Segundo Hemiciclo

Inmunologa
Clase 1
Dr. Sempertegui
Capitulo 7 primera parte, los linfocitos B maduran en el hgado fetal y luego en la
medula sea, su maduracin es muy parecida a la maduracin de linfocitos T, y por
tanto las caractersticas relevantes son:
-tienen una seleccin positiva y negativa,
-cada linfocito va a tener receptores especficos,
-tiene que aprender a diferenciar lo propio de lo extrao,
-tiene que haber re arreglo de genes,
-exclusin allica, existe una alta mortalidad,
-tiene que formar un pre receptor antes de formar un receptor definitivo,
-tiene que haber expresin y represin de genes y para que exista esto tiene que
haber una seal de membrana a travs de receptores y ligandos que activan factores
de trascripcin
Todo empieza con una clula madre que da origen a un progenitor pluripotecial (PPP)
que da lugar a tres lneas, 1) progenitor de granulocitos/eritrocitos/megacariocitos, 2)
al progenitor de mastocitos (clulas cebadas) y 3) el temprano progenitor linfoideo
(LTP) que puede tomar dos caminos formar un temprano progenitor comn que da
origen a clulas B o NK o un progenitor de la lnea T, el linfoide comn progenitor
ocupaba una posicin ms arriba porque se pensaba que de este se generaba toda la
lnea linfoide, despus se conoci las clulas a las que da origen y se cre el
progenitor linfoide temprano.
Los linfocitos CD4 y CD8 tiene un precursor comn y los linfocitos gamma delta
tambin vienen del mismo precursor.
La maduracin de los linfocitos B empieza en la medula sea cerca del endostio donde
hay clulas estromales que interaccionan muy estrechamente con el progenitor
pluripotencial que puede en ltima estancia dar origen a muchas clulas, todo
depende de la migracin de esta celuala. El progenitor pluripotencial tiene una
molcula en su membrana que le permite adherirse a la clulas estroma llamada
FLT3 y esta se une a su receptor FLT3R para evitar que esta clula migre y se
mantenga en la medula sea al mismo tiempo esta unin es una seal as que esta
clula expresa la molcula VLA4 que interacta con VCAM y cambia de nombre, as
formada se la llama progenitor linfoide comn (nombre equivocado), si el PPP quiere
transformarse en un linfocito T debe migrar hacia el timo, pero cuando se transforma
en un progenitor linfoide comn ya no puede migrar, esta clula posteriormente
expresa en su membrana una molcula llamada KIT que se une a su ligando el Stem
cell factor (SCF) o factor de clulas madre, y nuevamente hay expresin de genes y
la molcula de membrana que se expresa se la llama receptor de interleuquina 7,
posteriormente la clula del estroma produce al mismo tiempo IL7 cuando el receptor
con el ligando se unen la clula toma la lnea de un linfocito B y se la llama pro-B
temprana hay que recordar que la IL7 es esencial para que una clula tome la lnea B,
en un experimento se utiliza una enzima anti-IL7 y se observa que todas las clulas se
direccionan hacia NK si a una persona adulta se le administrara hipotticamente
anticuerpos anti-IL7 no se formaran nuevos linfocitos B porque los ya formados no se
alteraran este tratamiento sera til en los canceres de linfocitos B, cuando una clula
se transforma en temprano pro B ya no hay vuelta atrs es lnea linfoide a partir de
este momento lo ms importante es el re-arreglo de genes para formar el receptor.
Este receptor es un anticuerpo de superficie y est formado por dos cadenas una
pesada (H) y una ligera (L) a su vez cada cadena ya sea pesada o ligera tiene una
regin variable y una constante, La regin variable de la cadena H est formada a su
vez por 3 partes las cadenas D, J, V, que se parece a la cadena Beta de los linfocitos
T que tambin tiene 3 segmentos, la cadena L en su regin variable est formada por
dos segmentos V, y J as que se parece a la cadena alfa de los linfocitos T, este
receptor de linfocitos B formado completamente tiene dos bolsillos los genes para la
formacin de este anticuerpo se encuentran en el cromosoma 14 las cadenas pesadas
y en el 2 y 22 las cadenas livianas
Si tomamos el cromosoma 14 los genes que codifican la regin variable de la cadena
pesada estn dispuestos como J (21), V (50), D (2) y los genes que codifican la regin
constante pesada son Mu, Delta, gamma 3, gamma 1, alfa 1, gamma 2, gamma 4, alfa
2, psilon, cuando tenemos la clula ms inmadura de la lnea B el temprano pro-B
empieza el re-arreglo de los genes para la cadena pesada y empieza en los dos
cromosomas 14, un gen V se une a un gen J y para que esto suceda se necesita de
una enzima que se llama RAG (recombinasa) encargada del re-arreglo de genes, esta
enzima est formada por dos sub unidades RAG 1 y RAG 2 como estas sub unidades
son protenas son codificadas por genes del mismo nombre si estos genes no se
expresan no existe la enzima RAG y no hay re-arreglo de genes, una vez que J y V se
unen se aproxima un gen D para unirse al complejo, cuando se produce el
emparejamiento del gen D nos encontramos en otra clula llamada Tardo pro-B
Clase 2
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Empezamos con el Temprano pro-B en esta clula se expresan dos genes llamados
RAG 1 y RAG 2 que dan lugar a la enzima recombinasa que une los genes distantes
en un sistema complejo pero en conclusin liga a los dos genes y los aproxima
despus ambos genes se cortan del cromosoma por accin de la misma enzima y
despus su unen por otra enzima (ligasa), si existen mutaciones del gen de RAG 1 no
se podra recombinar los genes aun cuando se aproximaran. La recombinasa es una
enzima que se utiliza para el re-arreglo de genes tanto en linfocitos B como T y cuando
hay esta deficiencia del gen RAG 1 se produce una enfermedad llamada deficiencia
severa inmuno-combinada (ICSD) por la deficiencia de anticuerpos en ambos
linfocitos.
Cuando se une el gen J con el gen V pasamos a otro momento en la que la clula se
transforma en un tardo pro-B en donde se produce el aproximacin del gen D para
unirse y formar la regin variable, en cuanto a la regin constante se empieza
formando por los genes ms cercanos es decir el Mu y Delta, pero ambos genes estn
pegados, sin embargo cuando se forma la protena a partir de esta unidad gentica
la regin constante es solamente Mu ya que el gen delta acta como intrn y es
retirado por un Splicing alternativo o llamado empalme alternativo (molcula que retira
intrones), as es que la regin constante formada solo por Mu toma el nombre del gen
y toda la molcula toma el nombre de IgM, durante la maduracin la regin constante
siempre es Mu por tanto solo puede existir IgM, una vez formadas las cadenas
pesadas deben salir a la superficie acompaadas por unas pre-cadenas ligeras o
tambin cadenas provisionales ligeras llamadas Lambda 5, as formada la estructura
es claramente un anticuerpo que est acompaada de dos cadenitas la una llamada
Ig- Alfa y la otra llamada Ig-beta ambas son transductoras de seal, esta clula no esta
preparada para el reconocimiento de lo propio porque no tiene un receptor definitivo
por lo que este linfocito se le llama Grande pre-B en esta clula la recombinasa no
est activa por tanto no hay re-arreglo de genes para formar cadenas livianas pero
esta clula es altamente mittica, si existe mitosis quiere decir que hay una seal
mittica producida por un ligando que se une al receptor (IgM) y activa al gen Ig-alfa
para que este mande la orden pro-mittica al ncleo, las mutaciones del gen Ig-alfa
produce que se detenga por completo la maduracin, en este momento se produce
una exclusin allica ( es el proceso por el cual uno de los dos alelos para un gen se
expresa mientras el otro queda silenciado) Este silenciamiento puede darse de manera
pre-transcripcional (slo uno de los dos alelos es transcrito), pos-transcripcional
(en este caso ambos alelos son transcritos, pero solo uno de ellos es traducido a
protena) o pos-traduccional (siendo degradada el producto protenico de uno de los
alelos). Sin embargo en este caso la exclusin allicas se produce de manera pre-
transcripcional ya que si los genes del primer cromosoma 14 (de las cadenas pesadas)
fracasan en producir el arreglo entra en juego el segundo cromosoma 14 para formar
cadenas pesadas que sean funcionales, esta exclusin no se produce en las cadenas
livianas porque nos quedaramos sin cadenas livianas, despus esta clula se
convierte en una pequea pre-B que ya no es mittico, recuperar mitosis cuando
llegue al rgano linfoide y sea expuesto a un antgeno lo mismo que pasaba en los
linfocitos T en la pequea pre-B que se expresan los genes RAG1 y RAG 2 esto
sugiere que existir re-arreglo de genes para las cadenas livianas que estn en los
cromosomas 2 y 22, este re-arreglo empieza en los cromosomas 2 con 40 genes V 5
genes J y 1 gen D, las cadenas que se forman a partir de estos genes se llaman
Cappa, como existe la mezcla de los genes de cuatro cromosomas es ms probable
que haya mutacin de las cadenas livianas con respecto a las cadenas pesadas, las
cadenas livianas que nacen a partir del cromosoma 22 se llaman Lamabda, las
cadenas Cappa se expresan en mayor cantidad porque siempre se expresan en orden
los genes primero el cromosoma 2 y si este falla se expresan las del cromosoma 22,
una vez expresados estos genes tenemos las cadenas livianas verdaderas y por tanto
este receptor est listo para ser probado frente a los antgenos y ahora esta clula
toma el nombre de linfocito B inmaduro podramos pensar en que exista exclusin
allica y que la recombinasa este inactiva sin embargo no ocurre esto, la
recombianasa debe seguir activa porque cuando un linfocito B inmaduro reconoce a
una molcula propia del organismo tiene la oportunidad de cambiar el receptor y
convertirse en una clula til para el cuerpo


Clase 3
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En la medula sea el linfocito B inmaduro se enfrenta al reconocimiento de lo propio
con su inmunoglobulina M (IgM) llamada as por la regin constante de la cadena
pesada es codificada por el gen Mu, este anticuerpo est muy ligado a la membrana
por una unin muy estable en el laboratorio se debe usar detergentes para poder
separar la inmunoglobulina de la membrana, esta tambin es llamada inmunoglobulina
de superficie que es diferente a la inmunoglobulina M circulante producida por las
clulas plasmticas esta protena circulante es pentamerica (formada por 5 unidades
ligadas por puentes J ) es muy grande y tiene un peso molecular muy grande 10
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daltons esta molcula no puede salir fcilmente de los vasos sanguneos solo se
extravasa cuando existe una gran vaso permeabilidad,
La inmunoglobulina M de superficie tiene dos bolsillos que son exactamente iguales en
la misma clula porque provienen del mismo re-arreglo gentico antes descrito as
cada linfocito tiene su propio receptor debido a que cada uno tiene un re-arreglo de
genes distinto, y en cada bolsillo de la IgM cabe un pptido de 12-16 aa que es nico
para cada bolsillo por la forma distinta de cada uno, estos bolsillos no estn heredados
porque son producto de esta lotera gentica, por tanto se produce una especificidad
para el pptido que logra caber en el bolsillo, como son millones de bolsillos distintos
entonces tenemos una gran variabilidad para reconocer antgenos a esto se le llama
teora clonal, los linfocitos B inmaduros contactan con lo propio directamente, sin la
necesidad de que estas sean presentadas por las HLA, as los ligandos del receptor
de linfocitos B se unen directamente al bolsillo. En la primera posibilidad del encuentro
con lo propio, puede darse con una protena grande que lo cubra completamente, pero
se producen en esta protena unas digitaciones de 12 a 16 aa que caben
completamente en el bolsillo del linfocito, si se ocupan muchos bolsillos por estas
digitaciones (unin cruzada) se enva una seal mittica muy potente y cuando se
produce la mitosis el linfocito es eliminado (deleccin clonal) que es lo ms probable,
sin embargo podra salvarse si logra cambiar la conformacin del bolsillo debido a que
tiene la recombinasa activada y puede producir un nuevo re-arreglo gentico para la
cadena liviana, as ya no cabran los eptopos de la protena en el nuevo bolsillo, es la
grandiosa especificidad de la inmunidad adaptativa, si la seal es producida por una
protena ms pequea que tiene menos eptopos y llena menos bolsillos puede
producir una unin cruzada pero menos potente sin embargo sigue siendo de riesgo
para la clula y puede ser eliminada, esta podra transformarse en una clula que no
responde (anergia clonal) esta no es una solucin muy buena porque puede
reactivarse y producir una agresin de tipo autoinmunitario, si un pequeo pptido
ocupara un solo bolsillo no existira ningn problema porque no se enva ninguna seal
al interior de la clula (ignorancia clonal) en sentido figurado esta clula no se da ni
cuenta de que existe un pptido en uno de sus bolsillos y por tanto es una clula muy
segura. La mortalidad domina el escenario de la maduracin de los linfocitos esta
maduracin es completada rumbo a los ganglios linfticos o en los mismos, de manera
que los linfocitos tanto T como B viajan a los ganglios linfticos y se produce una va
congestionada, no todos los linfocitos logran entrar en los ganglios linfticos muchos
mueren en el camino.

Clase 4
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En el timo se completa la maduracin de linfocitos T, tenemos linfocitos, del tipo
gamma-delta y alfa beta CD8-CD4. Sin embargo los linfocitos B en la medula sea no
completan la maduracin. Los linfocitos T y B que salen de los rganos linfoides
primarios a la circulacin son linfocitos que no se han encontrado con antgenos
extraos, por lo que se les llama linfocitos T y B inocentes tambin llamados
linfocitos Naive, estos se encontraran con lo extrao en los rganos linfoides
secundarios, Sistema linfoideo asociado a mucosas (MALT), el Bazo, ganglios
linfticos, amgdalas. En la circulacin sangunea los linfocitos B podran encontrarse a
con propio, pero los linfocitos T no, debido a que las clulas dendrticas solo circulan
por va linftica por tanto no tienen como encontrarse con molculas HLA, cuando un
linfocito se encuentra con una protena propia, en la circulacin, y esta se une a varios
de sus receptores e induce la apoptosis y esta vez no hay posible rescate para el
linfocito porque la recombinasa no est activa y ya no se produce exclusin allica
sobre todo de los cromosomas 2 y 22, cada cromosoma tiene su par entonces solo se
puede expresar un cromosoma as que quedan resegados 3 este proceso es llamado
exclusin isotpica, generalmente una de las dos cadenas lambda es la que se
expresa, hay algunos autores que piensan en que si puede haber rescate de los
linfocitos pero las evidencias se mueven ms a que existe una muerte importante de
linfocitos.
Una vez que un linfocito Naive que puede ser B y T llega a un rgano linfoide
secundario debe entrar y para esto necesita de una protena de superficie que tiene un
receptor llamado CCR7. Como ejemplo poniendo el bazo, este es un rgano tiene
pulpa roja y pulpa blanca que es el rgano linfoideo propiamente dicho y tiene una
zona de clulas T y otra de clulas B, en la primera se encuentra el vaso sanguneo
(vnula) donde entran todos los linfocitos Naive, como caracterstica especial esta
vnula no tiene muscularis mucosae pero tiene una importante capa de clulas
endoteliales y por esto a este tipo de vasos tambin se le llama vnulas endoteliales
altas. Esta zona T tiene macrfagos que barren sobre todo las clulas que mueren por
apoptosis y tambin encontramos muchas clulas dendrticas, as que tanto linfocitos
T como B entran en la zona T siempre que tengan el receptor CCR7, ligado a una
molcula quimiotctica endotelial llamada CD21, las clulas dendrticas tambin
generan molculas quimiotcticas CCL18 y CCL19 que se alojan en el mismo
receptor, si los linfocitos carecen del receptor CCR7 no podran ingresar al rgano
linfoide y moriran.
Si el linfocito T desemboca en la zona T le da ventaja para sobrevivir porque puede
encontrarse con lo extrao que se encuentra presentado en las molculas HLA de
las clulas dendrticas que traen estos cuerpos desde el exterior, cuando sucede esta
unin el linfocito recibe la orden y puede vivir por ms tiempo ya que deja de ser un
linfocito T Naive. Si un linfocito B ingresa a un ganglio linftico siendo todava Naive
tambin es salvado aun cuando estos se unen a pptidos que no estn presentados
en las HLA ya que entre las interdigitacines de las clulas dendrticas se encuentran
pptidos libres pegados a la membrana, cuando se encuentran con lo extrao dejan de
ser clulas B inocentes y por tanto se prolonga su vida, siempre que un linfocito B se
encuentre con lo extrao necesita del apoyo de la clula T de lo contrario nunca puede
transformarse en un linfocito B de memoria, esta es otra caracterstica favorable para
un linfocito B al momento de desembocar en la zona T que est ntimamente
relacionado con las clulas T.
Cuando un linfocito Naive entra a la Vnula endotelial alta con su receptor CCR7 unido
a CD21 hace que la clula endotelial exprese en su membrana antgeno sialyl Lewis
X, que est formada por una parte proteica y un monosacrido modificado esta
glicoprotena as formada se la llama ICAM y se une a una molcula en la membrana
de los linfocitos Naive llamada L selectina y por ser una lectina liga especialmente a
monosacridos una vez que la L selectina se une al ICAM, la clula puede entrar al
rgano linfoide pero para esto la unin tiene que ser estable y es ayudada por la
modificacin conformacional de una integrina Beta 2 (MAC 1) cambio inducido por la
unin de CCR7 con cualquiera de sus ligandos. Las integrinas son protenas de
membrana de linfocitos estn formadas por una cadena alfa y una beta cuando se
encuentra daada la cadena beta se produce la enfermedad de adhesin
leucocitaria porque los leucocitos no pueden entrar en caso de ser necesarios en una
infeccin, estas integrinas beta estn formados por 3 grupos MAC 1, LFA1, VLA-4,
cuando se ha realizado la unin de las integrinas ICAM 1 se produce la unin de ICAM
2, si cualquiera de las uniones tenda una deficiencia no podran ingresar los linfocitos
a la zona T sin embargo esto no ocurre porque existe otra molcula que compensa
que aparece en la membrana de los linfocitos llamada VLA 4 (very late antigen) pero
esta solo aparece cuando hay mutaciones de la cadena beta 2 de las integrinas y esta
se une a VCAM, las VLA4 tambin aparecen en linfocitos de una persona que no
tiene deficiencia de la cadena beta, pero estos linfocitos no son Naive, si no son de
memoria, es decir linfocitos que ya se han encontrado con un antgeno razn por la
que se le llama tardo.
Clase 5
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Los linfocitos T y B Naive salen de los ganglios primarios y van a los ganglios
secundarios y en este paso existe gran mortalidad, los linfocitos no tienen la capacidad
de cambiar las cadenas linfticas del receptor y mueren, los linfocitos tiene que entrar
en el rgano linfoideo secundario porque es ah donde tienen que madurar si hay
algunos que maduran en el camino pero son pocos. Un linfocito B Naive maduros
se diferencian de los inmaduros porque expresan en su membrana dos tipos de
inmunoglobulinas las IgM y las IgD, aun cuando un linfocito B se ha convertido en un
linfocito maduro este puede no dejar de ser naive, ya que este ttulo refleja el hecho
de, si se ha encontrado con un antgeno extrao independientemente de su
maduracin, las cadenas IgM e IgD son nombres dependientes de la regin constante
las cadenas pesadas que son codificadas por el splicing alternativo que puede
seleccionar esta vez tanto el gen Mu como Delta, lo que s es idntico en cada linfocito
es el bolsillo formado por la parte variable de la cadena pesada (H) y la cadena liviana
(L), el bolsillo no cambia porque existi una lotera gentica que nos deja ya codificado
el bolsillo otra razn resulta de la exclusin Isotpica, una vez que el linfocito maduro
se encuentra con lo extrao ya se transforma en un linfocito efector que no tiene
inmunoglobulinas IgM ni IgD en la membrana, tiene otros tipos de inmunoglobulinas
por ejemplo IgA, esto quiere decir que la cadena pesada constante ha cambiado aun
que los bolsillos sean completamente iguales, las clulas hijas de esta tambin
tendrn los mismos bolsillos porque estos se heredan a partir de los genes de la clula
progenitora, es decir que la posibilidad de lotera gentica concluye en la medula sea
y es la definitiva y es igual para los linfocitos T (explicacin sobre
Clase 6
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Sin clula dendrtica no hay inmunidad adaptativa por esto su importancia, esta es una
clula de origen mieloide, a partir del monocito que migra de la medula sea alcanza la
circulacin y llega a los tejidos donde se diferencia en macrfagos o clula dendrtica
todo depende del tipo de citosinas que se encuentren expresando no se conoce
mucho el mecanismo pero se sabe que se transforma en clula dendrtica cuando hay
gran concentracin de IL4 en el lugar de transformacin, esta clula dendrtica tiene
una superficie muy plegada que aumenta mucho su superficie y cuando se encuentra
en los tejidos se la llama clula dendrtica inmadura esta tiene algunas molculas de
superficie entre ellas los receptores tipo Toll que son extracelulares (TLR1, TLR2,
TLR4, TLR5 TLR6, TLR 8) y estos se encuentran en alta densidad para poder
reconocer a los PAM (patrones moleculares asociados a patgenos) y producir
seales de membranas que activan factores de transcripcin (FKAPAB) y esto lleva a
la expresiones de los genes de las citosinas pro-inflamatorias, tambin encontramos,
en la membrana de esta clula receptores fagocticos como los receptores de manosa
y los scravenger, y por ultimo tenemos los receptores de interleuquinas los liganos
naturales de estos receptores son molculas quimiotcticas, como estas seales
quimiotcticas tienen distinto origen la clula dendrtica es atrada hacia varios
sentidos y el resultado final es que no se mueve, como los ligados naturales no la
movilizan en ningn sentido los ligandos extraos son los que la movilizan.
Gracias a la gran cantidad de receptores que tiene la clula dendrtica se deja infectar
por casi todos los virus y por esto es llamada la clula heroica de la inmunidad,
cuando se infecta puede presentar las protenas virales en las molculas HLA I, si la
clula dendrtica no se dejara infectar las clulas CD8 de la inmunidad adaptativa
estaran de sobra porque su funcin principal es eliminar clulas infectadas por virus,
una funcin similar a la de los linfocitos citotxicos de la inmunidad innata, en las
infecciones por VIH la clula dendrtica como en toda infeccin viral se deja infectar y
cuando llega a los ganglios linfticos donde es destruida por las CD8 y son liberados
los virus que infectan a los linfocitos CD4 por esta razn es difcil controlar la infeccin
por VIH, si la clula dendrtica fagocito virus o bacterias ser presentado en las
molculas HLA 2 y ser reconocido por los linfocitos CD4, y cuando es infectada o a
fagocitado algo desaparecen los receptores de quimosina y disminuye la densidad de
receptores tipo toll (TLR) y aparece un nuevo receptor CCR7 que unida a CCL21
produce la migracin de la clula dendrtica al rgano linfoide secundario que puede
ser un ganglio linftico a travs de los vasos linfticos, esta va est totalmente
preparada por la liberacin de citosinas como el TNF-alfa y las IL1 que produce la
misma clula dendrtica as que se puede decir que se prepara su propio camino, una
vez que llega al rgano linfoideo con las molculas HLA I y II en abundancia sobre la
membrana porque ya proceso las protenas del agente patgeno en el inmuno
proteasoma y se a convertido en una clula dendrtica madura esta interacciona con
la clula T con mltiples receptores entre estos la molcula HLA con el pptido del
patgeno se une al receptor apoyado por CD4 y CD3 (transductora la seal), las
molcula B7 se une CD28 de la clula T, ICAM 3 se junta a DC-Sing de la clula
dendrtica, ICAM 1 e ICAM2 que se une a LFA 1 (beta 2 integrina) de la clula T, a
esta unin se le llama tambin sinapsis inmunolgica esta unin produce varias
seales, la unin del receptor con las HLA produce la primera seal que induce la
mitosis de la clula T (expansin clonal), la unin de B7 con CD28 apoya tambin
la seal mittica, la molcula CD28 se encuentra disminuida en personas de edad
avanzada por lo que se vuelven ms susceptibles a las infecciones, la tercera seal
est dada por CD25 y las IL12 producidas por la clula presentadora de antgeno.
Clase 7
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La clula dendrtica es la clula heroica de la inmunidad ya que muere por dejarse
infectar de los virus y presentarlo a un linfocito Naive. Una clula dendrtica madura,
profesional para presentar antgenos porque tiene la capacidad de formar todas las
seales necesarias como las de las molculas HLA 2 unida al receptor B7 unida a
CD28 y la tercera seal de citosinas producidas por la clula dendrtica que actan
sobre el linfocito naive y que actan sobre el linfocito activado, la primera seal como
cualquier seal activa factores de transcripcin y expresin de genes particularmente
el gen de IL12 con su caja TATA a la que se une el factor de transcripcin que activa
la ARN polimerasa y forma la IL2 que acta sobre el linfocito T el cual no posee el
receptor de IL12 (IL2R) y para que se exprese tiene que activarse la segunda seal,
este receptor tiene una cadena beta que es la primera formada y una cadena alfa (es
formada a partir de la segunda seal) si la cadena alfa no se forma, la cadena beta no
puede salir al exterior de la membrana para formar el CD25 (IL2R) en, recordando que
CD25 es una molcula que se form durante la maduracin del receptor en las clulas
T dentro del timo y ahora recupera este receptor porque est unindose al linfocito
naive y cuando se une IL12 con su receptor la clula reactiva la mitosis, parece que
la segunda seal tambin juega un rol importante en la estabilidad del cido nucleico
de interleucina 2 lo que quiere decir que este va a estar activo por ms tiempo y
formara ms IL12 en la clula dendrtica.
As la principal funcin de las 3 seales es la mitosis de la clula T para generar
millones de clulas hijas con el mismo receptor y las mismas caractersticas genticas
de la progenitora a esto se le denomina expansin clonal y a toda esta poblacin se
le llama poblacin monoclonal porque viene de una sola clona madre, la
caracterstica de todas estas clulas hijas es que van a reconocer el mismo antgeno.
Clase 8
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La clula dendrtica es la clula central en la inmunidad y es indispensable en la
inmunidad adaptativa por las 3 seales que aporta a los linfocitos naive la primera
seal HLA-receptor ms pptido, la segunda por B7-CD28 y la tercera de citosinas. El
pptido de la primera seal puede ser de cualquier bacteria por ejemplo de
micobacterium tuberculosis cuya degradacin se produjo en la periferia por la clula
dendrtica y despus estos pptidos fueron presentados por esta clula a los linfocitos
CD4 no pueden ser nunca presentados a los linfocitos CD8 porque estos pptidos se
encuentran en molculas HLA2 apoyados por las molculas CD4 y la molcula
transductora de seal CD3, la consecuencia de la emisin de las dos seales nos da
como resultado una expansin clonal que procede de una proliferacin monoclonal y
despus interviene la tercera seal que empieza a activarse cuando dendrtica a
fagocitado una bacteria (Micobacterium tuberculosis) y se activa la seal para que
esta clula secrete una citosina la IL12 que prximamente actuara sobre el linfocito
Naive. Una vez fagocitado el micobacterium tuberculosis la clula dendrtica va a los
ganglios regionales ms cercanos a presentar los pptidos esto induce la formacin de
linfocitos TH1 o efectores y estos migran al lugar de la infeccin en este caso el
pulmn, donde van a apoyar a los macrfagos a cumplir su trabajo ms
eficientemente, por medio de una citosina llamada gamma interfern, es necesario ya
que estos macrfagos estn agotados frente a la lucha contra los patgenos y pueden
llegar a ser derrotados, los macrfagos lgicamente deben tener receptor para el
gamma interfern, este receptor puede estar mutado en ciertos casos y de este modo
se incrementan las infecciones sobre todo por las micobacterias, cuando sucede esto
el gamma interfern libre se encuentra aumentado porque no existe el receptor al que
pueda ligarse, se puede medir la concentracin de gamma interfern libre
(investigacin en santo domingo). Los macrfagos que estn en combate se
encuentran produciendo muchas citocinas pro-inflamatorias, molculas que a la postre
terminan agrediendo el propio tejido y terminan por formarse unas cavitaciones en el
pulmn caractersticas de la tuberculosis. Una vez que ha sido resuelto un problema
de tuberculosis quedan ncleos caseificados con por lo menos 100 micobacterias
dentro latentes que contribuyen a mantener la memoria inmunitaria,.
Clase 9
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Las personas mayores de 70 aos tienen menor cantidad de CD28.
Una vez que se han producido las tres seales, se generan TH1 que apoyan al
macrfago para que pueda mejorar su actividad, la principal citosina de los TH1 es el
gamma interfern que se une a su receptor de membrana en los macrfagos y se
producen seales que activan genes para producir especies reactivas del hidrgeno y
del oxgeno adems de enzimas lticas para destruir al patgeno, tambin aparece el
receptor de CD40 para unirse al TH1 con su ligando CD40, tambin el macrfago
expresa ms concentracin molculas con HLA que contienen los pptidos del
patgeno como ejemplo el micobacterium tuberculosis, como esta bacteria ha sido
engullida por el macrfago, los pptidos resultantes de la degradacin bacteriana, se
presentan en HLA de tipo 2 que son reconocidas solo por los linfocitos TH1 pero solo
los que provienen de la clula madre que reconoci inicialmente el mismo arreglo del
bolsillo HLA mas el pptido exacto de la bacteria, de esta forma se mantiene la
caractersticas de las clulas hijas que son idnticas a la madre en caso de mitosis, y
por tanto tenemos TH1 reconociendo pptidos especficos de las partes de cada
bacteria.
Cuando una clula dendrtica ha fagocitado micobacterium tuberculosis migra al
ganglio linftico y muestra en su membrana muchos pptidos de micobacterium
tuberculosis en las HLA, suponiendo que la persona duea de esta clula dendrtica
ha heredado todos los genes de HLA 2 en modelo heterocigoto y presenta 8 tipos
diferentes de HLA en su membrana, puede todava presentar miles de bolsillos HLA
diferentes ya que cuando un pptido entra a uno de estos bolsillos cambia la
conformacin de este y produce un re-arreglo nico, porque los pptidos solo deben
tener exactos el carbono 2 y 9 que son de anclaje para unirse a un bolsillo
determinado as pueden entrar centenares de pptidos diferentes en el bolsillo, de esta
manera todo el resto del pptido (a excepcin de la cadena 2 y 9) puede ser
totalmente diferente y darle a esta unin las caractersticas nicas, ms tarde esta
unin de bolsillo ms pptido es reconocido por un linfocito Naive para originar
linfocitos efectores que van a reconocer ese arreglo del pptido en ese bolsillo HLA
exactamente por esto se puede decir que el linfocito T no reconoce bolsillos si no
arreglos moleculares, es la maravillosa especificidad del sistema inmunitario
adaptativo.
Llega una clula dendrtica que fagocito a un micobacterium tuberculosis al ganglio
linftico, y en su membrana podramos por ejemplo tener 4000 arreglos diferentes que
sern reconocidos por linfocitos diferentes para generar clulas efectoras con
caractersticas de bolsillo nicas, si esta bacteria hubiera fagocitado un virus tendra
menos pptidos en la membrana, porque un virus tiene menos pptidos y es menos
complejo diferentes que una bacteria que es mucho ms grande, por tanto se van a
formar menos linfocitos TH1,
CDC
Clase 10
Dr. Sempertegui
Los linfocitos TH1 apoyan al macrfago en la periferia para que destruya a los
patgenos intracelulares que pueden ser facultativos u obligatorios, los primeros
pueden decidir si entran o no en la clula, para un macrfago no es difcil engullir a
uno de estos patgenos facultativos, porque estos apoyan a las clulas de defensa en
esta accin. Estos patgenos facultativos han desarrollaron la capacidad de entrar
fcilmente a una clula que puede ser un macrfago porque fuera de este tienen
pocas probabilidades de sobrevivir y prefieren entrar, a pesar de que el macrfago
puede destruirlo por las especies reactivas del Nitrgeno y el oxgeno, una vez dentro
del macrfago, los anticuerpos no pueden alcanzar al patgeno, porque estos solo se
pueden unir a un agente infeccioso a nivel extracelular y de esta manera quedan
neutralizados, y por tanto las clulas como tal son las nicas que preparan medios de
defensa en contra del patgeno esto se la llama Inmunidad celular se puede decir
que este tipo de inmunidad esta mediada principalmente por los linfocitos Th1 que
pueden ser efectores o de memoria, la memoria de una clula puede ser de 8 aos
pero una persona puede tener inmunidad por muchos aos a la que llamamos
memoria sistmica
Cualquier persona con un sistema inmunitario normal pudo tener una primo infeccin
de micobacterium tuberculosis por inhalacin durante sus primeros aos de vida y
cuando entro el patgeno a las vas respiratorias, activo la inmunidad innata, es decir
hablamos de macrfagos y clulas dendrticas, estas ltimas que fagocitaron al
patgeno y que migraron al ganglio linfticos produjeron la activacin de muchos TH1
que tienen diferentes clonas dependiendo del pptido que reconoci su clula madre
(ver clase 9). Si los Th1 viven nicamente 8 aos, para que la memoria inmunitaria se
mantenga durante muchos aos (inclusive toda la vida) se necesita que las clulas
dendrticas vuelvan a entrar en contacto con el patgeno, y existen varias
probabilidades de re-encuentro una de ellas es que la persona entre otra vez en
contacto con el patgeno circulante en el ambiente en este caso inhalando un inculo
de esta bacteria, una segunda posibilidad sera que la clula dendrtica encuentre los
bacilos vivos pero inactivos de micobacterium que quedaron en los ncleos
caseificados de la primo infeccin, estas bacterias desprenden antgenos que son
encontradas y fagocitadas por las clulas de la inmunidad innata y as se mantiene la
memoria durante mucho tiempo, si en una poblacin de primo infeccin es muy rara es
imposible que las personas de ese lugar tengan memoria inmunitaria, esto se corrige
por el uso de vacunas, por ejemplo la BCG (deja una cicatriz en el hombro) que est
compuesta bsicamente por antgenos de micobacterium bovis. La razn de que no
se haya utilizado antgenos de micobacterium tuberculosis es que cuando se cre la
vacuna era mucho ms fcil cultivar a M.bovis, adems la tcnica de cultivo esta
diseada para que la bacteria vaya perdiendo su patogenicidad es decir crear una
bacteria inofensiva que no produzca enfermedad pero si memoria inmunitaria, la
M.bovis tiene muchas protenas que son muy parecidas a las de M.tuberculosis, de
esta manera una persona puede estar sensibilizada sin la necesidad de primo
infeccin, se puede pensar que esta memoria durara solo 8 aos sin embargo las dos
probabilidades antes mencionada entran en juego
Existe un compuesto llamado PPD (extracto protenico purificado) que son protenas
de micobacterium tuberculosis, este extracto se lo administra con una jeringa de
insulina (muy delgada) diluida al 0,1ml en el tejido subcutneo y se forma un Habn
que desaparece de 3 a 5 min, 48 horas despus hay dos posibilidades puede que en
el lugar no exista nada o puede haber inflamacin ms ppula que puede variar
mucho de dimetro de 10 a 15 mm, de esta manera se evalu si hay memoria
inmunitaria, si se ha producido una ppula quiere decir que han entrado en juego las
clulas dendrticas de la piel (clulas de Langerhans) y los macrfagos, si las primeras
fagocitan al PPD algunas van viajar al ganglio linftico como siempre, pero otras
presentaran los pptidos de la vacuna a clulas Th1 de memoria y se van a convertir
en clulas efectoras que junto con las clulas de la inmunidad innata crearn la
reaccin inmunitaria que forma la ppula.
Clase 11
Dr. Sempertegui
La funcin de los linfocitos Th1 es el apoyo al macrfago que se defiende de
patgenos intracelulares facultativos, llamados as porque evolutivamente tiene
mecanismos que le permiten entrar con facilidad al macrfago, la relacin entre los
linfocitos Th1 y los macrfagos es la llamada inmunidad celular porque no entran en
juego en esto los anticuerpos.
Cuando micobacterium tuberculosis entra al organismo, la principal defensa que se
genera en contra de este patgeno intracelular facultativo es el macrfago, si esta
clula es superada por la bacteria, se produce una destruccin tisular del tejido
pulmonar porque cuando este patgeno destruye al macrfago y rompe su
membrana produce la salida, al lquido intersticial de enzimas como la colagenasa y
elastasa, que degeneran el colgeno y la elastina del tejido de sostn y tambin se
produce la salida de fosfolipasa y especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno que
lesionan las clulas del epitelio respiratorio, esta destruccin del epitelio produce un
proceso de cavitacin que tiene a su alrededor muchos capilares, macroscpicamente
en el pulmn se puede observar una sustancia que contiene los detritus celulares
vasos narcotizados, macrfagos muertos y bacterias que se encuentran en buenas
condiciones a este conjunto de elementos de lo llama el caseum, el principal sntoma
clnico de este paciente es la tos, por la invasin del caseum hasta los terminales
brequeales y se obstruyen las vas areas lo que produce el reflejo de la tos, el
producto expectorado es un esputo denso con sangre, clulas muertas y los bacilos
contaminantes para otras personas, si se mide la concentracin de interfern gamma
en estos pacientes esta se encuentra muy elevada porque se estn produciendo
muchos linfocitos Th1 y estos liberan esta citosina, pero tambin un paciente
tuberculoso pierde mucho peso debido a la activacin de macrfagos y la produccin
de TNF-alfa por estas clulas, este factor produce caquexia debido a varios
mecanismos entre estos produce la degradacin de protenas musculares para
generar energa y produce la inhibicin del centro de apetito hipotalmico, otro
mecanismo es sobre la VLDL producida en el hgado que contiene la apoprotena y los
lpidos como el diacilglicerol que forma triglicridos, colesterol y fosfolpidos. La VLDL
va entregando los lpidos a los tejidos y los primeros lpidos en ser entregados son
los triglicridos, la gotita se acerca a la clula endotelial y se une, activando la
lipoproten lipasa para liberar los cidos grasos del triglicrido y en los tejidos estos
cidos grasos producirn energa, la energa que es producida depende del tamao de
la cadena de cido graso por ejemplo el cido palmtico que produce ms energa que
el cido linolico a pesar de ser muy saturado y ser ms daino para el organismo , las
clulas que ms consumen cidos grasos son las neuronas a pesar de que no es su
principal combustible, el deber del factor de necrosis tumoral alfa inhibe a la lipoproten
lipasa, produciendo la prdida del panculo adiposo del abdomen, por esto al TNF-alfa
tambin se lo llama factor de la caquexia, cuando la VLDL entrego todos los cidos
grasos se la llama LDL que solo contiene colesterol y fosfolpidos, esta molcula va
entregando colesterol a todos los tejidos del organismo ya que todas las clulas
necesitan colesterol y de echo todas las clulas producen colesterol endgeno con
ayuda de la enzima HMG-reductasa (hidroxi-metil-glutaril-reductasa) un medicamento
puede bloquear esta enzima es llamado rosuvastatina, las personas que recibieron
este medicamento tenan menos produccin de LDL porque las clulas ya no fabrican
colesterol y requieren ms colesterol exgeno, a esto se le suma la dieta baja en
grasas que se recomienda a pacientes con problemas de colesterinemia. Las clulas
siempre se encuentran renovndose y el colesterol se libera de las clulas destruidas
y la molcula encargada de recoger este colesterol libre en los tejidos es la HDL que
entra al torrente sanguneo y entrega este colesterol de los tejidos a las LDL, esta es
otra razn por la que la rosuvastatina baja la cantidad de colesterol en la sangre,
porque las clulas degradadas que produjeron menos colesterol endgeno liberan
menos colesterol al morir y se reduce el colesterol en sangre.
Otra funcin de los linfocitos Th1 efectores es actuar sobre patgenos que no se dejan
fagocitar fcilmente en especial streptococos gram positivos, para ayudar a que estos
patgenos sean fagocitados se necesitan opsoninas como C3b, iC3b, C4b, C5b,
protena ligadora de manosa, protena c reactiva, protena amiloide del suero, etc. Si
se produce una infeccin por un coco gram positivo entran en juego las clulas
dendrticas que pueden fagocitar aunque deficientemente a este tipo de bacterias y las
presentan en el ganglio linftico en molculas HLA II, con sus 3 seales incluyendo la
IL12, as que Th1va a apoyar los macrfagos que han logrado fagocitar a una bacteria
gram positiva y como este sistema no es efectivo el Th1 apoya a los macrfagos por
una via alterna de manera que se encuentra con los linfocitos B naive en los rganos
linfoides secundarios, si recordamos que los linfocitos T y B entraban por la alta vena
endotelial juntos al rgano linfoide secundario y que se encontraban muy unidos en
este es fcil suponer que el encuentro de ambos no tiene ninguna dificultad, una vez
unidos activan a las clulas B para que se transformen en clulas plasmticas que
producen anticuerpos opsonicos IgG3 e IgG1 para facilitar la fagocitosis por los
macrfagos.

Clase 12
Dr. Sempertegui
Si una clula dendrtica fagocita virus los pptidos de este agente infeccioso se
presentarn en molculas HLA de tipo II y cuando esta clula llega al ganglio linftico
se presentara a linfocitos Naive CD4 creando la primera seal, tambin se activa la
segunda seal, sin embargo la tercera seal es una citosina producida por la clula
dendrtica pero esta vez no es IL12 si no IL4, las interleucinas 4 producen la mitosis
que produce una mitosis monoclonal, que produce linfocitos efectores y de memoria
pero esta vez se forman linfocitos TH2 estos linfocitos no actan sobre los macrfagos
porque si no ms bien sobre los linfocitos B para que estos produzcan anticuerpos
neutralizantes.
El virus de la hepatitis B, entra al organismo generalmente por alguna lesin en la piel,
alcanzan el torrente sanguneo y llegan hasta el hgado donde se unen a un receptor
en la membrana de los hepatocitos por medio de la protena B tambin llamada
antgeno de superficie o protena de superficie por tanto este virus es especfico para
estas clulas porque solo estas clulas tienen este receptor, cuando un hepatocito es
infectado por el virus de la hepatitis B utiliza interferones alfa y beta para defenderse
y a parte se activan Natural Killer para destruir a las clulas infectadas, pero si no son
suficientes estas defensas el virus se multiplica dentro de las clulas lo que sucede
dentro de las 4 horas siguiente a la infeccin cutnea. La nueva oleada de virus esta
lista para actuar en una semana o dentro de un lapso un poco mayor de tiempo, en
este momento entran en juego los anticuerpos neutralizantes producidas por los
linfocitos B, estos actan sobre el antgeno de unin del virus, con el que infecta a la
clula diana, en este caso sobre el antgeno de superficie, y evitan la unin de este
con el receptor de la clula heptica, en realidad nunca un anticuerpo destruye a un
virus solo lo neutraliza, por esto se dice que solo existen dos tipos de anticuerpos los
unos neutralizantes y los otros son opsonicos, los primeros anticuerpos neutralizantes
pueden aparecer en ms o menos 7 das pero la defensa completa se alcanza en por
lo menos 15 das lo que deja un lapso muy grande para que la infeccin se disemine
por todo el cuerpo los anticuerpos de este tipo pueden ser IgG2, IgG4, IgA2, IgA1 o
IgE no pueden ser el IgG3 ni el IgG1 porque son opsonicos, si no se forma la clula B
activada o clula plasmtica no habran anticuerpos neutralizantes y los nicos
circulantes seran las IgM pero estos son anticuerpos de mala calidad.
Cuando una clula dendrtica macropinocita una toxina saca los pptidos en molculas
HLA de tipo II y se generarn clulas Th2 que activar clulas B, de la misma manera
los anticuerpos neutralizantes formados por estas actuara sobre las toxinas y las
inactivara para que no puedan entrar en las clulas, este es el mecanismo de algunas
alergias por ejemplo la que es producida por una persona con hipersensibilidad al
man. Una vez ingerido este producto, llega al epitelio intestinal y es fagocitado por la
clula dendrtica y los pptidos del man son presentadas por molculas HLA II, en
ltima instancia son producidos anticuerpos neutralizantes si la persona tiene suerte
los anticuerpos neutralizantes pueden ser IgG2, IgG4, IgA1 o IgA2 si la persona no
tiene suerte pueden producirse anticuerpos IgE, que se une con el bolsillo a la protena
del man y con las regin constante de las cadenas pesadas (que fueron codificadas
por psilon) se une a un receptor en los mastocitos y produce su degranulacin y
produce un problema de alergia inmediata, en quito no hay mucha alergia por la
contaminacin pulmonar producida por las nano partculas de los vehculos, sin
embargo no hay muchos casos de alergia, una hiptesis llamada higienista propone
que la infeccin crnica por parsitos intestinales lleva a la produccin masiva de
clulas Th1 debido a que generalmente estos se ingieren en su forma larvaria que
lesiona el epitelio digestivo y entran en juego las clulas de la inmunidad innata que
presentan las molculas y se forman clulas Th1, se piensa que cuando es un
problema crnico y la forma larvaria del parsito se ha convertido en un parsito
adulto que libera mucho material antignico y promueve la formacin muchsimas
clulas Th1 que agotan las reservas de linfocitos naive y no quedan muchos linfocitos
para ser direccionados hacia Th2 que pueden producir las alergias.
Cuando una persona tiene problemas de urticaria siempre se debe pensar en
Helicobacter pylori porque
Clase 13
Dr. Sempertegui
Exposicin de leshmania (kati)
El promastigote de leshmania tiene una protena llamada LFG (lipofosfoglicano) que
trasforma a C3b en iC3b cuando la primera se encuentra unida a la membrana del
macrfago lo que le facilita al promastigote entrar en esta clula, esta es una va
silenciada ya que no activa al receptor y por esto no se activa la clula, esta es la
razn por la que cuando entra el promastigote encerrado en un fagosoma el
macrfago no produce la unin con el lisosoma, aparte de que no se generan especies
reactivas el oxgeno y del nitrgeno, adems de afectar el receptor de CD40 para que
no se pueda unir a su ligando que se encuentra en las clulas Th1 de esta forma evita
que esta clula pueda ayudar al macrfago a producir molculas bactericidas, lo que
produce un parasito intracelular facultativo muy resistente. Una infeccin intracelular
por este parsito en las clulas dendrticas induce la produccin de protenas como
CD78, Lamb1 y Lamb2 que se pueden usar como marcadores para determinar una
infeccin por leshmania ya que se encuentran rodeando el fagolisosoma y se las
puede teir con una tcnica llamada citometra de flujo, una vez dentro de la clula
dendrtica induce la produccin de IL10 como tercera seal (en lugar de IL12) y se
direcciona la diferenciacin hacia Th2 clulas que no ayudan a combatir el parsito
porque estos producen anticuerpos neutralizantes, en la clula dendrtica el parsito
tambin interviene en la formacin de Stat1 y Stat 2 y al NFkB si no se activa este
ltimo no se produciran citocinas pro-inflamatorias y disminuira la migracin de la
clula dendrtica debido a la falta de produccin de TNF-alfa que es una citosina
implicada en la dilatacin de los vasos linfticos. En el neutrfilo el promastigote
induce la produccin de fosfatidilserina que es el marcador de apoptosis de las
clulas para que el macrfago lo engulla y de esta forma poder ingresar nuevamente
de forma silenciosa.

Durante la picadura del insecto (lutzomyia) se genera una sustancia en su saliva que
produce una vasodilatacin y se van a inhibir las respuestas inmunitarias.
Se ha demostrado por medio de estudios murinos que durante la infeccin de un tipo
especfico de leshmania se desarrolla una protena llamada Rab 7 ayuda a la
inmunidad por reclutamiento de las NK, debido a un incremento en la produccin de
IL12.
Clase 14
Dr. Sempertegui
De las tres seales sabemos que la tercera seal es la que proporciona las
caractersticas de diferenciacin del linfocito naive, por tanto esta tercera seal
siempre es una citocina diferente, si es IL12 se transforma en un linfocito Th1 que
ayuda al macrfago a cumplir sus funciones y apoya a la formacin de anticuerpos
opsnicos, si es IL4 se transforma en un Th2 que apoya la formacin de anticuerpos
neutralizantes de virus, de toxinas o protenas extraas, una tercera va se forma en
las fases iniciales de una infeccin bacteriana. Donde encontramos clulas
dendrticas tempranas que se mueven rpidamente al ganglio linftico, de manera que
las molcula HLA II en estas clulas se presentan los mismos pptidos bacterianos
que en toda infeccin, lo que cambia en estas clulas es la tercera seal puesto que
esta es IL6 aunque tambin se piensa que pueden estar implicadas las IL 21, IL 23,
TGF-beta, bajo esta tercera seal tenemos una tercera sub poblacin diferente
efectora llamada Th17, estos apoyan a las clulas epiteliales que son tiles a pesar de
que la infeccin en este momento ya pas la defensa epitelial, porque ahora las
clulas epiteliales apoyadas por las Th17 se encargan de producir molculas
quimiotcticas para polimorfos nucleares, tambin se dice que los fibroblastos pueden
apoyar en la accin de crear molculas quimiotcticas sin embargo esto est en
discusin.
Si el foco bacteriano est controlado, y las defensas del organismo se encuentran
ganando la batalla, las clulas dendrticas que llevan antgenos en esta etapa al
ganglio linftico se las puede llamar de fase tarda estas por su puesto siguen con
molculas de tipo II pero la tercera seal cambia, ahora es una protena el TGF-beta,
(factor trasformador del crecimiento beta) producida por la clula dendrtica, ahora la
diferenciacin cambia y se forman los linfocitos Th reguladores, tambin llamados
reguladores perifricos porque generalmente vienen de los naive que se
encuentran ganglios linfticos perifricos. Tambin hay otros linfocitos reguladores que
se originan en el timo por lo que solo se los llama reguladores.
Los conocimientos cientficos sobre los linfocitos reguladores son muy controversiales
pero lo que si se conoce es que estos linfocitos reguladores inhiben a los otros
linfocitos es decir TH1, TH2, TH17, estos linfocitos tambin inhiben a las clulas
dendrticas y a los macrfagos esto ltimo es importante porque as se reducen las
citosinas pro-inflamatorias y se mantiene el foco inflamatorio en control. Los linfocitos
reguladores controlan la migracin de las clulas dendrticas al ganglio linftico
porque ya no se prepara la va linftica como consecuencia de la falta de TNF-alfa.
Una vez activados estos linfocitos al igual que los otros salen del ganglio y van por la
va linftica hasta la circulacin sangunea e ingresan a los tejidos por medio de las
VLA-4 (antgeno muy tardo) que se une a su ligando en la clula endotelial llamada
VCAM 1, si se afecta las cadenas de VLA-4 se producira una ineficiente migracin de
linfocitos a los tejidos y el efecto principal seran infecciones recurrentes, en estas
personas las VLA-4 son llamadas antgeno tardo porque aparece tardamente en la
activacin de los Naive cuando ya se han transformado en efectores, sin embargo este
antgeno puede aparecer tempranamente cuando hay mutacin en la cadena beta de
las integrinas beta 2, debido a que los linfocitos naive deben entrar por la alta vena
endotelial por medio de la accin de las integrinas beta 2 y las selectinas, si una de las
dos fallan y las clulas no podran entrar en los ganglios linfticos y no habra linfocitos
efectores, cuando esto sucede aparece el antgeno muy tardo VLA-4 y se soluciona
este inconveniente. En una persona que no tiene mutacin de la cadena beta de la
integrina beta dos pero tiene mutacin de las cadenas de VLA-4 lo primero que se
pensara es que esto producira una enfermedad muy grave sin embargo hay un
mecanismo que previene este defecto y aunque, si se produce de todas formas un
problema importante no es como se esperara (incompatible con la vida) porque hay
una molecular reemplazante.

Los linfocitos efectores no se los puede identificar morfolgicamente, sin embargo las
tcnicas de recuentos de clulas como los hemogramas o las biometras, nos dan una
valiosa informacin, nos pueden dar la concentracin de hemoglobina , velocidad de
sedimentacin, datos sobre eritrocitos, contaje total de leucocitos, plaquetas,
porcentaje de leucocitos, un porcentaje a cada una de estas clulas, Neutrfilos,
basfilos, eosinfilos, linfocitos, de estos ltimos aunque tenemos como contarlos por
completo no podemos diferenciarlos entre las diferentes lneas celulares, en algunos
hospitales se tena la creencia que cuando la banda que indicaba la cantidad de
Linfocitos suba ms del 65% indicaba una infeccin viral como marcador en un nio
con neumona, y se le quitaba los antibiticos que eran administrados al nio en
cuanto ingresaba al hospital, ahora sabemos que esta idea no es lgica por dos
razones, primero porque puede haber una infeccin mixta, de bacterias y virus, la otra
razn es que no podemos identificar si las clulas de defensa neoformadas son Th1
o Th2, en este sentido se intent descubrir un marcador que diferenciara los tipos de
infeccin y de esta forma diferenciar a Th1 y Th2, ese marcador inicial fue la protena
C reactiva, cuando se elevaba, se tena la certeza de que la infeccin era bacteriana,
pero fue descartada posteriormente. Actualmente existe un marcador importante
explicado en la siguiente clase. Entre clulas Th, no se pueden diferenciar
morfolgicamente debido a que todas son CD4, a diferencia de que entre linfocitos
CD4 y CD8 tienen la protena CD que puede ser estudiada mediante cartometra de
flujo y determinar la especie de linfocito.
Actualmente no se puede diferenciar entre linfocitos CD4 debido a que todava no se
encuentran marcadores (protenas de membrana caractersticas entre ellas), se podra
realizar cultivos de clulas Th y diferenciar las citosinas para reconocer que tipos de
clulas son, sin embargo esta es una tcnica muy costosa y de mucha demora como
para poder ser aplicada en los hospitales pblicos, por tanto esta tcnica es utilizada
nicamente como objeto de estudio.

Clase 15
Dr. Sempertegui
(Exposicin) Marcador para diferenciar infecciones bacterianas de virales
La pro-calcitonina es el marcador utilizado para diferenciar infecciones se va a elevar
en cuando existe una invasin bacteriana desde su concentracin normal de
0,05ng/ml (5ng/dl) hasta 1000ng/ml (100,000ng/dl) normalmente esta es producida por
las clulas T de la glndula tiroides (en su lugar de activacin) y cuando existe una
infeccin bacteriana este marcador tambin es producida por los macrfagos y
monocitos cuando existe una influencia de TNF-alfa que activa factores de
transcripcin para activar los genes de la pro-calcitonina , y se vuelve obsoleta la
protena C reactiva porque este es un marcador que se eleva lentamente ya que es
sintetizada en el hgado, y necesita que lleguen las seales de induccin desde el
lugar de la infeccin, adems se eleva en cualquier tipo de infeccin por lo que resulta
ineficiente para diferenciar infecciones. Por el contrario la pro-calcitonina al ser
producida por los mismos fagocitos que defienden la infeccin se eleva rpidamente
en la sangre y resulta muy til como marcador, la protena C no es un buen indicador
porque el hgado la sigue produciendo aun despus de que la infeccin sido
erradicada.
(Exposicin) Mutacin de los genes de VLA-4 y de las cadenas beta2
Los linfocitos T, al adherirse en las clulas epiteliales para realizar esta accin utiliza
integrinas como la VLA-4, la LFA-1, Mac1, y VLA-1, por accin del TNF-alfa y la IL1
prepara el endotelio para el aparecimiento de dos ligados para las integrinas llamadas
VCAM1 e ICAM1, y se forman los complejos VLA4-VCAM 1, LFA1-ICAM1, MAC-1 en
el caso de que VCAMP este mutada todava tenemos los otros dos complejos, y
segundo si VLA-4 falla tenemos VLA1 que tiene una actividad muy similar y por esto a
pesar de las infecciones recurrentes que sufre un paciente el problema no se torna
incompatible con la vida, en este caso una mutacin en los genes de las integrinas
Beta2 de las VLA-4 no resultara tan grave como una mutacin en las molculas de
adhesin intracelular VCAM o ICAM por la cantidad de sustituyentes que tienen las
integrinas.

Clase 16
Dr. Sempertegui
En caso de cncer, cuando se realiza las quimioterapias es necesario que se realice
un control por medio de una biometra hemtica con la finalidad de saber el conteo de
clulas sanguneas, y si se encuentran en niveles bajos los granulocitos, se puede
administrar CFU-GM recombinante (unidades formadoras de colonias) sin embargo es
muy caro su precio est alrededor de 500$.
Colombia, Ecuador, Per y Bolivia pagan 3200 millones de dlares como inversin
para biofrmacos al ao a las empresas Trans-nacionales. Solo el Ecuador invierte
ms de 400 millones de dlares con su principal importador el Ministerio de Salud
Pblica, los estados unidos importan cerca de 40,000 millones de dlares.
En el mundo la demanda de biofrmacos est creciendo porque las dos principales
enfermedades relacionadas con el tratamiento de estos frmacos, la diabetes y el
cncer tambin se encuentran en aumento, pero la mayora de biofrmacos son de
accin inmunitaria por ejemplo la IL2 recombinante, que se utiliza para tratar canceres
muy agresivos como los melanomas.
La clula dendrtica inmadura es fcilmente infectada por virus debido a que tiene
puertas para estos que son receptores como: CCR5, CCR1, CCR6, CXCR4. Esta
clula dendrtica infectada llega al ganglio linftico expresando molculas de superficie
como las HLA I, B7, ICAM1, ICAM2, DC-SING (molcula que apoya la unin de los
linfocitos T con su receptor ICAM3 a las clulas dendrticas), CD3, LFA 1 (integrina
beta2). Las ms importante de estas protenas son HLA y B7 sin embargo las otras
molculas apoyan la sinapsis inmunolgica.
Cuando la clula dendrtica se deja infectar por virus presenta los pptidos en HLA I,
estos pptidos son degradados primero por el inmuno-proteasoma que se diferencia
del proteasoma normal porque su actividad cataltica es mayor debido al apoyo de los
interferones alfa y beta que originan un cambio de dos protenas LMP2 y LMP7 que
entran en juego y forman parte del cilindro enzimtico, las protena CD28 se activa y
permite que se habr el cilindro para que entren ms protenas, pero a pesar de las
facultades de este orgnulo, no se presentan muchas protenas virales debido a la
actividad de las inmuno-evasinas, las clulas dendrticas tiene la caracterstica de
que cuando las molculas HLA-I salen a la superficie no se expresa MIC-A y MIC-B,
porque si se expresaran estas molculas, sera reconocidas por los NK y seran
destruidas por tanto estas personas tendran infecciones recurrentes,
Si la clula dendrtica llega al ganglio linftico presentando HLA-1 la clula receptora
naive ya no ser CD4 si no CD8, una vez que ambas clulas se encuentran se activan
las tres seales, de las cuales la tercera seal es recientemente conocida, cuando se
activan las tres seales, se espera que estas clulas naive se diferencien en sub-
poblaciones de linfocitos CD8,

Clase 17
Dr. Sempertegui
Leccin del libro pgina (361) (ver el cuadro del doctor echo en clases)
Se ha descubierto que las IL9 son producidas por una sub-poblacin de linfocitos
CD8.
Los linfocitos Th2, a travs de sus citosinas, inducen a los linfocitos b para que
produzcan anticuerpos neutralizantes contra virus, toxinas y protenas extraas, y
tambin se indica que toda alergia producida por estas clulas implica protenas por
ejemplo la alergia producida por la penicilina solo se produce cuando este frmaco
est unido con una protena, cuando existe alergias por metales estos tambin tienen
que unirse a protenas para producir la alergia, por una razn obvia, las molculas
HLA I, solo pueden presentar protenas (nunca nquel ni penicilina).
Las citosinas de los linfocitos TH17 son IL17 y la IL6, que actan sobre las clulas
endoteliales y fibroblastos para que produzcan quimosinas y atraigan a polimorfos
nucleares, estas clulas Th17 son importantes en las infecciones bacterianas y hay
una conexin lgica porque estas actan tempranamente en las infecciones, y las
clulas reguladoras producen IL10 y el TGF-beta (factor transformador de crecimiento
beta) estas son inhibidoras de todas las dems clulas T CD4, y son activadas cuando
est resuelta la infeccin, Th1 es inhibida por la IL10, interleucina que tambin puede
ser producida por las TH2 sobre todo cuando hay un patgeno que produce toxinas,
por el lado de Th1 tambin hay una citosina que inhibe a Th2 esta es el gamma
interfern esto suele suceder cuando existe infecciones por patgenos intracelulares.
Se ha descubierto una nueva poblacin de linfocitos Th22 por la deteccin de una
nueva citocina producida por estas clulas.
Exposicin de IL2 recombinante
Aldesleuquina: es una protena inyectable, parecida a la interleucina normal, activa la
inmunidad celular (relacin entre macrfagos y monocitos con los Th1) mejora la
produccin de citocinas como interfern gamma, TNF, IL1, tiene una accin
antitumoral por ser una molcula que se une a las clulas tumorales e induce su
muerte por las NK. Las IL2 activan la inmunidad adaptativa actuando sobre linfocitos
B y linfocitos T y se produce una gran proliferacin de estas clulas en los rganos
linfoides secundarios, Su accin antitumoral y la proliferacin de linfocitos es la tiene
relacin debido a que las clulas tumorales en la periferia crecen continuamente y
pueden ser reconocidas por las clulas dendrticas para presentar los antgenos en el
ganglio linftico en molculas HLA II y producir la diferenciacin hacia 5 tipos
celulares diferentes de la especia CD4, pero otra caracterstica especial de las clulas
dendrticas tambin puede presentar pptidos exgenos en molculas HLA tipo I, a lo
que se le llama presentacin cruzada, y entonces se activan linfocitos CD8, por
medio de las tres seales, y se produce la expansin clonal mediada por la IL2, y
estos linfocitos efectores cuando salgan del ganglio linftico y se dirijan a la circulacin
para localizar las clulas tumorales en el rin, reconociendo los pptidos de estas
clulas que son idnticos a los presentados en las HLA1 de las clulas dendrticas,
Este medicamento se utiliza para cncer metastsico renal y en contra de melanomas
y resulta muy efectivo sin embargo puede producir patologa cardiognicas, en el
sistema cardionector, disminuye andrgenos, aumenta estradiol y el PH, y Aumenta
cardiolipinas que son la razn de los cambios en el electrocardiograma.
Exposicin IL10 recombinante
Lo primero que se piensa cuando se toma de referencia a la IL10 es que inhibe a los
linfocitos TH1 y por tanto inhibe indirectamente a los macrfagos para que no
produzcan citocinas, por tanto tiene una actividad anti-inflamatoria, se la utiliza en la
enfermedad de Crohn que es una patologa autoinmune en la que las clulas del
sistema inmunitario sobre todo Th1 apoyando a los macrfagos, atacan a las clulas
del epitelio gstrico en el rea del duodeno, una probable explicacin del proceso de
esta enfermedad es que las clulas dendrticas fagociten clulas propias del epitelio
intestinal, probablemente estas clulas intestinales estn produciendo algn antgeno
reconocida por las clulas dendrticas que posteriormente es llevada a los ganglios
mesentricos y los linfocitos efectores producidos por este mecanismo apoyan la
destruccin de las clulas epiteliales.
Factor formador de colonias de granulocitos y macrfagos recombinante (rHuGM-
CSF)
Es producido por la bacteria escherichia coli, levaduras y por clulas del ovario de
ratones, est siendo utilizado en el sndrome mielo displsico para ayudar cuando se
realiza un trasplante de medula sea.
El gen de esta protena se clona en una levadura o en la eschericia coli con mucha
mayor eficacia porque la carga gentica de ambas es mucho ms simple y se facilita
an ms por la ausencia de intrnes en las bacterias por eso eschericia coli es el
modelo.
Este medicamento tiene dos vas de administracin, intra-venosa y sub-cutnea, al
administrar el medicamento durante 7 a 10 se obtiene un aumento en el 30% de
incremento en la concentracin sangunea de polimorfos nucleares.

Clase 18
Dr. Sempertegui
Ultima parte de IL2
Las IL2 se usan para tratar el melanoma tiene un resultado muy bueno, sin embargo
estn los problemas como hipotensin, taquicardia, edema a esto llamamos sndrome
de fuga vascular y esto sucede porque la IL2 estimula a la produccin de otras
citocinas como las IL1 y el TNF-alfa que produce una inflamacin generalizada por
aumento de la permeabilidad (edema), como para que se produzca una hipovolemia
importante que produce taquicardia como accin refleja.
Enfermedad de Crohn
Es una enfermedad auto inmunitaria inflamatoria que se va a producir por una
hipersensibilidad a las clulas entricas, existen clulas que defienden el epitelio y
producen inflamacin entre estas las clulas de Paneth, que estn en el fondo de las
criptas de Lieberkuhn y son encargadas de producir citoquinas adems de defensinas
alfa y beta, La enfermedad de Crohn se produce por el dficit de defensinas alfa, de
esta manera el epitelio queda ms propenso para que las bacterias saprfitas inflamen
la mucosa. Las clulas dendrticas de las placas de Peyer que se encuentran por
debajo de las clulas M, estn involucradas, ya que reconocen antgenos propios
como las clulas M y las clulas dendrticas, estas pueden llegar a fagocitar estas
protenas para producir citocinas pro inflamatorias y presentarlas en los ganglios
mesentricos entonces se crean clulas Th1, estas clulas migran a apoyar a los
macrfagos en el lugar de la infeccin, por medio del interfern gamma, de esta forma
se liberan ms citocinas, y se produce la muerte celular por el proceso de inflamacin.
Las clulas Th17 tambin juegan un importante factor en esta enfermedad por su
produccin de IL17 que acta sobre fibroblastos y clulas endoteliales, que producen
molculas quimiotcticas para polimorfos nucleares, pero esta clula Th17 tambin
produce IL 22, citocina que se comporta como el gamma interfern frente los
macrfagos y las clulas dendrticas por lo tanto contribuye a apoyar la inflamacin,
se ha intentado utilizar anti-anticuerpos de IL22 y anticuerpos neutralizantes para el
TNF-alfa y se consigui una importante actividad de esta terapia, sin embargo con el
TNF-alfa se produjo melanoma por lo que se elimin estas molculas anti-TNF sin
embargo se ha conservado los anticuerpos contra las IL22.
Una clula dendrtica presenta pptidos virales en las HLA I, a una clula CD8
recibiendo el apoyo de la segunda seal (B7/CD28) y tercera seal y produciendo
mitosis activa de la clula y expansin clonal, estos linfocitos se los llama efectores o
citotxicos y se encuentra en proceso de investigacin si pueden derivar sub-
poblaciones de estos. se ha descubierto que en la infeccin por VIH pueden existir
dos derivados de CD8 los unos llamados Efectores Terminales y los otros llamados
Efectores de memoria, los primeros cuando se encuentran con un antgeno liberan
los grnulos y mueren por eso se los llama terminales, y cuando un linfocito de
memoria se encuentra con lo extrao producen nuevas clonas, en el virus de la
croriomeningitis linfoctica, tambin se ha encontrado linfocitos terminales y
linfocitos de memoria y se descubri que estas clulas tienen marcadores de
superficie que puede ser la causa de su diferenciacin, ambas clulas presentan en la
membrana KLG1 y la protena CD127 cuando la primera se encuentra en mayor
cantidad el linfocito CD8 se transforma en una clula terminal y cuando hay muchas
molculas CD127, la clula se transformar en una clula de memoria, no existe
suficientes pruebas de la existencia de la tercera seal para la diferenciacin de CD8
pero ya existe esta hiptesis. Otro indicio de tercera seal se puede encontrar en la
coriomeningitis el Interfern de tipo 1 (interferones alfa y beta).
Tenemos un linfocito CD8 efector que contiene grnulos en el interior sale del ganglio
linftico a la circulacin a combatir una hepatitis B al llegar al hgado encuentra la
clula heptica infectada, que muestra en su membrana una molcula HLA-1 con el
pptido vira, esta clula no est expresando Mic A y Mic B porque de lo contrario ya
hubiera sido destruida por las NK. El linfocito CD8 expresa entonces VLA-4 que
contacta con VCAM-1 y entra al lugar de infeccin. Si este linfocito es del tipo
Terminal cual momento de unirse a la clula heptica por el complejo Receptor/HLA-
1 (sinapsis inmunolgica) el linfocito producir un direccionamiento de su sistema de
microtbulos y se aproximar rodeando a la clula heptica para liberar sus grnulos
esta accin es dependiente de calcio liberado de los microsomas, de esta forma se
evita que los grnulos del linfocito contacten con otras clulas hepticas sanas, ya que
cuando entran en contacto con la clula producen su destruccin inevitable, es
necesario que la clula sea destruida por completo, primero porque toda la maquinaria
celular ya est siendo utilizada por el virus y segundo porque esta clula fue
ineficiente cuando deba mostrar MIC-A y MIC-B y por tanto pudo sobrevivir a las NK
esto las convierte en clulas demasiado peligrosas para el organismo, existe en los
grnulos del linfocito una protena similar a un esqueleto donde se alojan protenas
que ultima instancia generarn apoptosis en la clula heptica, por el contrario si esta
clula fuese de Memoria al entrar en contacto con la clula heptica se duplicara y se
diferenciara en otras clulas de memoria y clulas terminales.



Clase 19
Dr. Sempertegui
El linfocito CD8 efector que localizo una clula infectada por virus que presenta en su
membrana molculas HLA-1 entra en contacta con esta y descarga su material
granular.
Estos grnulos tienen un complejo proteico que contiene una protena de tipo
esqueleto (Ferritina?) y aloja en su interior a las perforinas y a las granzimas, antes se
pensaba que las perforinas, creaban un orificio en la membrana celular y producan un
desequilibrio, electroltico en la clula y de esta manera la eliminaban, pero estudios
ms finos no encontraron poros en la membrana, de manera que la perfonrina se
gan un nombre que no merece, sin embargo cuando esta entra en contacto con la
membrana, no se crean poros propiamente, pero si gradientes inicos que permiten la
entrada de granzimas liberndose de la ferritina y de la perforina, estas son
posteriormente degradadas por proteasas. Las granzimas en el interior tiene cuatro
funciones 1) proteasas que actan sobre BID y la rompen para formar dos fragmentos,
el ms grande de los dos toma el nombre de BIDt (truncado) que contacta con la
membrana mitocondrial y produce la liberacin de citocromos, encargados del
transporte de electrones durante el ciclo de Krebs que se encuentran en el NADH,
actuando como una cadena de xido-reduccin que genera la energa principal de la
clula en forma de ATP, en el momento que acta BID se desarregla el sistema de los
citocromos y como la clula se queda sin energa muere. 2) Activacin de la pro-
caspasa 3, una vez activada, esta enzima acta sobre una protena llamada ICAD
(inactiva), para transformarla en CAD (desoxiribonucleasa activada por caspasa), que
entra al ncleo y destruye la unin de los nucleosomas (6 histonas con ADN) con las
cadenas de ADN, quedando extremos 5 prima, 3 prima libres que se puede detectar
por medio de una tincin especial, el citocromo libre tambin puede activar a las
caspasas.
Al mecanismo de las CD8, se le conoce como mecanismo adaptativo antiviral, que
puede actuar sobre las clulas de un foco tumoral inicial, cuando estas clulas liberan
material proteico y las clulas dendrticas migran al ganglio linftico para presentar los
pptidos en molculas HLA-2 normalmente, pero tambin pueden presentar estas
molculas exgenas en molculas HLA-1 lo que se llama presentacin cruzada. Las
HLA 1, pueden trasladarse travs del citosol, debido a la mirco-autofagia de la
membrana que mueve toda la estructura de la clula y crea oleadas en su citoplasma.
Una vez que los pptidos de la clula tumoral son fagocitados y entran en el
endosoma, algunos son presentados en HLA-2 como es normal, pero en unos casos
escapan de esta vescula y se encuentran con las HLA-1 libres del citoplasma este
complejo es llevado a la membrana celular para ser presentado, a este proceso
complejo se le llama Translocacin (lo contrario a autofagia), este mecanismo no es
lo ms usual sin embargo el complejo en la membrana es presentado a los linfocitos
CD8 Naive que se transforman en linfocitos efectores con sus grnulos, salen del
ganglio linftico a travs de la circulacin linftica, alcanzan la circulacin sangunea y
entran en el lugar donde estn la clulas neoplsicas, a las que reconocen por medio
de los pptidos tumorales que estas tienen en su membrana en molculas HLA-1
clsicas (ABC) con la misma conformacin del complejo HLA/pptido que presento la
clula dendrtica en el ganglio linftico del que se deriv la clona de clulas efectoras
que estn actuando en el tumor, estas clulas son capaces de reconocer estos
pptidos como extraos porque durante su maduracin no pudieron reconocerlos en la
clula dendrtica ya que cuando existe una neoplasia las nuevas protenas que
expresan estas clulas daadas son completamente diferentes a las protenas
normales. Este proceso es comn cuando los linfocitos no son capaces de reconocer
los pptidos tumorales, las neoplasias ganan terreno y terminan por generar
carcinomas malignos, a este proceso se lo llama mecanismo adaptativo antitumoral
dependiente de CD8.
Este proceso puede fracasar por varios mecanismos, el primero que la descarga de
las granzimas no sea efectivo, o que la clula tumoral no sea capaz de sacar los
pptidos a la membrana en las molculas HLA-1 existen tumores llamados silenciosos
que pueden evadir la respuesta inmunitaria por este mecanismo y cuando son
descubiertos ya es demasiado tarde para la vida del paciente, puede suceder que no
se presente la reaccin cruzada y que no sean reconocidos los pptidos tumorales por
las CD8,



Clase 20
Dr. Sempertegui
Los linfocitos B naive, migra por accin de las citocinas CC21, CC18, CC19 e
ingresan al rgano linfoideo secundario, por la alta vena endotelial, sin necesidad de
inflamacin, ya que este capilar no tiene muscularis mucosae y se la considera una
pared casi virtual, ya en la zona de clulas T, los linfocitos B se encuentran con los
linfocitos T, clulas dendrticas y macrfagos, en este momento los linfocitos presentan
en su membrana, inmunoglobulinas de tipo M y D, IG-alfa e IG-beta que son las
molculas transductoras de seal. Para que este linfocito sobreviva tiene un plazo de
72 horas hasta encontrar lo extrao y regresa al torrente sanguneo en un proceso
denominado recirculacin los antgenos pueden tambin ser encontrados por el
linfocito en la superficie de las clulas dendrticas de los ganglios unidos por
atracciones Inicas (electrostticas) a la membrana de esta clula.
Si a una persona se le administra la vacuna anti-malarica, este antgeno se unir a la
superficie de los linfocitos y se forman inmuno-complejos con los anticuerpos, el
linfocito B puede fagocitar este material y degradarlo por medio de enzimas citosolicas
como las catepsinas, en pequeos pptidos, casi simultneamente las clulas
dendrticas han llegado de la periferia acarreando la vacuna hasta el ganglio linftico
para presentarlo en HLA-2 al linfocito CD4 naive, y se activa produciendo proliferacin
y diferenciacin hacia TH-2, mientras esto acurre los linfocitos B perifricos recibieron
la primera seal y se produjo una primera onda mittica, alguno de estos linfocitos
puede transformarse en clula plasmtica y secretar los primeros anticuerpos de tipo
IgM, en el da 5 a 7, estos anticuerpos son distintos de los IgM de membrana porque a
diferencia de este anticuerpo monomrico, las IgM secretadas por el linfocito B son
pentamricas unidas por puentes J cada sub-unidad pesa 180 mil Dalton, y en total
pesaran ms o menos un milln cien mil Dalton, esta inmunoglobulina es una
protena muy grande que se le dificulta salir de los vasos sanguneos para que pueda
salir del torrente sanguneo esta necesita que exista inflamacin y aumento del
vasopermeabilidad. Por otro lado tenemos a los linfocitos efectores con receptores en
su membrana que son idnticos a los de la clula madre, los pptidos de la vacuna
que estn en su endosoma salen a la membrana en molculas HLA-2 y esta se
trasforma en una clula presentadora de antgenos. Esta molcula HLA-2 mas pptido
en el linfocito B puede ser reconocida por los linfocitos T que fueron activados
previamente por las clulas dendrticas, solo si el arreglo mas pptido es el mismo
tanto en el Linfocito B como el que reconoci la clula T durante su unin con clula
dendrtica, estas dos clulas por tanto comparten el conocimiento del arreglo HLA mas
pptido, en este momento la clula Th2 produce mitosis al igual que la clula B esta es
la primera funcin de esta unin como efecto de esta primera seal, despus la clula
Th2 libera IL4, IL5, IL9, IL13, y potencia de esta manera al linfocito B para que
produzca anticuerpos contra el antgeno transformndose en clulas plasmticas, en
el rgano linfoide tenemos entonces un agregado de clulas B y T que cooperan unas
con otras, y producen masas de clulas a esta conglomeracin se le llama Foco
primario en contraste con el complejo primario que es la primo infeccin tuberculosa
que deja bacilos latentes (no confundir).
El foco primario as formado se desplaza a la zona B, por esto es importante que las
clulas B desemboquen en la zona T primero para que juntas las clulas T y B se
desplacen como foco primario a la zona B, en este lugar se encuentra una cavidad
virtual llamada folculo primario y cuando es colonizado por el foco primario este
folculo primario crece descontroladamente hasta convertirse en un folculo
secundario debido a la intensa proliferacin de clulas B y T. El ncleo de esta
celularidad es muy denso y toma el nombre de Centro germinal y existe una zona
todava ms poblada dentro del centro germinal denominada Zona obscura.
Estas clulas de la zona obscura que estn en intensa proliferacin, pueden originar
mutaciones y por tanto no todas las clulas de las diferentes clonas presentan las
mismas molculas HLA que la clula madre, estas mutaciones muchas veces resultan
letales para las clulas B y T como sucede durante las deficiencias en los citocromos,
o las mutaciones de las enzimas empaquetadoras de ADN, resulta altamente letal
mutaciones de cualquier enzima que actu en el ciclo de Krebs, por esto es que esta
zona esta densamente poblada por macrfagos que recogen los restos celulares. No
todas las mutaciones son letales ni tampoco dainas, a veces son beneficiosas en
cuanto se puede crear mejores bolsillos HLA que reconozcan mejor los pptidos
antignicos.
Clase 21
Dr. Sempertegui
En la pulpa blanca del bazo especficamente en la zona T del centro germinal, se
encuentra la zona obscura donde se estn almacenadas las clulas T y B, que se
dividen activamente y por esta misma razn se producen un sin nmero de
mutaciones genticas en los bolsillos de las HLA que pueden ser tanto beneficiosas
como desastrosas para la clula, de esta manera se clasificanlas clulas y en este
momento las clulas B que han sobrevivido al amplio margen de mutaciones tiene
bolsillos de tipo IgM o IgD en su membrana y estos bolsillos para este momento
pueden unirse con mejor afinidad al pptido, o pueden haber sufrido una afectacin
que no les permite la unin, estos linfocitos cuyos bolsillos son de mejor calidad han
logrado una maduracin de la afinidad esta le da al linfocito una seal de
sobrevivencia, en caso de haber fracasado con la unin al pptido se produce una
seal de apoptosis y e linfocito muere, por tanto tenemos una seleccin positiva o
negativa perifrica se dice que es una seleccin darwiniana, los linfocitos que
sobreviven continan siendo mitticos, y por tanto pueden seguir produciendo
mutaciones a pesar de que esta caracterstica es mucho menor a la anterior, el pptido
en los bolsillos de estas clulas se encuentran unidos por enlaces no covalentes y
existen sitios de unin muy estrechos donde las uniones se realizan por pueden de
hidrgeno y a estos puntos de unin se los llama regiones complementarias de
diversidad (CDR) estas zonas del bolsillo son bien diferentes del resto, cuando la
mitosis continua pero es menor sin embargo en la zona clara del rgano linfoide
secundario las mutaciones se concentran en los CDR, esto quiere decir que el bolsillo
como resultado de estas mutaciones puntuales la calidad de la unin mejora todava
ms y por tanto producir mejores anticuerpos en contra de la infeccin.
Cuando el linfocito se encuentra en el rgano linfoideo secundario, trasformado en una
clula presentadora de antgenos porque ha fagocitado alguno en la periferia, se
encuentra con el linfocito Th2 que produce las citocinas IL4, IL5, IL13, y se crea una
gran concentracin en el microambiente de estas interleucinas, los linfocitos de esta
zona clara que son mitticos en interaccin con las clulas Th2 efectoras, exhiben en
su membrana una nueva molcula llamada CD40 y el ligando de esta protena que se
encuentra en las clulas Th2 se unen y se enva una nueva seal, como resultado de
esta seal se produce una reseccin de los genes para la lotera de las cadenas
pesadas y queda un solo gen que codifica estas cadenas que pude ser por ejemplo
ejemplo IgG2, pero nunca puede ser ya IgM, la reseccin de genes en esta clula
produce un linfocito efector, puede estar mutado el CD40 y se produce una
enfermedad llamada Sndrome Hiper-IgM ya que solo se producen este tipo de
anticuerpo y el sistema inmunitario es muy limitado porque esta protena no puede
atravesar barreras del organismo como la hematoenceflica, placentaria, Etc. El
cambio fenotpico est influenciado por el microambiente de citocinas, por ejemplo los
genes gamma 2, gamma 4, alfa 1, y alfa 2 dependen de IL5 y un poco menos IL4 para
poder expresarse, en cambio IL13 y un poco menos IL4 orientan el cambio hacia
psilon para formar anticuerpos IgE. Si en este microambiente hubiese interfern
gamma se producira la diferenciacin hacia anticuerpos opsnicos gamma 3 y gamma
1 esto sucedera si el linfocito efector fuese Th1, sin embargo nuestro linfocito es un
Th2 la seal primaria proviene de la vacuna anti-malarica, por tanto no puede haber
linfocitos B efector sin linfocitos T efectores, y si esto sucediese solo tendramos IgM
como sucede en la infeccin por VIH.
Si una persona recibiera la vacuna antitetnica que es una pequea protena, se
orienta la produccin de anticuerpos neutralizantes, si a este mismo paciente se le
extrae una muestra de sangre y encontramos anticuerpos neutralizantes, quiere decir
que esta persona est produciendo linfocitos B efectores, as como tambin se puede
identificar directamente a estos ltimos. Pero en este caso puede producirse la
reaccin cruzada y se van generar Th1 que son tambin detectables, son detectables
si se encuentra inflamacin en el rea donde estn estos actuando, por tanto si se
inyecta la vacuna sub cutnea y se observa inflamacin se puede pensar en clulas
Th1 que se han vuelto a reencontrar con el antgeno, esta memoria inmunitaria dura
de 8 a 10 aos y si no hay reencuentro la memoria se pierde, el clostridium tetani es
una bacteria anaerobia que forma esporas y se encuentra principalmente en el suelo
Clase 22
Dr. Sempertegui
El cambio de Isotipo produce inmunoglobulinas que cumplen diferentes funciones, de
esta manera ayudamos a la inmunidad humoral por ejemplo la IgM es una
inmunoglobulina pentamrica muy limitada, porque no puede salir del torrente
sanguneo como hara una inmunoglobulina monomrica, las diferentes
caractersticas de los distintos anticuerpos est codificado por la regin constante de
las cadenas pesadas, que proviene de los genes Gamma 2, gamma 4, alfa 2, alfa 1,
psilon, etc. Los bolsillos pueden ser muy variables y no aportan caractersticas en
especial, la regin constante puede variar mucho, dependiendo del microambiente de
citocinas, si predomina en el microambiente IL5, la transformacin ser hacia Alfa 1
alfa 2, si el microambiente estuviese orientado hacia IL13, la inmunoglobulina
resultante sera psilon y si hubiese IL5 predominantemente y un poco de IL4 la
inmunoglobulina se direccionara hacia gamma 2, gamma 4, las inmunoglobulinas
tienen caractersticas comunes
Caractersticas/IG IgM IgG3 IgG2 IgG1 IgG4 IgA IgE
Neutralizacin + ++ +++ ++ +++ ++ ++
Activacin del compleme +++ ++ + +++ + + -
Opsonizacin - +++ + +++ - - -
Activacin de NK - +++ + +++ + - -
Activacin de mastocitos - - + - - - +++
Difundir a tejidos - +++ +++ +++ +++ +++ +++
Transplacentario - +++ + +++ + - -
Secreciones mucosas + - - - - Dmero -

La IgM tiene diez bolsillos porque todo anticuerpo es divalente porque tiene 4
cadenas dos pesadas dos livianas y cada una forma un bolsillo
Los anticuerpos neutralizan toxinas, virus, etc. por medio de la unin de estos
al bolsillo
IgM es la mejor activadora del complemento por ser pentmero por lo tanto
puede unire a mas C1, cada molecula de IgM activa a dos C1, en cambio se
necesitan dos molculas IgG3 o dos de IgG1 para activar una sola molecula
C1, los anticuerpos activan el complemento por medio de la regin constante
de la cadena pesada
Las mejores opsoninas son IgG3 e IgG1 pero curiosamente tambin IgG2
tambin tiene una ligera accin de opsonina, esta accin opznica se cumple
cuando las inmunoglobulinas se unen por medio de la regin constante de la
cadena pesada, se crea algo similar a un puente entre el receptor del
macrfago y el patgeno unidos por la Inmunoglobulina
Las mejores inmunoglobulinas para activar a los linfocitos NK son la IgG3 e
IgG1, activan estas clulas por medio de la regin constante de la cadena
pesada, las natural killer pueden matar clulas blanco sin necesidad de Mic A y
Mic B, porque pueden unirse a los antgenos (sobre la superficie de clulas
infectadas) los anticuerpos y despus su regin constante se une a la NK para
producir la activacin de esta clula
La mejores inmunoglobulinas para activar mastocitos son las IgE con ligera
actividad de las IgG2, para que las IgE activen a los mastocitos se necesita que
dos inmunoglobulinas se unan a esta clula por la cadena constante y a su vez
al antgeno.
Todas las Inmunoglobulinas pueden difundir con facilidad a los tejidos excepto
la IgM por ser demasiado grande, esta puede salir nicamente cuando existe
inflamacin
Si una persona ha perdido