El cerebro

adicto
El consumo de drogas produce trastornos duraderos
en el circuito de recompensa del cerebro.
La comprensin de las bases moleculares de dichas alteraciones
ofrece nuevos enfoques para tratar el comportamiento compulsivo del adicto
Eric J. Nestler y Robert C. Malenka
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42 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004
R
ayas blancas sobre el espejo. Una aguja y
una cuchara. Slo con ver la droga o cual-
quiera de los utensilios que la suelen acom-
paar, el toxicmano empieza a estremecerse.
Anticipa el placer. Luego, vaciada la jeringa, llega la
euforia real: calor, claridad, visin, alivio, sensacin
de ocupar el centro del universo. Durante unos ins-
tantes, todo parece hermoso. Pero algo ocurre tras el
consumo repetido de una droga, sea sta herona, co-
cana, whisky o anfetamina.
La dosis que antes produca euforia empieza a re-
sultar insuficiente. Pincharse o aspirar el narctico se
convierten en una necesidad. Sin la droga, se hunde
en la depresin y, a menudo, enferma. Empieza a dro-
garse de forma compulsiva. Se ha hecho adicto. Pierde
el control sobre el narctico y sufre el sndrome de
abstinencia. El hbito mina su salud, su bolsillo y su
relacin con los dems.
Por tratarse de sustancias qumicas que intensifican
el sistema cerebral de recompensa, las drogas produ-
cen sensacin de euforia. Dicho sistema est formado
por un complejo circuito de neuronas que ha evolu-
cionado para proporcionarnos el placer de la mesa y
del sexo, actividades necesarias para sobrevivir y trans-
mitir nuestros genes. Al menos inicialmente, la exci-
tacin de este sistema nos aporta bienestar y nos
anima a repetir cualquier actividad que nos produzca
placer.
De acuerdo con la investigacin reciente, el con-
sumo repetido de drogas induce cambios en la estruc-
tura y la funcin de las neuronas del sistema de re-
compensa que persisten semanas, meses o incluso
aos tras la ltima dosis. En un mecanismo perverso,
esta adaptacin del cerebro suprime los efectos pla-
centeros que el adicto busca en las sustancias psico-
activas. El deseo vehemente y compulsivo de droga le
atrapa en una espiral de consumo, a la vez que fomen-
ta el absentismo laboral y el abandono del hogar. Una
mayor comprensin de estas alteraciones neuronales
debera contribuir al desarrollo de nuevos tratamien-
tos de la adiccin que ayudaran a recuperar el cere-
bro y la vida del drogadicto.
Comportamiento compulsivo
Estudios con animales de laboratorio, iniciados hace ya
unos cuarenta aos, han permitido comprobar que va-
rias drogas siguen una misma trayectoria cerebral en su
progreso del consumo a la adiccin. Si se les brinda la
oportunidad, ratas, ratones y primates no humanos se
autoadministrarn las mismas substancias con las que
se droga el hombre. En estos experimentos, los anima-
les se conectan a una va de inyeccin intravenosa.
Aprenden a apretar tres palancas: una para recibir una
infusin intravenosa de droga, otra para inyectarse una
solucin salina inocua y una tercera para alcanzar el
alimento. En pocos das, los animales se han habituado:
se autoadministran con toda facilidad cocana, herona,
anfetamina y otras.
An ms, acaban presentando comportamientos tpicos
de la adiccin. Para drogarse, son capaces de renunciar
a la comida y el sueo; algunos incluso llegan a morir
por agotamiento o malnutricin. En el caso de las sus-
tancias ms adictivas, como la co-
cana, los animales pasarn la mayor
parte del tiempo en vigilia, afann-
dose por conseguir otra dosis, aun
cuando eso signifique tener que pre-
sionar la palanca cientos de veces
para obtenerla. Igual que los adictos
humanos, a los que cualquier refe-
rencia a la droga (sea el lugar de con-
sumo o los tiles de su aplicacin)
les provoca una intensa ansiedad por
conseguir una dosis, los animales ter-
minan por preferir un entorno rela-
cionado con el estimulante (la zona
de la jaula donde se halla la palanca
que les proporciona bienestar).
Cuando se les quita la sustancia,
los animales pronto abandonan ese
afn por la compensacin qumica.
Pero no olvidan el placer. Una rata
que haya permanecido limpia, in-
cluso durante meses, volver a pre-
sionar de forma compulsiva la pa-
lanca si se le deja probar cocana
INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004 43
LA ADICCION se debe, en parte, a la accin de
las drogas habituadoras sobre el circuito cere-
bral de recompensa. En razn de esa incidencia,
el paciente las busca compulsivamente como lo
ms deseable del mundo.
o se le encierra en una jaula que
ella asocia con su consumo. De
modo parecido, las seales que
puedan convertirse en indicado-
res del suministro de droga, como
una descarga elctrica en la pata,
provocarn que la rata vuelva a
la droga. Los mismos tipos de es-
tmulos exposicin a dosis ba-
jas o signos vinculados al estupe-
faciente despiertan el deseo y
provocan la recada en el adicto
humano.
Apoyndose en tales experimen-
tos de autoadministracin, se han
cartografiado las regiones del cere-
bro que participan en el comporta-
miento adictivo y se ha descubierto
la funcin principal del sistema de
recompensa. Las drogas se hacen
con el control del sistema y esti-
mulan su actividad con una energa
y persistencia superiores a cualquier
recompensa natural.
Un componente clave del circuito
de recompensa es el sistema me-
solmbico de la dopamina: un con-
junto de clulas nerviosas que tie-
nen su origen en el rea tegmental
ventral (ATV, cerca de la base del
cerebro) y dirigen sus proyeccio-
nes hacia determinadas regiones
del prosencfalo, muy en particular
hacia el nucleus accumbens. Esas
neuronas del ATV se comunican en-
viando dopamina (un neurotrans-
misor) desde los extremos de sus
axones hasta los receptores aloja-
dos en las neuronas del nucleus ac-
cumbens. La va de la dopamina
desde el ATV hasta el nucleus ac-
cumbens resulta decisiva para la
adiccin: los animales que sufren
una lesin de esas regiones no vuel-
ven a mostrar inters alguno por
las sustancias adictivas.
Evaluacin de la recompensa
Las vas de la recompensa poseen
una larga historia evolutiva. El pro-
pio Caenorhabditis elegans, un gu-
sano muy elemental, presenta una
versin, rudimentaria, del sistema.
En estos organismos, la inactivacin
de las neuronas dopaminrgicas
clave, entre cuatro y ocho, provoca
que pasen de largo, sin prestarle la
menor atencin, ante un tapiz de
bacterias, su alimento favorito.
En los mamferos, el circuito de
recompensa reviste mayor comple-
jidad. Opera con otras regiones del
cerebro para conferir emotividad a
una experiencia y dirigir la respuesta
del individuo ante los estmulos de
recompensa, incluidos el alimento,
el sexo y la interaccin social. La
amgdala, por ejemplo, ayuda a va-
lorar si una vivencia resulta agra-
dable o repulsiva, si debera repe-
tirse o evitarse; contribuye tambin
a entablar conexiones entre una y
otros indicios de referencia. El hi-
pocampo participa en el registro de
recuerdos de un hecho: dnde,
cundo y con quin ocurri. Por fin,
44 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004
La cocana, el alcohol, los opiceos, las anfetaminas y otras drogas
que crean hbito se apropian del sistema de recompensa del cere-
bro. La estimulacin de este circuito refuerza el comportamiento del
individuo, hasta determinar que lo que uno acaba de hacer, querr
hacerlo de nuevo.
La exposicin repetida a estas drogas induce adaptaciones perdura-
bles en el cerebro. Alteran el modo en que las neuronas del circuito
de recompensa procesan la informacin e interaccionan entre s.
Entender los mecanismos en cuya virtud la exposicin crnica a las
drogas remodela el cerebro del adicto podra abrir vas nuevas y ms
eficaces para corregir las aberraciones celulares y moleculares que
subyacen a la adiccin.
Resumen/El proceso de adiccin
EL CEREBRO DEL DROGADICTO
Nucleus
accumbens
Amgdala
Hipocampo
Clula del nucleus accumbens
sensible a la dopamina
Hacia
ATV
Area tegmental
ventral (ATV)
4
La protena
dinorfina se
dirige al ATV,
donde frena la li-
beracin de dopa-
mina y acalla el circuito
de recompensa. Como
consecuencia, el adicto
necesita ms droga
para saciar su
ansiedad
EL USO CRONICO de sus-
tancias adictivas altera el
funcionamiento de una
parte central del circuito
cerebral de recompensa: la
va que se extiende desde
las neuronas productoras
de dopamina del rea teg-
metal ventral (ATV) hasta
las clulas sensibles a
la dopamina del nucleus
accumbens. Esos cam-
bios (inducidos en parte
por las acciones mole-
culares representadas
a la derecha y en el gr-
fico) promueven la tole-
rancia, la dependencia
y el sndrome de abstinen-
cia, que alientan el consu-
mo crnico y la recada,
incluso pasado un perodo
prolongado desde su
abandono. Las flechas
de color del dibujo del
cerebro sealan algunas
de las vas que unen el
nucleus accumbens y el
ATV con otras regiones
que promueven la sensi-
bilidad del adicto ante
recuerdos placenteros, lo
tornan vulnerable a reca-
das en momentos de ten-
sin y le incapacitan para
controlar la ansiedad com-
pulsiva de droga.
Corteza
prefrontal
Dinorfina
Neurotransmisores usados:
Dopamina
Glutamato
GABA
3
Esos genes codifican protenas
implicadas en la tolerancia
y la dependencia
las regiones frontales de la corteza
cerebral coordinan y procesan toda
esta informacin y determinan el
comportamiento ulterior del indivi-
duo. La va ATV-accumbens, mien-
tras tanto, indica a los otros cen-
tros del cerebro cun satisfactoria
es una actividad. Cuanto ms nos
satisfaga, tanto ms probable es
que el organismo la recuerde e in-
tente repetirla.
Aunque buena parte de nuestro
conocimiento sobre el sistema ce-
rebral de recompensa lo hemos ad-
quirido a travs de modelos ani-
males, la investigacin llevada a
cabo en el ltimo decenio mediante
tcnicas de formacin de imge-
nes ha corroborado en el hombre
la existencia de vas equivalentes
relativas al control de la recom-
pensa natural y de la mediada por
drogas. El recurso a la resonancia
magntica funcional o tomografa
de emisin de positrones (tcnicas
que miden cambios de flujo san-
guneo relacionados con la activi-
dad neuronal) nos ha permitido
observar la excitacin del nucleus
accumbens de un cocainmano
cuando se le ofrece una raya. Si
a ese mismo drogadicto se le mues-
tra un vdeo en que aparece una
persona consumiendo cocana o
una fotografa de rayas blancas so-
bre un espejo, su nucleus accum-
bens responde de forma semejante,
junto con la amgdala y ciertas reas
de la corteza. Las mismas regio-
nes se excitan en los ludpatas
cuando contemplan imgenes de
mquinas tragaperras, lo que su-
giere que la va ATV-accumbens
desempea tambin un papel cr-
tico en adicciones no relacionadas
con las drogas.
La va dopamnica
A qu se debe que sustancias adic-
tivas de distinta estructura y dispar
efecto ejercido insten unas respuestas
similares en el circuito de recom-
pensa del cerebro? Cmo pueden
la cocana, un estimulante que ace-
lera el ritmo cardaco, y la herona,
un sedante analgsico, ser tan opues-
tas en algunos aspectos y, sin em-
bargo, tan parecidas en la accin
operada sobre el sistema de recom-
pensa? La respuesta no es otra que
la siguiente: todas las drogas de
abuso, amn de cualesquiera otros
efectos, provocan que el nucleus
accumbens reciba una abundante
cantidad de dopamina o de otras
seales qumicas que remedan al
neurotransmisor.
Cuando una neurona del ATV se
excita, transmite un mensaje elc-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004 45
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CREB:
Una fuente de tolerancia
Ncleo
Gen de dinorfina
No se sintetiza
dinorfina
Gen activado
por FosB
CDK5
Genes activados por CREB
Neurona del ATV
productora de dopamina
Receptor
de dopamina
Dopamina
AMPc
Ca
2+
CREB
1 2 3 4 5
Exposicin
a la droga
Ultima exposicin
Actividad
Das
TOLERANCIA O SENSIBILIDAD
FosB
FosB CREB
2
Estos incrementos se
traducen en la activa-
cin inmediata de la pro-
tena CREB, que, luego,
se une al ADN y activa, a
su vez, genes especficos
Delta FosB:
Una fuente
de sensibilizacin
1
La sealizacin de dopamina
insta la sntesis de protena
delta FosB (FosB)
2
FosB reprime la sntesis
de dinorfina y activa
genes especficos (distintos
de los activados por CREB)
3
Los genes activados
codifican protenas
implicadas en las res-
puestas de sensibiliza-
cin a drogas y a recuer-
dos de su consumo en
el pasado
4
La protena CDK5, por ejem-
plo, puede promover cambios
estructurales que sensibilizaran,
de forma persistente, las neuro-
nas del nucleus accumbens. Las
drogas, as como cualquier refe-
rencia a las mismas, provocaran
la activacin de dichas clulas
Las fases de tolerancia y sensi-
bilidad dependen, en parte, de
la actividad de CREB y FosB
en las clulas del nucleus ac-
cumbens. El dominio inicial de
CREB conlleva tolerancia. La
abstinencia provoca un malestar
que slo la droga puede mitigar.
Pero tras varios das sin recibir
ninguna dosis, decae la activi-
dad de CREB. En contraposi-
cin, las concentraciones de
FosB permanecen elevadas,
pasadas varias semanas sin
consumo. A medida que va de-
cayendo la actividad de la pro-
tena CREB, empiezan a domi-
nar los efectos sensibilizadores
a largo plazo de FosB.
1
La sealizacin de do-
pamina conduce a un
aumento de las concentra-
ciones de AMP cclico
(AMPc) y iones calcio
(Ca
2+
)
trico a lo largo de su axn, eje que
se extiende hasta el nucleus ac-
cumbens. La seal en cuestin de-
termina que se libere dopamina del
extremo axnico, hiato que separa
a ste del nucleus accumbens. El
neurotransmisor se acopla entonces,
instalado en la superficie de la neu-
rona del accumbens, y transmite su
seal a la clula. Para apagar ms
tarde la seal, la neurona del ATV
detrae la dopamina de la hendidura
sinptica y la reempaqueta para
usarla en otra ocasin que convenga.
La cocana y otros estimulantes
desarman temporalmente la protena
transportadora que se encarga de
devolver el neurotransmisor a las
terminales de la neurona ATV; se
posibilita de ese modo que el nu-
cleus accumbens reciba un exceso
de dopamina. La herona y otros
opiceos, por su parte, se unen a
las neuronas del ATV que, en con-
diciones normales, silencian las neu-
ronas ATV productoras de dopa-
mina. Al desbloquear este freno
celular, se segrega en demasa do-
pamina en el nucleus accumbens.
Los opiceos pueden emitir tambin
un poderoso mensaje de recompensa
al actuar sin intermediarios sobre
el nucleus accumbens.
Adems de proporcionar esa in-
yeccin extra de dopamina, induc-
tora de euforia y mediadora de la
recompensa inicial y del refuerzo
de la misma, las drogas ocasionan
otras alteraciones. Con el tiempo,
el circuito de recompensa se adapta
al consumo repetido: el cerebro se
torna adicto.
Tolerancia y dependencia
Las etapas iniciales de la adiccin
se caracterizan por la tolerancia y
la dependencia. Tras cierto saboreo
de la droga, el adicto comienza a
necesitarla en mayor cuanta para
alcanzar los mismos efectos sobre
el talante, la concentracin, etc-
tera. Esta tolerancia provoca un pro-
greso geomtrico del consumo, que
aboca en la dependencia. El droga-
dicto siente una intensa ansiedad
compulsiva, un sufrimiento emo-
cional que se convierte en fsico si
se le impide el acceso a la droga.
Tolerancia y dependencia se deben
a la anulacin de ciertas partes del
circuito de recompensa, lo que no
deja de resultar paradjico.
En el corazn de esta cruel su-
presin se encuentra la protena
CREB (de cAMP response element-
binding protein). Se trata de un fac-
tor de transcripcin, una molcula
que regula la expresin, o actividad,
de genes y, por lo tanto, determina
el comportamiento de la neurona.
Cuando se consumen drogas, aumen-
ta la concentracin de dopamina en
el nucleus accumbens; ello provoca
que las clulas sensibles a la do-
pamina incrementen la produccin
de AMP cclico (AMPc), una peque-
a molcula de sealizacin que, a
su vez, activa CREB. Entonces, esta
protena se une a un grupo espec-
fico de genes y dispara la sntesis
de las protenas determinadas por
dichos genes.
El uso crnico de una droga in-
duce la activacin persistente de la
protena CREB, que potencia la ex-
presin de sus genes diana, algunos
de los cuales codifican protenas
que acallan el circuito de recom-
pensa. Por ejemplo, CREB controla
la sntesis de dinorfina, una mol-
cula natural con propiedades opi-
ceas. La dinorfina se sintetiza en
un subgrupo de neuronas del nu-
cleus accumbens. Estas, en un me-
canismo retroactivo, bloquean las
neuronas del ATV. La accin de
CREB, por tanto, termina por si-
lenciar (mediante la produccin de
dinorfina) el circuito de recompensa
del cerebro; induce tolerancia al tor-
nar menos satisfactoria la cuanta
previa de la dosis. El aumento de
los niveles de dinorfina tambin con-
tribuye a la dependencia, pues la in-
hibicin de la va de recompensa
deja al individuo, privado del estu-
pefaciente, deprimido e incapaz de
disfrutar de experiencias que antes
le resultaban placenteras.
Pero CREB constituye slo una
pieza ms del engranaje. Este fac-
tor de transcripcin se apaga a los
pocos das de abandonar la droga.
No cabe, pues, atribuir a dicha pro-
46 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004
2,0
1,5
2,5
1,0
0,5
5 10
Tiempo (minutos)
Inyeccin
intravenosa
Euforia
Ansiedad
compulsiva
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Nucleus accumbens Corteza prefrontal Amgdala Amgdala extendida
a rea sublenticular
Area tegmental ventral
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IMAGENES DEL CEREBRO ADICTO
LAS MANCHAS DE COLOR que aparecen en las tomografas cere-
brales de cocainmanos (arriba) confirman los resultados obtenidos
en estudios con animales: el consumo de droga induce cambios pro-
fundos e inmediatos en la actividad de diversas zonas del cerebro.
Las manchas ms brillantes reflejan las alteraciones ms significati-
vas. Mientras se realizaba la tomografa, los sujetos valoraban su es-
tado de euforia o ansiedad de droga en una escala de cero a tres.
De acuerdo con los resultados, el ATV y la amgdala extendida al
rea sublenticular intervienen en la euforia inducida por la cocana.
La amgdala y el nucleus accumbens influyen sobre la euforia y so-
bre la ansiedad compulsiva de droga; la segunda aumenta con el
apagamiento de la euforia (grfico).
tena los trastornos perdurables, las
alteraciones cerebrales que hacen
que el adicto vuelva a la droga, pa-
sados incluso aos o decenios de
abstinencia. Esta recada se debe,
en gran medida, al fenmeno de la
sensibilizacin, que potencia los
efectos causados por la droga.
La accin de delta FosB:
sensibilizacin
Por contradictorio que parezca, una
misma sustancia puede evocar to-
lerancia y sensibilizacin. Tras la
administracin de una dosis, se in-
tensifica la actividad del factor de
transcripcin CREB y se impone
la tolerancia: durante varios das,
siente la necesidad de aumentar la
dosis para realimentar el circuito
de recompensa. Pero si logra abs-
tenerse, decae la actividad de esa
protena, en cuyo momento la to-
lerancia deja el mando a la sensi-
bilizacin, que apacigua el deseo
ansioso subyacente a la bsqueda
compulsiva de droga. En ese esta-
dio, que persiste incluso durante
largos perodos de abstencin, un
simple recuerdo o la administra-
cin de una pequea dosis pueden
provocar la recada. Para entender
las races de la sensibilizacin de-
bemos abordar los cambios mole-
culares que persisten ms all de
unos das. Para ello contamos con
un candidato firme, el factor de
transcripcin delta FosB.
En el proceso de la adiccin, el
papel de la protena delta FosB di-
fiere del desarrollado por el factor
CREB. De las investigaciones rea-
lizadas con ratones y ratas se des-
prende que, ante un abuso crnico
de estupefacientes, aumentan de ma-
nera gradual y progresiva las con-
centraciones de delta FosB en el nu-
cleus accumbens y otras regiones
del cerebro. Por tratarse, adems, de
una protena extraordinariamente
estable, permanece activa en estas
clulas nerviosas durante semanas
o incluso meses despus de la l-
tima dosis. Tan larga persistencia
le permite mantener los cambios
en la expresin de genes transcurri-
do mucho tiempo desde la interrup-
cin del consumo de droga.
La investigacin con ratones mu-
tantes que sintetizan cantidades ex-
cesivas de delta FosB en el nucleus
accumbens demuestra que la acti-
vidad prolongada de esta molcula
induce en ellos hipersensibilidad a
las drogas. Tras interrumpir la ad-
ministracin de droga y su poste-
rior disponibilidad, los animales se
mostraban muy propensos a la re-
cada. De acuerdo con este hallazgo,
las concentraciones de delta FosB
podran contribuir al incremento per-
durable de la sensibilidad de las vas
de recompensa en el hombre. Importa
sealar que la protena delta FosB
se sintetiza en el nucleus accum-
bens de los ratones tambin en res-
puesta a recompensas repetitivas sin
vinculacin con la droga; por ejem-
plo, un terrn de azcar tras un ejer-
cicio intenso en la noria. Por con-
siguiente, el factor de transcripcin
podra tener una misin ms gene-
ral en el desarrollo de comporta-
mientos compulsivos asociados a un
abanico amplio de estmulos con re-
compensa.
Ciertos resultados recientes apun-
tan hacia determinado mecanismo
que explicara la persistencia de la
sensibilidad despus incluso de que
los niveles de la protena delta FosB
retornasen a su normalidad. La ex-
posicin crnica a la cocana y otros
estupefacientes promueve la apari-
cin de nuevas espinas dendrticas
en las neuronas del nucleus accum-
bens; esos botones terminales posi-
bilitan el establecimiento de nue-
vas conexiones entre neuronas. En
los roedores, esa produccin de bo-
tones contina en los meses subsi-
guientes al abandono del consumo.
Qu nos ensea esa observacin?
Sugiere, cuando menos, que el fac-
tor delta FosB podra ser responsa-
ble de la formacin de las espinas
adicionales. Y si nos dejamos lle-
var por la especulacin, podramos
pensar, basados en tales resultados,
que las conexiones trenzadas mer-
ced a la actividad de la protena
FosB multiplican la asociacin se-
mitica, durante aos, entre las c-
lulas conectadas. Tamao refuerzo
sealizador podra explicar, tal vez,
la reaccin desproporcionada del
cerebro ante cualquier referencia a
la droga. A la postre, los cambios
operados en la configuracin de las
dendritas constituiran la adaptacin
decisiva a la intransigencia de la
adiccin.
La sealizacin del glutamato
Hasta ahora hemos centrado nues-
tra atencin en los cambios induci-
dos por el abuso de drogas que se
relacionan con la dopamina del sis-
tema de recompensa del cerebro. Re-
curdese, adems, que la amgdala,
el hipocampo y la corteza frontal
intervienen tambin en el proceso
de adiccin, formando una suerte de
bucle con el rea tegmental ventral
y el nucleus accumbens. Todas esas
regiones se comunican con el sis-
tema de recompensa mediante la li-
beracin de glutamato, un neuro-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004 47
LAS MICROGRAFIAS de las neuronas del nucleus accumbens de animales
expuestos a drogas no adictivas presentan las ramificaciones dendrticas con
un nmero normal de espinas receptoras de seales (izquierda y centro).
En los animales cocainmanos, brotan espinas adicionales, que confieren
un aspecto de zarza a las ramificaciones (derecha). Posiblemente, esa
remodelacin aumenta la sensibilidad de las neuronas ante las seales del
ATV y de otras procedencias. Ello contribuye a la sensibilidad a la droga.
Hallazgos recientes sugieren que el factor delta FosB interviene en la prolife-
racin de espinas.
transmisor. Al promover el flujo de
dopamina desde el nucleus accum-
bens y el ATV, las drogas alteran
tambin, durante das, la capacidad
de respuesta de esas dos estructu-
ras cerebrales ante la concentra-
cin de glutamato. Los experimen-
tos realizados con animales indican
que los cambios de sensibilidad al
glutamato en el sistema de recom-
pensa potencian la liberacin de
dopamina en el ATV, as como la
respuesta a la dopamina en el nu-
cleus accumbens. Por tanto, pro-
mueven la actividad de CREB y
de delta FosB, con los efectos con-
siguientes que ejercen tales mo-
lculas. Ms an, parece que esta
alteracin de la sensibilidad al glu-
tamato potencia las vas neuronales
que vinculan el recuerdo del con-
sumo de drogas con un intenso pla-
cer, lo que alimenta el deseo de
repetir la experiencia.
Se desconoce todava el meca-
nismo mediante el cual las drogas
alteran la sensibilidad al glutamato
en la va de recompensa. Puede, no
obstante, avanzarse una hiptesis de
trabajo que se funda en la repercu-
sin del glutamato sobre las neu-
ronas del hipocampo. All, operan
ciertos tipos de estmulos de corta
duracin que potencian una respuesta
celular al glutamato durante horas.
Se trata de la potenciacin a largo
plazo, un fenmeno que ayuda a la
formacin de recuerdos y, por lo
que parece, viene mediado por el
traslado de determinadas protenas
receptoras del glutamato desde de-
psitos intracelulares, donde no
ejercen actividad alguna, hasta la
membrana de la neurona, donde
reaccionan ante el glutamato libera-
do en una sinapsis. Las drogas influ-
yen sobre el transporte de estos re-
ceptores de glutamato en la va de
recompensa. A tenor de ciertas ob-
servaciones, intervendran tambin
en la sntesis de algunos receptores
del neurotransmisor glutamato.
Considerados en su conjunto, to-
dos los cambios que las drogas in-
ducen en el circuito de recompensa
aqu abordados promueven, en l-
timo trmino, la tolerancia, la de-
pendencia, la ansiedad compulsi-
va, la recada y el comportamiento
complejo que caracteriza a la adic-
cin. Pese a los puntos obscuros po-
demos emitir algunas afirmaciones
ya seguras. Durante un largo perodo
de consumo y poco despus de aban-
donar la droga, predominan los cam-
bios registrados en la concentracin
48 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004
T
E
R
E
S
E

W
I
N
S
L
O
W
Neurona
del nucleus
accumbens
Receptor
de opiceos
Glutamato
Receptor
del glutamato
Transportador
de dopamina
Dopamina
Cocana
Receptor
de dopamina
Proyeccin desde
la corteza, amg-
dala o hipocampo
Neurona de ATV
liberadora
de dopamina
CREB
Neurona
inhibidora
en el ATV
FosB
Neurotransmisor
parecido al opio,
sintetizado por neuronas
LAS DROGAS OPIACEAS
imitan ciertas acciones
de la dopamina en las clulas
del nucleus accumbens
EL ALCOHOL
Y LOS OPIACEOS
(opio, herona y sus-
tancias emparenta-
das) potencian la
liberacin de dopa-
mina al silenciar las
neuronas que, sin ese
obstculo, inhibiran
a las neuronas dopa-
minrgicas
DROGAS DISTINTAS, EFECTOS IDENTICOS
AUNQUE LAS DROGAS atacan diversas regiones del cerebro,
todas potencian, directa o indirectamente, la sealizacin de
dopamina en el nucleus accumbens, con lo que promueven
la adiccin. El conocimiento de esas dianas ofrece ideas para
posibles tratamientos.
LA NICOTINA induce la
liberacin de dopamina
por las clulas del ATV,
que la depositan en el
nucleus accumbens
LA COCAINA Y LOS ESTIMULANTES
RELACIONADOS bloquean la absor-
cin de dopamina o promueven
la liberacin del neurotransmisor
en los terminales de las clulas
del ATV, con el incremento
consiguiente de sealizacin
de dopamina en el nucleus
accumbens
MUCHAS DROGAS, inclui-
das la cocana, las anfeta-
minas, la morfina y el alco-
hol, alteran las respuestas
del nucleus accumbens y
del ATV al glutamato. Esos
cambios duraderos generan
la ansiedad compulsiva de
droga, pues fomentan el
recuerdo de experiencias
relacionadas con la droga,
incluso despus de abando-
nar su consumo
de AMPc y en la actividad de CREB
en las neuronas de la va de recom-
pensa. Estas alteraciones producen
tolerancia y dependencia, pues re-
ducen la sensibilidad a la droga y
dejan deprimida y sin motivacin a
la vctima. Si esa abstinencia se pro-
longa, predominan los cambios en
la actividad de delta FosB y en la
funcin semitica del glutamato.
Tales acciones parecen ser las que
impulsan al adicto a ir por otra do-
sis: por un lado, en caso de recada
aumentan la sensibilidad a los efec-
tos de la droga; por otro, traducen
en intensas respuestas el recuerdo
de los momentos de euforia o cual-
quier referencia que los evoque.
Las investigaciones de las fun-
ciones sealizadoras de CREB, delta
FosB y glutamato abordan las cues-
tiones centrales de la adiccin, pero
el proceso no acaba ah. A medida
que se vaya ahondando en el tema,
irn apareciendo otras adaptacio-
nes moleculares y celulares del cir-
cuito de recompensa y de las reas
del cerebro asociadas que habr de
arrojar luz sobre la verdadera na-
turaleza de la adiccin.
Terapia
Adems de ofrecer una mayor com-
prensin de las bases biolgicas de
la drogadiccin, el descubrimiento
de estas alteraciones moleculares
proporciona nuevas orientaciones
para el tratamiento bioqumico de
la patologa. Apremia dar con nue-
vas terapias. Junto al evidente de-
terioro fsico y psicolgico, la adic-
cin produce enfermedades: los
alcohlicos estn expuestos a cirro-
sis hepticas, los fumadores a cn-
cer de pulmn y los drogadictos que
comparten jeringuillas al contagio
del sida. En trminos sanitarios y
de productividad, la adiccin supone
una sangra para todos los pases.
Constituye un grave problema so-
cial. Si extendemos la definicin
de adiccin a otras formas de com-
portamiento patolgico compulsivo,
as la bulimia y la ludopata, el coste
aumenta. Las terapias que pudieran
corregir las reacciones adictivas ante
estmulos de recompensa propor-
cionaran un enorme beneficio a la
sociedad.
Los tratamientos disponibles fra-
casan en la mayora de los casos.
Ciertos frmacos evitan que la droga
llegue a su objetivo, pero no libe-
ran al enfermo de su adiccin, que
sigue preso de su sndrome de abs-
tinencia. Otros remedan los efec-
tos de la droga; son los que cal-
man la ansiedad del adicto el tiempo
suficiente para que ste se desin-
toxique. Se corre el riesgo, sin em-
bargo, de que con tales sustitutos
qumicos se reemplace un hbito
por otro. Por ltimo, existen trata-
mientos psicolgicos de rehabili-
tacin que ayudan al enfermo a
controlar sus adicciones (por ejem-
plo, los populares programas de 12
pasos desarrollados por las asocia-
ciones de alcohlicos annimos),
si bien una buena proporcin de pa-
cientes reincide.
Con un conocimiento ms pro-
fundo de la biologa de la adiccin,
los investigadores habrn de poder
pergear frmacos que contrarres-
ten o compensen los efectos a largo
plazo ejercidos por las drogas so-
bre las regiones de recompensa del
cerebro. Compuestos que interac-
cionen especficamente con los re-
ceptores de la dopamina o del glu-
tamato en el nucleus accumbens, o
sustancias que eviten que los fac-
tores de transcripcin CREB o delta
FosB acten sobre sus genes diana,
podran a buen seguro liberar al
enfermo de su adiccin.
Sera muy conveniente saber iden-
tificar a las personas ms proclives
a la adiccin. Sin restar importancia
a los factores psicolgicos, socia-
les y ambientales, la investigacin
acometida entre familias expuestas
nos revela que, en el hombre, podra
haber hasta un 50 por ciento de com-
ponente gentico en el riesgo con-
vertirse en un adicto. Aunque no se
ha logrado identificar todava los
genes involucrados, si pudiramos
reconocer la propensin en una fase
precoz, podramos dirigir la inter-
vencin hacia esa poblacin ms
vulnerable.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2004 49
Eric J. Nestler y Robert C. Malenka
estudian las bases moleculares de la
drogadiccin. Profesor y director del
departamento de psiquiatra de la fa-
cultad de medicina de la Universidad
de Texas en Dallas, Nestler ingres en
el Instituto de Medicina en 1998. Ma-
lenka ensea psiquiatra en la Univer-
sidad de Stanford. Anteriormente haba
dirigido el centro de neurobiologa de
la drogadiccin adscrito a la Universi-
dad de California en San Francisco.
INCENTIVE-SENSITIZATION AND ADDICTION.
Terry E. Robinson y Kent C. Berridge
en Addiction, vol. 96, n.
o
1, pgs. 103-
114; enero de 2001.
MOLECULAR BASIS OF LONG-TERM PLASTI-
CITY UNDERLYING ADDICTION. Eric J. Nest-
ler en Nature Reviews Neuroscience,
vol 2, n.
o
2, pgs. 119-128; febrero
de 2001.
ADDICTION: FROM BIOLOGY TO DRUG PO-
LICY. Segunda edicin. A. Goldstein. Ox-
ford University Press, 2001.
Los autores
Bibliografa complementaria
POSIBLES
TRATAMIENTOS
Un hipottico agente anticocanico
podra reducir la sealizacin de
dopamina en el nucleus accum-
bens. Interferira en la capacidad
de la cocana para bloquear la ab-
sorcin de dopamina en las termi-
naciones neuronales.
Un hipottico agente de amplio
espectro anulara los efectos de la
dopamina al prevenir que se acu-
mularan las protenas CREB o
FosB o se activaran sus genes
diana.
Un hipottico agente de amplio
espectro podra impedir los cam-
bios que el uso crnico de drogas
provoca en la sealizacin del glu-
tamato del nucleus accumbens.
Los antagonistas de los opiceos
(como la naltrexona), disponibles
ya en el mercado, bloquean los
receptores de opiceos. Se usan
contra el alcoholismo y el tabaquis-
mo porque el alcohol y la nicotina
disparan, en el propio cerebro, la
liberacin de molculas parecidas
a los opiceos.