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2013;60(6):308---319
ENDOCRINOLOGA Y NUTRICIN
www.elsevier.es/endo
DOCUMENTO DE CONSENSO
Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y
la hiperprolactinemia
Irene Halperin Rabinovich
a,
, Rosa Cmara Gmez
b
, Marta Garca Mouriz
c
y
Dolores Ollero Garca-Agull
c
, en representacin del grupo de trabajo de
Neuroendocrinologa de la SEEN
a
Servicio de Endocrinologa y Nutricin, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espa na
b
Servicio de Endocrinologa, Hospital Universitario y Politcnico La Fe, Valencia, Espa na
c
Servicio de Endocrinologa, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Espa na
Recibido el 13 de noviembre de 2012; aceptado el 26 de noviembre de 2012
Disponible en Internet el 9 de marzo de 2013
PALABRAS CLAVE
Prolactinoma;
Hiperprolactinemia;
Gua clnica
Resumen
Objetivo: Proporcionar recomendaciones prcticas y actualizadas para la evaluacin, diagns-
tico diferencial y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia en diversos contextos
clnicos.
Participantes: Miembros del Grupo de Neuroendocrinologa de la Sociedad Espa nola de Endo-
crinologa y Nutricin.
Mtodos: Las recomendaciones se formularon de acuerdo al sistema Grading of Recommenda-
tions, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para establecer tanto la fuerza de las
recomendaciones como el grado de evidencia. Se realiz una bsqueda sistemtica en Medline
(Pubmed) para cada apartado, y se a nadieron consideraciones de los autores en los aspectos
en los que la bibliografa ofrece escasa evidencia. Tras la formulacin de las recomendaciones
estas se discutieron de forma conjunta en el Grupo de Trabajo.
Conclusiones: El documento establece unas recomendaciones prcticas y actualizadas del
diagnstico y tratamiento de la hiperprolactinemia y el prolactinoma incluyendo la hiperpro-
lactinemia inducida por frmacos, diversas modalidades del tratamiento de los prolactinomas
(frmacos, ciruga y radioterapia), prolactinoma y gestacin, efectos adversos de los frmacos
dopaminrgicos, y prolactinomas resistentes a frmacos y malignos.
2012 SEEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
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.
Efectos secundarios
Se producen sobre todo al inicio del tratamiento; por ello,
las dosis iniciales deben ser muy bajas e incrementarse pro-
gresivamente:
Gastrointestinales (los ms frecuentes): nuseas, vmi-
tos, estre nimiento, reujo, dispepsia.
Neurolgicos: cefalea, mareo, disquinesias y confusin.
Cardiovasculares: hipotensin postural, sncope y vasoes-
pasmo digital.
Fstula de lquido cefalorraqudeo: posible complicacin
del tratamiento de los adenomas de gran tama no
17
.
Otros: sequedad de boca, calambres musculares, psicosis
y mana.
Respuesta al tratamiento
Se considera respuesta al tratamiento la normalizacin de
las concentraciones de PRL (respuesta bioqumica) y la
reduccin del tama no tumoral
3
.
Monitorizacin del tratamiento
Las recomendaciones generales deben adaptarse a la
agresividad de la enfermedad, de modo que los macropro-
lactinomas invasivos requieren un seguimiento estrecho,
incluso semanal, y los microprolactinomas pueden ser segui-
dos con una periodicidad aun mayor que la comentada.
PRL srica: al mes de iniciar el tratamiento y despus
peridicamente (en funcin de la respuesta) para ajuste
de dosis
3
.
RM: a los 3 meses en el caso del macroadenoma. No est
establecido que sea necesario en el caso del microprolac-
tinoma a menos que aumente la PRL o aparezcan nuevos
sntomas
3
. Despus, anual en el caso de los macroadeno-
mas.
Campimetra: valoracin inicial en macroadenomas con
riesgo de compresin del quiasma ptico y despus segn
evolucin.
DMO: al inicio si existe historia prolongada de hipogona-
dismo, y despus valorar su repeticin si estaba afectada.
Resto de funcin hiposaria: en macroadenomas al diag-
nstico y despus segn evolucin. Tambin se valorar
en microadenomas en los que la funcin gonadal no se
recupere al normalizar la PRL.
Prolactinoma resistente
La resistencia a agonistas dopaminrgicos se dene como
el fallo en lograr un nivel de PRL normal con la dosis
mxima tolerada de agonistas dopaminrgicos y la ausen-
cia de reduccin del 50% en el tama no tumoral
3
. Ante esta
situacin recomendamos:
Alcanzar la dosis mxima tolerada
3
(1).
En pacientes con resistencia a la bromocriptina, pasar a
cabergolina
3
(1) o como segunda opcin utilizar
alguno de los otros agonistas dopaminrgicos. En algunos
Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
314 I. Halperin Rabinovich et al
pacientes resistentes a la cabergolina se han obtenido
respuestas con bromocriptina
18
.
Ciruga transesfenoidal en pacientes que no responden a
ninguna de las pautas anteriores
3
.
Si falla el tratamiento quirrgico, radioterapia.
La causa de la resistencia no es totalmente conocida pero
se ha descrito, entre otros mecanismos, la disminucin del
nmero de receptores D2. Con cabergolina se produce un
10% de resistencia en los microprolactinomas y un 18% en
los macroprolactinomas
19
.
Los prolactinomas en varones son ms frecuentemente
resistentes a los agonistas dopaminrgicos que en mujeres
20
.
Ecocardiografa
El riesgo de enfermedad valvular cardaca, observado en la
enfermedad de Parkinson tratada con dosis muy altas de
agonistas dopaminrgicos, fue estudiado recientemente en
pacientes con hiperprolactinemia. La pergolida se retir del
mercado por esta causa y se realizaron estudios en relacin
con la cabergolina, sin hallar evidencias claras de asocia-
cin para la dosis habitual y con una posible repercusin
de la dosis total acumulada, que puede ser importante en
tratamientos de dcadas de duracin
21---24
.
Aunque no est aun establecida la dosis acumulada de
riesgo, sugerimos que no es indispensable realizar de rutina
control ecocardiogrco en los primeros a nos de trata-
miento en los pacientes que reciban 1-2 mg de cabergolina
a la semana
3
, a menos que coexistan factores clnicos que
lo aconsejen. Por otra parte, sugerimos realizarlo en los
pacientes que requieran dosis iniciales elevadas de cabergo-
lina (> 2 mg/semana), o al cabo de > 5 a nos de tratamiento.
En todo caso, teniendo en cuenta la duracin de estas tera-
pias (en ocasiones, de por vida) se aconseja llevar registro
de la dosis acumulada de dopaminrgicos.
Otras alternativas
Las mujeres con microprolactinomas que no desean ges-
tacin pueden no requerir tratamiento con agonistas
dopaminrgicos. Las que estn en amenorrea pueden ser
tratadas con estrgenos y debe determinarse anualmente la
concentracin de PRL. La RM se repetir en caso de signos
de expansin del tumor o si aumentan las concentraciones
de PRL
4
.
Interrupcin de los agonistas dopaminrgicos
Sigue discutindose cul es la duracin ptima del trata-
miento, y si este puede suspenderse denitivamente
25
. La
interrupcin de los agonistas dopaminrgicos debe plan-
tearse en casos cuidadosamente seleccionados, porque la
recidiva de la enfermedad puede implicar reaparicin de la
hiperprolactinemia y reexpansin tumoral.
La recurrencia de la hiperprolactinemia al suspender el
tratamiento dopaminrgico, en micro y macroprolactino-
mas, es un fenmeno frecuente, tanto ms cuanto ms largo
es el seguimiento (llega hasta alrededor del 80% a los 8
a nos). La recurrencia se correlaciona con la duracin del
tratamiento con agonistas dopaminrgicos, los concentra-
ciones de PRL en el momento del diagnstico y el tama no
tumoral inicial. Las guas clnicas ms recientes sugieren
la interrupcin del tratamiento farmacolgico en aquellos
pacientes que presenten durante al menos 2 a nos concen-
traciones persistentes de normoprolactinemia y ausencia de
tumor remanente visible en RM o disminucin notable de
su tama no inicial (tabla 4) (2OOO). Barber et al. propo-
nen que la duracin del tratamiento dopaminrgico hasta
su suspensin sea superior a 2 a nos, fundamentalmente en
macroprolactinomas
26
. Cuando se decida la interrupcin del
tratamiento sugerimos reducir la dosis de agonistas dopami-
nrgicos gradualmente, tanto como nos permita mantener
la PRL dentro de la normalidad (2OO), hasta retirarla
nalmente.
Como los valores de PRL pueden seguir suprimidos hasta
120 das tras su retirada
27
, sugerimos que la primera valo-
racin de los niveles de PRL tras suspender esta medicacin
se retrase 3 meses. Posteriormente los controles de PRL
deberan hacerse cada 3 meses durante el primer a no y
luego anualmente, al menos 5 a nos, sobre todo en casos
de macroadenomas. Si hay aumento importante de las con-
centraciones de PRL, superando los 100 ng/ml, o aparecen
sntomas neurolgicos o prdida de visin, se debe solicitar
RM, ms si el paciente presentaba inicialmente un macroa-
denoma.
Recomendamos no interrumpir el tratamiento con ago-
nistas dopaminrgicos en aquellos pacientes en los que el
lmite superior del adenoma se encuentre a menos de 5 mm
del quiasma ptico, exista invasin de senos cavernosos
5
, o
mantengan concentraciones elevados de PRL y/o aumento o
no reduccin del tama no tumoral (tabla 4). Una excepcin
podran ser los microadenomas sin disminucin del tama no
tumoral pero con cambios radiolgicos sugestivos de necro-
sis, siempre que mantengan niveles de PRL controlados con
dosis bajas de agonistas dopaminrgicos.
Ciruga
Solo una minora de pacientes requiere ciruga. En general,
sugerimos la ciruga transesfenoidal cuando el tratamiento
con agonistas dopaminrgicos no disminuya las concentra-
ciones de PRL o el tama no de los macroadenomas. En caso
de microadenomas, la ciruga suele limitarse a casos sin res-
puesta al tratamiento farmacolgico y con manifestaciones
clnicas persistentes (2OOO) (tabla 5).
Los porcentajes de curacin quirrgica oscilan entre el
75 y el 90% para los microadenomas y entre el 18 y el
80% para los macroadenomas. Los resultados quirrgicos
dependen de la experiencia y calidad del neurocirujano, del
tama no tumoral y de las concentraciones de PRL
28
. Cuando
las concentraciones de PRL prequirrgicas sean superiores
a 200 g/l disminuye el porcentaje de curacin, tanto en
micro como en macroadenomas
29
. Algunos trabajos apuntan
a que el tratamiento previo con agonistas dopaminrgi-
cos puede empeorar los resultados quirrgicos por inducir
brosis
30
.
Si los cirujanos son experimentados, la mortalidad qui-
rrgica es muy baja (0,2%) y hay pocas complicaciones en
el postoperatorio inmediato
28
. Considerando esto, sugeri-
mos que la ciruga hiposaria se centralice en hospitales
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Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia 315
Tabla 4 Criterios para la interrupcin del tratamiento con agonistas dopaminrgicos
Favorables Excluyentes
Duracin del tratamiento > 2 a nos
Concentraciones normales de prolactina
Ausencia de imagen radiolgica de adenoma
Disminucin de tama no tumoral:
- > 50% sobre el inicial
- Descenso de los macroadenomas a <10 mm
Embarazo
Posmenopausia
Posibilidad de realizar seguimiento mdico adecuado
Duracin del tratamiento < 2 a nos
Concentraciones elevadas de prolactina
Aumento de tama no tumoral
Persistencia de tama no tumoral > 10 mm
Borde tumoral muy prximo a quiasma ptico
Invasin de senos cavernosos
Imposibilidad de realizar seguimiento mdico adecuado
donde se realicen al menos 25 intervenciones hiposarias
al a no(2OOO).
Las concentraciones de PRL < 20 g/l a la ma nana
siguiente del tratamiento quirrgico son sugestivas de
remisin en pacientes que no hayan recibido agonistas dopa-
minrgicos durante las 4 semanas previas a la ciruga
31,32
.
En una serie de 409 mujeres, el mejor predictor de curacin
fue la concentracin de PRL < 5 g/l en el primer da del
postoperatorio. Cuando la cabergolina se mantiene hasta el
tratamiento quirrgico debe posponerse 3 meses tras la ciru-
ga la evaluacin de los niveles de PRL para obviar el efecto
del frmaco
27
.
Las recurrencias tumorales son infrecuentes en los
microadenomas, pero se presentan en ms del 80% de los
pacientes con macroprolactinomas
33
. El tiempo de recurren-
cia de la hiperprolactinemia tras la ciruga puede ser largo,
aunque en la mayora de los estudios se produce durante
los primeros 3 a nos
34
. Sugerimos que el seguimiento se haga
cada 3 meses en el primer a no tras la ciruga y luego anual-
mente, al menos durante 5 a nos, sobre todo en casos de
macroprolactinomas.
No hay evidencia aun de la superioridad de las nuevas
tcnicas endoscpicas frente a las anteriores en la ciruga
transesfenoidal.
Tabla 5 Indicaciones del tratamiento quirrgico en
prolactinomas
Aumento del tama no tumoral a pesar de tratamiento
mdico ptimo
Apopleja hiposaria
Intolerancia a tratamiento oral
Macroadenoma resistente a tratamiento con
agonistas-dopaminrgicos
Microadenoma resistente a tratamiento con agonistas
dopaminrgicos en mujer que desea fertilidad
Compresin quiasmtica persistente tras tratamiento
mdico
Prolactinoma qustico sin respuesta al tratamiento
mdico
Fstula de lquido cefalorraqudeo tras la administracin
de agonistas dopaminrgicos
Macroadenoma en pacientes psiquitricos con
contraindicacin de agonistas dopaminrgicos
Radioterapia
Siempre debe considerarse la ecacia de la radioterapia
frente a las complicaciones derivadas del propio trata-
miento. La radioterapia convencional logra normalizar las
concentraciones de PRL en solo el 34,1% de casos y, la
mayora de veces, tras un largo periodo de latencia y con
efectos colaterales importantes (riesgo de hipopituitarismo,
aparicin de neoplasias intracraneales secundarias, lesin
cerebral, da no de nervios pticos). Sugerimos que la radio-
terapia se emplee solo en pacientes con grandes tumores
que no sean candidatos a tratamiento quirrgico y que no
respondan a agonistas dopaminrgicos o no puedan ser tra-
tados con ellos, y en casos de prolactinomas agresivos o
carcinomas (2OOO).
No hay evidencia cientca que apoye la recomendacin
de algunos autores de suspender los agonistas dopaminr-
gicos antes de administrar la radioterapia para mejorar sus
resultados
35
.
No se conoce si la radioterapia esteroatxica es supe-
rior a la convencional para reducir los efectos secundarios
y/o para disminuir ms rpidamente los niveles hormonales
y el tama no tumoral. Los tumores con extensin suprase-
lar, o aquellos en los que hay menos de 5 mm de separacin
entre los lmites tumorales y el quiasma ptico, no deben
tratarse con dosis nica de radioterapia
36
. Los prolactino-
mas con invasin de seno cavernoso pueden recibir dosis
nica de radioterapia, ya que los nervios craneales a este
nivel son relativamente radiorresistentes.
Edad reproductiva
En mujeres en edad frtil se debe aconsejar el empleo de
anticonceptivos de barrera cuando se inicia el tratamiento
farmacolgico porque, una vez normalizada la hiperprolac-
tinemia, puede recuperarse con rapidez la ovulacin y la
fertilidad.
Las mujeres premenopusicas que no desean gestacin
y que presentan microprolactinomas e hipogonadismo, y no
toleran o no responden a los agonistas dopaminrigos, pue-
den ser tratadas con contraceptivos orales para prevenir la
prdida de masa sea. No existe evidencia de que el tra-
tamiento estrognico aumente el tama no tumoral en estas
pacientes, pero seran necesarios estudios prospectivos para
aclarar este punto.
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316 I. Halperin Rabinovich et al
En hombres, el tratamiento con agonistas dopaminrgi-
cos causa habitualmente una mejora en la calidad del semen
junto con la restauracin de la funcin gonadal y la dismi-
nucin del tama no tumoral
37
.
Planicacin de gestacin
Se recomienda que antes de la concepcin se logre la
normalizacin de las concentraciones de PRL y que el
tama no tumoral sea < 10 mm (1OOO). La ciruga tran-
sesfenoidal puede ser una opcin en mujeres con micro
o macroadenomas con intolerancia o resistencia a agonis-
tas dopaminrgicos
4
y en mujeres con macroadenomas que
no disminuyan de tama no con tratamiento farmacolgico
38
(2OOO). Sin embargo, la ciruga transesfenoidal tambin
puede causar hipopituitarismo, obligando posteriormente al
empleo de tcnicas de reproduccin asistida.
Cuando no se consigue restaurar la ovulacin en muje-
res con microprolactinomas que desean fertilidad sugerimos
emplear citrato de clomifeno o terapia con gonadotropinas.
En la programacin previa al embarazo se debe suspen-
der la cabergolina e introducir bromocriptina aunque esta
tambin atraviesa la barrera placentaria
39
y el empleo de
agonistas dopaminrgicos no est aprobado en el embarazo.
Gestacin
Cuando falte el primer periodo menstrual y la prueba de
embarazo sea positiva, recomendamos interrumpir el tra-
tamiento con bromocriptina para evitar la exposicin fetal
(2OO).
Durante el embarazo normal las concentraciones de PRL
aumentan ms de 10 veces
40
y por eso las decisiones tera-
puticas en mujeres con prolactinomas deben tomarse segn
los sntomas y signos que presenten y no por las concentra-
ciones plasmticas de PRL. Adems, estos no se deben deter-
minar de forma rutinaria durante la gestacin (1).
En el embarazo normal, la hipsis puede duplicar su
tama no por hiperplasia de las clulas lactotropas, secun-
daria a las concentraciones altas de estrgenos
41
. El riesgo
de crecimiento tumoral sintomtico durante el embarazo es
del 2,2-5% para mujeres con microprolactinomas, pero se
puede elevar hasta el 31% en macroprolactinomas. Por eso,
sera prudente mantener el tratamiento con agonistas dopa-
minrgicos en mujeres con macroprolactinomas que han
conseguido gestacin mientras seguan este tratamiento,
sobre todo si los tumores son invasivos o estn cerca del
quiasma ptico. Si las pacientes con macroadenomas han
sido tratadas previamente con ciruga o radioterapia, el
riesgo de crecimiento sintomtico es solo del 2,8-4,3%, simi-
lar al de los microadenomas.
En mujeres con microprolactinomas sugerimos exclusiva-
mente evaluacin clnica en cada trimestre de gestacin.
En mujeres con macroprolactinomas se debe realizar ade-
ms estudio trimestral de campimetra, o incluso con ms
frecuencia si antes del embarazo ya haba evidencia de cre-
cimiento supraselar.
Si aparecen sntomas neurolgicos o alteraciones visuales
se recomienda realizar estudio oftalmolgico y morfolgico
con RM sin usar gadolinio, en gestantes tanto con micro como
con macroprolactinomas (1OO).
Si se produce aumento sintomtico del tama no tumoral
recomendamos reiniciar el tratamiento con bromocrip-
tina, si previamente se haba suspendido (1OO). Hay
ya constancia de que el empleo de bromocriptina no ha
causado aumento del riesgo de malformaciones fetales en
ms de 2.500 embarazos
42
. La experiencia con cabergo-
lina es menor, pero los datos parecen ser similares
42,43
. Sin
embargo, algunos hallazgos recientes
43
se nalan la necesidad
de series ms amplias con estudio y seguimiento del desarro-
llo neurolgico posterior de los ni nos expuestos intratero a
cabergolina.
El tratamiento quirrgico tambin puede considerarse
en casos de crecimiento tumoral. Los benecios y riesgos
del mismo frente al tratamiento mdico deben ser expli-
cados a cada paciente, porque no hay estudios controlados
hasta la actualidad que indiquen cul es la mejor opcin
teraputica. Probablemente la reintroduccin del agonista
dopaminrgico es menos lesiva para la madre y el feto que
la ciruga. Si se opta por el tratamiento farmacolgico, debe
ser monitorizado de forma continua, recomendndose ciru-
ga transesfenoidal o induccin al parto, si el feto est
casi a trmino, cuando no haya respuesta a los agonistas
dopaminrgicos con empeoramiento progresivo de la visin
38
(1OO).
Posparto y lactancia
Tras el parto no se introduce de nuevo el tratamiento con
agonista dopaminrgico en las pacientes con microadeno-
mas que deseen lactancia materna. Aunque no hay indicios
de que la lactancia materna induzca aumento de tama no
tumoral
14
, en general, se desaconseja la lactancia materna
en macroadenomas (1OOO); sin embargo, podra consi-
derarse esta si existiese deseo de la madre y no se ha
comprobado aumento de tama no tumoral durante la ges-
tacin.
Aproximadamente a las 6 semanas del parto se resta-
blece la normoprolactinemia en las gestaciones normales y,
a partir de ese momento, se pueden empezar a reevaluar
los concentraciones de PRL.
Solo se ha descrito remisin espontnea de la hiperpro-
lactinemia en mujeres con microprolactinomas
44
. En estos
casos se puede considerar discontinuar de forma prolongada
el tratamiento con agonistas dopaminrgicos tras el parto
con seguimiento regular durante al menos 5 a nos.
Prolactinomas en ni nos y adolescentes
Los prolactinomas son los adenomas hiposarios ms fre-
cuentes en ni nos y adolescentes. Prcticamente todos los
prolactinomas diagnosticados en ni nos son sintomticos por
lo que es obligado su tratamiento
45
. El empleo de agonistas
dopaminrgicos es la primera opcin teraputica en ausen-
cia de complicaciones que requieran tratamiento quirrgico
inmediato. La radioterapia debe limitarse a los casos ms
agresivos, sin respuesta a agonistas dopaminrgicos.
Prolactinomas en menopausia
Hay escasos estudios sobre el tratamiento de los prolac-
tinomas en pacientes posmenopusicas. El manejo de los
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Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia 317
macroprolactinomas no diere del que se sigue en otros
grupos de edad, pero probablemente no sea necesario el
tratamiento de los microadenomas (1OOO). Adems se
han descrito casos en los que la menopausia puede estar
relacionada con la resolucin de la hiperprolactinemia
46
. Si
se decide la suspensin del tratamiento farmacolgico se
debe mantener un seguimiento regular de las pacientes
durante al menos 5 a nos.
Tratamiento de prolactinomas malignos
La incidencia de prolactinomas malignos es muy baja. Se
debe sospechar su existencia en casos con falta de respuesta
al tratamiento farmacolgico o despus de recurrencias tras
la ciruga. El diagnstico de malignidad solo se establece
por la extensin del tumor a reas no continuas del sis-
tema nervioso central o por la presencia de metstasis. El
estudio anatomopatolgico no es concluyente aunque hay
parmetros atpicos que sugieren malignidad como la pre-
sencia de numerosas mitosis, atipias y pleomorsmo nuclear,
inmunorreactividad positiva p53, ndice proliferativo Ki-67
superior al 3%, e invasin
47
.
Solo el 60% de los pacientes con carcinomas producto-
res de PRL sobreviven ms de un a no tras el desarrollo de
metstasis. En la mayora de los casos el tratamiento con
ciruga, radioterapia, quimioterapia o agonistas dopaminr-
gicos, empleados solos o en combinacin, producen falta de
resultados o solo respuesta parcial
48
.
La temozolamida se ha utilizado con resultados esperan-
zadores en varios casos de carcinomas hiposarios produc-
tores de PRL
49
, cuando no existe respuesta al tratamiento
con agonistas dopaminrgicos y en prolactinomas benignos
aunque invasivos
50
. Por eso, sugerimos emplear este fr-
maco en pacientes con prolactinomas malignos o invasivos
que no se controlan con ciruga y radioterapia (1OOO).
Estudio histolgico. Nuevas tecnologas
Los prolactinomas representan ms del 50% de los tumores
hiposarios, pero tienen una representacin muy inferior
en las series quirrgicas debido a su buen manejo con
tratamiento farmacolgico. Sin embargo, algunos son clni-
camente ms agresivos, ya sea porque resultan resistentes a
frmacos agonistas dopaminrgicos, ya porque tienen gran
tama no al diagnstico y elevada tasa de recurrencia tras el
tratamiento quirrgico. Por lo tanto, la informacin histo-
patolgica clsica ya comentada se debe complementar con
datos que puedan predecir mayor agresividad, invasividad,
e incluso malignidad (denida, en los tumores hiposarios,
por la presencia de metstasis a distancia)
47
. Los datos tradi-
cionales de agresividad o malignidad (polimorsmo nuclear,
atipia, reas de necrosis) tienen utilidad limitada en estos
tumores. El hallazgo de un ndice de proliferacin Ki.67
> 3%, o inmunorreactividad para p53 > 3% se consideran
predictivos de mayor invasividad y recurrencia. Se estn
investigando otros marcadores de ciclo celular y adhesividad
(ciclinas D1 y E, PCNA - proliferating cell nuclear antigen-
, PNCAM - polysialylated neural cell adhesion molecule-,
expresin reducida de E-cadherin/catenin), y la expresin
alterada de genes reguladores de la angiognesis (FGF,
VEGF y otros), que en el futuro podran tener utilidad
clnica
51
. Recientemente se ha descrito que la inmunoex-
presin de 06-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT),
asociada a un comportamiento agresivo en tumores hiposa-
rios (y especialmente en prolactinomas) puede predecir una
respuesta positiva a temazolamida
50,52
. Por ltimo, los estu-
dios moleculares de expresin y funcionalidad de receptores
dopaminrgicos y estrognicos tambin pueden dar infor-
macin clnicamente relevante. Todas estas tcnicas, solo
disponibles en algunos laboratorios, encuentran su marco
ptimo de desarrollo en estudios multicntricos, del tipo del
Registro Molecular de Adenomas Hiposarios, promovido en
los ltimos tiempos en Espa na desde la SEEN. (Contacto e
informacin en: http://www.remahnacional.com).
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.
Anexo 1.
Algoritmo de tratamiento. Ver texto para las consideracio-
nes de control de RM y campo visual, y la suspensin de
tratamiento, en los casos de microprolactinoma y macro-
prolactinoma.
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318 I. Halperin Rabinovich et al
Algoritmo para el
tratamiento
Agonista Dopaminrgico
Se controla No se controla Intolerancia
Otro DA
Repetir PRL
Campo Visual
RM
Disminuir dosis y
suspender?
No se controla
Ciruga
No se controla
Radioterapia
Controlado Recidiva
Seguimiento
Reinstaurar
tratamiento
DA: Agonista dopaminrgico.
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