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Artigo de Reviso

Outpatient Management of Severe COPD


Dennis E. Niewoehner, M.D.
NEJM April15,2010; 362:1407-1416.


Tratamento Ambulatorial da DPOC grave
Traduo e comentrios de Enio Pires Studart


O artigo tem incio com pequena histria clinica de um paciente para motivar
a discusso de problemas clnicos comuns a essa enfermidade.
Paciente masculino de 67 anos. Apresenta histria de dispnia que vem
progredindo por vrios anos. Ele comeou a fumar aos 15 anos e costuma a fumar
1 mao de cigarro por dia. A piora da dispnia fez com que se aposentasse do
trabalho, e o fez procurar emergncias pelo que ele chamou de bronquite duas
vezes no ltimo ano. No exame fsico ele apresenta diminuio do MV e um
prolongamento da fase expiratria do seu ciclo respiratrio. A espirometria revelou
um tiffenaux (VEF1/CVF) de 0,43; sendo 34% do predito.
Como devemos conduzir este caso?

Estratgias e Evidncias
O alerta da DPOC a dispnia ao exerccio. O incio insidioso e a
progresso pode levar a uma grave limitao no perodo de anos. Outros sintomas
importantes so: tosse, produo de expectorao e congesto torcica. Alm
disso, as exacerbaes freqentes levam a visitas mdicas e a hospitalizaes.
A hipoxmia crnica e a hipercapnia podem levar a hipertenso pulmonar e
ao cor pulmonale. Pacientes com DPOC grave tem risco aumentado de doenas
sistmicas, incluindo doenas cardacas, oculares, osteoporose, cncer de pulmo e
depresso.
A DPOC representa problema global crescente sendo a 4 causa de morte no
mundo e com uma mortalidade que continua a crescer. Entre 1970-2002 a
mortalidade por DPOC aumentou 103%. As mulheres representaram o maior
aumento, e a causa de morte por DPOC entre as mulheres agora supera a dos
homens.
A medida que a DPOC piora em gravidade, seus custos aumentam, sendo a
maior parte devida as hospitalizaes por exacerbaes.

Apresentao clnica
Apesar de DPOC ser mais comum na populao mais velha, ela deve ser
considerada em todos os adultos que apresentem dispnia que limita suas
atividades dirias.
O fumo a causa mais importante em paises desenvolvidos, mas a
exposio biocombustveis e gazes industriais, deve ser considerada em outras
partes do mundo.(6,7)
O exame fsico pode mostrar trax em tonel, retrao respiratrias dos
msculos intercostais (Sinal de Hoover), fase expiratria prolongada, que s vezes
pode no aparecer inclusive nos casos mais graves.
Abro aqui um parntese sobre o exame fsico, nesses anos de progressivo
esquecimento desta tcnica em favor das tecnologias atuais. No que seja contra o
futuro e avano principalmente da radiologia, mas ainda penso que o exame fsico
detalhado o melhor amigo do diagnstico correto. Acho interessante ainda a
antiga classificao que dividia a doena em dois tipos bem caracterizados:
O tipo A (Pink puffer ou soprador rosado) enfisematoso aumento da
ventilao em relao a pouca perfuso.
O tipo B (blue bloater ou azul pletrico) bronquite crnica muita
perfuso em alvolos pouco ventilados.
Fico surpreso como nos ltimos anos se abandonou essas caractersticas
fsicas com a justificativa de que bronquite e enfisema geralmente convivem no
mesmo paciente. Pois bem, concordo, mas insisto em que h um espectro na
doena que vai do bronquitico ao enfisematoso e que desconsiderar estas
caractersticas fsicas no momento ainda um grande erro, e encontro uma citao
num antigo livro do Dr.Afonso Tarantino, onde ele escreve o capitulo de DPOC e
cita Dornhost Filley e dicursa sobre sua utilidade. J que citei um autor do
passado, citarei um bem moderno os professores Drs.James D. Crapo, Dr Stefen
Reinnard e DR Bartolom Celli do uma palestra que pode ser acessada em vdeo
no medscape com o titulo de DPOC tratvel, mas somente se diagnosticada 10
degraus para a melhora do prognstico na DPOC que sugiro a todos que assistam.
Nessa palestra o Dr.James Crapo refere seu envolvimento no projeto DPOC
gene em que sero observados 10.000 pacientes com DPOC seus gens codificados
no intuito de saber quais alteraes na DPOC esto ligadas a esses genes, e mais
diz que a viso que ele tem hoje dessa patologia que provavelmente existam 10 a
15 distrbios que levam a um resultado final que chamamos de DPOC, o que no
meu entender corrobora o amplo espectro fenotpico a que examinamos na prtica
clinica.




Fishmans Pulmonary Diseases and Disorders

Voltemos reviso do NEJM:
Espirometria e outros testes
Apesar da histria e do exame fsico sugerirem o diagnstico de DPOC, a
espirometria o principal preditor do estadiamento segundo a estratgia do GOLD
(WWW.goldcopd.com). Contudo, frequentemente a espirometria no feita, o que
leva a interpretaes errneas do quadro clinico.
A sndrome obstrutiva respiratria definida na espirometria pelo ndice do
Tiffenaux, ou seja, a diviso do volume espirado no primeiro segundo (VEF1) pela
capacidade vital forada (CVF), ps broncodilatao menor do que 0,70% do
predito, e quando essa obstruo esta presente ela quantificada pelo VEF1, como
exemplificado na tabela abaixo.



Apesar de a espirometria nos fornecer um valor preditivo do estgio da
doena, deve-se levar em conta, caractersticas clinicas, como a intensidade da
dispnia em relao s tarefas propostas e a freqncia de exacerbaes na
avaliao da garvidade da doena.
O teste com broncodilatador deve ser feito numa avaliao inicial,
principalmente para a avaliao clinica e diferenciao com a asma brnquica.
Um ponto que achei controverso quando o relator da reviso discute o
papel pouco relevante da prova broncodilatadora e de sua ao sobre o VEF1, na
continuao ou modificao da terapia do paciente. claro que outros parmetros
como a qualidade de vida e diminuio de exacerbaes hoje so pontos
importantes no tratamento, mas gostaria que tivesse citado trabalhos sobre a
importncia tambm de se medir os valores inspiratrios, assim como o VIF1 na
avaliao da resposta ou no aos medicamentos, j que o mecanismos da dispnia
nesta doena a hiperinsuflao dinmica, como sumarizado no quadro seguinte.



Recomenda ainda o texto que espirometrias, Raio X de trax e gasometrias
devem ser realizadas anualmente.
Testes para deteco de deficincia de alfa 1 anti-tripsina devem ser
considerados na maioria, mas principalmente naqueles que desenvolvem a doena
precocemente ou que tenham um forte componente familiar. A terapia com
reposio possvel, mas seus benefcios ainda no foram estudados.



Patofisiologia do dano pulmonar
Hoje cada vez mais se discute a DPOC como uma doena sistmica e que
aumenta em muito o risco de doenas cardiovasculares pela inflamao sistmica
crnica e a piora desses ndices durante as exacerbaes. Aqui o Dr. Barnes resume
os mecanismos de dano tecidual na DPOC.



Parece que o extravasamento dessas citoquinas e clulas inflamatrias
ativadas na circulao geral o que provoca a doena sistmica e o risco
aumentado de doena cardiovascular.


Terapias para parar de fumar
No estudo do Lung Health, sugere que em pacientes com doena leve a
moderada, naqueles que pararam de fumar houve uma significativa diminuio do
declnio da funo pulmonar e reduo da ocorrncia de mortes por qualquer causa.
Informaes especficas de como ajudar o paciente com DPOC a parar de
fumar, ainda esto faltando, mas a combinao de aconselhamento e
farmacoterapia, que efetiva na populao em geral, devem ser tentadas.
Numa doena em que a terapia ainda carece de melhores medicamentos, a
suspenso de fumar ainda o melhor remdio e que tratada com to pouca
propriedade neste artigo de reviso.
Existem hoje trs tipos diferentes de medicamentos para ajudar a parar de
fumar, e que so aprovados pelo FDA e pela ANVISA.
Bupropiona - um antidepressivo, com mecanismo de ao ainda pouco
conhecido, parece ser um inibidor leve da captao da norepinefrina e da
dopamina. Deve se ter cuidado com sua administrao, pois pode levar a um
aumento do risco de suicdios. Seu uso contra-indicado em pacientes com
epilepsia.
Nicotina - a terapia de reposio pode ser feita de vrias formas: adesivos,
chicletes, comprimidos, spray nasal, entre outros.
Vareciclina o mais novo medicamento para parar de fumar um agonista
do receptor de nicotina. Obviamente no deve ser administrado conjuntamente
com a reposio de nicotina. Seu efeito adverso mais comum so nuseas e enjo.
Maiores informaes de como parar de fumar acesse o site:
www.surgeongeneral.gov./tobacco

Broncodilatadores
Aqui o artigo inicia falando dos B2 de ao curta e do brometo de ipatropio
usados separadamente ou em conjunto.

Beta 2 agonistas
Os beta-2-agonistas agem se ligando ao receptor B2 (B2-Ar), que um dos
membros dos 7 domnios de receptores da transmenbrana da famlia da protena G.
Apesar destes receptores estarem presentes em alta densidade no msculo liso da
via area, esto tambm presentes nas glndulas submucosas, no epitlio vascular,
epitlio ciliados, nos mastcitos, cels. inflamatrias circulantes (eosinfilos e
linfcitos), pneumcito do tipo 2 e no gnglio colinrgico.
Aps sua ligao a seu receptor via sinal de traduo pela protena G, a
adenilciclase ativada, o que resulta no aumento do AMP cclico e ativao da
proteino quinase A (PKA), que leva a um relaxamento da musculatura lisa atravs
do fluxo de Ca e K pelos seus canais.
Seus efeitos colaterais mais freqentes so: tremores, taquicardia e distrbio
na distribuio do potssio extracelular, motivos pelos quais deve se ter cuidado na
sua utilizao em pacientes cardiopatas.

Anticolinrgicos
A atividade parassimptica na via area mediada atravs de receptores
muscarnicos M1 e M3, e sua ativao resulta na contrao do msculo liso,
secreo de muco e aumento da atividade ciliar. Os receptores M2 esto localizados
no nervo parassinpatico ps ganglionar e sua ativao inibe a liberao de
acetilcolina no terminal nervoso. Este mecanismo colinrgico importante na
patognese da DPOC, contribuindo para o aumento da contrao do msculo liso e
da produo de muco.
Dois anti-colinrgicos esto liberados para o uso na DPOC:
Brometo de Ipatropium: tem ao curta que dura em torno de 6 horas, e
como se liga aos trs receptores mucarnicos, apresenta um maior potencial de
efeitos colaterais adversos, sendo os mais comuns, a secura na boca, reteno
urinria em idosos e aumento de presso intra ocular. Recentemente houveram
alguns relatos de aumento de eventos cardiovasculares fatais.
Brometro de Tiotropium tem ao prolongada que dura em torno de 36
horas, se liga aos trs receptores muscarnicos, mas logo se dissocia dos receptores
M1 e M2, para ter seu efeito prolongado nos receptores M3, o que se traduz por
menos efeitos colaterais.
Recentemente o estudo UPLIFT mostrou como resultado de seu uso, a
manuteno de sua eficcia por quatro anos no que diz respeito ao seu efeito
broncodilatador, uma diminuio da mortalidade, mas sem atingir significncia
estatstica, e no se mostrou eficaz em diminuir o ritmo de declnio do VEF1.

Combinao de broncodilatadores
Vrios estudos comprovam que a associao de B2 agonistas com um
anticolinrgicos mais eficaz do que seu uso separadamente e deve ser tentado
naqueles pacientes em que a monoterapia no foi satisfatria, conforme descrito
nas recomendaes GOLD.
Alm disso, no estudo TORCH onde se compararam trs grupos com uso de
B2 agonista de longa durao, corticosterides inalados, e a associao dos dois, o
resultado foi que no uso dos dois medicamentos houve uma diminuio do declnio
do VEF1 e diminuio das exacerbaes, apesar de no mostrar uma diminuio da
mortalidade estatisticamente significativa, o que era a principal end-point anlise
do estudo.

Corticosterides inalados
A DPOC vista atualmente como doena pulmonar que produz uma
inflamao local e sistmica, o que leva a maior incidncia de eventos
cardiovasculares. de se esperar que o uso de anti-inflamatrios inalados tenha
aumentado nos ltimos anos. Apesar de seus efeitos antiinflamatrios na gnese
da doena serem duvidosos, existe uma sugerida ao na diminuio da
quimiotaxia dos neutrfilos.
Seu uso esta indicado para os pacientes com exacerbaes freqentes e/ou
naqueles com VEF1 abaixo de 50%.
Seus potenciais efeitos adversos so: osteopenia, catarata e aumento de
infeces respiratrias. Em geral o que seu uso, conforme indicao das diretrizes,
diminui as exacerbaes e melhoram a qualidade de vida demonstrado no estudo
ISOLDE.



Segurana no uso destes medicamentos
O estudo TORCH iniciado em 2000 e com anlise dos dados feita em 2005,
evidenciou a segurana do uso do salmeterol como monoterapia, e foi primeiro
estudo a mostrar, que a associao de salmeterol 50ug + fluticasona 500ug por via
inalatria tinha um pequeno efeito na diminuio da mortalidade 2,6%, sem, no
entanto, atingir significncia estatstica p=0,52. No entanto, mostrou diminuio
das exacerbaes, com significncia estatstica (p<0,001), e sugere que isso se
deve a diminuio do declnio da VEF1, durante o estudo.
Com relao aos anticolinrgicos um estudo semelhante - o UPLIFT, usando
o tiotropium como droga broncodilatadora, mostrou ausncia de efeitos colaterais
significantes, manuteno de sua eficcia por quatro anos, sem, no entanto,
diminuir o declnio do VEF1 nestes pacientes.




Metilxantinas
Age como um inibidor no seletivo da fosfodiesterase, que atua como um
fraco broncodilatador, estimula a musculatura do diafragma e tem alguma
propriedade anti-inflamatria. Por causa do seu potencial de ativar o sistema
histona deacetilase, tende a potencializar o efeito dos corticosterides inalados.
Por causa de seus efeitos colaterais e sua pequena janela teraputica, a
teofilina s deve ser usada quando persistirem os sintomas apesar da otimizao de
terapias alternativas, mantendo-se um controle sanguneo de seu nvel entre 8 e
12ug/dl.

Oxignioterapia
Est indicada naqueles pacientes que demonstram hipoxemia em repouso
traduzida por um PaO2 < 55mm Hg ou Sat O2 < 88%. Nestes pacientes, o uso
continuo por pelo menos 18hs dirias mostra uma clara reduo da mortalidade.
Seu uso naqueles pacientes que dessaturam durante o exerccio, ainda
questionvel, mas me parece de boa pratica us-lo ao menos durante o
treinamento fsico (fisioterapia).
Outra questo controversa o uso de ventilao mecnica no invasiva
durante o sono, no intuito de descansar os msculos respiratrios naqueles com
insuficincia respiratria crnica.
O que no h mais dvida que naqueles pacientes que apresentam apnia
do sono, alm da DPOC - o que se convencionou chamar de overlap sndrome, o
tratamento da SAHOS com CPAP, melhora em muito o risco de doena
cardiovascular, conforme verificado no estudo do Dr.Marin, publicado recentemente
no AJRCCM, com um follow up de 9,4 anos, a mortalidade por eventos
cardiovasculares foi de 7,5% naqueles tratados e de 14,5% nos no tratados.

Imunizaes
Esto indicadas o uso de vacinas anti-gripal e anti-pneumoccocica, esta
ltima com dvidas da eficcia no controle da pneumonia, mas com algum efeito na
no disseminao sistmica da doena.

Reabilitao pulmonar
Pacientes com DPOC se tornam progressivamente sedentrios a medida que
progride a doena.
O quadro revela a espiral negativa da dispnia, que sugere o sedentarismo
como um mecanismo de defesa da dispnia e o descondicionamento fsico
(musculatura estriada e do sistema cardiovascular)levando a uma piora da
dispnia.



fundamental nestes pacientes a fisioterapia com vistas a melhora do
sistema respiratrio, do sistema cardiovascular e msculo esqueltico, que levam a
uma melhora da capacidade funcional ao exerccio, medida no teste da caminhada
de 6 minutos, e principalmente da qualidade de vida desses pacientes, os quais a
incapacidade fsica de realizar tarefas cotidianas, quase sempre levam a depresso.

Opes cirrgicas
Com relao cirurgia de receco pulmonar na DPOC o estudo NETT
mostrou que s deve ser tentada naqueles pacientes que aps um perodo de
reabilitao fsica e uso correto das medicaes apresentarem leses enfisematosas
predominantemente apicais e que mantiverem baixa capacidade fsica demonstrada
na caminhada dos 6 minutos.
A outra opo o transplante pulmonar, com resultados ainda bastante ruins
se comparados a de outros rgos.

Manejo das exacerbaes
As exacerbaes causam profundo efeito adverso no estado de sade e no
VEF1 dos pacientes com DPOC.
Os antibiticos devem ser usados somente naqueles em que a expectorao
se mostrar purulenta e em maior quantidade. Na verdade todos os trabalhos que
pude encontrar sobre o tema foram feitos com antibiticos antigos, e a questo do
uso de macroldeos e fluoroquinolonas nestes pacientes ainda no est bem
fundamentada.
O uso de corticosterides sistmicos se comparados com placebo, diminuem
o risco de falha de tratamento em 30%, considerando-se a necessidade de
reinternao e/ou mudana na conduta do tratamento. A dose deve equivaler a
40mg de prednisona, por no mais do que 14 dias.



Dito isso voltamos a pergunta inicial de COMO DEVE SER TRATADO O
PACIENTE?
Apesar dos poucos dados fornecidos, parar de fumar com um programa de
ajuda e uso de medicamentos seria fundamental.
Dever iniciar uso de broncodilatadores e corticide inalado e entrar num
programa de reabilitao cardiopulmonar (fisioterapia).
Iniciar uso de vacinao anti-gripal e anti-pneumoccocica.