ANESTSICOS

LOCAIS
Qumica Farmacutica

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ANESTSICOS LOCAIS
I- Conceito:
So agentes que bloqueiam
reversivelmente a gerao e a
conduo de impulsos atravs da fibra
nervosa.
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ANESTSICOS LOCAIS
II Emprego:
So amplamente empregados em cirurgia,
odontologia e oftalmologia, com o intuito de provocar o
bloqueio parcial ou completo da transmisso de
impulsos e, nervos perifricos ou terminaes nervosas.
Com o intuito de prolongar ou intensificar o efeito
produzido pelos mesmos, s solues destes costuma-
se incorporar vasoconstritores, sendo o mais usual a
epinefrina. Outros vasoconstritores recomendados so:
levonordefrina, fenilefrina e levarterenol.
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III- Classificao:
Quase todos os agentes usados como anestsicos locais se
apresentam na forma de aminas tercirias e mais raramente
secundrias, e situa-se em duas categorias, aminosteres ou
aminoamidas. A sua estrutura molecular representada por um
grupo lipoflico unido a um grupo hidroflico atravs de uma cadeia
intermediria. O ncleo lipoflico, um anel benznico na maioria dos
casos, empresta ao anestsico a capacidade de dissolverem-se nos
lipdios, o que facilita a sua progresso atravs dos tecidos e
penetrao na fibra nervosa. A poro hidroflica da molcula, sob
forma de uma amina secundria ou terciria, proporciona a
solubilidade em gua e a cadeia intermediria pode ser constituda
por uma unio ster (procana ou tetracana) ou amida (lidocana ou
prilocana).
Exceo: p-aminobenzoato de etila (benzocana), que no tem em
sua molcula o grupamento amina.
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Estrutura Qumica dos Anestsicos
Locais:
O
O C C N
C
2
H
5
C
2
H
5
N H
2
H H
H H
Grupo Aromtico
Grupo Amino
TIPO STER
N
H
C C N H
2
H
H
O
N
C
2
H
5
C
2
H
5
Grupo Aromtico
Grupo Amino
Cadeia Intermediria
PROCANA
LIDOCANA
TIPO AMIDA
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ANESTSICOS LOCAIS
Classes:
Os anestsicos locais atualmente
usados na teraputica podem ser
agrupados nas seguintes classes:
derivados de steres, derivados de
amidas e anestsicos locais diversos.
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ANESTSICOS LOCAIS
B.1) Derivados de steres:
Os mais conhecidos e usados so: steres
do cido benzico (cocana, isobucana,
propanocana), steres do cido p-
aminobenzico (procana, clorprocana,
benzocana, tetracana), steres do cido m-
aminobenzico (proximetacana) e steres do
cido p-alcoxibenzico (ciclometicana e
paretoxicana). Estes frmacos por serem
steres so rapidamente hidrolisados, seja in
vivo, seja in vitro, perdendo sua atividade.
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ANESTSICOS LOCAIS
Cocana:
Em 1860 foi isolado o alcalide cocana das folhas do
arbusto de Erythroxylon coca e sua farmacologia foi
estudada, em 1880, por Von Anrep, que a recomendou como
anestsico local, e, em 1844, Freud relatou seu efeito
fisiolgico, e Kller demonstrou sua utilidade na oftalmologia.
Ela pode ser sintetizada tambm a partir da ecgonina.
Apresentam-se como cristais incolores ou p branco sendo
pouco solvel em gua. uma amina terciria. A cocana
empregada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta,
vagina e reto, mas no deve ser injetada nem ingerida. Com
a introduo de frmacos mais seguros e potentes, seu uso
est em declnio, mas tem largo emprego em viciados em
txicos.
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ANESTSICOS LOCAIS
N
CH
3
O
CH
3
O
O
O
COCANA
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ANESTSICOS LOCAIS
Procana:
Empregada na forma de cloridrato, borato e nitrato.
H preparaes que contm associaes de procana
com outros anestsicos locais (propoxicana, tetracana)
ou adrenomimticos (fenilefrina, levarterenol,
levonerdefrina).
A procana o prottipo dos anestsicos locais de
uso parenteral. Tambm empregada
intravenosamente no tratamento de arritmias cardacas.
Por ser hidrolisada a cido p-aminobenzico, no deve
ser administrada simultaneamente com frmacos
sulfamdicos, dos quais este cido antagonista
competitivo.
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ANESTSICOS LOCAIS
Derivados de Amidas:
Os anestsicos locais derivados de amidas encontram
ampla aplicao teraputica. Esta classe de frmacos
compreende trs subgrupos: a) amidas clssicas, como a
cinchocana; b) anilidas, toluidinas e 2,6-xilidinas, cujo
prottipo a lidocana; c) aminas tercirias, representadas
pela oxetacana.
Os primeiros dois grupos podem ser considerados como
resultantes da substituio do tomo de oxignio estrico dos
derivados de ster pelo grupo isstero NH. Estas substncias
so, portanto, mais estveis e mais resistentes hidrlise do
que os steres matrizes. Esta resistncia hidrlise
reforada pelo efeito estrico das metilas na posio orto em
relao ao grupo amdico.
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ANESTSICOS LOCAIS
Lidocana:
Tanto a base livre quanto o cloridrato so ps
cristalinos de odor caracterstico. o mais estvel dos
anestsicos locais, mostrando-se extremamente
resistente hidrlise.
Cloridrato de Bupivacana:
Ps cristalinos branco, solveis em gua e em
etanol. Seu efeito anestsico dura trs vezes mais do
que a lidocana. Usado bastante em trabalhos de parto,
normalmente com epinefrina, o que faz com que
aumente a sua durao de efeito.
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ANESTSICOS LOCAIS
Tipos Diversos:
H vrios anestsicos locais nesta categoria,
como diclonina, fenacana, promocana,
quinisocana, diperocana e outros.
Diclonina:
Estruturalmente, uma cetona. Seu uso
primrio est na anestesia superficial. Por ser
irritante tecidual; no deve ser injetada nem
infiltrada nos tecidos.
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ANESTSICOS LOCAIS
Relao Estrutura-Atividade (R.E.A.):
C.1) Modificaes do grupo amino:
- Aminas 1as tm baixa atividade, e
geralmente so muito irritantes;
- As aminas 2as e 3as tm uma boa
atividade, no entanto as 2as so mais irritantes;
- As aminas 4as tm atividade, mas pouca
penetrao nos tecidos, por isso, no so
usadas terapeuticamente;
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ANESTSICOS LOCAIS
C
O
CH
3
CH N
H
H
CH
3
C
O
CH
3
CH N
C
3
H
7
H
CH
3
Amina Secundrias
NH
N
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
Amina Tercirias
Amina Primrias
NH
N
+
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
CH
3
Aminas Quaternrias
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ANESTSICOS LOCAIS
- O tipo de substituinte do N crtico. Geralmente
quanto maior o nmero de carbonos maior a potncia e
tambm sua toxicidade, at o mximo de 3 ou 4 tomos
de carbono. Acima disso a atividade diminui, assim
sendo os anlogos so lipossolveis. A ramificao
tambm aumenta a atividade. Geralmente o substituinte
do nitrognio o metil, o etil ou o propil, ou ento o
nitrognio est inserido no anel, como no caso das
piperidinas. A adio de substituintes polares ao
nitrognio, tais como a hidroxila, causam uma grande
diminuio da atividade anestsica local;
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ANESTSICOS LOCAIS
NH
O
N
CH
3
CH
3
N
H
NH
N
CH
3
CH
3
O
O CH
3
C
O
CH
3
CH N
C
3
H
7
H
CH
3
NH
N
CH
3
O
CH
3
CH
3
CH
3
NH
O
CH
3
CH
3
N
CH
3
Piperidinas
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ANESTSICOS LOCAIS
- Alguns anlogos no tm o grupamento
amino, tal como a benzocana. Mas ela
ativa, mesmo com baixa
hidrossolubilidade.
O
CH
3
O
Benzocana
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ANESTSICOS LOCAIS
Modificaes da cadeia intermediria:
- Nos anlogos do tipo procana, a ramificao
(especialmente do carbono alfa) aumenta a durao de
ao. Este efeito no observado na srie da lidocana.
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
Procana
O
NH
O
CH
3
Hexilcana: - ster simples;
- carbono alfa com grupo
doador de eltrons.
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Nabas 20
ANESTSICOS LOCAIS
- O aumento no tamanho da cadeia
aumentar a potncia, mas tambm
aumentar a toxicidade.
O
N H
2
O
N
CH
3
CH
3
Derivado com cadeia intermediria maior, maior
potncia e maior toxicidade.
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
Procana
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ANESTSICOS LOCAIS
- Os steres so os grupos funcionais mais
comuns. A carbonila deve estar conjugada com
o anel aromtico para que se tenha atividade.
steres invertidos so inativos, e compostos
com um metileno inserido entre a carbonila e o
anel aromtico tm baixa atividade e poucos
efeitos colaterais anticolinrgicos. Os tiosteres
tm sua atividade melhorada, mas so
rapidamente hidrolisados a steres.
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Nabas 22
ANESTSICOS LOCAIS
O
R
O
ster
O
R
O
ster invertido
S
R
O
Tioster
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Nabas 23
ANESTSICOS LOCAIS
- As amidas tambm so ativas, mas sua atividade
depende de sua estrutura qumica. A converso da
procana para a procainamida destri sua atividade
anestsica e reduz sua lipossolubilidade mas aumenta a
estabilidade deste composto, no entanto, a dibucana
tem lipossolubilidade suficiente para ter atividade
anestsica, mesmo sendo uma amida.
- As amidas invertidas so ativas na srie da
lidocana, mas a posio orto deve estar substituda
para reduzir a hidrlise da amida.
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Nabas 24
ANESTSICOS LOCAIS
NH
R
O
CH
3
CH
3
Amida invertida
NH
O
N
CH
3
CH
3
Procainamida
N
H
NH
N
CH
3
CH
3
O
O CH
3
Dibucana
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Nabas 25
ANESTSICOS LOCAIS
- A troca do grupo ster por cetona, ter,
tioter ou sulfona resulta em anlogos
com pouca ou nenhuma atividade.
N
O
C H
3
O
Diclonina: - cetona simples;
- anel aromtico substitudo.
O
CH
3
O
N H
2
Benzocana: - baixa
hidrossolubilidade
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ANESTSICOS LOCAIS
Modificaes do anel aromtico:
- steres simples do cido benzico,
tais como a benzocana, tm baixa
atividade. Sua atividade aumenta com
ramificao ou ento com a introduo de
uma cadeia aberta dos grupos alquilamino
ou com a ramificao da cadeia
intermediria.
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ANESTSICOS LOCAIS
O
CH
3
O
Benzocana
O
NH
O
CH
3
Hexilcana: - ster simples;
- carbono alfa com grupo
doador de eltrons.
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Nabas 28
ANESTSICOS LOCAIS
- Como j mencionado, os anestsicos
locais do tipo lidocana (amidas invertidas)
devem ser orto-substitudas.
NH
N
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
Lidocana
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Nabas 29
ANESTSICOS LOCAIS
- Cetonas simples tm baixa atividade
a menos que o anel aromtico esteja
substitudo, como no caso da diclonina.
O
CH
3
O
N
O
O
C H
3
Benzocana
Diclonina
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Nabas 30
ANESTSICOS LOCAIS
- Grupos doadores de eltrons (alcoxi, alquil,
amino, alquilamino) ligados ao anel aromtico
aumentam a durao de ao, assim como eles
estabilizam os grupos funcionais ster ou
amida. Ao contrrio, grupos aceptores de
eltrons (nitro, ciano, halognio, COOEt)
reduzem a durao da ao, pois
desestabilizam os grupos funcionais
hidrolisveis da cadeia intermediria.
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ANESTSICOS LOCAIS
C O
O
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
N H
2
Cl
Clorprocana
C
O
CH
3
CH
N
C
3
H
7
H
CH
3
Prilocana
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Nabas 32
ANESTSICOS LOCAIS
- A adio de um segundo substituinte
no anel aromtico aumenta a atividade
(p.ex.: a procana versus a propoxicana).
O tamanho desse substituinte segue as
mesmas regras daqueles dos substituintes
do nitrognio (a atividade aumenta at 3
ou 4 tomos de carbono, ento aps isso
ela diminui).

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Nabas 33
ANESTSICOS LOCAIS
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
Procana
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
O
CH
3
Propoxicana: - mais ativa do
que a procana, devido a
existncia de um segundo
substituinte no anel
aromtico.
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Nabas 34
ANESTSICOS LOCAIS
AGENTES ESPECFICOS:
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ANESTSICOS LOCAIS
O
N
O
C H
3
Piperocana: - ster simples;
- anel aromtico no substitudo
O
NH
O
CH
3
Hexilcana: - ster simples;
- carbono alfa com grupo
doador de eltrons.
O
N
O
C H
3
Ciclometilcana: - ster simples;
- anel aromtico substitudo.
O
CH
3
O
N H
2
Benzocana: - baixa
hidrossolubilidade
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ANESTSICOS LOCAIS
N
O
C H
3
O
Diclonina: - cetona simples;
- anel aromtico substitudo.
O
CH
3
O NH
N
CH
3
CH
3
Dibucana: - grupo amida,
mas com lipossolubilidade
suficiente para ter atividade.
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Nabas 37
ANESTSICOS LOCAIS
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
Procana
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O Cl
Clorprocana: - 2 vezes mais
ativa do que a procana, com
hidrlise do grupo ster mais
rpida.
NH
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
Procainamida: - inativo como
anestsico local.
O
N
CH
3
CH
3
N H
2
O
O
CH
3
Propoxicana: - mais ativa do
que a procana, devido a
existncia de um segundo
substituinte no anel
aromtico.
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Nabas 38
ANESTSICOS LOCAIS
NH
N
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
Lidocana
NH
O
CH
3
CH
3
N
CH
3
Bupivacana
N
N H
O
O
O H
OH
OH
OH OH
N H
2
OH
Tetrodotoxina: - 1000 vezes mais
potente do que a procana;
- com toxicidade neurotxica.