h.
A durao do efeito varia, dependendo do anti-H1 especfico
utilizado.
Os anti-histamnicos H1 de primeira gerao distribuem-se
amplamente por todos os tecidos perifricos, inclusive SNC
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Farmacocintica
Como so frmacos frequentemente prescritos para uso
prolongado, a possibilidade de que possam interagir com
outros frmacos deve ser sempre levada em considerao.
Todos os anti-H1 de segunda gerao, exceo de
cetirizina, levociterizina e fexofenadina, so metabolizados
pelo citocromo P450.
Efeitos adversos no SNC
Em virtude da sua alta lipolifilidade, os anti-H1 de primeira
gerao penetram rapidamente na barreira hematoenceflica.
Esses frmacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da
histamina sobre os receptores H1 no SNC (hipotlamo) e na
periferia.
A alta penetrao no SNC responsvel pela sua ao
sedativa.
Efeitos adversos no SNC
Devido aos efeitos sedativos limitados, os anti-H1 de segunda
gerao so preferidos para uso prolongado.
A loratadina, desloratadina e fexofenadina so os nicos
aprovados para uso por pilotos de aeronaves.
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Efeitos adversos anticolinrgicos
A maioria dos anti-H1 de primeira gerao, seno todos,
apresentam efeitos farmacolgicos no relacionados
ligao com o receptor H1.
O principal deles o efeito anticolinrgico por sua
capacidade de ligar-se a receptores muscarnicos,
ocasionando taquicardia, dilatao da pupila, ressecamento
dos olhos, boca seca e reteno e hesitao urinria.
Esses efeitos no tem sido descritos com os de segunda
gerao.
Efeitos txicos
A superdosagem fatal dos anti-histamnicos H1 de primeira
gerao deve-se, mais provavelmente, aos efeitos adversos
profundos sobre o SNC do que aos efeitos cardacos adversos.
Antagonistas dos receptores H2
Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e
reversveis da ligao da histamina aos receptores H2 nas
clulas parietais gstricas, e portanto reduzem a secreo de
cido gstrico.
As indicaes clnicas incluem a doena do refluxo cido e a
doena ulcerosa pptica.
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Antagonistas dos receptores H2
A Cimetidina e a Ranitidina so dois dos antagonistas H2 mais
comumente utilizados.
Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a inibio do
citocromo P450, podendo resultar em elevaes indesejveis dos
nveis plasmticos de certos frmacos administrados
concomitantemente.
Os receptores H2 tambm esto expressos no SNC e no msculo
cardaco; entretanto as doses teraputicas dos antagonistas H2 so
suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos
cardiovasculares e do SNC so insignificantes.
Antagonistas dos receptores H3
At o momento nenhum frmaco para uso clnico foi
aprovado.
Acredita-se que os receptores H3 fornecem uma inibio por
retroalimentao de certos efeitos da histamina no SNC
Em estudos em animais, eles induzem a um estado de viglia e
melhoram a ateno, e acredita-se que esses efeitos sejam
mediados pela hiperestimulao de receptores H1 corticais.
Antagonistas dos receptores H4
semelhana dos receptores H3, os receptores H4 acoplam-
se Gi/o, diminuindo a concentrao intracelular de AMPc.
Como os receptores H4 so seletivamente expressos em
clulas de origem hematopoitica, particularmente mastcitos,
basfilos e eosinfilos, existe considervel interesse em
elucidar seu papel no processo inflamatrio.
Representam uma rea promissora de desenvolvimento de
frmacos para tratamento de condies inflamatrias que
envolvem mastcitos e eosinfilos