Vol 17 No 2 / / 2007 / / Veterinary Focus / / 11

Introduccin
El objetivo del tratamiento farmacolgico es maximizar
el efecto teraputico, al tiempo que se minimizan los
efectos adversos relacionados con los frmacos y las
interacciones farmacolgicas. Rara vez la terapia
farmacolgica es as de sencilla. La mayora de los casos
clnicos se complican por la complejidad del paciente,
las variaciones en la evolucin de la enfermedad y la
complejidad de las medicaciones. Hay veces en las que,
hasta nuestros ms arduos esfuerzos a la hora de
predecir, evitar y gestionar los efectos adversos
relacionados con los frmacos, son insuficientes.
Aunque, desde hace tiempo, se han notado tendencias
en las reacciones medicamentosas aparentemente
relacionadas con la raza, la edad, la influencia medio-
ambiental y otros factores, nunca se han podido rela-
cionar estos eventos con una ubicacin gentica en
particular o bien asociarlos de manera inequvoca a un
lugar del genoma.
En los ltimos aos, los estudios se han centrado en la
base gentica de las interacciones farmacocinticas
(absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin) y
farmacodinmicas (interacciones farmacolgicas con
objetivos como los receptores y los transportadores) que
los frmacos tienen en el cuerpo. Este campo de estudio
ha sido denominado farmacogentica, y est diseado
para proporcionar un conocimiento de la variacin
Predisposicin gentica
a reacciones adversas
medicamentosas en perros
Margo Karriker, PharmD
WALTHAMUCVMC-Programa de Nutricin Clnica SD,
Centro Mdico Veterinario de la Universidad de
California, San Diego, EE.UU.
La Dra. Karriker se doctor en la Facultad de Farmacia de la
Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, en 2003. Finaliz
una residencia de dos aos de duracin en Farmacia Clnica
Veterinaria en la Universidad de California, Hospital Universitario
Veterinario Davis, en 2005, y comenz a trabajar como
Especialista WALTHAM en Farmacia Clnica para el Programa de
Nutricin Clnica WALTHAM UCVMC-SD en San Diego ese mismo
ao. Al tiempo que contina en este puesto, la Dra. Karriker
tambin pertenece al cuerpo docente clnico de la Facultad de
Farmacia del UC San Diego Skaggs y ejerce como farmacutica
en un Equipo de Asistencia Mdica Veterinaria Federal.
PUNTOS CLAVE
Existen cada vez ms evidencias de que existe un claro
vnculo gentico entre las caractersticas fenotpicas de
los perros y las reacciones adversas a frmacos
Los campos de la farmacogentica y la farmacogenmica
son cada vez ms prometedores en lo que se refiere a la
aplicacin clnica de los datos genticos para ayudar a
prevenir reacciones adversas, predecir los comporta-
mientos de los frmacos y descubrir nuevos objetivos
farmacolgicos para su estudio
De las variaciones genticas ms estudiadas en perros se
encuentra la mutacin por delecin del gen por resistencia
multifarmacolgica ( MDR) , que da como resultado una
expresin modificada de la p-glicoprotena y un comporta-
miento modificado del frmaco en Collies y razas
emparentadas
El futuro de la farmacogentica y su aplicacin clnica
tendrn un impacto duradero sobre las decisiones clnicas
que se tomen en el futuro
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gentica en poblaciones que pronostican una res-
puesta particular a una terapia farmacolgica.
Con la finalizacin del proyecto del genoma humano
y un enfoque continuo sobre el mapeo del perfil
gentico de otras especies, los datos farmacogen-
ticos y, a su vez, los predictores clnicos de respuesta
farmacolgica probablemente sern ms frecuentes
en la prctica veterinaria. A medida que el panorama
clnico progresa hacia el tratamiento continuado de
estados de enfermedad complejos, la gestin de
condiciones crnicas y el diagnstico de procesos
de enfermedad menos comunes, la capacidad para
predecir una interaccin del rgimen teraputico de
un paciente, y quiz una probabilidad de xito clnico,
debera demostrar ser una parte inestimable de la
terapia global.
En la actualidad, contamos con una pequea cantidad
de evidencias y conocimientos clnicos que nos permiten
saber algo ms sobre las caractersticas de una raza o
poblacin que parecen predisponer a los animales a
reacciones adversas a los frmacos.
Hasta hace muy poco, estos elementos de conocimiento
se basaron principalmente en caractersticas feno-
tpicas, o para expresarlo visualmente, en elementos
como el color del pelaje o el de los ojos. Un enfoque
farmacogentico hacia las reacciones medicamentosas
puede proporcionarnos una terapia farmacolgica
nica para cada paciente y permitirnos una pauta de
medicacin individualizada (1).
Como actualmente afirmamos, una poblacin de
animales aparentemente similares puede experimentar
una gran diversidad de respuestas clnicas a un trata-
miento farmacolgico comn. La respuesta clnica
variable que vemos puede tener una base gentica
en algunos casos, y los elementos que nos ofrece la
farmacogentica cambiarn nuestra prctica en tiempo
real. Mediante el uso de pruebas de deteccin espec-
ficas, podremos predecir qu animales expresan la
Enzima Fenotipos variables Frmaco afectado Modificacin de respuesta
Pseudocolinesterasa plasmtica Hidrlisis lenta del ster Succinilcolina Apnea prolongada
Tiopurina metiltransferasa Metiladores TPMT pobres 6-Mercaptopurina Toxicidad de la mdula sea,
( TPMT) 6-Thioguanina Dao heptico
Azatioprina
Aldehdo deshidrogenasa Metabolizadores lentos y Etanol Lenta: rubor facial
rpidos Rpida: proteccin frente a la
cirrosis heptica
Catecol-O-metiltransferasa Metiladores altos y bajos Levodopa Respuesta aumentada o
Metildopa reducida
CYP 2D6 Ultrarrpidos Debrisoquina Ultrarrpida: resistencia
Extensos Nortriptilina a los frmacos
Metabolizadores rpidos Dextrometorfn Extensa: Cncer de pulmn
Pobre: Toxicidad aumentada
CYP 2C9 Metabolizadores dbiles Tolbutamida, S-warfarina, Aumento en la respuesta a
fenitona, agentes antiinfla- toxicidad
matorios no esteroideos
CYP 2C19 Hidroxiladores dbiles Omeprazol Pobre: toxicidad aumentada,
eficacia reducida
Transportadores
Transportadorcon resistencia Sobreexpresin Muchos -Ver Tabla 2 Resistencia al frmaco
multifarmacolgica ( MDR-1)
Receptores
Adrenorreceptor B2 Regulacin a la baja del receptor Albuterol Control pobre del asma
Receptor serotonrgico5-HT2A Polimorfismos mltiples Clozapina Eficacia variable del frmaco
HER2 Sobreexpresin Trastuzumab Eficacia variable del frmaco
( cncer de mama)
Tabla 1.
Ejemplos de variaciones hereditarias y adquiridas en enzimas, receptores y transportadores de frmacos
clnicamente relevantes en medicina humana (2)
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protena modificada o la secuencia gentica responsable
del efecto adverso asociado a un frmaco o grupo de
frmacos relacionados. Con las herramientas que la
farmacogentica ofrece, probablemente podremos
evitar o modificar esta reaccin cambiando nuestra
seleccin de frmacos.
Evolucin actual de la farmacogentica
Hace muchos aos, se crea que la capacidad de
adaptacin de los organismos a las influencias de las
que eran objeto por parte de factores medioambientales
o teraputicos estaba basada en la herencia. A
principios del siglo XX, los estudios de varios investi-
gadores mostraron pruebas de que, efectivamente,
haba una conexin entre los procesos bioqumicos que
marcaban el metabolismo del frmaco y la gentica (2).
Uno de los primeros informes fue publicado por Snyder
en 1932. Basndose en el trabajo previo de Fox,
Blakeslee y Salmon, se describi la ceguera del gusto a
la feniltiocarbamida (PTC) y se vincul a una caracte-
rstica recesiva autosmica en seres humanos (3). A
posteriori, durante la 2 Guerra Mundial, Archibald
Garrod descubri un vnculo entre el desarrollo de una
reaccin a la hemlisis de la primaquina y los soldados
africano-americanos. Un estudio posterior demostr
que esta hemlisis fue producto de una deficiencia gen-
tica de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (G-6-PD) (4).
A medida que pasaba el tiempo, las observaciones de la
succinilcolina, isoniazida, y debrisoquina ayudaron a
relacionar las respuestas de los pacientes a nivel
individual con un patrn gentico. Estos primeros
informes y los estudios de campo sentaron las bases de
la farmacogentica moderna.
Desde estos primeros avances, la tecnologa actual ha
permitido que el estudio de la farmacogentica avance
a un paso ms rpido. En la actualidad, los estudios
se han centrado tanto en la farmacogentica (una
combinacin de bioqumica y farmacologa para corre-
lacionar marcadores fenotpicos con vnculos genticos
especficos) como en la farmacogenmica. La farmaco-
genmica difiere de la farmacogentica en su enfoque
ms global. Mediante el uso de tecnologa avanzada
como la secuenciacin de ADN de alto rendimiento, el
mapeo gentico y la bioinformtica, los estudios se
pueden centrar en variables interpacientes para pronos-
ticar diferencias en el comportamiento y la respuesta de
los frmacos. El enfoque genmico nos permitir
estudiar las bases de la respuesta observada en los
frmacos y pronosticar respuestas, identificar nuevos
objetivos farmacolgicos e individualizar la terapia de
forma que reduzca el coste farmacolgico e impida
efectos no deseados. Algunas de las variaciones here-
dadas o adquiridas en enzimas, transportadores y recep-
tores de los frmacos clnicamente relevantes en medi-
cina humana se encuentran explicadas en la Tabla 1.
Diversos descubrimientos farmacogenticos recientes
han demostrado ser clnicamente relevantes para los
pacientes de las clnicas veterinarias. La poblacin
canina es uno de los grupos ideales para explorar la
gentica de una poblacin. El proceso de localizar
el vnculo gentico de una reaccin farmacolgica
concreta es bastante realista gracias a las diferencias de
raza rastreables, los programas de cra endogmicos
y los cortos periodos entre generaciones. Ya existe
documentacin sobre estudios de la farmacogentica
tanto en medicina humana como veterinaria (2,5).
Este artculo servir para resumir las vas de prediccin
gentica frente a las reacciones medicamentosas con
relevancia clnica que se han identificado en perros.
Mutacin de la resistencia
multifarmacolgica (MDR-1)
y la p-glicoprotena
Mltiples fuentes e informes sobre casos clnicos ya han
comunicado el vnculo que existe entre ciertas razas de
perros pastores y reacciones adversas medicamentosas
relacionadas con frmacos antiparasitarios. Las aver-
mectinas constituyen un grupo de frmacos amplia-
mente utilizados en veterinaria para el tratamiento de
parsitos internos y externos. Un frmaco especfico de
este grupo es la ivermectina, que sirve para paralizar los
organismos invertebrados activando el GABA (cido
gamma aminobutrico) o los canales de glutamato
activados por cloruro del sistema nervioso perifrico.
Los mamferos generalmente poseen la expresin GABA
dentro del sistema nervioso central, protegida por la
barrera hematoenceflica.
Clnicamente, se ha observado que los Collies (Figura 1)
y otras razas emparentadas parecen ms sensibles a los
efectos de la ivermectina sobre el SNC, cuyos signos
clnicos son temblores, hipersalivacin, coma, depre-
sin y ataxia. Descrito en primer lugar en los aos 80, se
comprob que dosis muy pequeas (1/100-1/200th del
estndar) provocaban estas reacciones agudas, y seve-
ras en algunos, no en todos, perros de raza Collie y
emparentados. Aunque se estudiaron diversas posibili-
dades, como por ejemplo un enlace modificado de la
protena, se comprob que los Collies que mostraban
PREDISPOSICINGENTICAAREACCIONESADVERSASMEDICAMENTOSASENPERROS
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reacciones adversas tenan una concentracin cerebral
superior de ivermectina en relacin a los Collies no
sensibilizados.
Las bases de esta observacin han demostrado estar
vinculadas a una mutacin por delecin en la secuencia
del gen MDR-1 (Resistencia multifarmacolgica 1), lo
que da como resultado una serie de codones de paro
prematuro que expresan la formacin entrecortada de
casi el 90% de la secuencia de aminocidos de la p-
glicoprotena resultante (6). La p-glicoprotena, identi-
ficada en primer lugar a mediados de los aos 70, es una
protena de membrana glicosilada de 170kDa que
funciona provocando la resistencia intrnseca a una
amplia variedad de sustancias farmacolgicas exportando
estas sustancias fuera del cuerpo. La expresin de la
p-glicoprotena puede encontrarse en diversos teji-
dos tisulares incluido el cerebro, donde trabaja para
mantener una parte integral de la barrera hematoence-
flica; el intestino, donde se localiza en los bordes en
cepillo de los enterocitos, limita la absorcin y biodispo-
nibilidad de sustratos; en la superficie de las clulas
tumorales, donde participa en la resistencia multifarma-
colgica; y los tbulos renales proximales, donde su
presencia acelera la secrecin de sustratos en la orina (7).
El papel de la p-glicoprotena en la barrera hemato-
enceflica se demostr por primera vez en los ratones
noqueados MDR-1. Las investigaciones con ivermectina
mostraron que la poblacin noqueada era de 50 a 100
veces ms sensible a los efectos neurolgicos en compa-
racin con los ratones de tipo salvaje. Al demostrar que la
ivermectina es un sustrato para la p-glicoprotena, el
vnculo entre la ausencia de esta protena y las reacciones
adversas registradas estaba claro (8). La consecuencia
de las alteraciones en la expresin de esta protena
demuestra tener una gran importancia clnica debido a
su amplia expresin tisular y su relativa ausencia de
especificidad en cuanto a los sustratos.
Se ha descrito la distribucin de la mutacin MDR-1
entre la poblacin canina. En trminos globales, se ha
indicado que casi un 75% de los Collies en los EE.UU.,
Francia y Australia poseen un alelo mutante para la
expresin de la p-glicoprotena modificada. Se cree que
las razas afectadas tienen un linaje similar e incluyen
otras razas de perros pastores como el Antiguo Perro
Pastor Ingls (Old English Sheepdog), el Pastor Austra-
liano (Australian Sheperd), el Shelty, el Pastor Ingls
(English Sheperd), el Border Collie, el Pastor Alemn, el
Whippet de pelo largo y el Silken Windhound. Los
informes de casos en otras razas no emparentadas por
ahora son menos frecuentes.
Muchos frmacos, de importancia clnica veterinaria, han
demostrado ser sustratos de la p-glicoprotena (Tabla 2).
Durante la absorcin del frmaco, la p-glicoprotena
puede reducir significativamente la biodisponibilidad
oral de sus sustratos. Tal y como se muestra en el ratn
noqueado MDR-1, la biodisponibilidad del sustrato de la
p-glicoprotena es considerablemente ms alta que en el
ratn de tipo salvaje. Las investigaciones que se han
beneficiado de este proceso mostraron que la biodisponi-
bilidad oral del docetaxel, un sustrato, aument en casi
20 veces cuando se administr con un inhibidor de la
p-glicoprotena. Como los frmacos se distribuyen en el
cuerpo, la p-glicoprotena desempea, una vez ms, un
papel importante. Para aquellos sustratos que pueden
causar efectos adversos si consiguen entrar en el sistema
nervioso central, en los testculos o en la placenta, las
razas que sufren la mutacin por delecin del MDR-1
sern ms propensas a experimentar reacciones adversas
a dosis bajas del frmaco. Los animales que son hetero-
cigticos para la delecin, puede que inicialmente o con
una sola dosis no experimenten efectos adversos, pero a
dosis ms altas o crnicas, puede darse la toxicidad.
Durante la excrecin del frmaco, la expresin de la
p-glicoprotena en los tbulos renales modifica el aclara-
miento de algunos sustratos, particularmente durante
tratamientos quimioterpicos. La administracin con-
currente de un inhibidor de la p-glicoprotena a ratas
disminuye el aclaramiento renal y biliar de la doxo-
rubicina.
Claramente, las implicaciones de la mutacin por
delecin del MDR-1 y la consiguiente expresin de la
Figura 1.
Collie Americano
estndar
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p-glicoprotena obtendrn ms relevancia clnica a medi-
da que seamos capaces de comprender y realizar pruebas
en aquellos animales con la expresin modificada. En la
actualidad, al menos un laboratorio comercial analiza
muestras de perros para proporcionar informacin
genotpica (Universidad Estatal de Washington,
www.vetmed.wsu.edu/vcpl).
Enzimas del citocromo P450
El metabolismo de los frmacos est mediado por
diversos y complejos sistemas. Aunque el sistema
enzimtico CYP450 (citocromo P450) est mejor
comprendido en el caso de los seres humanos, en
la actualidad en perros est siendo cada vez mejor
delimitado. Esta clase de enzimas son las responsables
del metabolismo de una amplia variedad de frmacos,
y pueden expresarse en diferentes ubicaciones dentro
del cuerpo. Se ha demostrado que estas enzimas
pueden ser inducidas o inhibidas por ciertos frmacos;
pueden estar infra o sobreexpresadas en ciertas
poblaciones; y pueden variar en lo que se refiere a su
expresin en ciertos individuos dentro de una poblacin.
El CYP1A2 ha demostrado ser deficiente en el 10% de
una pequea poblacin de Beagles (9). Mientras que
pocos frmacos usados en la clnica veterinaria se
han identificado como sustratos de esta enzima, las
directrices futuras quiz proporcionen una mayor
relevancia clnica.
El CYP2B11 posee una variacin hasta 14 veces superior
en su actividad en perros con un pedigr mixto. Los
galgos muestran una actividad particularmente baja
dentro de la poblacin canina. Diversos medicamentos,
incluidos el propofol, son sustratos del CYP2B11, y
algunos frmacos evidencian que esta enzima puede
expresarse de forma diferente segn se trate de un
macho o una hembra (10).
Tambin existen algunas evidencias de que el CYP2D15
pueda exhibir polimorfismo en perros. En la raza
Beagle, aproximadamente la mitad de la poblacin
parece metabolizar bien el celecoxib (un sustrato del
CYP2D15), mientras que la otra mitad muestra un
metabolismo deficiente. Este efecto ha demostrado
aumentar la vida media de eliminacin de este frmaco
hasta 5 veces (11). Aunque no se ha demostrado la
extrapolacin de este hallazgo a otros frmacos no
esteroideos de estructura similar, tales como el dera-
coxib, evidencias y estudios clnicos adicionales quiz
puedan ofrecer ms informacin. Existen otros
frmacos que han demostrado ser sustratos del
CYP2D15 en humanos, a pesar de que no se usen con
tanta frecuencia en medicina veterinaria.
Como la exploracin del proceso metablico del
metabolismo de un frmaco en perros contina en
expansin, quiz podamos contar con evidencias que
demuestren en un futuro que hay ms variantes en las
enzimas metablicas. A medida que sepamos ms
acerca del origen de estas mutaciones, probablemente
encontremos otras razas afectadas y las clases de
frmacos ms extendidas que se relacionan con dichas
mutaciones. Asimismo, ms evidencias, podran
ayudarnos a evitar interacciones peligrosas frmaco-
frmaco, frmaco-alimento y frmaco-raza.
PREDISPOSICINGENTICAAREACCIONESADVERSASMEDICAMENTOSASENPERROS
Frmacos citotxicos
Doxorubicina
Vincrisitina
Vinblastina
Frmacos cardacos
Digoxina
Inmunosupresores
Ciclosporina
Frmacos antiemticos
Ondansetrn
Agentes antidiarricos
Loperamida
Antibiticos
Eritromicina
Esteroides
Dexametasona
Hidrocortisona
Bloqueantes del H2
Cimetidina
Ranitidina
Otros
Ivermectina
Selamectina
Moxidectina
Milbemicina
Morfina
Fenitona
Rifampina
Amitriptilina
Tabla 2.
Sustratos de la p- glicoprotena (7)
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Tiopurina S-metil transferasa (TPMT)
La tiopurina S-metil transferasa ha sido estudiada en
humanos, y se ha demostrado que cataliza la metilacin
de frmacos tales como la 6-mercaptopurina y la
azatioprina. Recientemente, se ha identificado un
polimorfismo gentico en perros que provoca algunas y
considerables variaciones en la expresin de esta
enzima. Salavaggione, et al. (12) descubrieron que
los niveles de TPMT en un glbulo rojo (GR) canino
normal eran similares a los encontrados en estudios de
humanos. Adems, se descubri que esta enzima
farmacometabolizante muestra niveles muy variables,
incluso en poblaciones de razas aparentemente
similares, lo que tambin es similar a la situacin en
seres humanos. Su estudio inclua 56 razas caninas
diferentes y sujetos cruzados. El estudio observ en
primer lugar los niveles de TPMT de 145 muestras,
descubrindose que los niveles de actividad podan
mostrar una variacin superior a 9 veces los niveles
normales. Utilizando la informacin sobre la secuencia
y estructura del gen de la TPMT, los investigadores
volvieron a secuenciar todos los exones del gen de la
TPMT canino usando ADN de 39 perros seleccionados
basndose en diferentes niveles de actividad de la TPMT
de los glbulos rojos. Posteriormente, se observaron
nueve polimorfismos. Seis de los nueve polimorfismos
se asociaron con el 67% de la variacin en el nivel de la
actividad de la TPMT de los glbulos rojos de las 39
muestras. Cuando esos 6 polimorfismos de nucletidos
simples fueron objeto de un ensayo utilizando ADN de
los 145 perros, el 40% de la varianza fenotpica pudo
explicarse por dichos polimorfismos.
La aplicacin clnica de estas variaciones observadas
no puede ser totalmente explicada en este momento.
Sabemos que esos pacientes con actividad de la TPMT
baja se encuentran ante un riesgo mucho mayor de
desarrollar una toxicidad potencialmente letal en
caso de administrarles frmacos de tiopurina a dosis
normales. Asimismo, aquellos pacientes con una
actividad enzimtica elevada son ms propensos a fallos
clnicos debidos a una ausencia de tratamiento. Se ha
observado que los Schnauzers Gigantes muestran una
actividad de la TPMT ms baja, mientras que los Alaska
Malamute presentan una actividad de la TPMT alta
(13). Si bien, la aplicacin clnica de esta informacin
quiz no est inmediatamente disponible hasta que se
establezcan los mtodos de prueba, no obstante, es
importante considerar que pueden darse variaciones
que pueden predisponer a algunas razas a un mayor
riesgo de sufrir efectos adversos tales como supresin
de la mdula sea, lo que se debera considerar a la hora
de estudiar el caso clnico.
Lebreles y anestesia
Desde hace mucho tiempo, los lebreles han sido un
grupo de perros altamente domesticados y con unas
normas de cra muy estrictas. Al predisponer a estos
animales a miles de anomalas fsicas y psicolgicas, la
estructura fsica de estos perros ha causado reacciones
idiosincrsicas a ciertas clases de frmacos. Tal y como
se describe anteriormente, algunas de las reacciones
que vemos estn relacionadas con la sensibilidad a los
agentes anestsicos, tales como el propofol, probable-
mente por una variacin en el citocromo P450 en
relacin a otras razas diferentes. Tambin podemos ver
otras reacciones que, con ms probabilidad, son conse-
cuencia de patrones de cra, entrenamiento bajo presin
y demandas de rendimiento por parte del hombre.
Normalmente entre los lebreles se incluyen al Galgo o
Greyhound, Whippet, Borzoi, Wolfhound Irlands,
Basenji, Saluki y al Ridgeback de Rodesia, razas que
fueron criadas para cazar mediante la vista, como
oposicin al olfato. De modo caracterstico, estos perros
se han ido perfilando para mostrar unas caractersticas
similares, que son masa corporal delgada, musculatura
importante, extremidades largas y un trax profundo.
Estas razas tienden a mostrar comportamientos de un
gran estrs, y puede ser ms probable que aparezcan
complicaciones relacionadas con el estrs cuando se
encuentran en el entorno clnico. Cuentan con mucha
menos grasa corporal que otras razas, lo que les coloca
en una situacin de gran riesgo de sufrir reacciones
adversas a frmacos lipoflicos, como son los barbi-
tricos, que son eliminados del cerebro hacia los
msculos y grasas con la posterior eliminacin heptica.
Mientras que las evidencias de las que tenemos
conocimiento han demostrado que no todos los lebreles
muestran la misma reaccin a los barbitricos y al
propofol, estas reacciones probablemente se deben a
una combinacin de factores, incluidos la expresin
gentica polimrfica, la expresin enzimtica variable y
las influencias medioambientales.
Toxicidad idiosincrsica de la
sulfonamida
Existe un conjunto cada vez mayor de pruebas que
apoya las teoras de que las diferencias farmaco-
genticas tambin pueden potenciar las reacciones
adversas a los frmacos que no estn relacionados con
una concentracin y que no son predecibles. Estas
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reacciones idiosincrsicas han sido descritas en
humanos desde hace algn tiempo. En perros, los
antibiticos con sulfonamida (sulfametoxazol, sulfa-
diazina, sulfadimetoxina) han demostrado causar
numerosas reacciones dosis-dependientes tales como
hematuria, anemia no regenerativa e interferencia en la
sntesis de la hormona tiroidea. Tambin se han obser-
vado otras reacciones adversas a dosis teraputicas
que tienden a ser ms generalizadas y ms tpicas de
reacciones inmunolgicas retardadas, que pueden
incluso manifestarse una vez que se ha completado el
tratamiento (10 das o menos). Estas reacciones tienden
a incluir signos tales como hepatotoxicidad, erupciones
cutneas, fiebre, anemia hemoltica, uvetis, poliartritis,
proteinuria e hinchazn facial. Se encuentran en curso
trabajos en los Estados Unidos para caracterizar a los
perros con estas reacciones mediante tcnicas de ELISA
para anticuerpos antifrmacos, ensayos de citotoxi-
cidad in vitro y otras metodologas (14).
Conclusiones
Contamos con datos claros que nos ayudan a verificar,
sobre una base gentica, algunos de los efectos adversos
relacionados con frmacos que hemos visto en ciertas
razas de perros. Las iniciativas anteriores para iden-
tificar la predisposicin gentica a reacciones adversas a
frmacos basadas en el fenotipo y, a continuacin, la
bsqueda del vnculo gentico, pronto darn paso a
la identificacin de los factores genticos de predis-
posicin y a la modificacin de la terapia farmacolgica
para prevenir estas reacciones. Diversos factores
genticos que tienen una implicacin clnica con
respecto a la terapia con frmacos ya han sido descritos.
La farmacogentica nos proporciona la oportunidad de
practicar, a nivel clnico, la mejor terapia farmacolgica
posible. Podremos detectar aquellos animales que
pueden estar en riesgo; realizar pruebas para verificar
sus caractersticas genotpicas; y personalizar la terapia
farmacolgica a nivel individual en lugar de a nivel
poblacional. Con los avances que las respuestas gen-
ticas claras nos proporcionan, podremos identificar
objetivos farmacolgicos nuevos y ms precisos que nos
permitan contar con una terapia farmacolgica que
minimice los efectos adversos y maximice el beneficio
teraputico. El soporte acadmico y clnico a los
esfuerzos investigadores en farmacogentica y farmaco-
genmica supone un beneficio para la totalidad de la
medicina veterinaria en los prximos aos.
PREDISPOSICINGENTICAAREACCIONESADVERSASMEDICAMENTOSASENPERROS
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