Rev Esp Geriatr Gerontol.

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233
REVI SI ONES
RESUMEN
El sndrome de Hutchinson-Gilford es un sndrome progeroide que
se caracteriza por un envejecimiento acelerado que comienza tem-
pranamente en la infancia. El estudio de clulas de pacientes y el
desarrollo de modelos animales (Zmpste24
/
, Zmpste24
/
Lm-
na
+/
, Lmna
LCO/LCO
) que reproducen esta dolencia ha aportado
nuevos conocimientos para entender las bases genticas de esta
enfermedad y as tambin profundizar en las del envejecimiento fi-
siolgico. El fenotipo caracterstico de este sndrome se debe a al-
teraciones en la lamina nuclear, estructura formada por un conjun-
to de filamentos intermedios (laminas A, B y C) que permiten
mantener la organizacin de la envoltura nuclear. Se ha demostra-
do que una mutacin del gen LMNA, que sintetiza la lamina A, es
la del depsito de lamina A farnesilada (progerina) que es la cau-
sante de las alteraciones en la envoltura nuclear y del fenotipo de
este raro sndrome. El empleo de molculas que actan sobre dife-
rentes pasos en la sntesis de progerina se est revelando como un
futuro teraputico prometedor para revertir los efectos nocivos de
su sntesis.
Palabras clave
Envoltura nuclear. Laminopatas. Envejecimiento acelerado.
Nuclear envelope, laminopathies and accelerated
ageing
ABSTRACT
Hutchinson-Gilford disease is a progeroid syndrome characterized
by accelerated ageing beginning in early childhood. Study of se-
veral types of cells from patients with this syndrome and the deve-
lopment of animal models (Zmpste24
/
, Zmpste24
/
Lmna
+/
, Lm-
na
LCO/LCO
) that mimic this disease have increased knowledge of
the genetic foundations of this rare entity and those of normal
ageing.
The phenotypic features of this syndrome are caused by alterations
in the fibrillar components of the nuclear lamina (lamins A, B, and
C), which maintain the structure of the nuclear envelope. A point
mutation in the gene for lamin A (LMNA) induces deposit of a far-
nesylated lamin A (progerin), which causes the nuclear alterations
observed in the affected cells. The use of several molecules that in-
terfere with progerin synthesis has been proposed as a promising
potential therapeutic approach to reverse the adverse effects of pro-
gerin synthesis.
Key words
Nuclear envelope. Laminopathies. Accelerated ageing.
INTRODUCCIN
La biogerontologa estudia en los seres vivos los cam-
bios moleculares en los que se basa el avance del proce-
so de envejecimiento. Este conocimiento ayudara a pro-
poner medidas preventivas contra las complicaciones
que pudieran aparecer durante el citado proceso de en-
vejecimiento
1
. El campo de estudio de la biogerontologa
se extiende de los cultivos celulares a una serie de orga-
nismos unicelulares simples y ms complejos que culmi-
na con el anlisis de esos procesos en humanos. En este
sentido el envejecimiento fisiolgico humano puede ana-
lizarse estudiando a todos los niveles de organizacin
(molculas, clulas, rganos y sistemas) las caractersti-
cas peculiares que se manifiestan en una serie de afec-
ciones que cursan con un envejecimiento acelerado que
se denominan sndromes progeroides (SP)
2
.
Los SP se caracterizan por la temprana aparicin de las
manifestaciones fenotpicas del envejecimiento (primeros
aos de la vida o adolescencia). Una vez stas aparecen,
el ciclo vital se acelera y se acorta de forma muy signifi-
cativa la longevidad de las personas afectadas
3,4
. En bio-
gerontologa los SP se denominan segmentales, pues re-
capitulan partes concretas (segmentos) del proceso de
envejecimiento pero nunca la totalidad del florido proceso
de envejecimiento mismo. Por esta razn, su conocimien-
to y discernir sus bases biomdicas nos ayudarn a pro-
fundizar en el anlisis de los mecanismos geneticomole-
culares que gobiernan el envejecimiento
5
.
Envoltura nuclear, laminopatas y envejecimiento acelerado
Dmaso Crespo Santiago
a
, Laura Alonso Garca
a,b
, Vicente Gonzlez Quintanilla
a
, Rosario Verduga Vlez
a,c
y Carlos Fernndez Viadero
a,d
a
Biogerontologa. Departamento de Anatoma y Biologa Celular. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria.
Santander. Espaa.
b
Hospital Infantil Universitario del Nio Jess. Madrid. Espaa.
c
Bioqumica. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
d
Geriatra. RTE Cueto. Gobierno de Cantabria. Santander. Espaa.
Correspondencia: Prof. D. Crespo Santiago.
Biogerontologa. Departamento de Anatoma y Biologa Celular. Facultad
de Medicina. Universidad de Cantabria.
Avda. Cardenal Herrera Oria, s/n. 39011 Santander. Espaa.
Correo electrnico: crespod@unican.es
Recibido el 23-1-2007; aceptado el 16-2-2007.
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El sndrome de Hutchinson-Gilford (SHG), tambin de-
nominado progeria infantil (fig. 1), es un SP que presenta
su inicio en edades tempranas de la infancia (general-
mente, antes de los 2 aos) y se caracteriza por un patrn
fenotpico de envejecimiento acelerado que determina un
corto ciclo vital y la muerte del individuo en la segunda
dcada de la vida
6
. Por esta circunstancia el SHG, que
tiene su curso en la infancia-adolescencia, representa un
modelo de extraordinario valor para el anlisis de los me-
canismos genticos que subyacen al envejecimiento. En
este sentido, los recientes hallazgos moleculares obteni-
dos en el estudio de diversas estirpes celulares de perso-
nas con SHG y los modelos animales que las reproducen
han servido para correlacionar de forma muy precisa las
alteraciones genticas subyacentes, el patrn de enveje-
cimiento acelerado y posibles enfoques teraputicos
7,8
.
SNDROMES PROGEROIDES
Los SP segmentales comprenden una serie de afeccio-
nes, desde un punto de vista clnico, muy heterogneas,
causadas por alteraciones genticas que afectan a un gen
concreto (monognicas). Son varios los genes que se han
identificado como subyacentes a cada una de estas altera-
ciones (tabla 1) y se han clasificado en subcategoras que
corresponden a alteraciones en los genes que codifican
factores de reparacin del ADN, y genes que afectan a la
estructura o maduracin de filamentos intermedios nuclea-
res (laminopatas)
9-12
. Recientemente, diversos estudios
han permitido establecer la relacin funcional entre la repa-
racin del ADN y los sndromes asociados a las laminas nu-
cleares, lo que evidencia la relacin entre estos sndromes,
el envejecimiento fisiolgico y el cncer
13
.
SNDROME DE HUTCHINSON-GILFORD
Este proceso de envejecimiento prematuro en la infan-
cia se denomina progeria infantil y fue descrito por prime-
ra vez en 1886 por Jonathan Hutchinson
14
, que describi
los primeros dos casos; posteriormente Gilford
15
, en
1904, realiz un nuevo estudio basado en estos dos ca-
sos y aport uno nuevo. Este autor propuso el trmino
progeria para este sndrome, que en la actualidad tambin
se denomina sndrome de Hutchinson-Gilford (OMIM:
176660). Se estima que el SHG afecta a 1 de cada 8 mi-
llones de recin nacidos y se caracteriza por que los nios
afectados tienen un desarrollo fetal y posnatal temprano
normal, pero hacia el final del primer ao de vida comien-
zan a presentar las manifestaciones del inicio de un pro-
ceso acelerado de envejecimiento
16,17
. Los signos inicia-
les del SHG consisten en falta de crecimiento,
Figura 1. Sndrome de Hutchinson-Gilford (SHG) progeria infantil.
Figura realizada de fotografas amablemente cedidas a los autores
por The Progeria Research Foundation (EE.UU.) de A.F. (12-9-1969;
19-12-1985).
TABLA 1. Sndromes progeroides causados por inestabilidad del genoma
Sndrome Gen afectado y funcin
Hutchinson-Gilford. Progeria infantil LMNA (sntesis de lamina A)
Sndrome de Werner atpico LMNA (sntesis de lamina A)
Dermopata restrictiva LMNA (sntesis de lamina A)
Sndrome de Bloom BLM (recombinacin del ADN)
Sndrome de Werner. Progeria del adulto WRN (recombinacin del ADN)
Sndrome de Cockaine CSA (transcripcin del ADN)
Xeroderma pigmentosum XPB (escisin de nucletidos)
Ataxia-telangiectasia ATM (alteracin reparacin ADN)
Anemia de Fanconi FANC (reparacin del ADN)
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lipodistrofia grave, anormalidades en la osificacin, nariz
aguilea y prdida completa del cabello. Los cambios his-
tolgicos ms importantes se localizan en los tejidos cu-
tneos, cartilaginoso, seo y del sistema cardiovascular,
lo que hace que estas personas parezcan tener muchos
ms aos que su edad real (fig. 1). El progreso de la en-
fermedad se acompaa de una arteriosclerosis grave que
determina alteraciones vasculares (infartos) que condu-
cen a la muerte, generalmente, antes de finalizar la se-
gunda dcada de vida. Un importante aspecto destacable
es que las personas con SHG no presentan alteraciones
neurolgicas y por esta razn su desarrollo cognitivo y
emocional no se correlaciona con el envejecimiento feno-
tpico.
EL NCLEO CELULAR Y EL ENVEJECIMIENTO
ACELERADO
El ncleo celular representa el compartimento que aloja
las cadenas de ADN que contienen la informacin genti-
ca para la sntesis de protenas. El mantenimiento de la in-
tegridad del genoma, por medio de un complejo sistema
de reparacin, y el control de su expresin durante el ci-
clo vital son funciones importantes para mantener la inte-
gridad celular y del individuo en general
19
.
Recientemente se ha comprobado que la envoltura nu-
clear, que representa la estructura membranosa que se-
para el contenido nuclear del citoplasmtico y desempe-
a un papel fundamental en el mecanismo de regulacin
de los intercambios moleculares entre el ncleo y el cito-
plasma, tambin participa en procesos de mantenimiento
de la correcta estructura del ADN
20
. Para mantener la in-
tegridad de la envoltura nuclear, un grupo de filamentos
intermedios, las laminas, polimerizan en la vertiente nu-
clear de esa envoltura formando la denominada lamina
nuclear, cuya misin es mantener la correcta estructura y
morfologa del ncleo celular. La lamina nuclear era consi-
derada como un elemento pasivo que slo intervena en el
mantenimiento de la estructura nuclear pero en la actuali-
dad se considera un elemento multifuncional que acta
en la transduccin de seales de tipo mecnico al ncleo,
la transcripcin, replicacin y reparacin del ADN, accio-
nes que cobran mxima importancia durante el proceso
de envejecimiento. La lamina nuclear est formada por la
agregacin en la faceta nuclear de la envoltura nuclear de
un grupo de filamentos intermedios que se denominan la-
minas, de los cuales existen 4 tipos diferentes (laminas A,
B1, B2, y C). Las laminas A y C estn codificadas por el
mismo gen (LMNA), que se localiza en el cromosoma 1
mientras que la B se codifica en un gen (LMNB) ubicado
en el cromosoma 5
23
.
El estudio de fibroblastos de personas con SHG ha
puesto de manifiesto que el ncleo de esas clulas pre-
sentaba alteraciones morfolgicas consistentes en pro-
fundas invaginaciones de la envoltura nuclear y abundan-
te heterocromatina perifrica. Se ha visto que la base
molecular de estas alteraciones morfolgicas est causa-
da por una alteracin en el proceso de polimerizacin de
los componentes fibrilares de la lamina nuclear y, concre-
tamente, en la expresin del gen LMNA que contiene la
informacin para la sntesis de las laminas A y C. No obs-
tante, aunque aqu nos centramos en el SHG, mutaciones
del gen LMNA pueden originar otras enfermedades pro-
geroides (tabla 1) o enfermedades variadas, entre las que
destacan; la distrofia muscular tipo IB, la enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth, la cardiomiopata dilatada, la lipo-
distrofia tipo Dunningan y la displasia acromandibular
25
.
El descubrimiento de alteraciones en la sntesis de algu-
nos de los componentes de la lamina nuclear y su relacin
con el proceso de envejecimiento patolgico ha abierto la
puerta de estudio a un grupo de modificaciones molecu-
lares denominadas laminopatas.
LAMINOPATAS Y ENVEJECIMIENTO
Las laminopatas comprenden un grupo de enfermeda-
des genticas (tabla 1) que incluyen el SHG y son causa-
das por mutaciones en el gen LMNA que codifica la in-
formacin para la sntesis de las laminas A-C. El ARN
mensajero (ARNm) que contiene la informacin para la
sntesis de la lamina C se forma por la transcripcin del
gen LMNA hasta el exn 10, mientras que para la lamina
A contina la transcripcin hasta el exn 12. Esto origina
dos ARNm de diferente longitud que, al ser traducidos en
los ribosomas del citoplasma, originarn las dos laminas:
C o A. Por este origen comn, la lamina A (150LMNA) se
considera como una lamina C a la que se aade un seg-
mento extra de 77 aminocidos. En el caso concreto de
la lamina A, su segmento carboxiterminal posee 4 amino-
cidos (CAAX, donde C es cistena, A un aminocido ali-
ftico y X cualquier aminocido) que le confieren unas
importantes particularidades porque son asiento de una
serie de cambios postraduccin (farnesilacin, metila-
cin), que sern fundamentales para originar la lamina A
madura y correctamente activa (fig. 2)
28
. Este grupo ca-
racterstico de aminocidos terminales no existe en la la-
mina C.
El primer paso que debe experimentar la protena ini-
cialmente traducida del ARNm (prelamina A) es la farnesi-
lacin (unin de un grupo farnesilo [lpido de 15 carbo-
nos]) al grupo tiol del aminocido cistena (C) del
segmento CAAX (fig. 2). Esta unin ocurre en el citoplas-
ma, se realiza por la intervencin de una farnesiltransfera-
sa (FTasa) citoslica que cataliza ese enlace, lo que repre-
senta un proceso fundamental para dirigir esta molcula
hacia el ncleo celular y su correcto posicionamiento en la
envoltura nuclear. En un segundo paso, el grupo de 3 ami-
nocidos terminales (-AAX) se separa de la prelamina
dejando del aminocido terminal la cistena farnesilada.
Este paso se realiza en la membrana del retculo endo-
plsmico por accin de una enzima denominada FACE-1
en humanos y Zmpste24 en ratones. El tercer paso con-
siste en la metilacin de la cistena farnesilada por la ac-
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cin de una isoprenilcistena tambin localizada en el ret-
culo endoplsmico. Finalmente, por una protelisis por
accin, nuevamente de la FACE1 (Zmpste24) se corta la
prelamina A (RSY-LLG) en dos segmentos; uno que es de-
gradado contiene los ltimos 15 aminocidos de la prela-
mina A, incluida la cistena farnesilada y metilada, y el otro
forma la lamina A madura
29
. Cada uno de los cambios
postraduccin convierte a la prelamina A en una molcu-
la ms hidrfuga, lo cual es importante para su fijacin a
la membrana de envoltura nuclear por intermedio de di-
versas protenas de unin (p. ej., emerina)
30
.
El SHG se origina por una mutacin de novo en el exn
11 del gen de la prelamina A (LMNA) que consiste en la
sustitucin de una citosina por una timina en la tercera
base del codn 608. Esta mutacin no cambia el amino-
cido codificado (G608G), pero activa un punto de corte
(GTGGGC>GTGGGT) que origina la prdida de una regin
en la molcula de ARNm y se forma una protena (lamina
A50) que carece de 50 aminocidos cerca de la regin
carboxiterminal (607-656). Esto no afecta al motivo CAAX
que es codificado por el exn. Esta protena ms corta su-
fre los cambios de farsenilacin y metilacin ya comenta-
dos pero su segmento terminal de 15 aminocidos no
puede cortarse y origina una protena anormal, que se
denomina progerina (fig. 2). Es la acumulacin nuclear de
progerina lo que ocasiona la afeccin asociada al SHG, ya
que esta protena altera la estructura ntima de la envoltu-
ra nuclear y, consiguientemente, la funcin nuclear
21,31
. El
conocimiento de la sntesis de la lamina A y de sus altera-
ciones en el SHG ha abierto una esperanzadora puerta de
investigacin que, basndose en los comentados descu-
brimientos en humanos, ha iniciado una va de experi-
mentacin en modelos animales con el objetivo de pro-
fundizar en el conocimiento de esta afeccin. En los
apartados siguientes analizaremos esos conocimientos.
EXPERIMENTACIN ANIMAL
Dada la importancia de la endonucleasa Zmpste24 (FA-
CE-1) para el correcto procesamiento de la lamina A (pri-
mero libera los 3 aminocidos terminales AAX localiza-
dos tras la cistena farnesilada y, posteriormente, corta el
segmento final de 15 aminocidos para originar la lamina
A madura), se procedi a utilizar ratones knockout Zmps-
te24
-/-
para esa enzima y as poder analizar los efectos de
su ausencia
32,33
. En los animales experimentales esta au-
sencia determina la acumulacin de una prelamina A far-
nesilada que no es cortada en ninguno de los segmentos
de aminocidos. Los resultados han mostrado que estos
animales tienen una apariencia normal hasta las 3 sema-
nas de vida posnatal, momento en el cual comienzan a
manifestar un proceso de envejecimiento acelerado ca-
racterizado por alopecia, cifosis, ostelisis, deficiencias
dentales, debilidad muscular y artritis, y suelen morir en-
tre las 24 y 32 semanas. Esto sugiere que la acumulacin
de prelamina A farnesilada puede ser la causa de las alte-
raciones fenotpicas en los ncleos celulares asociadas al
SHG.
Sntesis de lamina A
Prelamina A (664 Aa)
Farnesilacin
Corte 1 por Zmpste24
(FACE-1)
Prelamina A (661 Aa)
Metilacin
Corte 2 por Zmpste24
(FACE-1)
Lamina A (646 Aa)
Sntesis de progerina
Prdida 50 Aa
Farnesilacin
Preprogerina A (614 Aa)
Preprogerina A (611 Aa)
Progerina
Acumulacin y SHG
Metilacin
Corte 1 por Zmpste24
(FACE-1)
CAAX
C-
A
A
X
C-OCH
3
C-OCH
3
CAAX
C-OCH
3
C-
A
A
X
CAAX
CAAX
Figura 2. En la columna de la izquierda aparece esquematizada la va de sntesis de lamina A. En la columna de la derecha se muestran las
alteraciones ms significativas de dicha sntesis que conducen a la formacin de progerina, cuya acumulacin es la causante de la patologa
asociada al SHG.
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Para comprobar si la prelamina A farnesilada era el ver-
dadero agente causante de las alteraciones nucleares se
desarroll un ratn de tipo mixto (ratn Zmpste24
-/-
Lm-
na
+/-
)
34
, es decir no expresa la protena ZMPSTE24, pero
por otra parte expresa el 50% de la lamina A farnesilada al
ser heterocigtico para el alelo Lmna. La comparacin de
este ratn con el knockout exclusivo (Zmpste24
-/-
) mostr
que los fibroblastos de los ratones mixtos (ratn Zmps-
te24
-/-
Lmna
+/-
) tenan menos alteraciones en la morfolo-
ga del ncleo celular y la cantidad de prelamina A tam-
bin se encontraba disminuida. Estos resultados en su
conjunto sugieren una forma bastante convincente, la
acumulacin de prelamina A farnesilada, la causa de las
alteraciones asociadas a su almacenamiento intranuclear
y que cuando se disminuye su sntesis reduciendo la ex-
presin del gen Lmna se disminuye los efectos txicos de
esta protena. En una continuacin de estos estudios uti-
lizando el mismo tipo de ratn mixto (Zmpste24
-/-
Lmna
+/-
)
se ha mostrado que durante su desarrollo posnatal no
presenta las alteraciones fenotpicas observadas en los
animales homocigticos para el gen Zmpste24.
El estudio de ratones que slo sintetizan lamina C (Lm-
na
LCO/LCO
)
36
ha puesto de manifiesto que en el aspecto
fenotpico macroscpico no presentan alteraciones mor-
folgicas, estn sanos y son frtiles. En el aspecto morfo-
lgico microscpico, la frecuencia de ncleos alterados
fue ligeramente superior que en los animales controles,
pero inferior a los de las clulas del ratn Lmna
-/-
. Adems
la unin de la lamina C y la emerina a la envoltura nuclear
en el ratn Lmna
LCO/LCO
era normal. Estos resultados in-
dican que ni la prelamina A farnesilada ni la lamina A son
indispensables para el mantenimiento de la estructura y
funcin nuclear.
Basndose en estas observaciones se ha comenzado a
realizar pruebas teraputicas que permitan, en un primer
estadio, revertir las alteraciones morfolgicas de las clu-
las in vitro de estos animales; en un segundo estadio, ac-
tuar sobre el animal completo para, finalmente, trasladar
esos resultados a humanos. En este sentido, una aproxi-
macin teraputica fue inhibir la FTasa por medio de un
inhibidor (IFT). Con este acercamiento diversos grupos de
investigacin han demostrado que se reducen en su tota-
lidad las alteraciones en los ncleos de los fibroblastos in
vitro de ratones experimentales, de humanos con SHG e
incluso clulas de un paciente que presentaba otro tipo
de SP, la dermopata restrictiva
37,38
.
En ratones Zmpste24
-/-
el IFT produca una reduccin
de un 20-50% en la formacin de prelamina A farnesilada.
El anlisis de los efectos in vivo de un IFT (ABT-100) ha
mostrado resultados un tanto desalentadores, ya que s-
lo se produca un 5% de inhibicin en la formacin de pre-
lamina A farnesilada. Los estudios de los fibroblastos de
estos ratones muestran alteraciones en la morfologa nu-
clear (herniaciones y protrusiones) que se van acumulan-
do con cada divisin mittica. Adems se ha observado el
depsito de prelamina A farnesilada en la periferia del n-
cleo celular, lo que sugiri que esta protena era txica pa-
ra la clula.
En los estudios in vivo de ratones Zmpse24
-/-
, el trata-
miento con IFT an mantiene ciertas alteraciones morfo-
lgicas. Una explicacin a este fenmeno puede ser que
pequeas reducciones en la cantidad de prelamina A far-
nesilada pueden ser suficientes para reducir las alteracio-
nes fenotpicas en los fibroblastos pero no en otras estir-
pes celulares, entre las que podran encontrarse las
clulas del tejido seo.
EXPERIMENTACIN HUMANA
En 2003, Eriksson et al
22
describieron la base gentica
del SHG y sugieren que la acumulacin de progerina po-
dra causar una reduccin en la resistencia de la envoltu-
ra nuclear a las diferentes fuerzas de tensin que se ejer-
cen sobre ella (estrs mecnico). Esto concordara con el
hecho de que las neuronas no sufrieran alteraciones al ser
clulas fijas posmitticas, mientras que son los tejidos
afectados los que albergan las clulas que estn someti-
das a cambios constantes de su morfologa (piel, fibras
musculares y vasos sanguneos). Adems, el hecho de
que las laminas se relacionan con algunos genes del ADN
nuclear parece indicar que sera a nivel de esta relacin
donde se podra producir una alteracin en la expresin
gentica. El hecho de que se han encontrado genes que
responden al estrs mecnico por medio de la transduc-
cin de seales va el citoesqueleto, y que estn alterados
en las clulas que no poseen lamina A, sugiere que am-
bos procesos podran estar interrelacionados. Reciente-
mente, se ha demostrado que en las clulas de las perso-
nas afectadas de SHG existe un incremento en la
inestabilidad del genoma, y el consiguiente aumento en el
dao del ADN, y que la maquinaria de reparacin del d-
plex no funciona de una forma tan eficaz como en las c-
lulas control
41
.
La mayora de las investigaciones en clulas humanas
del SHG se han realizado en fibroblastos. Se ha demos-
trado que in vitro estas clulas tienen muy reducida la ca-
pacidad proliferativa (lmite de Hayflick) y entran en apop-
tosis a las pocas divisiones mitticas
42
. Un hecho
significativo es que algunos fibroblastos en cultivo pue-
den inmortalizarse por la expresin de la enzima telome-
rasa, pero otros clones no se inmortalizan aunque expre-
sen telomerasa
43
. Finalmente, se ha observado que los
fibroblastos del SHG tienen alteraciones en los mecanis-
mos de reparacin del ADN, con la consiguiente acumu-
lacin de roturas en las cadenas de ADN y la activacin
de p53. Todos estos procesos, en su conjunto, son indi-
cativos de que las clulas de los pacientes con SHG en-
vejezcan prematuramente en cultivo, tal y como sucede
en los fibroblastos humanos controles en cultivo y en ra-
tones envejecidos
44
. Adems, se ha observado la pre-
sencia de progerina en los tejidos envejecidos de huma-
nos control.
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La ausencia total de ZMPSTE24 en humanos (homoci-
gtico
-/-
) cursa con la enfermedad llamada dermopata
restrictiva, enfermedad progeroide que se caracteriza por
un retardo en el crecimiento intrauterino, alteraciones cu-
tneas y defectos en la osificacin. De forma similar a lo
observado en los fibroblastos de los ratones Zmpste24
-/-
,
los fibroblastos humanos poseen alteraciones en la mor-
fologa nuclear con numerosos pliegues y protrusiones y
una gran acumulacin de prelamina A farnesilada y falta
total de lamina A madura
44
.
La utilizacin de inhibidores de la farnesiltransferasa, ac-
tualmente en uso como agentes antitumorales, ha abierto el
camino a una posible va teraputica para este sndrome,
pero no es la nica aproximacin posible. La utilizacin de
morfolinos (oligonucletidos sinsentido que contienen la se-
cuencia complementaria del exn 11) para evitar el corte del
ARNm mutado que produce la progerina se ha mostrado
como otro avance teraputico. Se ha observado que estas
molculas, cuando se transfieren a fibroblastos de pacien-
tes con SHG, reducen la expresin de ARNm mutado y, en
consecuencia, las alteraciones morfolgicas en el ncleo
celular
45,46
. Tambin la utilizacin de dianas especficas
frente a la progerina, por medio del ARN de interferencia
(ARNi), reduce la transcripcin de progerina, mejorando la
morfologa nuclear y el potencial mittico, y reduce la se-
nescencia de los fibroblastos de personas con SHG. Final-
mente, el hecho de que la lamina A no sea absolutamente
necesaria para el funcionamiento celular, como ha demos-
trado el ratn
LCO/LCO
ha abierto una nueva va que pretende
la inhibicin total de la expresin del gen LMNA.
El SHG, por ser una afeccin muy rara, ha sido poco
estudiado. El reciente descubrimiento de una mutacin en
el gen LMNA, que contiene la informacin para la sntesis
de lamina A, el inicio de aproximaciones teraputicas y su
extrapolacin al proceso de envejecimiento en la pobla-
cin general (se acumula progerina en el envejecimiento)
han abierto una nueva rea de investigacin que se vis-
lumbra muy prometedora y que, sin duda, ayudar a pro-
fundizar en el conocimiento de las bases biomoleculares
que subyacen al envejecimiento y que son objeto de es-
tudio de la biogerontologa.
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