Gentica de la Diabetes

Diabetes Mellitus
La diabetes mellitus es un sndrome caracterizado por la alteracin del metabolismo de los
hidratos de carbono, las grasas y las protenas, bien por falta de secrecin de insulina, bien por
disminucin de la sensibilidad de los tejidos a esta hormona. Existen varios tipos de diabetes
mellitus:

1. La diabetes de tipo I, tambin denominada diabetes mellitus nsulinodependiente (DMID).
Caracterizada por una destruccin de las clulas beta pancreticas, deficiencia absoluta de
insulina, tendencia a la cetoacidosis y necesidad de tratamiento con insulina para vivir
(insulinodependientes).

2. La diabetes de tipo ll, tambin denominada diabetes mellitus no insulinoindependiente
(DMNID), est causada por una menor sensibilidad de los tejidos efectores a las acciones
metablicas de la insulina. Esta menor sensibilidad a la insulina suele conocerse como
resistencia a la insulina.

3. Diabetes gestacional, se caracteriza por hiperglicemia, que aparece en el curso del
embarazo. Se asocia a mayor riesgo en el embarazo y parto y de presentar diabetes clnica
(60% despus de 15 aos). La diabetes gestacional puede desaparecer al trmino del
embarazo o persistir como intolerancia a la glucosa o diabetes clnica

4. Otros tipos especficos de diabetes, Incluyen pacientes con defectos genticos en la funcin
de la clula beta como las formas llamadas MODY (maturity onset diabetes of the young); otros
con defectos genticos de la accin de la insulina; otros con patologas pancreticas
(pancreatectoma, pancreatitis aguda, pancreatitis crnica, neoplasia del pncreas,
hemocromatosis); endocrinopatas (Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma).

Tambin algunos frmacos o txicos pueden producir diabetes secundaria (corticoides, cido
nicotnico, Las asparragina, interfern alfa, pentamidina); agentes infecciosos (rubeola
congnita, coxsachie B, citomegalovirus, parotiditis) y por ltimo, algunas otras enfermedades
como los Sndromes de Down, Klinefelter, Turner, enfermedad de Stiff-man y Lipoatrofias.
En estos casos se habla de diabetes secundaria, mientras los tipo 1 y 2 son primarias.

El metabolismo de todos los principios inmediatos se altera en ambos tipos de diabetes mellitus.
El efecto esencial de la ausencia de insulina o de la resistencia a la misma sobre el metabolismo
de la glucosa consiste en que las clulas, con excepcin de las del encfalo, no absorben ni
utilizan de modo eficiente la glucosa. El resultado es un incremento de la glucemia, un
descenso progresivo de la utilizacin celular de glucosa y un aumento de la utilizacin de las
grasas y de las protenas.
Diabetes de tipo 1: ausencia de produccin de insulina por las clulas beta del pncreas
La lesin de las clulas beta del pncreas o las enfermedades que alteran la produccin de
insulina pueden causar una diabetes de tipo 1.

Las infecciones vricas y los trastornos autoinmunitarios podran contribuir a la destruccin de las
clulas beta en muchos enfermos con diabetes de tipo 1, pero la herencia tambin
desempea una funcin primordial que establece la vulnerabilidad de estas clulas a su
destruccin.
En algunos casos podra existir una tendencia hereditaria a la degeneracin de las clulas beta
incluso sin participacin de una infeccin vrica ni enfermedad autoinmunitaria.

La diabetes de tipo 1 puede empezar de manera muy brusca, en tan slo unos das o semanas,
con tres manifestaciones fundamentales:

1) hiperglucemia;
2) aumento de la utilizacin de las grasas con fines energticos y para la sntesis de colesterol
en el hgado,
3) prdida de las protenas orgnicas.

Gentica de la Diabetes tipo 1:
Susceptibilidad gentica
La diabetes tipo I tiene un complejo patrn de asociacin gentica, y se han localizado
supuestos genes de susceptibilidad al menos en 20 localizaciones. Muchas de estas
asociaciones son con regiones cromosmicas, y los genes especficos afectos no se conocen
an. De las mltiples regiones asociadas con la enfermedad, con diferencia la, ms importante
es el locus MHC clase II (HLA); de acuerdo con algunas estimaciones, el MHC contribuye a
aproximadamente la mitad de la susceptibilidad gentica, y el conjunto de los genes restantes
a la otra mitad.

Los individuos susceptibles, frente a condiciones ambientales, expresan en las clulas beta del
pncreas-antgenos del tipo II de histocompatibilidad anormales, que son desconocidos por el
sistema de inmunocompetencia del sujeto. Ello inicia un proceso de autoinmunoagresin, de
velocidad variable, que lleva en meses o aos a una reduccin crtica de la masa de clulas
beta y a la expresin de la enfermedad.
El locus MHC. El locus de susceptibilidad principal para la diabetes tipo I reside en la regin que
codifica las molculas de clase II del MHC situado en el cromosoma 6p21. Del 90 al 95% de los
blancos con diabetes tipo I tiene HLA DR3, DR4 o ambos frente a un 40% de los sujetos normales;
y del 40 al 50% de los pacientes son heterocigotos DR3/DR4 a diferencia de un 5% de los sujetos
normales. Es interesante el hecho de que la susceptibilidad de la diabetes con un alelo
relacionado con DQ denominado DQB1*0302 que a menudo esta en desequilibrio ligado con
DR4. Por tanto el alelo de DQB1*0302 se ha considerado el determinante primario de
susceptibilidad para el haplotipo HLA-DR4. Por el contrario, el alelo HLA DQ-DQB1*0602 se
considera protector contra la diabetes. La secuencia de las molculas de DQ asociadas con la
diabetes, tanto en humanos como en cepas de ratn diabtico no obeso, sugiere que una
asparragina en posicin 57 en la cadena de cubeta protege contra la diabetes tipo 1, mientras
que su ausencia incrementa la susceptibilidad.
Genes no MHC. El primer gen no MHC asociado a la enfermedad identificado fue la insulina,
cuyas repeticiones en tndem en regiones promotoras se asocian con la susceptibilidad a la
enfermedad. El mecanismo de esta asociacin es desconocida. Es posible que el polimorfismo
asociado a la enfermedad haga que la protena sea menos funcional o estable y, por tanto,
comprometa la reserva funcional. Alternativamente, estos polimorfismos pueden influir en el
nivel de expresin de la insulina y, por tanto pueden alterar la seleccin negativa de clulas T
reactivas en la insulina. Recientemente, otro gen se ha asociado con la enfermedad,
codificando el receptor inhibidor de las clulas T CTLA-4. Los pacientes con diabetes tipo I
muestran un aumento de frecuencia de un transcrito alternativo que puede alterar la
capacidad normal de este receptor para mantener a los linfocitos T autorreactivos bajo control.
Factores ambientales
Hay evidencia de que los ambientales, especialmente las infecciones, estn involucrados en el
desencadenamiento de la autoinmunidad en la diabetes tipo I. Los estudios epidemiolgicos
sugieren un papel, de virus la tendencia estacional que a menudo corresponde a la
prevalencia de las infecciones virales ms frecuentes se ha observado en el diagnstico de
nuevos casos, como tambin la asociacin entre coxasackievirus del grupo B y enfermedades
pancreticas, entre ellas la diabetes.
Caractersticas clnicas : Si bien el fenmeno de la autoinmunoagresin es progresivo y termina
con la destruccin casi total de las clulas , la enfermedad puede expresarse antes que ello
ocurra, al asociarse a una situacin de estrs que inhibe en forma transitoria la capacidad
secretora de insulina de las clulas residuales.
En la etapa clnica puede haber una recuperacin parcial de la secrecin insulnica que dura
algunos meses, para luego tener una evolucin irreversible con insulinopenia que se puede
demostrar por bajos niveles de pptido C (< 1 ng/ml). Los pacientes van entonces a depender
de la administracin exgena de insulina para mantener la vida y no desarrollar una
cetoacidosis.
La falta de insulina reduce la eficacia de la utilizacin perifrica de la glucosa y aumenta la
produccin de sta, con lo que los valores plasmticos ascienden entre 300 y 1200 mg/100 mI.
El incremento de la glucosa plasmtica tiene numerosas consecuencias en todo el organismo.
El aumento de la glucemia produce prdida de glucosa por la orina (glucosuria).
La elevacin de la glucemia hace que se filtre ms glucosa al tbulo renal de la que puede
reabsorberse; el exceso de glucosa se elimina con la orina. As sucede, de ordinario, cuando la
glucemia asciende por encima de 180 mg/100 ml, valor conocido como umbral sanguneo
para la aparicin de glucosa en la orina. Cuando la glucemia se eleva hasta 300 a 500 mg/100
ml, valores habituales en las personas con diabetes grave no tratada, no es raro que se pierdan
100 o ms gramos de glucosa todos los das por la orina.
El aumento de la glucemia provoca deshidratacin.
Las cifras muy elevadas de glucemia (a veces llegan a ser de hasta de 8 a 10 veces superiores
a sus valores normales en los enfermos con diabetes grave no tratada) pueden provocar una
deshidratacin celular grave en todo el cuerpo. Esto sucede en parte porque la glucosa no
difunde con facilidad a travs de los poros de la membrana celular y, en parte, porque el
incremento de la presin osmtica del lquido extracelular provoca la salida de agua desde la
clula.
Adems del efecto deshidratador celular directo del exceso de glucosa, la prdida de glucosa
por la orina induce una diuresis osmtica. Esto significa que el efecto osmtico de la glucosa en
el tbulo renal reduce mucho la reabsorcin tubular de lquido. El resultado neto es una prdida
masiva de lquidos con la orina, la deshidratacin consiguiente del compartimiento extracelular
y, por ltimo, la deshidratacin compensadora del compartimiento intracelular.
Los sntomas clsicos de la diabetes son, por tanto, poliuria (eliminacin excesiva de orina),
deshidratacin intra y extracelular y polidipsia (aumento de la sed), polifagia (Al no poder ser
utilizada la glucosa, las clulas reclaman energa y el diabtico trata de compensarlo
aumentando la cantidad de alimento ingerido).
Mecanismos de transmisin hereditaria.
Este tipo de diabetes mellitus (DM) est asociada con caractersticas genticas. Su
predisposicin hereditaria es como un rasgo multignico, heterogneo y con tendencia a baja
penetrancia y transmisin Ocurre en miembros de familia en 15% de los casos, y es ms comn
entre gemelos idnticos. El individuo que va a desarrollar la enfermedad, nace con una
susceptibilidad dada por predominio de los haplotipos tipo II del complejo mayor de
histocompatibilidad (HLADR3 y HLADR4). Subsecuentes estudios han observado que DR1, DR16 y
DR18, tambin predisponen a la enfermedad, mientras que DR15 y DR11 confieren proteccin.
Debido a su papel en el proceso de presentacin antignica y de reconocimiento de lo propio,
la presencia de estos haplotipos establece un lazo claro entre la predisposicin gentica y la
posibilidad de un fenmeno autoinmune.
No se ha podido demostrar una forma de transmisin simple de la enfermedad. El riesgo de
sufrir este tipo de diabetes, a diferencia de la diabetes tipo 2 (para la que algunos han su-
gerido una forma de transmisin a travs del ADN mitocondrial), es casi tres veces mayor en los
descendientes de padre diabtico, que en los hijos de mujeres afectadas. As mismo, se han
identificado genes involucrados en el cromosoma 11, en donde se codifican factores de
crecimiento similares a la insulina. Tambin en los comprometidos en el transporte de los
pptidos antignicos que van a ser presentados a los linfocitos T, cuya mutacin, explicara el
origen del fenmeno autoinmune.
Mtodos Genticos de diagnstico
En la actualidad, es posible detectar el proceso en su fase pre-clnica (Prediabetes) a travs de
la deteccin de anticuerpos antiislotes (ICA) y antiGAD, los cuales en concentraciones
elevadas y persistentes, junto a un deterioro de la respuesta de la fase rpida de secrecin de
insulina permiten predecir la aparicin de la enfermedad.
Para confirmar la Diabetes es necesario hacer un anlisis de la glucosa en la sangre y orina.
La Diabetes tipo 1 es una enfermedad multifactorial porque se supone que existen una serie de
factores combinados entre s:
1. Factor Gentico: Una predisposicin de la persona que hereda la posibilidad de ser
diabtica.
2. Factor Ambiental: Especialmente las infecciones producidas por virus que van a lesionar el
pncreas.
3. Factor Autoinmune: Una agresividad del propio organismo que lesiona al pncreas.
Diabetes de tipo 2: Resistencia a los efectos, metablicos de la insulina

La diabetes de tipo 2 es mucho ms frecuente que la de tipo 1 y representa alrededor del 90%
de todos los casos de diabetes mellitus. En la mayora de los pacientes, la diabetes de tipo 2 se
manifiesta despus de los 30 aos, sobre todo entre los 50 y 60 aos, y se desarrolla de manera
gradual, por lo que ha recibido el nombre de diabetes de aparicin en el adulto. Sin embargo,
desde hace unos aos se asiste a un aumento progresivo del nmero de pacientes ms
jvenes, algunos menores de 20 aos, con diabetes de tipo 2. Parece que esta tendencia
obedece sobre todo a la creciente prevalencia de la obesidad, el factor de riesgo ms
importante para la diabetes de tipo 2, tanto en los nios como en los adultos.
Representa el 90-95% de los casos de Diabetes Mellitus. Esta a asociada a una fuete
predisposicin gentica (Concordandancia entres gemelos mocigticos de 95%). Sin embargo,
este factor gentico es complejo (multifactorial y polignico) y no claramente definido. El riesgo
de padecer de DM2 cuando los presenta uno de los padres es de 2 o 3 veces mayor y de 3 a 9
veces si lo presentan ambos padres.
Aunque puede ocurrir en cualquier edad, es habitual su comienzo en la vida adulta, con un
pico mximo entre los 40 y 60 aos.
Debido a su comienzo insidioso permanezca es frecuente que permanezca silencioso durante
aos, ya que las cifras de glucemia no alcanzan los niveles para desencadenar los sntomas
tpicos. Sin embargo el tiempo de desarrollo de complicaciones tanto macro como
microvasculares est presente.
La secrecin de insulina pasa por tres faces: en un principio no hay perdida en la en la
pulsatildad de su secrecin, seguida de la perdida del pico rpido de la secrecin que ocurre
tras la ingesta y, por ultimo hay una disminucin progresiva de la segunda fase de secrecin de
insulina, con agotamiento progresivo de la secrecin pancretica.
La obesidad esta presente en el 80% de los pacientes. Los pacientes que no se consideran
obesos por los criterios tradicionales, presentar un aumento en el porcentaje de grasa
distribuido de forma predominante en la regin abdominal. El riego de presentar DM2 o
metabolismo alterado a la glucosa es de 2 en obesidad moderada, de 5 en obesidad intensa y
de 10 en obesidad mrbida.
El riesgo de desarrollar esta forma de diabetes aumenta con la edad el peso y la edad fsica. Es
mas frecuente en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional y en individuos con
hipertensin o dislipemia.
Son resistentes a la cetoacidosis, aunque pueden presentarla en situaciones de estrs o
infeccin. No precisan insulina para la vida, aunque pueden requerirla para conseguir el control
glucmico.
Caractersticas clnica de la Diabetes Tipo 2:
El primer evento en la secuencia que conduce a esta Diabetes es una resistencia insulnica que
lleva a un incremento de la sntesis y secrecin insulnica, e hiperinsulinismo compensatorio,
capaz de mantener la homeostasia metablica por aos. Una vez que se quiebra el equilibrio
entre resistencia insulnica y secrecin, se inicia la expresin bioqumica (intolerancia a la
glucosa) y posteriormente la diabetes clnica. Los individuos con intolerancia a la glucosa y los
diabticos de corta evolucin son hiperinsulinmicos y esta enfermedad es un componente
frecuente en el llamado Sndrome de Resistencia a la Insulina o Sndrome Metablico. Otros
componentes de este cuadro y relacionados con la insulina-resistencia y/o hiperinsulinemia son
hipertensin arterial, dislipidemias, obesidad traco-abdominal (visceral), gota, aumento de
factores protrombticos, defectos de la fibrinolisis y ateroesclerosis. Por ello, estos sujetos tienen
aumentado su riesgo cardiovascular. La obesidad y el sedentarismo son factores que acentan
la insulina-resistencia. La obesidad predominantemente visceral, a travs de una mayor
secrecin de cidos grasos libres y de adipocitoquinas (factor de necrosis tumoral alfa,
interleuquinas 1 y 6) y disminucin de adiponectina, induce resistencia insulnica. Si coexiste con
una resistencia gentica, produce una mayor exigencia al pncreas y explica la mayor
precocidad en la aparicin de DM tipo 2 que se observa incluso en nios.
Para que se inicie la enfermedad que tiene un caracter irreversible en la mayora de los casos,
debe asociarse a la insulina-resistencia un defecto en las clulas beta. Se han postulado varias
hiptesis:
Agotamiento de la capacidad de secrecin de insulina en funcin del tiempo, coexistencia de
un defecto gentico que interfiere con la sntesis y secrecin de insulina, interferencia de la
secrecin de insulina por efecto de frmacos e incluso por el incremento relativo de los niveles
de glucosa y cidos grasos en la sangre (glucolipotoxicidad).
La Diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en que a medida que transcurren los aos su
control metablico de va empeorando producto de la resistencia a la insulina y a mayor
deterioro de su secrecin.
Edad de inicio y esperanza de vida
Asimismo, se ha estimado que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una reduccin en su
esperanza de vida de unos siete aos, en comparacin con los individuos que no la padecen.
La obesidad reduce hasta en ocho aos la esperanza de vida de los pacientes afectados por
la diabetes tipo 2.
Las personas con diabetes tienen una esperanza de vida reducida y una mortalidad dos veces
mayor que la poblacin general. Una mejora en el cuidado de la diabetes aumentara la
esperanza de vida de estas personas, pero esto a su vez llevara a una mayor incidencia de
complicaciones crnicas, microvasculares (nefropata y retinopata) y macrovasculares
(enfermedades coronarias, cerebro vasculares y vasculares perifricas) ya que la edad y la
duracin de la Diabetes son los principales factores de riesgo no controlables para el desarrollo
de stas complicaciones.
La nefropata diabtica se asocia a un riesgo mayor de sufrir otras complicaciones de la
diabetes, como un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular, y se asocia a una esperanza
de vida media menor.
Mtodos Genticos de deteccin de la Diabetes Tipo 2
Un nuevo mtodo analtico para detectar de forma temprana y con mayor precisin, la
Diabetes Mellitus (DM) insulino-dependiente, a partir de un principio analtico general
denominado ELISA. Se trata de un procedimiento no contaminante y econmicamente
accesible que mediante la utilizacin de dos molculas denominadas GAD e IA-2, en forma
recombinante y en cantidades apropiadas, brinda un importante apoyo diagnstico para
definir el tipo de DM de cada paciente. Gracias a este diagnstico se pueden orientar mejores
medidas teraputicas y a su vez, posibilita la toma de acciones preventivas, basadas en la
deteccin temprana, es decir preclnica.
El mtodo ELISA un poco ms de cerca: En los pacientes diabticos, las clulas beta que se
encuentran en los islotes pancreticos, son agredidas por clulas del sistema inmune. Debido a
esta agresin, se generan adems autoanticuerpos especficos para los componentes
moleculares de las propias clulas beta pancreticas, productoras de insulina. Estos
autoanticuerpos, tambin denominados marcadores, comienzan a reproducirse mucho
antes de que la enfermedad se manifieste. El mtodo ELISA desarrollado trabaja mediante la
deteccin de estos marcadores que se encuentran en la sangre, a travs de dos
autoantgenos recombinantes, algo alterados ex profeso respecto de las molculas naturales, y
que se denominan Trx-GAD e IA-2ic. Cabe mencionar que los desarrollos biotecnolgicos y los
respectivos estudios de aptitud de esos dos autoantgenos recombinantes se hallan patentados
y publicados. Al presente, resta finalizar el trmite de patentamiento de otra variante de la
molcula GAD, recientemente desarrollada, la cual tambin es un modelo sustitutivo a
transferir. El LIE se propuso llevar adelante otro desafo: lograr junto a un equipo de mdicos
especialistas, un cambio en los criterios diagnsticos de la DM. Para que esta posibilidad se
materialice y se extienda de manera generalizada, es importante que la rutina de deteccin
analtica est instalada y disponible de manera corriente para toda la poblacin. Hasta el
momento se han conquistado algunos logros como contar con distintos mtodos analticos de
baja complejidad y costos accesibles que permiten detectar la enfermedad con antelacin y
complementarlos con otros estudios genticos dentro del grupo familiar del paciente. Este
avance habilita al mdico especialista capacitado a realizar acciones preventivas y a focalizar
con mayor precisin el tratamiento a seguir.
Gentica de la Diabetes tipo 2
Desarrollo de la diabetes tipo 2 es el resultado de mltiples influencias que incluyen Estilo de
vida, el medio ambiente y la gentica. La enfermedad se presenta cuando la insulina
resistencia inducida por la secrecin de insulina compensatoria est agotada. Un dieta alta en
caloras junto con un estilo de vida sedentario son los principales factores que contribuyen en el
desarrollo de la resistencia a la insulina y De clulas pancreticas disfuncin. Sin embargo, un
predisponente gentico ha sido durante mucho tiempo se sospechaba la existencia en un
juego contribuir en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Mediante el uso de todo el genoma el
anlisis de ligamiento de todo el genoma de los miembros de la familia afectados se pueden
escanear y el seguimiento de los miembros de la familia durante varias generaciones. En
Adems, un gran nmero de pares de hermanos afectados tambin pueden ser objeto de
estudio. El uso de estos vnculos a nivel de todo el genoma mtodos de la primera gran
vulnerabilidad de legitimacin para la diabetes tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 en 1996.
Este lugar fue designado NIDDM1. El primer gen identificados en el lugar con polimorfismos
NIDDM1 correlacionada con la diabetes tipo 2 susceptibilidad se calpain 10 (CAPN10).
CAPN10 es un neutro de calcio activados por la proteasa que es miembro de la Calpain-
cistena proteasa como familia. CAPN10 El gen se encuentra en cromosoma 2q37.3. Variacin
en la codificacin no CAPN10 regin del gen se asocia con un triple aumento en el riesgo de
La diabetes tipo 2 en los mxico-americanos. Sin embargo, en poblaciones europeas
polimorfismos en CAPN10 son menos para ayudar a la diabetes tipo 2 que otros Los genes
recientemente descubiertos. Variantes genticas en CAPN10 pueden alterar la insulina o la
secrecin de insulina de accin, as como la produccin de glucosa en el hgado. Estudios
recientes indican que CAPN10 pueden tener un papel crtico en la supervivencia De las clulas
pancreticas.
Otro principio de marcador gentico para la diabetes tipo 2 es el factor nuclear de hepatocitos
4- (HNF4A). Nota HNF4A de que se sabe tambin estar asociados con el desarrollo De
MODY1. El factor nuclear de hepatocitos familia de protenas fue identificado por primera vez
como una abundante clase de factores de transcripcin en el hgado. Adems del Hgado, se
expresa en HNF4A pancretica -clulas, Riones y los intestinos. Como se ha indicado
anteriormente, las mutaciones pueden causar en HNF4A MODY1 que se caracteriza por una
respuesta normal a la insulina, pero una alteracin en secretoras de insulina en respuesta a la
presencia de glucosa. El gen HNF4A mapas a una regin del cromosoma 20 que se ha
vinculado a la diabetes tipo 2. Especficamente, el gen HNF4A est situado en 20q12q13.1 y se
codifica en 12 exones. Polimorfismos de nucletido nico (SNP) en el gen HNF4A tener un
impacto en las clulas pancreticas funcin principal a alterada la secrecin de insulina y el
resultado en el desarrollo de MODY1. El SNP en el gen HNF4A que estn relacionadas con
desarrollo de la diabetes tipo 2 se encuentran en un elemento promotor llamado P2. El P2
promotor se utiliza principalmente en las clulas pancreticas, mientras que, tanto la P1 y P2
Promotores se utilizan en las clulas hepticas. El promotor P2 es un sitio de unin para los
factores de transcripcin HNF-1 (HNF1A), HNF-1 (HNF1B), y el factor promotor de insulina-1
(IPF1). Como se ha descrito anteriormente, la alteracin en la funcin de cada uno de estos tres
ltimos factores de transcripcin se asocia con diversas formas de MODY.
Defectos Genticos de las clulas caracterizadas por mutaciones en:
1) Factor de transcripcin nuclear en hepatocitos.
MODY: Es un grupo gentico y clnicamente heterogneo de alteraciones que se caracterizan
por una diabetes no cetgena, con formas de herencia autosmica dominante y de inicio
antes de los 25 aos, con frecuencia en la infancia o adolescencia con un defecto primario en
la funcin de clulas beta pancreticas (alteracin en la repuesta secretora de insulina). Puede
ser el resultado de la mutacin de al menos uno de los 6 genes posibles.
Uno de estos genes codifica la enzima glucoltica glucocinasa (MODY2). Los otros codifican
factores de transcripcin:
Factor nuclear del hepatocito (HNF)-4 (MODY1)
Factor nuclear del hepatocito (HNF)-1 (MODY3)
Factor nuclear del hepatocito (HNF) IPF-1 (MODY4)
Factor 1 promotor de insulina 1 (MODY5)
Activador trans 2 E-box de la diferenciacin neurogenica/celula
Neuro D1/2 (MODY6)
Todos estos genes se expresan en las clulas pancreticas productoras de insulina y
mutaciones heterocigotas producen diabetes por disfuncin de dichas clulas beta. En otras
formas de MODY se producen alteraciones de la funcin del hgado y del rin lo que es un
reflejo de la expresin de los factores de transcripcin de estos tejidos.
Los factores no gnicos que afectan a la sensibilidad a la insulina (infeccin, pubertad,
embarazo, y rara vez la obesidad) pueden desencadena el inicio de la diabetes y afectar la
gravedad de la hiperglucemia en la diabetes tipo MODY pero no juegan un papel significativo
en el desarrollo de MODY.
Clnicamente se caracteriza por un aumento leve y asintomtico de la glucemia en un nio,
adolescente o adulto joven con historia significativa de diabetes presente en 3 generaciones
sucesivas, lo que sugiere herencia autosmica dominante y ausencia de obesidad.
Efectos funcionales de los genes MODY
La glucocinasa se expresa en sus niveles ms altos en las clulas beta pancreticas y en clulas
hepticas. Cataliza la transferencia del fosfato desde el ATP a la glucosa para generar glucosa
6 fosfato. Esta reaccin es el primer paso limitante en el metabolismo de la glucosa. Funciona
como sensor en las clulas beta mediante el control de la tasa de entrada de la glucosa en la
va glucoltica y su posterior metabolismo. En el hgado la glucocinasa juega un papel
fundamental en la capacidad de almacenar glucosa como glucgeno especialmente en
situaciones postprandiales.
Las mutaciones heterocigotas que producen dficit parcial de la glucocinasa se asocian con
MODY y las homocigotas que producen un dficit completo dan lugar a diabetes neonatal
permanente.
El aumento de la glucemia plasmtica se debe a una combinacin de disminucin de insulina
inducida por glucosa en las clulas pancreticas y a una reduccin en el almacenamiento de
glucgeno en el hgado despus de la ingesta de glucosa.
Los factores nucleares del hepatocito 1, 1 y 4 juegan un papel en la regulacin especfica
de tejido de la expresin de los genes en el hgado y en otros tejidos como riones y tejido
genital. El HNF-1 y el HNF-1 son miembros de una familia de factores de transcripcin
homeodomain, y el HNF-4 es un receptor nuclear hurfano. Los 3 forman parte de una red
interactiva de factores de transcripcin que funciona conjuntamente tanto para controlar la
expresin gnica durante el desarrollo embrionario como en los tejidos adultos en los que se
coexpresan.
En las clulas betas del pncreas estos factores de transcripcin regulan la expresin de los
genes de insulina as como de las protenas implicadas en el transporte y metabolismo de la
glucosa y en el metabolismo mitocondrial, todos ligados a la secrecin de insulina y al
metabolismo de las lipoprotenas.
Las personas con diabetes por mutacin de estos genes tienen defectos en las respuestas
secretoras de insulina, especialmente la glucosa ya que aparecen antes del inicio de la
hiperglucemia lo que sugiere que representan un defecto funcional primario.
El IPF-1 (factor 1 promotor de insulina) es un factor de transcripcin que contiene un
homeodomain que se aisl inicialmente como un regulador transcripcional de los genes de la
insulina y somatostatina. Puede jugar un papel central en el desarrollo del pncreas, as como
en la regulacin de la expresin de los distintos genes de los islotes pancreticos, entre los que
se incluyen adems de los genes de insulina, los de la glucocinasa, del polipptido amiloide de
los islotes y del transportador 2 de la glucosa. Parece intervenir tambin la estimulacin de la
transcripcin del gen de la insulina.
Los portadores heterocigotos de una mutacin del IPF-1 de la misma familia desarrollaron una
forma autosmica dominante de comienzo precoz de diabetes (MODY) producida por una
inhibicin negativa dominante de la transcripcin del gen de la insulina y de otros genes
especficos de las clulas beta regulados por el IPF-1 mutado.
Por ltimo, el factor de transcripcin bsico hlice-lazo-hlice Neuro D1/2 se aisl por su
capacidad de activar la transcripcin del gen de la insulina y es necesario para el desarrollo
normal de los islotes pancreticos.
El desarrollo de la diabetes de tipo 2 suele ir precedido de obesidad, resistencia a la insulina y
sndrome metablico.
Al contrario que la diabetes de tipo 1, la de tipo 2 se asocia a un aumento de la concentracin
plasmtica de insulina (hiperinsulinemia), que es la respuesta compensadora de las clulas
beta del pncreas a la disminucin de la sensibilidad de los tejidos efectores a los efectos
metablicos de la insulina, fenmeno conocido como resistencia a la insulina o la reduccin de
la sensibilidad a la insulina altera la utilizacin y el almacenamiento de los hidratos de carbono,
eleva la glucemia e induce un incremento compensador de la secrecin de insulina. El
desarrollo de resistencia a la insulina y la alteracin del metabolismo de la glucosa suelen ser
procesos graduales, que comienzan con una ganancia de peso que conduce a la obesidad,
aunque an no se conoce el mecanismo que vincula ambos trastornos. Algunos estudios
indican que el nmero de receptores de insulina es menor en la personas obesas que en las
delgadas, sobre todo en el msculo esqueltico, el hgado y el tejido adiposo. Sin embargo,
parece que la mayor parte de la resistencia a la insulina se debe a anomalas de las vas de
sealizacin que relacionan la activacin del receptor con mltiples efectos celulares. Se cree
que existe una estrecha relacin entre la alteracin de la sealizacin insulnica y los efectos
txicos de la acumulacin de lpidos en tejidos tales como el msculo esqueltico y el hgado,
que se debera a la excesiva ganancia de peso.
La resistencia a la insulina forma parte de una serie consecutiva de trastornos que se conoce
como sndrome metablico y que, entre otras cosas, se caracteriza por:
1. obesidad, sobre todo con acumulacin de grasa abdominal
2. resistencia a la insulina
3. hiperglucemia en ayunas
4. anomalas de los lpidos, con aumento de los triglicridos en la sangre y disminucin
del colesterol unido a la lipoprotena de alta densidad
5. hipertensin.
Todas las manifestaciones del sndrome metablico estn estrechamente relacionadas con la
ganancia excesiva de peso, sobre todo cuando se asocia a una acumulacin de tejido
adiposo en la cavidad abdominal, alrededor de las vsceras. No se ha establecido la
importancia de la resistencia a la insulina en lo que se refiere a su contribucin a algunos de los
componentes del sndrome metablico, pero s se sabe que esta resistencia es la causa ms
importante del incremento de la glucemia. La consecuencia adversa principal del sndrome
metablico es la enfermedad cardiovascular, con ateroesclerosis y lesiones de varios rganos
de todo el cuerpo. Varias de las anomalas metablicas asociadas al sndrome son factores de
riesgo para la enfermedad cardiovascular y la resistencia a la insulina predispone al desarrollo
de diabetes mellitus de tipo 2, otra causa importante de enfermedad cardiovascular.
Otros factores que pueden producir resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2.
Aunque la mayora de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso o una
acumulacin importante de grasa visceral, tambin pueden encontrarse casos graves de
resistencia a la insulina o de diabetes de tipo 2 debidos a otros cuadros adquiridos o genticos
que alteran la sealizacin de la insulina en los tejidos perifricos.
As, el sndrome de poliquistosis ovrica (SPQO) se caracteriza por un notable incremento de la
produccin ovrica de andrgenos y por resistencia a la insulina y es uno de los trastornos
endocrinolgicos ms frecuentes de la mujer, ya que afecta a alrededor del 6% de la
poblacin femenina en edad frtil. Aunque la patogenia del SPQO sigue siendo oscura, el 80%
de las mujeres afectadas presentan resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Las
consecuencias a largo plazo consisten en un mayor riesgo de diabetes mellitus, de
hiperlipidemia y de enfermedad cardiovascular.
La produccin excesiva de glucocorticoides (sndrome de Cushing) o de hormona del
crecimiento (acromegalia) tambin reducen la sensibilidad de varios tejidos a los efectos
metablicos de la insulina y pueden provocar el desarrollo de diabetes mellitus. Las causas
genticas de obesidad y de resistencia a la insulina, si son suficientemente graves, tambin
darn lugar a una diabetes de tipo 2 y a muchas de las dems manifestaciones del sndrome
metablico, entre ellas la enfermedad cardiovascular.
Resistencia a la insulina
Se conoce como resistencia a la insulina a la alteracin de la respuesta tisular a la accin de la
insulina, que en la prctica se refiere a una menor captacin de glucosa mediada por insulina.
Aunque puede afectar muchos rganos, los ms importantes son el musculo, el hgado y el
tejido adiposo.
Fisiopatologa
La resistencia a la insulina obliga a mantener unos niveles elevados de insulina en plasma
(hiperinsulinismo), lo que somete a los tejidos a una inadecuada accin lipogenica. Se favorece
de esta manera la obesidad abdominal y la produccin heptica de triglicridos, liberados
como VDL hacia la sangre, por lo que se produce una dislipemia. El hiperinsulinismo facilita
asimismo la aparicin de hipertensin arterial.
La diabetes mellitus tipo 2: los pacientes con resistencia insulinica pueden ser capaces de
segregar toda la insulina necesaria para mantener la glucemia en limites normales,
producindose entonces una intolerancia a la glucosa y en fases posteriores una diabetes
mellitus tipo 2.
La insulina-resistencia y el hiperinsulinismo aumentan el riesgo de arterioesclerosis, mediante la
suma de factores de riesgo cardiovascualr, alteraciones endoteliales y de la coagulacin, e
incluso colaborando en la actividad de procesos inflamatorios.
Este conglomerado de factores consecuencia del hiperinsulinismo es el denominado sndrome
metablico, cuyas manifestaciones mas importantes a largo plazo son el desarrollo de diabetes
mellitus tipo 2, la arterioesclerosis y en definitiva una mayor mortalidad cardiovascular.



Diabetes mellitus

Las diabetes idiopticas pueden clasificarse en dos grupos:
Diabetes mellitus insulinodependiente o tipo 1, con tendencia a
desarrollar cetoacidosis en ausencia de insulina
Diabetes mellitus no insulinodependiente o tipo 2, asociada a
una hiperglucemia media y que raramente conlleva
cetoacidosis.

En ambos tipos de diabetes se ha descripto un componente gentico
importante y varios genes son posibles candidatos a estar
involucrados en el desarrollo de esta enfermedad.

DMID (tipo 1)

Suele aparecer en la infancia y es causada por una destruccin
autoinmune de las clulas del pncreas. Es una enfermedad
multifactorial con una predisposicin gentica y ambiental. El grado
de concordancia en gemelos monocigticos es del 30-50%. Se ha
descripto que los familiares de primer grado presentan un riesgo
relativo de 15 de sufrir esta enfermedad.
El componente gentico de la DMID es polignico, con un gen
mayor localizado en la regin del CMH en el cromosoma 6 (DMID1)
El locus DMID1 contribuira en un 35% a la DMID. El CMH contiene
mltiples loci de predisposicin incluyendo los genes receptores de
antgenos de clase II. Estos genes controlan la destruccin
autoinmune, mediada por linfocitos T, de las clulas del pncreas
Un segundo gen (DMID2), est en el locus donde est el gen que
codifica para la insulina, en el cromosoma 11. El locus DMID2 se ha
definido como una variacin allica en el promotor del gen de la
insulina. Los alelos clase I predisponen de una forma recesiva,
mientras que los alelos clase III protegen de una forma dominante.
Alelos de clase II son extremadamente raros.
Se cree que existen ms genes implicados, esto explicara el alto
grado de agregacin familiar que existe en la diabetes de tipo 1. Se
piensa que la agregacin de la diabetes de tipo 1 en familias es
debida a que se comparten alelos en mltiples loci y que los
factores ambientales influyen en la penetrancia de este programa
gentico de predisposicin.
DMNID (tipo 2)

Generalmente aparece despus de la cuarta dcada de vida y no va
asociada a destruccin autoinmune. Tambin puede aparecer en
edad joven. Se denomina diabetes tipo MODY (maturity-onset type
diabetes of the young). Tiene una transmisin mendeliana, patrn
de herencia autosmica dominante (HAD) y representa
aproximadamente el 10% de las diabetes tipo 2 .
Es la forma ms comn de diabetes. Afecta a un 5% de la
poblacin, con un componente gentico importante (concordancia
en gemelos monocigticos del 100% si comienza despus de los 45
aos)
En la fisiopatologa de la DMNID existen defectos en la accin de la
insulina, la secrecin insulnica y la produccin heptica de glucosa.
Los genes implicados en estos procesos son buenos candidatos para
la DMNID. Se han asociado a la DMNID varios genes, incluidos
aquellos que codifican para la insulina, el receptor de la insulina, la
glicgeno sintasa y los transportadores de glucosa. Se estima que la
contribucin de todos ellos a la diabetes de tipo 2 es inferior al 1%