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Mdulo I - Curso 2: El desarrollo del cerebro a lo largo del ciclo vital







Profesora Dra. Mara Cristina Mrquez Orozco
Dr. Jairo Zuloaga
PhD. Anna Lucia Campos







CAPITULO III
DESARROLLO INICIAL Y EMBRIOLOGA
FUNCIONAL DEL SISTEMA NERVIOSO


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NDICE





1. Desarrollo inicial del sistema nervioso Pg.3

2. El perodo embrionario Pg. 5

3. El perodo fetal Pg.13

A modo de conclusin Pg.20

CONCEPTOS CLAVES Pg.22



















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1. Desarrollo inicial del sistema nervioso


Nuestro sistema nervioso cambia constantemente, desde
el momento de la concepcin hasta la muerte, pues este proceso
de adaptacin se inicia en las clulas precursoras de nuestro ce-
rebro an indiferenciadas y se mantiene incluso en aquellas que
en la etapa adulta han asumido roles funcionales especficos.

Dichos cambios podemos describirlos como:
a) estructurales; que se evidencian anatmicamente,
b) celulares; que se reconocen microscpicamente y
c) cambios moleculares que se determinan a travs de tcni-
cas de laboratorio cada vez ms elegantes.

Las manifestaciones habituales en un nio, como el mo-
vimiento, la memoria, la expresin de las emociones, el logro de
los aprendizajes, entre otras, son eventos que dependen de
cambios estructurales y funcionales en el sistema nervioso hu-
mano en desarrollo, los que se asocian a modificaciones sinpti-
cas a mayor o menor escala.

Es interesante considerar adems que la experiencia a
travs de los diversos estmulos sensoriales, es vital para facilitar
la plasticidad del sistema nervioso humano, pues contribuye a
modular procesos organizativos del sistema, redefine las reglas
de interaccin de comunicacin entre las neuronas y circuitos,
entre otros, lo que garantiza un individuo adaptado al contexto
ambiental en el cual se desarrolla. De estos cambios depende la
diversidad misma de la vida y la dinmica cultural y social.

Pero este proceso particular tiene su gnesis en el naci-
miento del tejido nervioso, el cual est asociado directamente a
la ontogenia del sistema nervioso y a las bases biolgicas de la
individualidad, los cuales ocurren durante el proceso de desarro-
llo inicial del ser humano.




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Este fenmeno puede considerarse como una de las
maravillas ms grandes del mundo, sobre todo si se considera
que este se inicia cuando un par de clulas reproductoras (un
espermatozoide y un vulo) se fusionan para dar origen al
cigoto (da 2). Esta unin desencadena que el ncleo de esta
clula recin formada comience a funcionar, lo que genera la
activacin de los genes que este almacena. 18 a 24 horas
despus de la fecundacin, el embrin est constituido por
dos clulas llamadas blastmeros, que descienden por la tuba
uterina.

En esta fase de trnsito, la clula sigue dividindose,
para dar origen a la mrula. Cuando la mrula llega al tero
se transforma en el blastocito (da 4), una vescula que en un
polo de su interior tiene un grupo de clulas de las que se
forma el embrin. El embrin humano, al igual que los em-
briones de otros vertebrados e invertebrados, se polariza, dorsa-
liza y ventraliza entre la segunda y la tercera semanas. A partir
del proceso de dorsalizacin, se afianza en la embriologa clsica
el concepto de induccin dorsal(Influencia de un tejido embrio-
nario sobre otro, de manera que los dos, el inductor y el induci-
do, se diferencian para formar tejidos maduros muy distintos)
para la formacin desde el ectodermo, del surco neural como
esbozo temprano del sistema nervioso.


Figura 1: Proceso
inicial de formacin
del embrin.



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2. El perodo embrionario

La consolidacin de la teora celular (Schwann y Schleiden
1839), el afianzamiento del postulado "toda clula proviene de
otra clula" (omnis cellula e cellula, Virchow 1858) y la observa-
cin de la forma como vulos fecundados se transformaban en
embriones con estructuras estables y diferenciadas, ha brindado
el fundamento inicial para el entendimiento del desarrollo em-
brionario.

Con el mejoramiento de las tcnicas histolgicas y la mi-
croscopa de finales del siglo XIX, se gener el soporte tcnico
para la apertura de nuevos horizontes, y la embriologa clsica
trasciende del mbito macroscpico descriptivo (observar, iden-
tificar y describir las estructuras como formacin de pliegues,
cavidades, surcos y prominencias) hacia un mbito microscpico
de las relaciones e interacciones entre las lminas celulares. Se
desarrolla entonces el estudio de los cambios estructurales a par-
tir de las relaciones intercelulares y se sientan las bases de la or-
ganognesis histolgica.

Estas evidencias nos permiten hoy en da, conocer a
cabalidad el proceso de generacin del embrin y los fen-
menos asociados a la diferenciacin y activacin de las lneas
celulares que generan los rganos y sistemas que dan vida al
ser humano.

En este sentido, al analizar el proceso de desarrollo del
embrin, nos encontramos con que este se introduce en la
capa interna del tero al sptimo da posterior a la fecunda-
cin. En esa fase se pueden observar el resultado de la gastru-
lacin, que da origen al disco germinal trilaminar (figura 1 y
3), las cuales se describen tres tipos de lneas celulares; ecto-
dermo, mesodermo y endodermo (figura 2).


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Figura 1: Fases de la
formacin embrin.



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De estas capas se originan las lneas celulares que
terminan diferencindose en tejidos y posteriormente en los
rganos que le dan vida al ser humano (figura 3).



















Aproximadamente a los 18 das se inicia el proceso de
la formacin del sistema nervioso, fenmeno denominado
neurulacin. Es en esta fase que una parte del ectodermo se
configura para formar la notocorda y el resto para formar la
placa neural (figura 2b). Mediante la accin sealizadora ce-
lular, mediada por sustancias liberadas por las clulas de la
notocorda y algunas clulas del mesodermo, se genera que
ambos extremos de la placa neural comience a plegarse en la
lnea media lo que forma el surco neural (figura 2c) que fi-
nalmente dar origen al tubo neural. El mesodermo adyacen-
te al tubo neural se torna ms grueso y se subdivide en es-
tructuras denominadas somitas (figura 2d), que son las clulas
precursoras de la musculatura axial y el esqueleto.

De aqu en adelante el proceso contina con la forma-
cin, desde la zona posterior, del tubo neural de una mdula
Figura 2: Caractersti-
cas de las capas celu-
lares del embrin.



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espinal rudimentaria y, desde las crestas neurales, la forma-
cin de los ganglios sensitivos del sistema nervioso perifrico
(figura 4). Por ltimo desde el extremo anterior de la placa
neural se genera una expansin dar origen el encfalo.


























Despus de la formacin del tubo neural, se comienza a
generar los cambios estructurales que darn origen al encfalo.
Este proceso se inicia con la formacin de tres vesculas (figura
5), cada una de las cuales se reconocen de anterior a posterior,
como prosencfalo o encfalo anterior (forebrain), mesencfalo
(midbrain), romboencfalo (hindbrain) y la mdula espinal (spi-
nal cord).


Figura 3 : Cierre del
tubo neural


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El conducto interno que se genera en esta estructura, ser
el sistema donde circular el lquido cefalorraqudeo, el cual se
conoce como ventrculos en el encfalo y conducto del epndi-
mo en la mdula espinal.




Posteriormente se contina con el desarrollo del encfalo,
se forman 5 vesculas a partir de diferenciarse el prosencfalo en
telencfalo y diencfalo.

El telencfalo origina una vescula cerebral derecha y
una izquierda, que crecen de manera acelerada y con el
tiempo cubren el diencfalo y el mesencfalo (figura 6a y
6b). Es esta estructura la que termina configurando los he-
misferios cerebrales, los que posteriormente se diferencian en
corteza cerebral con sus 6 diferentes capas de neuronas y sus
respectivos lbulos como el frontal y occipital. Estas estructu-
ras coordinan la mayor parte de las funciones claves del si s-
tema nervioso como son: la vista, el olfato, la audicin, el
gusto, el tacto, el tono muscular, la correlacin de manera
armnica del lado derecho y el izquierdo del cuerpo, as co-
mo la generacin de pensamientos, la memoria y los senti-
mientos.


Figura 4: Formacin
del encfalo en esta-
dio de tres vesculas



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Figura 5b. Resumen
de eventos neuro
ontognicos.
Figura 6a:
Formacin del encfalo
en estadio de tres vesculas



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En el diencfalo se diferencian los diversos ncleos que
configuran la regin talmica, que reciben y envan informa-
cin de todo el cuerpo a la corteza cerebral y viceversa. Ms
adelante estos ncleos sern los encargados de producir hor-
monas, como la de crecimiento y las reproductoras, regular
la temperatura, la sed, el hambre, la ira, el sueo y la vigilia,
etc. Adems en esta regin se forma el quiasma ptico, parte
del nervio ptico.

En el mesencfalo se desarrollan los centros que se co-
rrelacionan con la vista y el odo, los movimientos dirigidos
finos y los nervios que controlan el movimiento de cinco de
los msculos de los ojos.

Sabas qu?
Los experimentos embriolgicos con moscas (Drosophylasp.),
gusanos (Caenorhabditis elegans), anfibios (Xenopus), peces (Ze-
bra fish) y ratones (C57BL/61) han permitido duplicar segmentos
corporales, reconocer genes vinculados a la polarizacin, seg-
mentacin, dorsalizacin o ventralizacin, y ahondar cada vez
ms en los linajes y los factores que determinan y regulan el
evento crtico de la diferenciacin celular.

Del romboencfalo se diferencian el cerebelo, muy im-
portante en el mantenimiento del equilibrio y el puente o
bulbo raqudeo, en donde se originan los pares craneanos,
que estn en relacin con el odo, y los movimientos de los
msculos de la masticacin y de la expresin de la cara, con-
trolan el movimiento de los msculos de la faringe, de la
lengua y los que van al corazn, a los pulmones y al tubo
digestivo, etc. Hoy se sabe que el cerebelo tambin participa
de los procesos cognitivos.

El ltimo tercio del tubo neural origina la mdula es-
pinal, que posteriormente se encontrar protegido por la


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columna vertebral. De esta parte del sistema nervioso salen
nervios espinales que van a msculos del cuello, trax, ab-
domen, brazos y piernas. La mdula espinal tambin recibe
informacin a travs de los nervios sensitivos que se encuen-
tran en la piel de las mismas regiones.

En las siguientes cuatro semanas concluye el perodo
embrionario, caracterizado por el predominio de la diferen-
ciacin sobre el crecimiento por lo cual se forman los esbo-
zos de todos los rganos como los miembros, el sistema re-
productor, el rin definitivo, las costillas y el crneo. Al f i-
nalizar la octava semana el embrin mide 3,2 cm desde la
cabeza hasta la regin gltea y tiene un corazn bien consti-
tuido desde el punto de vista morfolgico





























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3. El perodo fetal
El perodo fetal abarca de la novena semana al naci-
miento (38 a 40 semanas). Se caracteriza por el predominio
del crecimiento de los rganos sobre la diferenciacin.


Figura 7: Visin del em-
brin (4 y 5 semanas) y el
posteriormente el feto.



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Como en las ocho primeras semanas se inicia la dife-
renciacin de todos los rganos del embrin existe una ma-
yor probabilidad de que se produzcan alteraciones ms gra-
ves del desarrollo, que las que se presentan de la novena se-
mana en adelante.

El consumo reducido de alimentos ricos en cido flico
(legumbres, como lentejas o garbanzos, verduras, como
espinaca y brcoli) previo y durante el proceso de ges-
tin se asocia con el aumento en la recurrencia de espi-
na bfida. Por ello, se recomienda suplementar la dieta
con cido flico durante el embarazo, as mismo el con-
sumo de alimentos ricos en cidos grasos como pesca-
dos y aceites vegetales.

Durante los procesos posteriores se desarrolla la corteza
cerebral, considerada como la forma de tejido nervioso evoluti-
vamente ms compleja, son tiles para ejemplificar las etapas
referidas en el cuadro (eventos neuro ontognicos).

Existe una interaccin temprana entre neurona y glas que
ocuparn lugares definidos en la corteza. Las clulas del neuroec-
todermo dan origen a neuroblastos y clulas gliales. Estas ltimas
son fundamentales en la migracin celular de las neuronas, por-
que presentan prolongaciones en forma perpendicular a la su-
perficie y con esto permite definir la direccin o el destino de las
neuronas. Estos fenmenos de migracin neuronal (Fig.9) son
dependientes de dos tipos bsicos de interaccin: factores de
adhesin intercelular responsables de establecer interfases neuro-
naglia; y factores de adhesin a la matriz extracelular.



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Proceso de expresin gnica

Estos fenmenos de migracin neuronal dependen de la
interaccin de dos tipos de comunicacin celular llamado adhe-
sin intercelular que posibilitan establecer interfases entre la neu-
rona y gla, en esta interaccin se establecen intercambios mole-
culares entre las clulas y su matriz extracelular con lo cual se
establecen funciones propias de este tipo celular.

Hay clulas que forman subpoblaciones diferencialmente
funcionales ms especficas. Una clula hija se puede ver com-
prometida funcionalmente a partir de dos grandes mecanismos
(actuando aislada o conjuntamente) Uno definido por linaje ge-
nticamente determinado (Fig.10) y otro por interaccin o su-
matoria de influencias qumicas locales, interacciones gliales y
factores trficos entre otros, los cuales finalmente actuarn mo-
Fig.9 Se observa la
migracin de la neu-
rona sobre prolonga-
ciones de la gla.



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dulando la expresin gentica.

















La diferenciacin celular entre neuronas no se limitan a la
forma, sino tambin a la funcin, ya que una serie de factores
moleculares, trficos, epigeneticos etc. modulan la expresin
gnica, lo que se traduce en fenotipos distintos capaces de pro-
ducir de manera diferenciada protenas de canal, receptores,
bombas, produccin de neurotransmisores, factores de creci-
miento y organizacin de microtbulos, Todos ellos relaciona-
dos con el crecimiento de las prolongaciones sinpticas, la sinap-
tognesis, el transporte axonal y por ende con la comunicacin
interneuronal. En la medida que aumenta la diferenciacin celu-
lar el microambiente entre neuronas se hace ms importante,
determinando las caractersticas moleculares intracelulares y
tambin la forma como se relaciona con otras neuronas.

Una vez las neuronas en posicin cortical se disponen a
formar conexiones sinpticas con otras neuronas en similares
condiciones, apenas si la neurona constan del pericarion (mem-
brana que rodea al ncleo celular), el citoplasma y algunas pro-
longaciones cortas que forman el cuerpo o soma, y solo algunas
con conos de crecimiento, estructuras importantes que actan
Fig. 10. La ilustracin muestra
el proceso de expresin gen-
tica, en la cual un gen (ADN)
expresa su informacin para
dar origen a una protena
especfica, la cual cumplir
una funcin especfica (estruc-
tural, de regulacin, etc.)



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como sondas especiales en el reconocimiento de seales molecu-
lares del medio ambiente extracelular microambiente- a partir
de la cual se forma el axn neuronal y que permitir la conexin
sinptica. El desarrollo del cono, permite la conexin con otra
neurona y est dada por dos tipos de interacciones:




Las molculas constituyentes de la matriz extracelular se
comportan como marcadores del camino, las cuales son recono-
cidas gracias a las protenas de membrana de la neurona conoci-
das como integrinas.

Por otro lado, las clulas blanco que son las clulas acti-
vadas, producen los factores quimiotrficos solubles los cuales
actan promoviendo el crecimiento axonal (ej.: Netrinas), en
direccin y sentido dependiente de los gradientes que se vayan
presentando de factores neurotrficos (sentido dorso-ventral en
mdula espinal).

En suma, el desarrollo del cono de crecimiento axonal
est regulado por una amplia variedad de molculas presentes
en membrana o producidas por las mismas neuronas y presen-
tes en la matriz extracelular que cumplen funciones diversas, y
cuyo resultado final es el direccionamiento de la terminacin
axonal, proceso que responde tanto a los genes como al am-
biente.
* Protenas de reconocimiento presentes en sitios diversos,
como la matriz extracelular que circunda la neurona en
crecimiento, la membrana plasmtica del cono de
crecimiento, la membrana plasmtica de otras neuronas y
de las clulas gliales.
* Factores quimiotrficos solubles o sustancias presentes en
el ambiente extracelular, conocidas como formas solubles.


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La SINAPTOGENESIS se inicia cuando el axn de la neu-
rona ha alcanzado el lugar de destino por accin de las seales
qumicas que mencionamos. Experimentalmente se ha observado
que el axn tambin tiene la posibilidad de involucionar al reti-
rarlo de la neurona de destino, lo que demuestra su interdepen-
dencia.

Al principio del desarrollo, se observa un nmero de si-
napsis ms que suficiente, las cuales se van regulando en su for-
macin por un proceso denominado seleccin funcional, el
mismo que depende de factores selectivos como: propagacin
de potenciales, intercambio de iones, microambiente entre mu-
chos otros. La seleccin funcional implica la eliminacin de con-
tactos sinpticos no requeridos y determina la muerte de neuro-
nas que finalmente no son usadas o requeridas (apoptosis). Este
proceso de seleccin funcional garantiza el moldeamiento de las
redes neuronales constituidas por menos elementos y comunica-
das por medio de relaciones sinpticas especficas y ms eficien-
tes para la adaptacin e integracin al medio ambiente del desa-
rrollo.


















Figura Nro. 11
muestra una sinapsis entre
2 neuronas, la inferior
seria la neurona blanco o
diana.



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A modo de conclusin:


El conocimiento del proceso de gestacin y en
particular del sistema nervioso permitir tomar conciencia de
lo importante de un buen acompaamiento, desde la con-
cepcin hasta los primeros aos de vida. Esto ayudara a
disminuir la frecuencia de las malformaciones congnitas.

Existen posibilidades de prevenir el nacimiento de ni-
os con alteraciones congnitas en una poblacin informada.


La figura 12 muestra el fen-
meno de la apoptosis, proceso
involucrado en la seleccin
funcional de las neuronas.



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Desde el comienzo, en el momento en que el vulo
fecundado inicia su trnsito mittico para la conformacin de un
individuo multicelular, desde la primera divisin, ya las dos pri-
meras clulas derivadas son diferentes entre s. Se inicia as un
delicado concierto de diferenciacin celular.

Cada nueva clula va expresando caractersticas diferen-
ciales de sus progenitoras, representadas en sus diferentes com-
ponentes moleculares. Asimismo, se van generando procesos de
diferenciacin funcional que determinan particularidades en el
papel que tales clulas vayan a cumplir en las etapas maduras del
organismo. La embriologa moderna fusiona los estudios clsi-
cos de morfognesis con los estudios moleculares y funcionales.
Esto ha permitido un importante avance en el reconocimiento
de los factores que regulan y condicionan el desarrollo del siste-
ma nervioso en las diferentes etapas, y las potenciales implica-
ciones que pueden tener las modificaciones de estas mismas con-
diciones en cada etapa.

Durante el desarrollo embriolgico, el sistema nervioso
atraviesa por una importante serie de procesos de interaccin
celular y estructuracin orgnica. Los genes expresan de forma
secuencial y organizada la informacin ms ancestral o ms re-
ciente, co-determinados en su expresin por factores regulatorios
intrnsecos y extrnsecos. Lo anterior significa que elementos del
contexto embriolgico (ontognico) pueden definir y regular la
expresin gnica, as como orientar el comportamiento celular
individual y poblacional a travs del desarrollo.

En los humanos, la sinaptognesis, la seleccin sinptica,
la muerte celular selectiva y la mielinizacin, aunque se cumplen
de manera muy importante en las etapas prenatales, continan
ocurriendo posnatalmente por muchos aos. Esta permanencia
explica, en parte, las particularidades vinculadas con los grandes
procesos del desarrollo humano: sensoriomotor, cognitivo, lin-
gstico, entre otros; as como la notable versatilidad y plastici-
dad de nuestro sistema nervioso. Procesos reconocidos como
normales, por ejemplo la capacidad de memoria, el aprendizaje


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y la conciencia, as como otros que categorizamos patolgicos
como la epilepsia y los trastornos psiquitricos, son el resultado
de esta plasticidad.

Histricamente hay dos grandes opuestos conceptuales en
cuanto al origen y la organizacin de los sistemas biolgicos: el
concepto determinista del condicionamiento gentico o heredi-
tario y el ambientalismo.

Hoy en da, estas dos posturas aparentemente tan opues-
tas, se concilian frente a las evidencias modernas del reconoci-
miento de los genes especficos que controlan las diferentes eta-
pas del desarrollo, as como de las mltiples evidencias sobre
cmo las condiciones ambientales pueden modificar la expresin
de esos mismos genes.








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Mdulo I - Curso 2: El desarrollo del cerebro a lo largo del ciclo vital



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CONCEPTOS CLAVES

1. Clula madre: son grupos celulares indiferenciados autorrenovables, es decir con la ca-
pacidad de diferenciarse a cualquier el tipo celular o tejido.

2. Clula embrionaria (stem cells): son clulas que permanecen en el adulto con la capaci-
dad de diferenciarse en un tipo definitivo, por ejemplo clulas nerviosas del hipotlamo,
reemplazo de clulas troncales en tejido daado del sistema nervioso.

3. Electrofisiologa: Es el estudio de las propiedades elctricas del tejido biolgico, por
ejemplo el potencial de accin de las neuronas.

4. Histologa: ciencia que estudia, mediante la microscopa, los distintos tipos de tejidos .

5. Inmunocitoqumica: uso de anticuerpos para marcar protenas especficas, que a travs
de la observacin al microscopio permite reconocer tejidos especficos.

6. Genoma: es la totalidad del material gentico que posee un individuo.

7. Apoptosis: es la muerte celular programada genticamente, estimulado por factores in-
tracelulares y extracelulares.

8. Polarizacin: posicionamiento de un grupo de clulas en un polo determinado del cigo-
to u otro lugar, esto puede ocurrir en la regin dorsal o ventral del cigoto.

9. Segmentacin: etapa del desarrollo del embrin donde las clulas se multiplican rpi-
damente por mitosis.

10. Gastrulacin: es el proceso por el cual se forman las tres capas germinales del embrin
que originan todos los tejidos del futuro ser.

11. Neurulacin: proceso embriolgico que se caracteriza por la formacin del tubo neural,
que termina con la formacin del sistema nervioso central y el resto de sus componen-
tes.


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12. Dogma central de la biologa molecular: es el proceso donde el ADN que posee la in-
formacin gentica es traducido y transcrito en protenas y enzimas

13. Protenas: son molculas formadas por cadenas de aminocidos y que son codificadas en
su estructura por el cdigo gentico en los seres vivos. Cumplen muchas funciones es-
tructurales, reguladoras, de defensa, etc. Por ejemplo: microtbulos, protenas de mem-
brana, enzimas, hormonas, anticuerpos, neuropptidos, etc.

14. Gen: es un fragmento de ADN que posee la informacin para definir una caracterstica.
Nuestro organismo es la expresin aproximada de unos 30 000 genes.

15. Musculatura Axial: son todos los msculos alrededor de un eje central como la columna
vertebral, entonces tenemos a los msculos del trax, abdomen etc.

16. Lquido cefalorraqudeo: lquido con caractersticas particulares que recorre las cavidades
del sistema nervioso central, funciona amortiguando presin mecnica sobre el SNC,
transportando nutrientes y desechos entre otros.

17. Ncleos cerebrales: Estos ncleos, en conjunto con el cerebelo, reciben informacin des-
de la corteza cerebral, que luego de integrarla y procesarla la envan al tlamo, el cual la
trasmite de vuelta a reas especficas de la corteza cerebral para as influir en el control
motor.

18. Pares craneales: son los nervios que emergen del crneo y estn en relacin directa con
el encfalo.

19. Sinaptognesis: se refiere a la formacin de las conexiones sinpticas o de comunicacin
entre neuronas u otros tejidos.

20. Seales celulares: sistema de comunicacin celular donde se involucran molculas, pro-
tenas entre otras, receptores celulares, que interactan para modificar una respuesta.

21. Segundo mensajero: molcula que est en la clula, que interacta con un mensajero an-
terior, como un receptor de membrana, o primer mensajero por ejemplo una hormona,


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el segundo mensajero, como AMP cclico, desencadena dentro de la clula una serie de
reacciones que modifica su funcionamiento.

22. Clula glial: son clulas ubicadas en el sistema nervioso, intervienen en proceso de de-
fensa, proteccin, nutricin y procesos ms complejos ntimamente ligadas a la funcin
de comunicacin neuronal.

23. Matriz extracelular: es el conjunto de materiales que forman parte de un tejido o clula
inmediato a la regin externa de la membrana celular.

24. Cortical: localizacin topogrfica de la corteza (superficie externa) de un rgano, por
ejemplo la corteza cerebral.

25. Factores trficos: son molculas requeridas por las clulas, para su crecimiento y desarro-
llo y de ellas depende su sobrevivencia y cuando faltan las clulas mueren.




























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