INTRODUO Pacientes com hipertenso arterial sistmica (HAS) prolongada e no controlada apresentam risco aumentado de desenvolver dano renal com estabelecimento de insucincia renal crnica (IRC). Com o passar dos anos, a persistncia de nveis de presso arterial (PA) elevados determina alteraes estruturais progressivas nas artrias e arterolas renais, com hipertroa da camada muscular, duplicao da lmina elstica interna e espessamento da camada ntima, algumas vezes com deposio de material hialino subintimal. Em virtude do estreitamento da Avaliao da funo renal em pacientes hipertensos Measurement of kidney function in patient with hypertension Grson Luis da Silva Nunes 1 RESUMO Pacientes com hipertenso apresentam maior risco de desenvolver insucincia renal crnica por nefrosclerose benigna. A avaliao da funo renal em pacientes com hipertenso tem vrios propsitos. O primeiro estabelecer se o paciente tem nefropatia como causa da hipertenso. O segundo denir a natureza e atividade da nefropatia. O terceiro avaliar o grau de alterao na funo renal. A taxa de ltrao glomerular (TFG) amplamente aceita como a melhor medida do funcionamento renal. No pode ser mensurada diretamente, sendo estimada pelo clearan- ce urinrio de um marcador de ltrao. As estimativas da TFG baseadas em marcadores de ltrao exgenos, como inulina, so muito trabalhosas e dispendiosas para o uso rotineiro. A estimativa da TFG usando marcadores de ltrao endgenos mais factvel. A concentrao da creatinina srica, a depurao da creatinina endgena e as equaes para estimar a TFG utilizando a creatinina srica so as tcnicas mais freqentemente utilizadas. As limitaes dessas tcnicas sero discutidas. PALAVRAS-CHAVE Hipertenso arterial sistmica, funo renal, testes de funo renal. 1 Mestre em Nefrologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), orientador no Ambulatrio de Hipertenso do Servio de Cardiologia do Hospiral de Clnicas de Porto Alegre (HCPA). Correspondncia para: Grson Luis da Silva Nunes. Servio de Cardiologia/Unidade de Hipertenso do Hospital de Clnicas de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos, 2.350 90035-003 Porto Alegre, RS. Fone/Fax: (51) 3222-4700/2101-8433/3235-2572. E-mail: gl _ nunes@terra.com.br Recebido: 3/4/2007 Aceito: 7/5/2007 ABSTRACT Patients with hypertension are at increased risk of deve- loping chronic renal failure due to benign nephrosclerosis. Evaluation of kidney function in a patient with hyperten- sion has several purposes. The rst involves ascertaining whether or not the patient has nephropathy as the cause of the hypertension. The second is to dene its nature and activity. The third involves assessment of the degree of alteration of kidney function. Glomerular ltration rate (GFR) is widely accepted as the best overall measure of kidney function. The GFR cannot be measured directly. Instead, it is estimated from the urinary clearance of a ltration marker. Estimation of GFR based on exoge- nous markers, such as inulin, are far too cumbersome and expensive for routine use. Estimation of GFR using endogenous ltration markers is more feasible. Serum creatinine concentration, urinary clearance of creatinine and estimating equation for GFR using serum creatinine are the most often used techniques. The limitations of these techniques will be discussed. KEY WORDS Hypertension, kidney function tests, kidney failure. Avaliao da funo renal em pacientes hipertensos Nunes GLS 163 Rev Bras Hipertens vol.14(3): 162-166, 2007. luz das arterolas renais aferentes e eferentes, ocorrem danos glomerulares e tubulointersticiais 1 . Sabe-se hoje que a incidncia de IRC terminal secundria HAS no acontece com a freqncia que se supunha no passado. Uma coorte baseada nos dados de amostragem do Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) avaliou a incidncia de IRC em 332.544 homens em um perodo de 16 anos 2 . A exposio foi aferio da PA de consultrio e os desfechos foram IRC termi- nal com necessidade de dilise ou transplante renal ou morte por IRC. O risco absoluto foi de 5,3 casos/100.000/ano para indivduos com PA menor que 120/80 mmHg. A incidncia foi aumentando progressivamente dentro das vrias faixas de PA at 187,1 casos/100.000/ano em indivduos com PA sistlica 210 mmHg ou PA diastlica 120 mmHg. A maior limitao desse estudo decorre da falta de informao sobre nefropatia preexistente na maior parte da amostra. Isto levanta a dvida se os indivduos que evoluram para IRC j no eram portadores de doena renal. Em 2005, publicou-se um estudo que, associado sim- plicidade do desenho e aliado ao grande poder estatstico, transformou-o na melhor evidncia disponvel sobre causao de dano renal provocado pela presso arterial. Foram avaliados 316.675 adultos que no tinham alterao renal clinicamente identicada pelo exame de urina e dosagem da creatinina. A exposio era a medida da PA de consultrio e o desfecho era entrar em dilise, transplantar ou morrer por IRC. O risco absoluto foi de 4,5 casos/100.000/ano para indivduos com PA menor que 120/80 mmHg. A incidncia foi aumentando progressivamente dentro das vrias faixas de PA at 43,7 casos/100.000/ano em indivduos com PA sistlica 210 mmHg ou PA diastlica 120 mmHg. Diferenas no risco absoluto entre indivduos das etnias negra e branca foram marcantes, sendo cinco vezes maiores nos primeiros 3 . A HAS comum em todas as formas de nefropatia, con- gnita ou adquirida, e, quando presente, acelera a perda de funo renal e freqentemente estabelece um crculo vicioso no qual a HAS piora o dano renal que causa mais hipertenso. H fortes evidncias de que o controle dos nveis de PA diminui a velocidade de progresso da perda de funo renal 4 . A avaliao da funo renal em pacientes hipertensos tem vrios propsitos 5 . O primeiro envolve o diagnstico de nefro- patia que cause HAS, denindo sua natureza e atividade. Essa avaliao feita por meio da histria, exame fsico e vrios exames subsidirios, como o exame do sedimento urinrio, medida de proteinria, microalbuminria, exames de imagem, exames especcos para determinadas patologias, como pro- vas reumatolgicas, sorologias para doenas infecciosas e at bipsia renal. A segunda envolve a quanticao do grau de comprometimento da funo renal, tpico sobre o qual ser concentrado este artigo. FUNO RENAL O rim desempenha processos essenciais manuteno da vida e, quando se desenvolve uma patologia renal, alguns desses processos ou todos podem ser afetados. Participa da manuteno da composio adequada do meio extracelular que requerida para o adequado funcionamento das clulas. Esta obtida pela excreo de produtos do metabolis- mo, regulao individual da concentrao de eletrlitos, como sdio, potssio, hidrognio, por meio da ltrao glomerular, secreo e reabsoro tubulares e manuteno da volemia mediante a regulao da concentrao urinria. Secreta vrios hormnios que participam da regulao das hemodinmicas sistmica e renal (renina, prostaglandinas, bradicinina), da produo de hemcias (eritropoetina), do meta- bolismo sseo (calcitriol). Participa do catabolismo de peptdeos hormonais, gliconeognese e depurao de drogas. Das vrias funes renais, a medida da taxa de ltrao glomerular (TFG) amplamente aceita como a melhor quanti- cao do funcionamento renal. A doena renal crnica denida e classicada pela sua medida (Tabela 1) 5-7 . Tabela 1. Estgios da doena renal crnica Estgio Descrio TFG (ml/min/1,73 m 2 ) 1 Dano renal com TFG normal ou aumentada 90 2 Dano renal com TFG levemente diminuda 60-89 3 TFG moderadamente diminuda 30-59 4 TFG gravemente diminuda 15-29 5 IRC terminal < 15 (ou dilise) Doena renal crnica defnida tanto como dano renal ou TFG < 60 ml/min/1,73 m 2 por mais de 3 meses. Dano renal defnido como anormalidades patolgicas ou marcadores de dano, incluindo anormalidades em exames de sangue ou urina ou exames de imagem. AVALIAO DA TAXA DE FILTRAO GLOMERULAR A TFG igual soma da taxa de ltrao de todos os nfrons funcionantes. Os glomrulos ltram aproximadamente 180 litros por dia de plasma (125 ml/min). Reduo da TFG pode ser cau- sada por perda do nmero de nfrons ou diminuio global da ltrao de todos, por fenmenos siolgicos ou farmacolgicos. No h uma correlao exata entre a perda de massa renal e a perda de funo renal. O rim se adapta perda de nfrons por meio da hiperltrao compensatria dos nfrons normais Avaliao da funo renal em pacientes hipertensos Nunes GLS 164 Rev Bras Hipertens vol.14(3): 162-166, 2007. remanescentes. Assim, um indivduo que perde metade da massa de nfrons no apresenta necessariamente metade da funo renal normal. Portanto, TFG estvel no implica neces- sariamente doena estvel 6 . No possvel medir a TFG diretamente, mas sim estim- la pelo clearance urinrio de um marcador ideal de ltrao. O clearance denido como a taxa na qual uma determinada substncia removida do plasma por unidade de concentrao; especica um volume de plasma do qual toda a substncia removida por unidade de tempo (ml/min, por exemplo). As carac- tersticas desse marcador ideal esto listadas na tabela 2 5-9 . o paciente recebe de 10 a 15 ml/kg de gua via oral, para ga- rantir um uxo urinrio de 4 ml/min. Quando o uxo atingido, administrado um bolus de inulina, seguido de uma infuso contnua da substncia, para manter estvel o nvel plasmtico. A cada 30 minutos so coletadas amostras de sangue e urina, geralmente de trs a cinco vezes. Para exatido no tempo de coleta da urina, recomenda-se a sondagem vesical. A inulina uma substncia escassa e dispendiosa. A tcnica trabalhosa e desconfortvel para o paciente, eliminando-a assim do uso rotineiro na prtica clnica 6,8,10,11 . Vrios outros mtodos alternativos de clearance menos problemticos foram validados, incluindo substncias radioati- vas e no radioativas, com tcnica de administrao em bolus, clearance plasmtico em vez de urinrio e uso de gamacmara. Todos permanecem ainda muito complicados e dispendio- sos para a prtica clnica rotineira na maioria dos locais de atendimento 6,8,10,12 . USO DE MARCADOR ENDGENO PARA MEDIDA DA TAXA DE FILTRAO GLOMERULAR Os mtodos mais comumente utilizados para estimar a TFG so concentrao da creatinina srica, depurao da creatinina endgena (DCE) ou estimativa da TFG ou DCE por equaes baseadas na creatinina srica. A creatinina um derivado de aminocido com 113 dltons oriunda do metabolismo muscular e da ingesto de carne. gerada no msculo a partir de uma reao no enzimtica da creatina e fosfocreatina. A sua produo e liberao pelo msculo so praticamente constantes. A gerao diretamente proporcional massa muscular, que varia de acordo com a idade, sexo e etnia, sendo afetada por condies que causam perda muscular. O consumo de carne afeta o nvel de creatinina porque a carne tem creatina, que pode ser convertida em creatinina pelo cozimento (Tabela 3) 6,8,10 . A creatinina livremente ltrada pelo glomrulo e no reabsorvida nem metabolizada pelo rim. Entretanto, aproximada- mente 10% a 40% da creatinina urinria derivada da secreo tubular de ctions orgnicos no tbulo proximal, sendo mais signicativa quanto menor estiver a TFG. Desconsiderando essa eliminao tubular e considerando que toda a creatinina urinria oriunda da ltrao glomerular, podemos dizer que: TFG x creatinina srica = creatinina urinria x uxo urinrio TFG = creatinina urinria x uxo urinrio/creatinina srica A esse resultado denominamos clearance da creatinina ou depurao da creatinina endgena (DCE). Portanto, a TFG caria superestimada utilizando-se a dosagem da creatinina. Esse Em condies ideais, o marcador ter a sua concentra- o plasmtica totalmente dependente do clearance renal e poder acuradamente reetir a TFG. A sua concentrao no ltrado glomerular ser igual concentrao srica. Nessa circunstncia, Marcador ltrado = marcador excretado O marcador ltrado igual TFG vezes a concentrao plasmtica (P), e o marcador excretado igual ao produto da concentrao na urina (U) e do uxo urinrio (V). Ento, TFG (ml/min) x P (mg/ml) = U (mg/ml) x V (ml/min) TFG = U x V / P USO DE MARCADOR EXGENO PARA MEDIDA DA TAXA DE FILTRAO GLOMERULAR O padro-ouro de marcador exgeno a inulina, que um polmero da frutose com 5.200 dltons encontrado em alguns vegetais. siologicamente inerte, no se liga a protenas plasmticas, no secretada, absorvida, sintetizada nem me- tabolizada pelo rim. Dessa maneira, toda a insulina ltrada pelos glomrulos ser igual quantidade excretada na urina. A tcnica pouco mudou desde a sua descrio em 1938. Normalmente, Tabela 2. Caractersticas do marcador ideal de ltrao para medida da TFG Taxa constante de produo (ou infundido numa velocidade constante) Livremente ltrado nos glomrulos (mnima ligao a protenas) Ausncia de reabsoro tubular Ausncia de secreo tubular No sofrer alteraes moleculares durante a passagem pelo rim Ausncia de metabolismo ou excreo extra-renal Para marcadores exgenos: seguro, conveniente, facilmente disponvel, barato, siologicamente inerte (no alterar a TFG) Avaliao da funo renal em pacientes hipertensos Nunes GLS 165 Rev Bras Hipertens vol.14(3): 162-166, 2007. efeito amenizado em virtude de interferncias de substncias outras que a creatinina (cromgenas) na medida da creatinina srica em exames com tcnicas colorimtricas (Jaff). O erro na medida causa superestimao em cerca de 20% na creatinina srica, que se encontra no denominador da frmula 13 . A DCE usualmente medida em uma coleta de urina de 24 horas, desde que coletas mais curtas tendam a dar resultados menos acurados 8 . Deve ser ajustada para superfcie corporal de 1,73 m 2 para comparao com valores normais. As principais limitaes da tcnica so a coleta inadequada da urina, levando geralmente a subestimar o valor da DCE e o aumento da secreo tubular de creatinina que ocorre quando a TFG diminui, levando a superestimar o valor desta. Alguns pa- cientes com doena avanada podem ter a sua DCE duas vezes maior que a TFG. Outro fator que pode afetar a acurcia da DCE o aumento do clearance extra-renal da creatinina na IRC avanada. Nessa situao, ocorre um aumento de bactrias intestinais com atividade de creatininase. Como resultado, a creatinina plasm- tica diminui, elevando o valor da DCE falsamente 10 . A TFG pode ser estimada por meio de equaes que incor- poram variveis clnicas e demogrcas que sabidamente inter- ferem na concentrao da creatinina srica. As equaes mais usadas so a de Cockcroft-Gault e a equao do Modication of Diet in Renal Disease (MDRD) Study 10,14,15 (Tabela 4). A equao de Cockcroft-Gault foi desenvolvida em 249 homens com a creatinina estvel, com o ajuste para as mu- lheres baseado teoricamente em massa muscular 15% menor. O padro-ouro foi a DCE. Por causa da incluso do peso como medida da massa muscular, a equao superestima o clearance da creatinina em pacientes edemaciados ou obesos. Como se correlaciona com a DCE, normalmente superestima a TFG. No apresenta um ajuste, a priori, para superfcie corporal 6,10,16 . A equao do MDRD Study foi desenvolvida usando dados de 1.628 pacientes portadores de IRC com TFG mdia de 40 ml/min/1,73 m 2 , predominantemente brancos e sem ne- fropatia diabtica. Usou como padro-ouro a medida da TFG com 125 I-iotalamato. Essa equao foi validada em negros e diabticos em trabalhos subseqentes, mas no em extremos de tamanho corporal, alta ingesta de carne, sobrepeso ou obesidade, condies associadas a perda de massa muscular, crianas ou mulheres grvidas 6,10,15,16 . provvel que nenhuma equao seja acurada em indi- vduos que no foram includos na populao do estudo na qual a equao foi desenvolvida. Nesses indivduos, a estimativa mais adequada da funo renal a dosagem da DCE em urina de 24 horas 6 . A tabela 5 apresenta um resumo de qual medida de TFG mais adequada para diferentes populaes 15 . Tabela 4. Frmulas para estimar TFG em adultos Equao do MDRD study TFG (ml/min/1,73 m 2 ) = (CrS) -1,154 x (idade) -0,203 x (0,742, se mulher) x (1,210, se negro) Cockcroft-Gault Ccr = (140 idade) x peso / 72 x CrS x ( 0,85, se mulher) Ccr: clearance da creatinina; CrS: creatinina srica. Tabela 5. Mtodos para avaliar funo renal Mtodo Situao para uso Equao do MDRD study Nefropatia diabtica IRC em pacientes de meia-idade Negros com nefrosclerose Transplantados renais Cockcroft-Gault Idosos DCE em urina de 24 horas Extremos de idade e tamanho Desnutrio ou obesidade Doenas musculoesquelticas Paraplegia e quadriplegia Dieta vegetariana Modicao rpida de funo renal Gestao Tabela 3. Fatores que afetam a gerao de creatinina* Fator Efeito na creatinina srica Envelhecimento Sexo feminino Exerccio fsico vigoroso Diminuir Diminuir Aumentar Raa ou grupo tnico + Negro Hispnico Asitico Aumentar Diminuir Diminuir Tipo corporal Musculoso Amputao Obesidade Aumentar Diminuir Inalterado Doena crnica Desnutrio, inamao, debilitante Doena neuromuscular Doena heptica avanada Diminuir Diminuir Diminuir Dieta Vegetariana Ingesto de carne cozida Diminuir Aumentar *Variao na massa muscular mais importante para gerao de creatinina. +Etnia branca serve como grupo de referncia. Avaliao da funo renal em pacientes hipertensos Nunes GLS 166 Rev Bras Hipertens vol.14(3): 162-166, 2007. CONCLUSES Recomenda-se que todos os pacientes portadores de HAS tenham a sua funo renal estimada. Como ca evidente, h um conito entre a praticidade (custo, segurana e convenincia) e acurcia entre os mtodos de estimativa da TFG. Em um lado do espectro, encontra-se o uso de marcadores endgenos (creatinina srica, equaes dela derivadas e DCE) e, de outro, uso de marcadores exgenos (inulina, iotalamato, DTPA, EDTA, MAG3 etc.). Tratando- se a HAS como uma situao de alta prevalncia, as tcnicas de dosagem de creatinina continuam sendo as mais indicadas e, por essa razo, permanecem nas recomendaes de diferentes dire- trizes. Outras tcnicas permanecem tendo sua indicao restrita e devem ter a sua utilizao analisada nos casos especcos. REFERNCIAS 1. Freedman BI, Iskandar SS, Appel RG. The link between hypertersion and ne- phrosclerosis. Am J Kidney Dis 1995;25(2):207-21. 2. 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