KETOGENESIS

Asam lemak merupakan senyawa yang utama bagi manusia. Dengan adanya O2, asam
lemak dikatabolisis menjadi CO2 dan H2O, dan sekitar 40% dari energi bebas yang dihasilkan
dari proses ini disimpan untuk membuat ATP. Oksidasi asam lemak ini terjadi di dalam
mitokondria melalui proses oksidase B, dimana pada proses ini fragmen dua-karbon berturut-
turut dikeluarkan dari asam lemak dalam bentuk asetil-koA.
Setiap tahapan oksidasi asam lemak melibatkan turunan asil-koA, yang dikatalis oleh
NAD+ FAD sebagai koenzim dan menghasilkan ATP. Proses ini juga melibatkan oksigen karena
reaksi ini merupakan reaksi oksidasi. Meningkatnya oksidasi asam lemak dapat terlihat dalam
kondisi kelaparan dan diabetes melitus, dimana terjadi pembentukan badan keton oleh hati,
yang biasa disebut ketosis. Apabila badan keton yang bersifat asam diproduksi berlebih dalam
jangka panjang yang menyebabkan ketoasidosis yang dapat berdampak pada kematian.
Apabila ketersediaan glukosa yang akan dipecah menjadi energi mengalami defisiensi,
maka diperlukanlah proses glukoneogenesis . Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis
glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, misalnya asam lemak dan beberapa asam amino.
Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Asam lemak yang terjadi pada
proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam lemak diubah menjadi glukosa
kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan
gula baru). Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa
yang tetap.
Sebelum dikatabolisme, asam lemak harus diaktifkan dulu menjadi zat antara aktif.
Dalam proses ini dibutuhkan energi ATP karena merupakan penguraian sempurna. Asam lemak
diubah menjadi asam lemak aktif dengan bantuan ATP, koenzim A dan enzim asil-KoA sintetase
(tiokinase). Dan asil-KoA juga menggunakan satu fosfat berenergi tinggi melalui pembentukan
AMP dan PPi. Nanti PPi akan dihidrolisis oleh pirofosfotase anorganik, dimana fosfat berenergi
tinggi akan hilang dan memastikan reaksi berlasung hingga selelesai. Asil-KoA sintesis dapat
ditemukan di bagian membran dalam dan luar mitokondria.

Role of carnitine in the transport of long-chain fatty acids through the inner mitochondrial membrane. Long-chain acyl-CoA cannot pass through
the inner mitochondrial membrane, but its metabolic product, acylcarnitine, can.
Dalam proses katabolisme ini juga harus diperhatikan bahwa asam lemak rantai panjang
dalam mengawali proses oksidasi ini perlu melakukan pemutusan ikatan rantai panjang terlebih
dahulu. Hal ini dikarenakan untaian rantai panjang ini tidak mampu menembus membran
dalam mitokondria, dimana di situ merupkan tempat utama terjadinya proses oksidasi- ini.
Dengan adanya enzim karnitin palmitoiltransferase-I yang terdapat di membran luar
mitokondria, asil-KoA rantai panjang diubah menjadi asilkarnitin yang mampu menembus
membran dalam mitokondria. Selanjutnya asilkarnitin masuk ke dalam memban dengan kerja
enzim Karnitin-ailkarnitin translokase, dimana pada proses ini juga dikeluarkan satu molekul
karnitin . Lalu, asilkarnitinbereaksi dengan KoA yang dikatalisis oleh karnitin
palmitoiltransferase II. Pada matriks mitokondria, asil-KoA terbentuk kembali dan karnitin
dibebaskan.

Overview of -oxidation of fatty acids.



-Oxidation of fatty acids. Long-chain acyl-CoA is cycled through reactions 25, acetyl-CoA being split off, each cycle, by thiolase (reaction(5)).
When the acyl radical is only four carbon atoms in length, two acetyl-CoA molecules are formed in reaction (5).


Sequence of reactions in the oxidation of unsaturated fatty acids, eg, linoleic acid.
4
-cis-fatty acids or fatty acids forming
4
-cis-enoyl-CoA enter
the pathway at the position shown. NADPH for the dienoyl-CoA reductase step is supplied by intramitochondrial sources such as glutamate
dehydrogenase, isocitrate dehydrogenase, and NAD(P)H transhydrogenase.

Proses oksidasi- merupakan diawali dengan pemutusan tiap dua karbon dari molekul
asil-KoA dari ujung karboksil dan bagian yang diputus adalah antara atom karbon- dengan
atom karbon-. Dari pemutusan dua atom karbon tersebut menghaslkan asetil-KoA. Dalam
proses oksidasi asam lemak ini dibutuhkan beberapa enzim yang disebut oksidase asam lemak,
dimana enzim ini mengatalisis oksidasi asil-KoA menjadi asetil-KoA yang nanti digabung melalui
reaksi fosfolirasi ADP menjadi ATP
Tahap pertama dalam oksidasi ini dimulai dengan pengeluaran atom hidrogen dari atom
karbon- dan , yang dikatalis oleh asil-KoA dehidrogenase dan dalam proses ini
membutuhkan FAD. Dari proses ini terbentuk
2
-trans-enol-KoA dan FADH
2
. FADH
2
ini
dioksidasi kembali oleh rantai respiratorik dengan perantara electro-transferringflavoprotein.
Lalu ditambahkan air untuk menjenuhkan ikatan rangkap sehingga terbentuk 3 hidroksiasil-KoA
yang dikatalisis oleh
2
-enoil-KoA hidratase.
Asam lemak dengan atom karbon ganjil dioksidasi melalui oksidasi- dan menghasilkan
asetil-KoA dan residu tiga karbon (propionil-KoA), yang mana senyawa ini diubah menjadi
suksinil-KoA. Pemindahan elektron dari FADH2 dan NADH di rantai respiratorik menyebabkan
terbentuknya empat fosfat energi tinggi utnuk setiap tujuh asetil-KoA pertama yang terbentuk.
Total terbentuk 8 mol asetil-KoA. Dan tiap asetil-KoA menghasilkan 10 mol ATP untuk oksidasi
dalam sikluas asam sitrat. Pengurangan 2 mol ATP sebagai energi aktivasi asam lemak dalam
siklus.
Ketogenenesis adalah suatu keadaan dimana karena laju oksidasi asam lemak yang
tinggi mengakibatkan hati banyak membentuk asetoasetat dan D(-)-3-hidroksibutirat (-
hidroksibutirat). Asetoasetat mengalami dekarboksilasi spontan secara terus menerus untuk
menghasilkan aseton.

Interrelationships of the ketone bodies. D()-3-hydroxybutyrate dehydrogenase is a mitochondrial enzyme.
Ketiga benda keton ini dikenal dengan badan keton. Asetoasetat dan D(-)-3-
hidroksibutirat, keduanya dapat terkonversi oleh enzim D(-)-3-hidroksibutirat dehidrogenase
dan keseimbangannya dikendalikan oleh keseimbangan rasio [NAD+] berbanding dengan
[NADH] di mitokondria. Keadaan ini dikenal dengan status redoks. Konsentrasi badan keton
total dalam darah normalnya tidak melebihi 0,2 mmol/L. Jaringan di luar hati menggunakan
badan keton ini sebagai substrat respirasi. Aliran netto bada keton dari hati ke jaringan
ekstrahepatikterjadi karena sintesis aktif oleh hati dan tingkat pemakaian yang rendah. Situasi
sebaliknya terjadi di jaringan ekstrahepatik.

Transport of ketone bodies from the liver and pathways of utilization and oxidation in extrahepatic tissues.
Dua molekul asetil-KoA yang tebentuk dalam oksidasi- bersatu dan membentuk
asetoasetil-KoA melalui reaksi pembalikan (tiolase). Asetoasetil-Koa sendiri terbentuk dari
empat karbon terminal asam lemak selama terjadinya oksidasi-. Kondensasi asetoasetil-KoA
dengan molekul lain asetil-KoA oleh 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA sintase membentuk hidroksi
3-metilglutaril-KoA. Asetil-KoA (terlepas dari HMG-KoA) karena aktifitas dari enzim hidroksi 3-
metilglutaril-KoA yang menyisakan asetoasetat bebas. Atom-atom karbon yang terlepas di
molekul asetil-KoA berasal dari asetoasetil-KoA. Proses ketogenesis akan terjadi apabila kedua
enzim, yaitu 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA sintase dan hidroksi 3-metilglutaril-KoA, berada di
mitokondria. Dalam keadaan ketosis, D(-)-3-hidroksibutirat secara kuantitatif merupakan bahan
keton utama yang terdapat dalam darah dan urine.
Asetoasetat yang terbentuk tadi hanya dapat di reaktivasi secara langsung di sitosol
sebagai prekusor dan sintesis kolesterol. Hal ini yang mengakibatkan pembentukan netto badan
keton oleh hati. Di jaringan ekstrahepatik, asetoasetat diaktifkan menjadi asetoasetil-KoA oleh
suksinil-KoA-asetoasetat KoA transferase, dimana KoA dipindakan dari suksinil KoA untuk
membentuk asetoasetil-KoA. Lalu, asetoasetil-KoA dipecah menjadi asetil-KoA oleh enzim
tiolase dan dioksidasi pada siklus asam sitrat. Jika kadarnya dalam dalam darah meningkat,
misalnya sekitar 12mmol/L, dimana kadar normalnya adalah 2mmol/L, maka badan-badan
keton ini akan menyebabkan perangkat oksidatif ini mengalami kejenuhan sehingga oksigen
yang dibutuhkan oleh tubuh semakin banyak.
Asetoasetat + Suksinil-KoA Aseto-asetil-KoA + Suksinat
Asetoasetat + KoASH + ATP Asetoasetil KoA + AMP Ppi
Asetoasetat + NADH + H+ beta-hidroksibutirat + NAD+

Pathways of ketogenesis in the liver. (FFA, free fatty acids.)

Pada banyak kasus, ketonemia disebabkan oleh meningkatnya produksi badan keton
oleh hati dan bukan karena defisiensi pemakaiannya oleh jaringan di luar hati. Asetoasetat dan
D(-)-3-hidroksibutirat mudah dioksidasi oleh jaringan ekstra hepatik, namun aseton sulit
dioksidasi secara in vivo dan biasanya dikeluarkan oleh paru. Pada ketonemia moderat,
pengeluaran badan keton melalui urine hanya sebagai gambaran bagaimana oroduksi dan
pemakaian badan keton total.


Transport of ketone bodies from the liver and pathways of utilization and oxidation in extrahepatic tissues.
Tiga tahapan penting dalam ketogenensis, pertama pada proses ketosis tidak terjadi di
in vivo, kecuali terjadi peningkatan kadar asam lemak bebas dalam darah yang berasal dari
lipolisis triasilgliserol di jaringan adiposa. Asam lemak merupkan prekusor badan keton di hati.
Hati sendiri memiliki tugas mengekstrasi sekitar 30% asam lemak bebas yang melewatinya
dalam keadaan kenyang atau puasa.
Setelah diserap oleh hati, asam lemak bebas mengalami oksidasi- menjadi CO
2
atau
badan keton teresterifikasi menjadi triasilgliserol dalam fosfolipid. Masuknya asam lemak ke
jalur oksidatif diatur oleh karnitin palmitoiltransferase I (CPT-I) sedangkan asam lemak yang
lainnya diesterifikasi. Pada keadaan kenyang, aktivitas CPT-I rendah sehingga oksidasi asam
lemak berkurang berkurang sedangkan pada keadaan puasa terjadi sebaliknya. Malonin-KoA,
zat antara awal dalam proses oksidasi asam lemak yang dibentuk oleh asetil-KoA karboksilase
dalam keadaan kenyang, bekerja sebai inhibitor poten bagi CPT-I. Pada kondisi ini, asam lemak
bebas masuk ke sel hati dalam konsentrasi rendah dan hampir semua teresterifikasi menjadi
asil-gliserol dan diangkut keluar hati dalam bentuk lipoprotein berdensitas (berberat jenis)
sangat rendah (very low density lipoproteins/VLDL)

Regulation of ketogenesis. 13 show three crucial steps in the pathway of metabolism of free fatty acids (FFA) that determine the magnitude of
ketogenesis. (CPT-I, carnitine palmitoyltransferase-I.)


Regulation of long-chain fatty acid oxidation in the liver. (FFA, free fatty acids; VLDL, very low density lipoprotein.) Positive and negative
regulatory effects are represented by broken arrows and substrate flow by solid arrows.

Pada saat meningkatnya konsentrasi asam lemak bebas pada keadaan lapar, asetil-KoA
karboksilase dihambat oleh asil-KoA secara langsung dan produksi malonil KoA menurun.
Disini membebaskan CPT-I dan asil-KoA yang mengalami oksidasi semakin banyak. Karena
kondisi kelaparan juga ditandai dengan menurunnya rasio insulin terhadap glukagon, oksidasi
dari asam lemak bebas dikontrol oleh gerbang masuk CPT-I ke dalam mitokondria dan asam
lemak bebas yang tidak dioksidasi pun diesterifikasi. Pada keadaan kenyang, aktivitas CPT-I
rendah sehingga oksidasi asam lemak berkurang berkurang sedangkan pada keadaan puasa
terjadi sebaliknya. Malonin-KoA, zat antara awal dalam proses oksidasi asam lemak.
Selanjutnya asetil-KoA yang dibentuk dalam oksidasi- dioksidasi dalam siklus asam
sitrat, memasuki jalur ketogenesis untuk membentuk badan keton. Semakin meningkat kadar
asam lemak bebas, semakin banyak yang dioksidasi menjadi CO2. Diantara jalur ketogenik dan
jalur oksidasi menjadi CO2, terjadi pemisahan asetil-KoA dan energi bebas total yang terserap
dalam ATP akan konstan.
Adanya badan keton dalam jumlah yang melebihi kadar normal dalam tubuh disebut
ketosis, dimana dalam keadaan lapar berupa kekurangan karbohidrat yang tersedia diikuti
dengan pergerakan asam lemak bebas. Pola umum metabolisme ini mengalami peningkatan
berlebih sehingga terlihat dampak patologisnya melalui salah satunya pada gejala penyakit
diabetes melitus tipe 2. Dilihat dari segi non-patologisnya ketosis ditemukan dalam kondisi
pemberian makan tinggi lemakdan setelah berolahraga berat pada keadaan pasca-absorptif.
Asam asetoasetat dan 3-hidrosibutirat adalah asam berkekuatan sedang dan menjadi buffer jika
terdapat di dalam darah dan jaringan lain. Ekskresi keduanya secara terus menerus dalam
jumlah besar akan secara progresif mengurangi cadangan basa dan akhirnya tinggal
ketoasidosis.
Krisis hiperglikemia merupakan komplikasi akut yang dapat terjadi pada Diabetes
Mellitus (DM), baik tipe 1 maupun tipe 2. Keadaan tersebut merupakan komplikasi serius yang
mungkin terjadi sekalipun pada DM yang terkontrol baik. Krisis hiperglikemia dapat terjadi
dalam bentuk ketoasidosis diabetik (KAD). KAD adalah keadaan yang ditandai dengan asidosis
metabolik akibat pembentukan keton yang berlebihan.

Jumlah benda keton yang digunakan oleh jaringan sebanding dengan konsentrasinya
dalam arteri sam pai konsentrasi ini melewati 70mg/dl. Di atas konsentrasi ini proses oksidasi
telah jenuh. Aseton yang diproduksi juga diekskresikan oleh paru-paru pada waktu konsentrasi
benda keton arteri tinggi, dan banunya mudah dikenal dari nafas pasien yang menderita
ketosis. Selain itu ketosis juga menyebabkan asidosis metabolik

Insulin dihasilkan oleh kelenjar pankreas sifatnya menurunkan kadar glukosa dalam
darah dengan menaikkan pembentukan glikogen dari glukosa Insulin yang dihasilkan
dipergunakan oleh badan-badan keton untuk menghambat lipolisis untuk mengurangi pasokan
asam lemak (Asetil KoA) dan dengan demikian mengurangi ketogenesis mencegah ketoasidosis
Pada umumnya, kurangnya insulin di dalam tubuh disebabkan oleh tiga faktor, yaitu:
1. rendahnya laju biosintesis insulin oleh pankreas, termasuk kemungkinan adanya gangguan
terhadap biosintesis proinsulin, perubahan proinsulin menjadi insulin, dan sekresi insulin
dari pankreas
2. Tingginya laju degradasi insulin
3. Adanya zat pengambat terbentuknya insulin. Penambahan insulin dengan injeksi ke dalam
aliran darah menyebabkan hilangnya semua gejala penyakit in, contohnya degradasi asam
lemak yang terhambat mengakibatkan ketonuria terhenti
Penambahnan insulin yang terlalu banyak pada penderita diabetes melitus menyebabkan
turunnya kadar glukosa dalam darah sampai di bawah normal. (80mg/100ml)