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dr. g. poblete, f 2009 1

Interacciones en la
metabolizacin
Las hemoprotenas ,citocromo P
-450 es un numeroso grupo de
isoenzimas responsables de la
metabolizacin de frmacos,
sustancias endgenas y
contaminantes.
dr. g. poblete, f 2009 2
dr. g. poblete, f 2009 3
A nivel de los citocromos
P-450 (CYP) hay tres
situaciones que se pueden
presentar en el
metabolismo de los
frmacos cuando estos se
administran en forma
concomitante:
dr. g. poblete, f 2009 4
1.Competicin
2. Induccin
3. Inhibicin
dr. g. poblete, f 2009 5
1. COMPETICIN: Cuando dos o
ms frmacos utilizan la misma va
de metabolizacin, esto es el mismo
citocromo o sistema citocromtico,
tiene como consecuencia el
incremento de la concentracin de
ambos o de uno de ellos con la
consecuente exacerbacin de la
accin farmacolgica y tambin de
la accin txica.
dr. g. poblete, f 2009 6
Dependiendo de la afinidad
que tenga cada uno de los
frmacos por el citocromo ,
Km, stos sern
metabolizados con mayor o
menor rapidez y sus efectos
farmacolgicos se
manifestarn de la misma
forma.
2
dr. g. poblete, f 2009 7
De las 8 a 10 isoformas de las
familias, las
CYP 1, CYP,2 y CYP3,
son las responsables de la
mayora del metabolismo de los
frmacos en seres humano
dr. g. poblete, f 2009 8
dr. g. poblete, f 2009 9
Uno de los
numerosos sistemas
enzimticos en el cual
los frmacos son
metabolizados es el
citocromo CYP 3, 4, 5,
dr. g. poblete, f 2009 10
Por lo tanto cuando se administran
en forma conjunta dos o ms
frmacos que utilizan esta va de
metabolizacin , stos competirn
entre s y traer como consecuencia
una mayor concentracin de ellos
en el plasma y su accin
farmacolgica ser mayor por lo que
las dosis deben ser ajustadas o se
debe prescindir de darlos en forma
conjunta
dr. g. poblete, f 2009 11 dr. g. poblete, f 2009 12
CYP 3A 4 5
Antibiticos macrolidos: Claritromicina,
Eritromicina
Antiarritmicos: Quinidina
Benzodiazepinas: Alprazolam Diazepam
Midazolam. Triazolam
Procineticos: Cisaprida
Antihistaminicos: Astemizole, Clorfeniramine
Bolqueadores de canales de calcio
Amlodipine,Diltiazem ,
Nifedipino Verapamilo
3
dr. g. poblete, f 2009 13
2. INDUCCIN: Otro tipo de
situacin es cuando uno de los
frmacos induce la actividad de
un determinado citocromo.
ESTA ESTIMULACIN
SIGNIFICAR QUE EL DEL
FRMACO CUYA
METABOLIZACIN HA SIDO
INDUCIDA Y REDUCE SU
ACCIN TERAPUTICA. dr. g. poblete, f 2009 14
En la induccin est
involucrada sntesis proteica,
por lo que el efecto TARDA AL
MENOS 2 A 3 SEMANAS DE
ALCANZAR SU MXIMA
EXPRESIN.
El efecto inhibidor se produce
lentamente
dr. g. poblete, f 2009 15
EJEMPLOS DE INDUCCIN
ENZIMTICA:
Mexiletine un antiarrtmico de
disminuye el potencial de accin
en la fase de repolarizacin, que
logra al abrir los canales de
calcio. Su metabolizacin es
inducida por la Fenitona,
produciendo una disminucin de
su actividad teraputica.
dr. g. poblete, f 2009 16
Fenitiona y Teofilina inducen
la actividad metablica de sus
procesos oxidativos,
disminuyendo la efectividad
teraputica de ambos, y como
consecuencia se producen
convulsiones y disminucin
del efecto bronquial
dr. g. poblete, f 2009 17
INDUCTORES DE CYP 3A 4 5
Barbituratos
Carbamazepina
Glucocorticoides
Fenobarbital
Fenitoina
Rifampicina
Hierba de San Juan
Por lo tanto si se administra con alguno de los
frmacos indicados en lista anterior , el efecto
farmacolgico de ellos disminuir.
dr. g. poblete, f 2009 18
Una persona que toma
regularmente NIFEDIPINO y
controla su HTA, toma por
consejos de terceros Hierba de
San Juan, para controlar un
depresin incipiente
1. mejora el control de su HTA?
2. aumentar o disminuir su
hipertensin?
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dr. g. poblete, f 2009 19 dr. g. poblete, f 2009 20
2C19 2C9 2D6
CARBAMAZEPINA
NORETHINDRON
A
FENTOBARBITAL
PREDNISONA
RIFAMPICINA
RIFAMPICINA
SECOBARBITAL
DEXAMETASONA
RIFAMPICINA
Inductores de Citocromos
dr. g. poblete, f 2009 21
1A2 2B6
BROCOLI
BRUSELAS
CARNE ROJA A LAS
BRASAS
INSULINA
OMEPRAZOL
TABACO
FENOBARBITAL
RIFAMPICINA
Inductores de Citocromos
dr. g. poblete, f 2009 22
2E1
3A4,5,7
ETANOL
ISONIAZIDA
HIV Antivirales:
EFAVIRENZ
NEVIRAPINA
BARBITURATOS
CARBAMAZEPINA
GLUCOCORTICOIDES
MODAFINIL
FENOBARBITAL
FENITOINA
RIFAMPCINA
HIERBA DE SAN JUAN
PIOGLITAZONE
Inductores de Citocromos
dr. g. poblete, f 2009 23
3.- INHIBICIN: La tercera
posibilidad, es la inhibicin
de la actividad de
determinados citocromos.
Las interacciones de
inhibicin enzimtica tienen
un resultado contrario a las
de induccin.
dr. g. poblete, f 2009 24
5
dr. g. poblete, f 2009 25
Cuando se produce una
interaccin por inhibicin
disminuye el grado de
metabolizacin, y se
prolonga su vida media y en
consecuencia aumenta la
accin farmacolgica y
tambin los efectos
indeseados del frmaco.
dr. g. poblete, f 2009 26
Como el efecto es de
competicin por lo sitios de
unin, el efecto es rpido y
se produce en horas (aprox.
24h).
Son ms importantes con
frmacos que tienen un IT
estrecho
dr. g. poblete, f 2009 27
Ejemplos :
Eritromicina y otros macrlidos
inhiben el metabolismo de
Astemizol y Terfenadina,
aumentando las concentraciones
plasmticas de los
antihistamnicos aumentando los
efectos cardiotxicos de ellos:
ARRITMIAS
dr. g. poblete, f 2009 28
Omeprazol inhibe la
oxidacin de Diazepam,
aumentando los niveles
plasmticos de esta BZD y
sus efectos: sedacin
intensa, hipotensin, ataxia
(falta de control de
movimientos), trastornos GI,
retencin urinaria..
dr. g. poblete, f 2009 29
Isoniazida inhibe el
metabolismo de Fenitona,
elevando sus niveles
plasmticos, incrementado
sus efectos txicos a nivel
del SNC: nistagmo, confusin
mental, mareo, insomnio,
temblor, cefalea
dr. g. poblete, f 2009 30
Los frmacos anotados a continuacin
inhiben el citocromo CYP 3A 4, 5
AMIODARONA
AZITROMICINA
CIMETIDINA
CIPROFLOXACINO
CLARITROMICINA
DILTIAZEM
ERITROMICINA
KETOCONAZOLE
Por lo tanto si se administran concomitantemente con los frmacos
indicados en la primera lista, los efectos farmacolgicos de ellos,
aumentarn
6
dr. g. poblete, f 2009 31
Un paciente que toma
ALPRAZOLAM para controlar
su ansiedad, le prescriben
Azitromicina para controlar
una infeccin bacteriana
rebelde.
Qu efectos tendr?
dr. g. poblete, f 2009 32
CYP 1A2
AMITRIPTiLINA
CAFEINA
CLOMIPRAMINA
CLOZAPINA
CICLOBENZAPIRINA
ESTRADIOL
FLUVOXAMINE
HALOPERIDOL
IMIPRAMINE
NAPROXENO
ONDANSETRON
FENACETINA
ACETAMINOFEN
PROPRANOLOL
RILUZOLE
ROPIVACAINE
TACRINE
TEOFILINA
VERAPAMILO
WARFARINA
ZOLMITRIPTAN
Estos frmacos
son
metabolizados
por la CYP 1A2
dr. g. poblete, f 2009 33
CYP 2B6
Bupropion
CIclofosfamida
Efavirenz
Ifosfamide
Metadona
ALGUNOS FRMACOS METABOLIZADOS POR:
dr. g. poblete, f 2009 34
CYP 2C19
Inhibidores de la bomba de protones:
LANSOPRAZOLE,OMEPRAZOLE. PANTOPRAZOLE
Anti-epilepticos: DIAZEPAM, FENITOINA,
AMITRIPTILINA,CARISOPRODOL
CITALOPRAM,CLOMIPRAMINE
CICLOFOSPHAMIDE, HEXOBARBITAL
IMIPRAMINE ,INDOMETACINA
MOCLOBEMIDE
NELFINAVIR
NILUTAMIDE
PRIMIDONE
PROGESTERONE
PROGUANIL
PROPRANOLOL
WARFARINA
dr. g. poblete, f 2009 35
AINE: DICLOFENACO,IBUPROFENO,MELOXICAM, NAPROXENO,
PIROXICAM
HYPOGLIYCEMIANTES ORALES:
TOLBUTAMIDA
GLIPIZIDE
BLOQUEADORES DE ANGIOTENSINA II :
LOSARTAN
IRBESARTAN
OTROS:AMITRIPTYLINE
CELECOXIB
FLUOXETINA
FLUVASTATINA
FENITOINA
ROSIGLITAZONE
TAMOXIFEN
TORASEMIDE
WARFARINA
CYP
2 C 9
dr. g. poblete, f 2009 36
BETA BLOQUEADORES: CARVEDI LOL ,METOPROLOL
PROPAFENONE TI MOLOL
ANTI DEPRESI VOS:
AMI TRI PTI LI NA CLOMI PRAMI NA DESI PRAMI NA
I MI PRAMI NE PAROXETI NE
ANTI PSI COTI COS: HALOPERI DOL PERFENAZI NE RI SPERI DONA
TI ORI DAZI NA
OTROS: ALPRENOLOL, AMFETAMI NE BUFURALOL
CLORFENI RAMI NA
CLORPROMAZI NE, CODEI NE, DEBRI SOQUI NE, DEXFENFLURAMI NA
DEXTROMETHORFAN, FLUOXETI NE, FLUVOXAMI NE
LI DOCAI NE METOCLOPRAMI DE, METHOXYAMFETAMI NA
MEXI LETI NA, NORTRI PTI LI NA, MI NAPRI NE, ONDANSETRON
PERHEXI LI NE, FENACETI N, FENFORMI N, PROPRANOLOL
QUANOXAN, SPARTEI NE
TAMOXI FEN
TRAMADOL
VENLAFAXI NE
CYP 2 D 6
7
dr. g. poblete, f 2009 37
CYP 2E1
Anestsicos:
ENFLURANO
HALOTHANO
ISOFLURANO
METOXIFLURANO
SEVOFLURANE
OTROS:
ACETAMINOFEN
BENZENO
CLORZOXAZONE
ETANOL
N,N-DIMETHYL A
TEOFILINA
dr. g. poblete, f 2009 38
MACROLIDOS : CLARITROMICINA,ERITROMICINA
ANTI-ARRITMICOS: QUINIDINA
BENZODIAZEPINAS: ALPRAZOLAM ,DIAZEPAM, MIDAZOLAM.
TRIAZOLAM
IMMUNO MODULADORES: CICLOSPORINA TACROLIMUS
HIV ANTIVIRALES: INDINAVIR, NELFINAVIR, RITONAVIR,
SAQUINAVIR
PROCINETICOS: CISAPRIDA
ANTIHISTAMINICOS: ASTEMIZOL,
CLORFENIRAMINA,TERFENIDINA
BOLQUEADORES DE CANALES DE CALCIO :AMLODIPINO
,DILTIAZEM ,FELODIPINO, , NIFEDIPINO, NISOLDIPINO
NITRENDIPINO ,VERAPAMILO
CYP 3A 4 5,6,7
dr. g. poblete, f 2009 39
INHIBIDORES DE CITOCROMOS
1A2 2B6
AMIODARONA
CIMETIDINA
FLUOROQUINOLONF
LUVOXAMINE
FURAFILINE
INTERFERON
METHOXSALEN
MIBEFRADIL
TICLOPIDINA
TIOTEPA
TICLOPIDINE
dr. g. poblete, f 2009 40
2C19 2C9
CIMETIDINA
FELBAMATO
FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
INDOMETACINA
KETOCONAZOL
LANSOPRAZOL
OMEPRAZOL
PAROXETINA
PROBENICID
TICLOPIDINA
TOPIRAMATO
AMIODARONA
FLUCONAZOL
FLUVASTATINA
FLUVOXAMINA
ISONIAZIDA
LOVASTATINA
PAROXETINA
FENYLBUTAZONA
PROBENICID
SERTRALINA
SULFAMETOXAZOL
SULFAFENAZOLE
TENIPOSIDA
TRIMETROPRINA
ZAFIRLUKAST
INHIBIDORES DE CITOCROMOS
dr. g. poblete, f 2009 41
2D6 2E1
AMIODARONA
BUPROPRION
CELECOXIB
CLORPROMAZINE
CLORPHENIRAMINA
CIMETIDINA
CLOMIPRAMINA
COCAINA
DOXORUBICINA
FLUOXETINA
HALOFANTRINE
HALOPERIDOL
LEVOMEPROMAZINA
METOCLOPRAMIDA
METADONE
MIBEFRADIL
MOCLOBEMIDA
PAROXETINA
QUINIDINA
RANITIDINA
RITONAVIR
TERBINAFINA
DIHIOCARBAMATO
DISULFIRAM
INHIBIDORES DE CITOCROMOS
dr. g. poblete, f 2009 42
3A4,5,7
HIV ANTIVIRALES:
INDINAVIR
NELFINAVIR
RITONAVIR
SAQUINAVIR
OTROS
AMIODARONA
AZITROMYCINA
CIMETIDINA
CIPROFLOXACINO
CLARITROMYCINA
DIETIL- DITIOCARBAMATO
DILTIAZEM
ERITROMICINA
FLUCONAZOL
FLUVOXAMINA
GESTODENO
JUGO DE POMELO
ITRACONAZOL
KETOCONAZOL
MIFEPRISTONA
NEFAZODONA
NORFLOXACINO
NORFLUOXETINA
MIBEFRADIL
VERAPAMILO
INHIBIDORES DE CITOCROMOS
8
dr. g. poblete, f 2009 43
CYP 2C19
OMEPRAZOL
FENITOIINA
FENOBARBITAL
CIMETIDINA
FLUOXETINA
INDOMETACINA
KETOCONAZOL
CARBAMAZEPINA
PENTOBARBITAL
RIFAMPICINA
PREDNISONA
INHIB.
INDUCT.
dr. g. poblete, f 2009 44
DICLOFENACO
IBUPROFENO
PIROXICAM
TOLBUTAMIDA
LOSARTAN
TAMOXIFENO
CYP
2C9
AMIODARONA
LOVASTATINA
SERTRALINA
SULFAMETOZXAZOL
RIFAMPICINA
SECOBARBITAL
INHIB.
INDUC.
INDUCT.
dr. g. poblete, f 2009 45
CLARITROMICINA,ERITROMICINA,ALPRAZOLAM, MIDAZOLAM,
CISAPRIDA, CLORFENIRAMINA,TERFENADINA, NIFEDIPINO,
VERAPAMILO
CYP 3 A 4,5,6,7,
AMIODARONA,
AZITROMICINA,CIMETIDI-
NA, CIPROFLOXAZINO,
ERITROMICINA,KETOCO-
NAZOL, VERAPAMILO,
JUGO DE FRUTAS
BARBITURATOS,
CARBAMAZEPINA,GLUCO-
CORTOCOIDES,
FENOBARBITAL
FENITOINA
HIERBA DE SAN JUAN
INH.
INDUC.
dr. g. poblete, f 2009 46
dr. g. poblete, f 2009 47
INTERCACIONES DE AINES CON......
Frmaco Resultado
Hipoglicemiantes
orales
Aumenta efecto hipoglicemiante
Alcohol Riesgo sangrado gstrico
Antihipertensivos Disminuye efectos
antihipertensivos
Aines Riesgo sangrado gstrico
Glucocorticoides Riesgo de lcera
Anticidos Disminuye efecto del AINE
Anticoagulantes
orales
Riesgo de hemorragias
Penicilinas Aumenta efectos txico de ambos
Ac. valproico Riesgo de lcera
dr. g. poblete, f 2009 48
EFECTO DISULFIRAM; CLICOS Y NAUSEAS
9
dr. g. poblete, f 2009 49 dr. g. poblete, f 2009 50
dr. g. poblete, f 2009 51
.
rabdomiolisis se refiere a la
destruccin del msculo estriado
destruccin contenido intracelular al plasma
Rabdomiolisis=sndrome causado por injuria en el msculo esqueltico.
Liberacin del contenido de las clulas musculares (mioglobina, potasio,
fosfato, etc.) al plasma.
dr. g. poblete, f 2009 52
dr. g. poblete, f 2009 53 dr. g. poblete, f 2009 54
10
dr. g. poblete, f 2009 55 dr. g. poblete, f 2009 56
dr. g. poblete, f 2009 57
EJERCICIOS
1. CLOZAPINA + VERAPAMILO
2. DIAZEPAM + ALCOHOL
3. PREDNISONA + DIAZEPAM
4. PARACETAMOL + NIFEDIPINO
5. VERAPAMILO + ZUMO DE POMELO
6. OMEPRAZOL + METADONA
7. DIAZEPAM + ERITROMICINA
8. PARACETAMOL + ALCOHOL
9. AMITRIPTILINA + CARNE ASADA
10. CELECOXIB + AMITRIPTILINA
11. CLARITROMICINA + TABACO
12. AMIODARONA + QUINIDINA
13. FLUOEXETINA + SIMVASTATINA
14. AINE + ALCOHOL CRNICO
15. H. DE SAN JUAN OMEPRAZOL + LORATADINA
16. HALOPERIDOL + QUINIDINA + ALCOHOL
dr. g. poblete, f 2009 58
En las reacciones metablicas es necesario recordar las variaciones
genticas.
20% deficientes 3 a 5 % son
deficientes
CYP 2 C 18
Solo 1% son
deficientes
5 a 10% son
deficientes
CYP 2 D 6
5 a 10 % son
acetiladores
lentos
Un 50% de ellos
son acetiladores
lentos
Acetilacin
Asiticos Raza blanca Reaccin
metablica
dr. g. poblete, f 2009 59
GENES
Isoniacida, puede ser acetilada en forma lenta(
140-200 min) o acetilada rpidamente ( 45 58
min) por poblaciones genticamente distintas.
Los acetiladores lentos poseen poca N-
acetiltransferasa NAT 2 y los acetiladores
rpidos una gran cantidad de esa enzima.
Acetiladores rpidos: esquimales( 91%)
escandinavos( 82%)
israelitas( 87%)
japoneses ( 84%)
dr. g. poblete, f 2009 60
www.fda.gov/cder/guidance/clin3
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac
www.gentest com
www.imm.ki.sec/CYPalleles
medicine.iupui.edu/flockhart
mhc.com/Cytochromes