RECEPTORES TIROSIN QUINASA

Jose Len castillo Arroyave 201123956

Mara Ren Arivillaga 201113559
No Samuel Oliveros 201013802
Fernando Andrs Hernndez 201119629
Lizbeth Sabrina Ramos 200910739


Las protenas tirosina quinasa pueden dividirse en dos grupos: de protenas tirosina quinasa
receptoras (RTK), que son protenas integrales de membrana que contienen un dominio
para unin de ligando, y las protenas tirosina quinasa citoplsmicos o no receptoras. Los
RTK se activan en forma directa por factores de crecimiento y diferenciacin
extracelulares, o por reguladores metablicos como la insulina. Las protenas tirosina
quinasa no receptoras son reguladas en forma indirecta por seales extracelulares, y
controlan procesos tan diversos como la reaccin inmunitaria, la adhesin celular y la
migracin de clulas neuronales. (Karp; 2009)

A. LA ESTIMULACIN DEL RECEPTOR DE LA INSULINA INICIA UNA
CASCADA DE FOSFORILACIN DE PROTENAS.

Las vas de sealizacin consisten en una cadena de protenas de sealizacin que
interactan una con la otra en una secuencia. (Nelson y Cox; 2009) Las protenas de
sealizacin son capaces de relacionarse con los receptores tirosina quinasa activados
porque contienen dominios que se unen de manera especfica con residuos de tirosina
fosforilados. Hasta ahora se han identificado diversos dominios: el dominio Src-homologa
y el dominio de unin con fosfotirosina (PTB). Estos median una gran cantidad de
interacciones protena-protena, que ocurren despus de la fosforilacin de residuos de
tirosina especficos. La especificidad de las interacciones depende de la secuencia de
aminocidos adyacente inmediata a los residuos de tirosina fosforilados. (Karp;2009)

Las protein quinasas citoplasmticas son protenas encargadas de llevar el mensaje desde el
citosol hasta la clula diana mediante fosforilacin y unin protena-protena con el
objetivo de activar o desactivar procesos metablicos especficos adentro de la clula.
Existen diversos tipos de protenas quinasas citosolicas entre las que se encuentran:
Las protenas adaptadoras funcionan como vnculos que permiten a dos o ms
protenas de sealizacin unirse como parte de un complejo de sealizacin. Las
protenas adaptadoras contienen un dominio SH2 y uno o ms dominios adicionales
de interaccin protena-protena. Por ejemplo, la protena adaptadora Grb2 se unen
de manera constitutiva con otras proteinas como Sos y Gab, lo que produce la
translocacin de Grb2-Sos o Grb2-Gab del citosol a un receptor, lo que se traduce
como una seal metablica en la clula diana. (Karp;2009)

Las protenas de acoplamiento, como las IRS, aportan ciertos receptores con sitios
adicionales para fosforilacin de tirosina. Las protenas de acoplamiento contienen
un dominio PTB o un dominio SH2 y varios sitios para fosforilacin de tirosina. La
unin de un ligando extracelular con un receptor conduce a la autofosforilacin del
receptor, lo cual proporciona un sitio para la unin del dominio PTB o SH2 de la
protena de acoplamiento. Una vez unidos, el receptor fosforila los residuos de
tirosina presentes en la protena de acoplamiento. Estos sitios de fosforilacin
actan luego como sitios de unin para molculas adicionales de sealizacin. Las
protenas de acoplamiento suministran versatilidad al proceso de sealizacin
porque la capacidad del receptor para activar las molculas de sealizacin puede
variar con las protenas de acoplamiento que se expresen en una clula particular.
(Karp;2009)

Las Enzimas estn equipadas con dominios SH2, se relacionan con RTK activadas y
se activan en forma directa o indirecta como efecto de esta relacin. Se han
identificado tres mecanismos generales por los cuales se activan estas enzimas
despus de su vinculacin con un receptor. Las enzimas pueden activarse tan solo
como resultado de la translocacin a la membrana, lo que las aproxima mucho a sus
sustratos. Las enzimas tambin pueden activarse mediante un mecanismo
alexitrico, en el que la unin con una fosfotirosina produce un cambio en la
conformacin en el dominio SH2, que a su vez ocasiona un cambio en la
conformacin del dominio cataltico, lo que se traduce en un cambio de la actividad
cataltica. Por ltimo, las enzimas pueden ser reguladas directamente por
fosforilacin. Las protenas de sealizacin que se relacionan con RTK activadas
inician cascadas de fenmenos que inducen los cambios bioqumicos necesarios
para responder a la presencia de molculas mensajeras extracelulares. (Karp; 2009)

Regulacin de la expresin gnica por insulina a travs de una cascada de reacciones
de fosforilacin de protenas.
La insulina es una hormona que regula una gran variedad de los procesos metablicos.
Adems de sus efectos primarios en la homeostasis de la glucosa, la insulina participa en
diversos procesos celulares, como la regulacin de transporte de iones y aminocidos, el
metabolismo de los lpidos, la transcripcin de genes especficos, la sntesis y degradacin
proteica y la sntesis de ADN. Por lo tanto, la insulina juega un papel clave en el
crecimiento y diferenciacin celular. (Nelson y Cox;2009)
La insulina tambin media su accin sobre la transcripcin de genes por dos mecanismos
bsicos:
Indirectamente, a travs de cascada de seales iniciadas en la membrana
plasmtica, que resulta en cambios de fosforilacion/desfosforilacion de
protenas nucleares.

Directamente a travs de receptores intracelulares.
La insulina regula la transcripcin de ms de 150 genes; los humanos tienen al menos siete
tipos generales de elementos de respuesta a la insulina, cada uno de los cuales es
reconocido por un subconjunto de factores de transcripcin activados por la insulina en
diferentes condiciones. La insulina estimula transcripcin de genes que codifican las
hexoquinasas I y II, la fosfofructoquinasa 1 (PFK-1), la piruvato quinasa y el complejo
fosfofructoquinasa-2 / fructosa 2,6-bisfosfatasa (PFK-2/FBPasa-2. Todas ellas implicadas
directamente en la glucolisis y gluconeognesis y en sus respectivas regulaciones. (Nelson
y Cox)
Cascada de reacciones enzimticas corriente abajo.
La insulina extracelularmente inicia una seal que discurre por una cascada enzimtica
desde el receptor de membrana plasmtica a enzimas sensibles a la insulina en el citosol y
el ncleo, donde estimula la transcripcin de genes especficos. La protena del receptor de
insulina (INS-R) consiste en dos subunidades idnticas en la cara externa de la membrana
plasmtica, las cuales contienen el dominio de unin a la insulina, y dos subunidades
transmembrana con su extremo carboxilo dentro del citosol, (ver figura parte A) que
contienen la actividad protena quinasa que transfiere un grupo fosforilo desde el ATP al
grupo hidroxilo de residuos Tyr en protenas diana especficas (Nelson y Cox; 2009).

La sealizacin a travs de INS-R comienza cuando la insulina se une a los dos sitios para
unin con el receptor en la subunidades . Esto hace posible que una sola molcula de
insulina se una con dos receptores al mismo tiempo, lo que causa la dimerizacin del
receptor mediada por un ligando de insulina (ver figuar parte B). (Karp; 2009). La
dimerizacin del receptor da lugar a la yuxtaposicin de dos dominios de la protena
tirosina quinasa en el lado citoplasmico de la membrana. Al poner en contacto estrecho dos
dominios quinasas se produce una autofosforilacin, en la que los dominios de las tirosin
quinasas de las subunidades fosforilan 3 residuos tirosina (Tyr
1158
, Try
1162
,

Try
1163
) de la
subunidad adyacente. (Ver imagen)(Karp; 2009). Despus de la autofosforilacin, los
residuos tirosina fosforilados altamente apolares ejercen fuerza de repulsin de cargas lo
que produce un cambio en la conformacin de 30 de las subunidades lo que produce la
activacin del dominio quinasa al dejar sin obstrucciones el sitio activo, haciendo factible
que la enzima fosforile residuos Tyr de otras protenas tirosin quinasas citosolicas. (Nelson
y Cox;2009)









Una vez fosforilado el INS-R se une a su protena diana llamada sustrato-1 del receptor de
insulina (IRS-1), una vez fosforilado en varios de sus residuos Tyr, IRS-1 es unido por el
dominio SH2 de la protena Grb2. La cual tiene como funcin poner en contacto la protena
IRS-1 y la protena Sos que han de interactuar para permitir la transduccin de seal. Grb2
tambin contiene un segundo dominio de unin de protena SH3, que se une a regiones
ricas en prolina de Sos. Cuando Sos se une a Grb2, Sos acta como factor de intercambio
de nucletidos de guanosina (GEF), catalizando la sustitucin del GDP unido por GTP en
Ras, una protena G de la familia de las que
unen nucletidos de guanosina. Ras es el
prototipo de una familia de protenas G
pequeas que intervienen en varias
transducciones de seal. Ras puede existir en
la conformacin con GTP unido (activa) o
GDP unido (inactiva). Cuando se une GTP,
Ras puede activar una protena quinasa, Raf-
1, la primera de tres protenas quinasas (Raf-
1, MEK y ERK) que forman una cascada en
la que cada quinasa activa la siguiente por
fosforilacion, Las protenas quinasas MEK y
ERK se activan por fosforilacion de un
residuo Thr y otro Tyr. Cuando se activa,
ERK interviene en algunos de los efectos
biolgicos de la insulina al entrar en el nucleo
y fosforilar factores de transcripcin tales
como Elk1, que modula la transcripcin de
unos 100 genes regulados por insulina.
Las protenas Raf-1, MEK y ERK pertenecen
a tres grandes familias; MAPK (protenas
quinasa activadas por mitogenos (los
mitogenos son seales extracelulares que
actan induciendo la mitosis y la divisin celular). (Nelson & Cox, 2007).

B. El fosfolpido de membrana PIP3 funciona en una ramificacin de la sealizacin
de la insulina.

La ruta de sealizacin de la insulina se ramifica en IRS-1 o sustrato-1 del receptor de
insulina. La enzima fosfoinositol-3-quinasa (PI-3K) se une a la IRS-1 a travs del dominio
SH2 de una secuencia de residuos pTir-Met-X-Met de PI-3K y la fosfotirosina de la ISR-
1. (Karp; 2009) Activada de esta manera, PI-3K convierte el lpido de la mambrana
fosfatildilinositol 4,5 difosfato (PI
2
) en fosfatildilinositol 3,4,5 trifosfato (PI
3
). El grupo de
cabeza con mltiples cargas del PI
3,
que sobresale en el lado citoplasmtico de la
membrana. Cuando la PI
3
est unida a una
protena llamada protein quinasa B (PKB) es
activada por fosfororilacin por otra protein
quinasa PDK1. La PKB activada fosforila
residuos de Ser o Thr de la Glucogeno sintasa
quinasa 3 (GSK3). En su forma inactiva la
GSK3 se encuentra fosforilada y, por lo tanto,
no es capaz de fosforlilar a la enzima
Glucogeno sintasa (GS), en los grupos hidroxilo
de las cadenas laterales de 3 residuos de Serina,
la cual permanece activa. Al impedir de esta
manera la inactivacin de la glucgeno sintasa
en el hgado principalmente, la cascada de
fosforilacin de protenas iniciada por la insulina estimula la sntesis de glucgeno. (Ver
figura)

La PKB interviene en forma directa en la regulacin del transporte de glucosa y la sntesis
de glucgeno. El transportador de glucosa GLUT4 realiza el transporte de glucosa
dependiente de insulina. En ausencia de insulina, GLUT4 se encuentra en las vesculas con
membrana en el citoplasma de clulas, estas vesculas se fusionan con la membrana
plasmtica como respuesta a la insulina, un proceso que se conoce como translocacin de
GLUT4. Los transportadores GLUT4 de glucosa en la membrana plasmtica incrementa la
captacin de glucosa y por lo tanto en respuesta a la insulina, los miocitos ayudan a
disminuir la glucosa sangunea al incrementar la velocidades de captacin de la glucosa.
Lo que aumenta la glucolisis para la produccin del ATP necesario para todos los procesos
anablicos que las clulas realizan. El exceso de glucosa que captan las clulas hepticas y
musculares se almacena en forma de glucgeno por medio de la glucgeno sintasa. (Nelson
y Cox; 2009)

Activacin de los trasportadores de glucosa
Los transportadores de glucosa se almacenan en las paredes de vesiculas citoplasmicas que
se forman por gemacion de la membrana plasmatica o endocitosis. Cuando el nivel de
insulina aumenta, se transmite una seal desde el receptor de insulina (IR) el cual se activa
y fosforila al IRS-1 que a su vez activa al PI-3k al unirse a su domino SH2. Seguido la PI-
3K fosforila al PIP
2
en el carbono 5 para dar PIP
3
. A continuacin el PIP
3
se une con una
protein quinsa B (PKB) que es activada
por PDK1. La protein quinasa B

(PKB)
inicia la translocacin de vesculas
citoplasmaticas a la periferia celular.
Las vesculas se fusionan con la
membrana plasmtica por exocitosis, lo
que lleva a los transportadores a la
superficie celular, donde puede mediar
la captacin de glucosa.(Karp; 2009)
(Ver figura)



C. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON FUNCIONAMIENTO
ANMALO DE RTK Y SEALIZACIN POR CASTADA ENZIMTICA

DIABETES MELLITUS

Receptores asociados y funcionamiento de frmacos
Los receptores asociados a la tirosina quinasa estn implicados en algunas respuestas a
seales metablicas principalmente riqueza metablica. El tiempo de respuesta de la
transduccin iniciada por la enzima es lento.
Los diabticos tipo 2 tienen una reduccin en la autofosforilacin del receptor de insulina
en el msculo esqueltico y los adipocitos. Tras esta autofosforilacin, el receptor fosforila
un nmero de sustratos intracelulares con residuos especficos de tirosina y, de este modo,
se inicia la sealizacin intracelular. Esta familia de sustratos la componen las IRS
(sustratos del receptor de insulina, fundamentalmente IRS-1 e IRS- 2). En este punto, el
receptor de insulina puede seguir dos grandes vas de sealizacin: (Velzquez et Al; 2008)
1. La va de los activadores de mitgenos (protein cinasa activada por mitgenos
[MAPK]).
2. La va de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI
3
K).
Diabetes mellitus tipo II:
Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una combinacin de resistencia a la insulina y
clulas disfuncionales, pero no necesitan insulina para mantener la vida (Harvey &
Ferrier, 2011).
Resistencia a la insulina:
Es la disminucin de la capacidad de los tejidos efectores, como el hgado, el tejido
adiposo y el msculo, de responder adecuadamente a las concentraciones circulantes
normales (o elevadas) de insulina (Harvey & Ferrier, 2011). Tambin puede definirse como
una respuesta subptima de la glucosa a la insulina tanto endgena como exgena. Se debe
a una disminucin del transporte de glucosa estimulado por insulina. La resistencia a la
insulina endgena se define por la existencia de elevadas concentraciones de insulina srica
asociadas a concentracion de glucemia normal o alta. La resistencia a la insulina exgena es
evidente cuando los pacientes diabticos tratados con insulina requieren grandes dosis de
sta para el control de la glucemia (Tbar & Escobar, 2009).

Causas de la resistencia a la insulina:
La obesidad es la causa ms comn de la resistencia a la insulina. En ausencia de un
defecto de la funcin de las clulas , las personas obesas no diabticas pueden compensar
la resistencia a la insulina con niveles elevados de la hormona (Harvey & Ferrier, 2011).
Esto sugiere que la acumulacin de grasas es importante en el desarrollo de la resistencia a
la insulina. El tejido adiposo no es un mero rgano de almacenamiento de energa, sino
tambin un rgano secretor. Las sustancias reguladoras producidas por los adipocito
incluyen la leptina y la adiponectina, todas las cuales pueden contribuir al desarrollo de
resistencia a la insulina. Adems, los niveles elevados de cidos grasos libres (AGL) que
aparecen en la obesidad se han involucrado en el desarrollo de resistencia a la insulina y
debido a anticuerpos frente a la insulina o su receptor (Harvey & Ferrier, 2011).
Algunas de las causas menos frecuentes se deben a defectos intrnsecos hereditarios en la
funcin de la clula diana, ya sean defectos primarios de causa desconocida o debidos a
mutaciones en el receptor de la insulina (Tbar & Escobar, 2009).

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA
La leucemia mieloide crnica se da debido a la alteracin de los genes 9 y 22 donde se
intercambian seccines las cuales producen una protena anormal llamada protena BCR-
ABL la cual es una tirosina quinasa con la capacidad de autofosforilarse sin necesidad de
un ligando, Esta es una tirosina quinasa intracitoplasmtica acta sobre la expresin gnica
del cromosoma filadelfia y desarrolla un sndrome mieloproliferatico crnico que se
caracteriza por la proliferacin descontrolada de los glbulos blancos de la serie
granulocitica tambin causa la inmortalidad celular e inhibicin de la apoptosis(
http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2534&opc=s&id=20578lang=en).
Tratamiento
Para el tratamiento se utiliza imatinib este es una pequea molcula que acta como
inhibidor selectivo de la tirosina quinasa BCR-ABL unindose a cada uno de los sitios de
unin al ATP esto estabiliza a la protena tras su unin, mantenindola en la conformacin
inactiva. De esta manera, produce una remisin de la leucemia mieloide crnica mediante
una supresin de las clulas portadoras del cromosoma Filadelfia (Oliva R. y Vidal J.
2006).
Adems este induce la apoptosis en las lneas celulares Bcr-Abl positivo as como en las
clulas leucmicas nuevas de la LMC cromosoma filadelfia positivo y en paciente con
leucemia linfoblastica aguda (Novartis Europharm Limited 2013), (Oliva R. y Vidal J.
2006).

CNCER DE MAMA

El cncer de mama se da debido a una sobre expresin del Gen-Her 2 lo que produce la
proliferacin de un receptor tirosina quinasa HER 2 anormal, Este receptor normalmente es
encargado de controlar la manera en que una clula mamaria sana crece, se divide y se
repara a s misma, Este receptor anormal se autofosforila sin necesidad de un ligando y
tambin se autodimeriza, esto manda seales errneas en la cascada de la va de la
MAPK/ERK lo que produce una seal gnica errnea lo que causa una sobre proliferacin
celular no controlada y produce inmortalidad celular lo que provoca un tumor de carcter
canceroso (http://www.breastcancer.org/es/sintomas/diagnostico/her2)

Tratamiento
Para el tratamiento de la enfermedad, debido a que estos receptores son sensibles a las
inmunoglobulinas G, se utiliza una inmunoglobulina G modificada llamada trastusumab el
cual es un anticuerpo monoclonal, lo que significa que nicamente se unir a los receptores
defectuosos, trastuzumab se deriva del ADN recombinante humano dirigido de forma
selectiva de accin extracelular, Este anticuerpo contiene regiones estructurales humanas
que complementan con las regiones determinantes de un anticuerpo anti-p185-HER2
murino que se enlazan con el receptor HER 2 causando la separacin de los receptores eh
inhibiendo la fosforilacion, provocando la lisis celular de las clulas tumorales y la
degradacin de los receptores defectuosos (Roche S.A., 2002).



REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

Extraido de: http://www.breastcancer.org/es/sintomas/diagnostico/her2 El 17/10/2013
a las 19:45 horas
Extraido de
http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2534&opc=s&id=20578lang=en.
El 27/10/2013 a las 20:50 horas
Extraido de:
: http://www.smb.org.mx/smb-anterior/text/beb/beb981727985.pdf y la cita del libro
pgina 590.
Harvey, R. & Ferrier, D. (2011). Bioqumica. (5. Ed.). Estados Unidos: Lippincotts:
Illustrated Reviews. 341-344.
Karp G (2009), Biologia molecular y celular (5ta edicin) Mxico, McGraw-hill
internacional
Nelson & Cox (2009). Lehninger, Principios de Bioquimica (5ta Ed.) Barcelona:
Ediciones Omega S.A.
Novartis Europharm Limited (2013) Glivec Imatinib
Oliva R. y Vidal J. (2006) Genoma humano, nuevos avances en investigacin,
diagnstico y tratamiento (1 edicin) Editorial de la Universitat de Barcelona Pag. 156
y 157
Roche S.A. (2002) Herceptin-trastuzumab
Tbar, F. & Escobar, F. (2009). La diabetes mellitus en la prctica clnica. (2da. Ed.).
Buenos Aires: Mdica Panamericana. 126 y 127.
Velsquez, B.; Lorenzo, P.; Moreno, A.; Lizasoain, I.; Leza, J.; Moro, M. & Portols,
A. (2008). Farmacologa bsica y clnica. (18. Ed.). Buenos Aires: Mdica
Panamericana. 624.