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Farmacologia do Pncreas Endcrino

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Aimee D. Shu, Martin G. Myers, Jr., e Steven E. Shoelson
Introduo
Caso
Bioqumica e Fisiologia
Anatomia do Pncreas
Homeostasia Energtica
Estado Ps-Prandial
Jejum
Insulina
Bioqumica
Secreo
Ao nos Tecidos-Alvo
Glucagon
Somatostatina
Peptdio Glucagon-Smile-1 (GLP-1)
Fisiopatologia
Diabetes Melito
Diabetes Tipo I
Diabetes Tipo II
Morbidade e Mortalidade
Hiperinsulinemia
Classes e Agentes Farmacolgicos
Terapia do Diabetes
Estratgias da Terapia
Inibidores da Absoro Intestinal de Glicose:
Inibidores da -Glicosidase
Reposio de Insulina: Insulina Exgena
Secretagogos da Insulina: Sufonilurias e Meglitinidas
Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e Biguanidas
Agonistas do GLP-1 e Compostos Mimticos
Terapia de Combinao
Terapia de Hiperinsulinemia
Glucagon como Agente Teraputico
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUO
Este captulo trata da fisiologia e da farmacologia dos hor-
mnios pancreticos insulina, glucagon e somatostatina. Como
o diabetes melito causado pela ausncia ou insuficincia
funcional de insulina constitui, clinicamente, a doena mais
comum desses eixos endcrinos, a maior parte deste cap-
tulo est dedicada fisiologia e farmacologia da insulina.
Os estudantes de medicina podero ter interesse em observar
que Charles Best, um estudante de quarto ano de medicina no
Canad, desempenhou um papel significativo na identificao
da insulina. Juntamente com seu mentor, Frederick Banting,
Best isolou um extrato pancretico de ces capaz de reduzir o
nvel de glicemia em ces e seres humanos diabticos. Embora
o Prmio Nobel de medicina ou fisiologia de 1923 tenha sido
conjuntamente outorgado ao cirurgio Frederick Banting e ao
fisiologista J. J. R. MacLeod, Banting compartilhou o seu pr-
mio com Best.
n Caso
Em seu checkup anual, a Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de
fadiga e mico freqente (poliria), mesmo noite. Relata tambm
que est ingerindo grandes quantidades de gua (polidipsia) para
saciar a sede. Embora esses sintomas j estejam ocorrendo h
algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade
em lembrar com preciso o momento exato de seu incio. Nega
outros sintomas urinrios, como dor durante a mico, presena
de sangue na urina, gotejamento e incontinncia. A histria clnica
pregressa notvel pela hiperlipidemia de 10 anos de durao.
Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no incio da
sexta dcada de vida.
Ao exame fsico, a Sra. S est moderadamente obesa, porm com
aparncia normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presena de
glicose na urina, porm as protenas e cetonas esto ausentes. O
exame de sangue revela nveis elevados de glicose (240 mg/dL),
aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nvel de HbA1c, uma
medida da glicose ligada de modo covalente hemoglobina, de
9,2%. O mdico explica Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo
II. Nessa doena, o corpo no consegue responder normalmente
insulina (resistncia insulina) e incapaz de produzir uma quanti-
dade de insulina suficiente para superar essa resistncia.
O mdico discute com a Sra. S a importncia de diminuir a
ingesto de calorias e aumentar os exerccios fsicos para melhorar
o estado metablico. O mdico tambm prescreve metformina
(uma biguanida) para o diabetes.
QUESTES
n 1. Quais as aes celulares e moleculares da insulina?
n 2. Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o
diabetes melito Tipo I difere do diabetes melito Tipo II?
494 Captulo Vinte e Nove
n 3. O que os nveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o
diabetes da Sra. S? Existem circunstncias nas quais um dos
parmetros pode estar elevado, enquanto outro pode estar
normal?
n 4. Alm de aliviar a poliria e a polidipsia, por que importante
controlar o diabetes da Sra. S (isto , quais as complicaes
agudas e crnicas que podem surgir)?
n 5. Quais os mecanismos de ao dos vrios agentes farmaco-
lgicos utilizados no tratamento do diabetes: inibidores da
-glicosidase, sulfonilurias, meglitinidas, tiazolidinedionas,
biguanidas e compostos mimticos do GLP-1? A metformina
constitui um tratamento apropriado para a Sra. S?
BIOQUMICA E FISIOLOGIA
ANATOMIA DO PNCREAS
O pncreas um rgo glandular que contm tecido tanto ex-
crino quanto endcrino. A poro excrina que constitui
99% da massa pancretica secreta bicarbonato e enzimas
digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do
tecido excrino, encontram-se pequenas ilhas de tecido end-
crino que secretam hormnios diretamente no sangue e cujo
nmero atinge quase um milho. Essas minsculas glndulas
endcrinas, coletivamente denominadas ilhotas de Langer-
hans, incluem vrios tipos celulares diferentes, que secretam
hormnios diferentes. As clulas liberam glucagon; as clu-
las liberam insulina; as clulas liberam somatostatina e
gastrina; e as clulas PP liberam polipeptdio pancretico.
HOMEOSTASIA ENERGTICA
O armazenamento de nutrientes para posterior liberao na cir-
culao permite que a vida prossiga na ausncia de ingesto
contnua de alimentos. A insulina e o glucagon constituem os
principais hormnios envolvidos no controle da captao, uti-
lizao, armazenamento e liberao desses nutrientes. A insu-
lina promove a captao e o armazenamento da glicose e de
outras pequenas molculas que contm energia. Os hormnios
contra-reguladores glucagon, catecolaminas (isto ,
norepinefrina e epinefrina do sistema nervoso simptico e da
medula supra-renal), glicocorticides (isto , cortisol do cr-
tex da supra-renal) e hormnio do crescimento (da hipfise)
antagonizam a ao da insulina e promovem a liberao de
nutrientes (ver Quadro 29.1). O nvel de glicemia facilmente
medido e proporciona uma orientao acurada sobre o equilbrio
da insulina e dos hormnios contra-reguladores. Esse equil-
brio normalmente mantm os nveis de glicose dentro de uma
faixa estreita (70120 mg/dL), independentemente da ingesto
recente de alimentos. A hipoglicemia perigosa, visto que os
rgos do corpo particularmente o crebro dependem de
um suprimento constante de glicose para o seu funcionamento
apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia crnica txica
para numerosas clulas e tecidos.
O hormnio leptina recm-identificado regula o balano
energtico a longo prazo e a resposta neuroendcrina ao arma-
zenamento de energia. A leptina secretada pelos adipcitos, e
a sua concentrao no plasma proporcional massa total de
gordura. Por conseguinte, a leptina sinaliza ao sistema nervoso
central a quantidade de energia na forma de tecido adiposo
que armazenada no corpo. A leptina promove a anorexia
QUADRO 29.1 Efeitos de Hormnios Selecionados sobre a Homeostasia Energtica
HORMNIO FONTE TECIDOS-ALVO AO
Glucagon Clula (pncreas) Fgado (tecido adiposo,
msculo esqueltico)
Promove a glicogenlise e a gliconeognese no fgado
Insulina Clula (pncreas) Fgado (tecido adiposo,
msculo esqueltico)
Promove a captao de glicose, de aminocidos e de
cidos graxos do sangue para o interior das clulas, onde
so armazenados na forma de glicognio, protenas e
triglicerdios
Somatostatina Clula (pncreas)
Trato GI
Hipotlamo
Outras clulas das ilhotas,
trato GI, crebro e hipfise
Diminui a liberao de insulina e de glucagon
Diminui a motilidade do trato GI e a liberao de
hormnios
Diminui a secreo de hormnio do crescimento
Epinefrina Medula da supra-renal Numerosos Promove a glicogenlise no fgado
Lipoltica atravs da ativao da lipase sensvel a hormnio
Cortisol Crtex da supra-renal Numerosos Antagoniza a ao da insulina nos tecidos-alvo
Promove a gliconeognese no fgado e a degradao da
protena no msculo
GLP-1 leo Pncreas endcrino,
estmago, crebro, corao
Aumenta a massa de clulas e a secreo de insulina
Retarda o esvaziamento gstrico
Diminui a ingesto de alimento e a secreo de glucagon
Leptina Adipcitos SNC (hipotlamo
basomedial)
Sinaliza a suficincia das reservas de energia do corpo,
diminui a ingesto de alimentos, permite funes
neuroendcrinas que consomem energia
Do ponto de vista fisiolgico, a insulina e o glucagon constituem os dois hormnios mais importantes que controlam a homeostasia da glicose. A insulina promove
o armazenamento de energia nos tecidos-alvo. O glucagon, a epinefrina, o cortisol e o hormnio do crescimentoos hormnios contra-reguladoresatuam
no sentido de elevar o nvel de glicemia e, portanto, reverter os efeitos da insulina. Ao atuar como sensor de gordura, a leptina sinaliza as reservas corporais
totais de energia e regula o balano energtico a longo prazo. GI, gastrintestinal; GLP-1, peptdio glucagon-smile-1.
Farmacologia do Pncreas Endcrino 495
(diminuio do apetite) e permite ao sistema endcrino desem-
penhar funes que consomem energia, como crescimento,
reproduo e manuteno de uma alta intensidade de metabo-
lismo. Alternativamente, a ausncia de leptina nos estados de
inanio resulta em aumento do apetite e comprometimento das
funes que consomem energia.
Estado Ps-Prandial
Depois de uma refeio, os carboidratos complexos so decom-
postos a monossacardios (por exemplo, glicose, galactose e
frutose) na luz do trato GI e transportados nas clulas epiteliais
GI por uma combinao de transportadores ativos e passivos
da membrana apical. A seguir, os acares so transferidos por
transportadores da membrana basal do citosol das clulas epite-
liais para os espaos intercelulares, a partir dos quais os acares
prosseguem nos capilares. Quando a glicose no sangue cap-
tada pelas clulas do pncreas, as clulas liberam insulina nos
ca pilares, que acabam drenando na veia porta. Por conseguinte, o
fgado recebe as maiores concentraes de insulina, juntamente
com os nutrientes que foram absorvidos do trato digestrio. O
fgado e os outros tecidos de armazenamento de energia, como
o msculo esqueltico e o tecido adiposo, constituem os princi-
pais alvos teciduais da insulina (Fig. 29.1). As aes locais da
insulina nas ilhotas de Langerhans tambm suprimem a secreo
de glucagon pelas clulas pancreticas.
Carboidratos
complexos
da dieta
Glicosidases
Inibidores da
-glicosidase
Trato GI
Outros tecidos Sangue
Metabolismo
Glicose
Glicose
(do trato GI
e do fgado)
Para os tecidos Para os tecidos
Insulina endgena
(das clulas ) ou
Insulina exgena
Tiazolidinedionas
Clula adiposa
Glicose Triglicerdios
PPAR
Insulina
Clula muscular
Glicose Glicognio
Sulfonilurias,
meglitinidas
Diazxido
Glicose Metabolismo
Clula
ATP
Secreo
de insulina
Clula heptica
Glicose Glicognio
Glucagon Glicose
Gliconeognese
Biguanidas
Insulina Insulina
Fig. 29.1 Regulao fisiolgica e farmacolgica da homeostasia da glicose. Os carboidratos complexos da dieta so degradados a acares simples no
trato GI, sob a ao de glicosidases. A seguir, os acares simples so absorvidos pelas clulas epiteliais GI e transportados no sangue. A glicose no sangue
captada por todos os tecidos metabolicamente ativos do corpo. Nas clulas do pncreas, o metabolismo da glicose aumenta os nveis de ATP citoslico, que
estimula a secreo de insulina. Em seguida, a insulina atua sobre receptores de insulina na membrana plasmtica dos tecidos-alvo (msculo, tecido adiposo,
fgado), aumentando a captao de glicose e o seu armazenamento na forma de glicognio ou triglicerdios. A glicose tambm captada por outras clulas e
tecidos para suprir o metabolismo. Nas clulas musculares, a insulina promove o armazenamento da glicose sob a forma de glicognio. Nas clulas adiposas,
a insulina promove a converso da glicose em triglicerdios. O receptor ativado pelo proliferador peroxissmico (PPAR) tambm promove a converso da
glicose em triglicerdios nas clulas adiposas. Nas clulas hepticas, a insulina promove o armazenamento da glicose sob a forma de glicognio. O glucagon
promove tanto a gliconeognese quanto a converso do glicognio em glicose; a glicose gerada pela gliconeognese ou a partir do glicognio transportada
da clula heptica para o sangue. Observe que a glicose proveniente dos carboidratos complexos da dieta e a insulina secretada pelas clulas do pncreas
chegam ao fgado em altas concentraes atravs da circulao porta (no ilustrada). As intervenes farmacolgicas que diminuem os nveis de glicemia
incluem: inibio das -glicosidases intestinais; administrao de insulina exgena; uso de sulfonilurias ou meglitinidas para aumentar a secreo de insulina
pelas clulas ; e uso de biguanidas ou tiazolidinedionas para aumentar a ao da insulina no fgado e nas clulas adiposas, respectivamente. Os compostos
mimticos do GLP-1 diminuem os nveis de glicemia atravs de vrios mecanismos complementares (no indicados). O diazxido inibe a secreo de insulina
pelas clulas do pncreas.
496 Captulo Vinte e Nove
Jejum
medida que a concentrao plasmtica de glicose diminui,
as clulas do pncreas passam a liberar quantidades crescen-
tes de glucagon, enquanto as clulas secretam quantidades
decrescentes de insulina. Ao contrrio da insulina, que promove
a captao celular da glicose no estado ps-prandial, o glucagon
mobiliza a glicose do fgado ao estimular a gliconeognese e
a glicogenlise. medida que o jejum prossegue, os nveis de
catecolaminas e de glicocorticides tambm aumentam, pro-
movendo a liberao de cidos graxos do tecido adiposo e a
degradao das protenas a aminocidos no msculo.
INSULINA
Bioqumica
A insulina uma protena de 51 aminocidos, constituda por
duas cadeias peptdicas ligadas por duas pontes dissulfeto.
Seu nome provm do latim insula (que significa ilha, refe-
rindo-se s ilhotas de Langerhans. O pncreas humano contm
aproximadamente 8 mg de insulina, dos quais 0,5 a 1,0 mg
so secretados diariamente (e substitudos atravs da sntese
contnua do hormnio). A insulina inicialmente sintetizada
nas clulas do pncreas na forma de pr-pr-insulina, que
clivada a pr-insulina e, a seguir, processada em insulina e
peptdio de conexo (C) livre (Fig. 29.2).
Secreo
As clulas do pncreas em repouso suspendem a secreo de
insulina, que pr-formada e armazenada em vesculas secre-
toras logo abaixo da membrana plasmtica. A baixa taxa basal
de secreo de insulina aumenta drasticamente com a exposio
das clulas glicose. O metabolismo da glicose aumenta a rela-
o ATP/ADP intracelular, que estimula a secreo de insulina
(ver adiante).
A glicose plasmtica difunde-se ao longo de seu gradiente de
concentrao para o interior da clula , atravs de um trans-
portador especfico da membrana plasmtica, o GLUT2. Na
presena de nveis plasmticos elevados de glicose (por exem-
plo, no estado ps-prandial), uma maior quantidade de glicose
sofre difuso na clula, onde fosforilada a glicose-6-fosfato
pela hexocinase, seguindo, portanto, pela via glicoltica. Atra-
vs da gliclise e do ciclo do cido ctrico, o metabolismo da
glicose gera ATP e aumenta a relao ATP/ADP na clula . A
relao ATP/ADP modula a atividade de um canal de K
+
sen-
svel ao ATP (canal de K
+
/ATP) que atravessa a membrana.
Quando aberto, esse canal hiperpolariza a clula permitindo um
efluxo de K
+
e impulsionando o potencial de membrana para o
potencial de Nernst para o K
+
; quando fechado, a clula sofre
despolarizao. Como o ATP inibe o canal, enquanto o ADP o
ativa, a presena de uma elevada relao ATP/ADP intracelu-
lar determina o fechamento do canal de K
+
/ATP. A conseqente
despolarizao da clula ativa os canais de Ca
2+
regulados por
voltagem, que medeiam o influxo de Ca
2+
extracelular. O aumen-
to do [Ca
2+
] intracelular estimula a exocitose das vesculas que
contm insulina. Em contrapartida, em condies de concentra-
es relativamente baixas de glicose extracelular (por exemplo,
em jejum), a clula apresenta uma baixa relao ATP/ADP.
Nessa situao, os canais de K
+
/ATP permanecem abertos, e a
clula mantida em um estado hiperpolarizado, que impede
o influxo de Ca
2+
e a secreo de insulina (Fig. 29.3).
NH
2
Stio de
clivagem
dipeptdico
Stio de
clivagem
dipeptdico
COOH
Pr-insulina
Cys
Cys
Cys
Asn
Cys
Cys
Cys
Arg
Arg Arg
Lys
Lys
Pro
Inverso na
insulina lispro
Substituio
por glicina na
insulina glargina
Dois resduos
adicionais de arginina
na insulina glargina
NH
2
NH
2
NH
2
COOH
COOH
COOH
Insulina
Cadeia B Cadeia A
Peptdio C
Cys
Cys
Asn
Cys
Cys
Cys
Cys
Lys
Pro
Fig. 29.2 Processamento da insulina humana. A pr-pr-insulina
sintetizada e exportada no retculo endoplasmtico, onde o peptdio
de sinalizao (no ilustrado) clivado, gerando a pr-insulina (painel
superior). As pontes de dissulfeto intramoleculares (cyscys) ajudam no
dobramento correto da pr-insulina. A pr-insulina transportada para
vesculas secretoras, onde convertases do pr-hormnio atuam sobre stios
de clivagem dipeptdicos na pr-insulina (boxes), produzindo insulina e
peptdio de conexo (C). Duas pontes de dissulfeto ajudam a manter as
cadeias A e B da insulina unidas. A insulina e o peptdio C so secretados
pela clula do pncreas (painel inferior). Na lispro, uma insulina
artificial desenvolvida para sofrer absoro mais rpida aps a sua injeo,
h transposio de um resduo de prolina e de lisina na extremidade
terminal COOH da cadeia B da insulina; essa pequena alterao no afeta
a capacidade da molcula de ligar-se ao receptor de insulina ou de mediar
a ao da insulina. Na insulina glargina, uma asparagina da cadeia A
substituda por glicina, e so acrescentadas duas argininas extremidade
terminal COOH da cadeia B. Essas modificaes retardam a absoro da
insulina glargina em relao insulina regular.
Farmacologia do Pncreas Endcrino 497
Os canais de K
+
/ATP so estruturas octamricas que contm
4 subunidades de Kir6.x e 4 subunidades de SURx, onde x
indica uma de vrias isoformas. O tetrmero Kir6.x forma o
poro do canal de K
+
/ATP, enquanto as molculas SUR asso-
ciadas regulam a sensibilidade do canal ao ADP e a agentes
farmacolgicos. Ambas as subunidades Kir e SUR precisam ser
expressas para insero de um canal funcional na membrana
plasmtica. O canal da clula do pncreas composto de
subunidades Kir6.2 e SUR1. Os canais de K
+
/ATP constitu-
dos de isoformas Kir6.2 e SUR1 tambm so expressos em
alguns neurnios, enquanto os canais encontrados no msculo
cardaco e no msculo liso expressam isoformas SUR2. Alm
disso, alguns canais das clulas musculares lisas contm Kir6.1
em lugar de Kir6.2. A ocorrncia de mutaes em Kir6.2 ou
SUR1 pode resultar em hipoglicemia hiperinsulinmica, visto
que a clula continuamente despolarizada na ausncia de
atividade do canal K
+
/ATP. No futuro, a elucidao dos meca-
nismos que regulam a expresso tecidual especfica das dife-
rentes isoformas Kir6 e SUR poder levar ao desenvolvimento
de agentes farmacolgicos mais especficos para o tratamento
do diabetes melito Tipo II.
Kir6.2 liga-se diretamente ao ATP (embora os modelos de
ligao de nucleotdios relevantes no tenham sido identifica-
dos), e essa ligao do ATP inibe a condutncia de K
+
do canal.
SUR1 aumenta a sensibilidade do canal Kir6.2 ao ATP; SUR1
tambm confere sensibilidade do canal ao ADP e maioria
dos frmacos que regulam a atividade do canal de K
+
/ATP.
SUR1 contm duas dobras de ligao de nucleotdios que coor-
denam o ADP complexado com Mg
2+
(Mg
2+
-ADP). A ligao
Mg
2+
-ADP a SUR1 ativa o canal e, portanto, inibe a ligao de
insulina quando a relao ATP/ADP est baixa.
Alm da glicose plasmtica, os estimuladores da liberao
de insulina incluem diversas substncias energticas que atu-
am no sentido de aumentar a relao ATP/ADP intracelular,
incluindo alguns acares diferentes da glicose, aminocidos
e cidos graxos. A atividade do sistema nervoso parassimpti-
co e os hormnios GI, o peptdio glucagon-smile-1 (GLP-1)
e o polipeptdio insulinotrpico dependente de glicose (GIP)
tambm diminuem a atividade do canal de K
+
/ATP (e, con-
seqentemente, estimulam a secreo de insulina) atravs de
vias mediadas pela protena G. A exposio das clulas a
nutrientes promove no apenas a secreo de insulina, como
tambm a sua transcrio, traduo, processamento e acondi-
cionamento.
Ao nos Tecidos-Alvo
A insulina liga-se a receptores presentes na superfcie das clu-
las alvo. Apesar de praticamente todos os tecidos expressarem
receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia
(fgado, msculo e tecido adiposo) expressam nveis muitos
mais elevados de receptores de insulina e, por conseguinte,
constituem os principais tecidos-alvo da insulina. O recep-
tor de insulina (Fig. 29.4) uma glicoprotena constituda
por quatro subunidades ligadas por dissulfeto, incluindo duas
su bunidades extracelulares e duas subunidades . Cada uma
das subunidades composta de um curto domnio extracelu-
lar, um domnio transmembrana e uma cauda intracelular que
contm um domnio de tirosinocinase. A ligao da insulina
poro extracelular do receptor de insulina ativa a tirosinoci-
nase intracelular, resultando em autofosforilao da tirosina
na subunidade adjacente e em fosforilao de vrias outras
protenas intracelulares entre as quais as mais importantes
so as protenas-substrato do receptor de insulina (prote-
nas-IRS). As protenas-IRS com tirosina fosforilada recrutam
uma variedade de segundos mensageiros proticos, que contm
domnios de homologia 2 src (SH2) de ligao de fosfotirosina.
A fosfatidilinositol 3-cinase (PI3-cinase) Tipo IA um desses
segundos mensageiros proticos que parecem ser importantes
em muitos aspectos da ao da insulina.
Embora os detalhes que ligam esses segundos mensageiros
dos receptores de insulina aos efeitos metablicos da insulina
ainda continuem sendo objeto de pesquisa, os efeitos metab-
licos da ao da insulina j esto bem estabelecidos: a insulina
Vesculas
de insulina
Ca
2+
Influxo de Ca
2+
Glicose
Transportador
de GLUT2
Canal de
K
+
/ATP
ATP
Inibidores
Sulfoniluria/
meglitinida
SUR1 Kir6.2
Ativadores
Mg
2+
-ADP
Diazxido
ADP
Metabolismo
ATP
Secreo
de insulina
Clula do pncreas
Despolarizao
da membrana
Condutncia do K
+
Fig. 29.3 Regulao fisiolgica e farmacolgica da liberao de insulina
pelas clulas do pncreas. No estado basal, a membrana plasmtica
da clula encontra-se hiperpolarizada, e a taxa de secreo de insulina
da clula baixa. A glicose, quando presente, penetra na clula atravs de
transportadores GLUT2 na membrana plasmtica e metabolizada, gerando
ATP intracelular. O ATP liga-se ao canal de K
+
/ATP da membrana plasmtica,
inibindo-o. A inibio do canal de K
+
/ATP diminui a condutncia de K
+
da
membrana plasmtica; a conseqente despolarizao da membrana ativa os
canais de Ca
2+
regulados por voltagem e, portanto, estimula o influxo de Ca
2+
.
O Ca
2+
medeia a fuso das vesculas secretoras que contm insulina com a
membrana plasmtica, resultando em secreo da insulina. O canal de K
+
/ATP,
um octmero composto das subunidades Kir6.2 e SUR1, constitui o alvo de
diversos reguladores fisiolgicos e farmacolgicos. O ATP liga-se a Kir6.2 e
inibe essa subunidade, enquanto as sulfonilurias e as meglitinidas ligam-
se a SUR1, inibindo-a; todos esses trs agentes promovem a secreo de
insulina. O composto mimtico do GLP-1, exenatida, que atua como agonista
nos receptores de GLP-1 acoplados protena G na membrana plasmtica da
clula pancretica, tambm estimula a secreo de insulina dependente de
glicose. Essa ao da exenatida parece ser mediada por um aumento do AMP
cclico intracelular e pode envolver um efeito indireto sobre o canal de K
+
/ATP
(no ilustrado). O Mg
2+
-ADP e o diazxido ligam-se subunidade SUR1 e a
ativam, inibindo, assim, a secreo de insulina. (Para maior clareza, apenas
quatro das oito subunidades do canal de K
+
/ATP esto ilustradas.)
498 Captulo Vinte e Nove
constitui o hormnio anablico (de armazenamento de energia)
clssico (Fig. 29.1). No fgado, a insulina aumenta a atividade
da glicocinase, mediando, dessa maneira, a fosforilao e o
seqestro da glicose nos hepatcitos. Esse suprimento aumen-
tado de glicose nos hepatcitos fornece a energia necessria
para a sntese de glicognio, a gliclise e a sntese de cidos
graxos. A ativao das glicognio e cido graxo sintases pela
insulina e a inibio da glicognio fosforilase e das enzimas
gliconeognicas combinam-se para intensificar ainda mais os
processos anablicos.
No msculo esqueltico e no tecido adiposo, a insulina esti-
mula a translocao do transportador de glicose responsivo
insulina, GLUT4, das vesculas intracelulares para a superfcie
celular. Por sua vez, a translocao do GLUT4 facilita o movi-
mento de glicose para o interior das clulas. No msculo, a
insulina tambm aumenta a captao de aminocidos, estimula
o mecanismo de sntese de protenas ribossmicas e promove a
atividade da glicognio sintase e o armazenamento subseqente
do glicognio. No tecido adiposo, a insulina promove a expres-
so da lipoprotena lipase, que hidrolisa os triglicerdios a partir
das lipoprotenas circulantes para captao nos adipcitos. Uma
vez no interior da clula adiposa, a glicose e os cidos graxos
so armazenados predominantemente na forma de triglicerdios.
Esse processo potencializado pela ativao de outras enzimas
lipognicas, incluindo piruvato cinase, piruvato desidrogenase,
acetil-CoA carboxilase e glicerol fosfato aciltransferase, bem
como pela desativao da lipase sensvel ao hormnio, que
degrada os triglicerdios. A insulina rapidamente degradada
por enzimas, denominadas insulinases, no fgado e no rim; sua
meia-vida circulante de 6 minutos.
GLUCAGON
O glucagon um polipeptdio de cadeia simples de 29 ami-
nocidos um hormnio catablico (de liberao de ener-
gia), secretado pelas clulas do pncreas. Quando os nveis
plasmticos de glicose esto baixos, o glucagon mobiliza a
glicose, a gordura e a protena dos locais de armazenamento
para uso como fontes de energia. Alm dos baixos nveis de
glicose e dos nveis elevados de insulina, os estmulos para
a secreo de glucagon incluem a atividade do sistema ner-
voso simptico, o estresse, o exerccio e a presena de nveis
plasmticos elevados de aminocidos (visto que estes ltimos
indicam um estado de inanio). A ligao do glucagon a seu
receptor acoplado protena G na membrana plasmtica das
clulas-alvo aumenta o cAMP intracelular e ativa a proteino-
cinase A, uma serina/treonina cinase. O principal local de
ao do glucagon o fgado, onde promove a glicogenlise
e a gliconeognese (Fig. 29.1). O glucagon tambm promove
a liplise no tecido adiposo. O fgado e os rins degradam o
glucagon; semelhana da insulina, a sua meia-vida circu-
lante de cerca de 6 minutos.
SOMATOSTATINA
A somatostatina um peptdio de 14 aminocidos pro-
duzida em mltiplos locais, incluindo clulas do pncreas,
trato gastrintestinal e hipotlamo. A somatostatina exerce vrios
efeitos inibitrios. Em primeiro lugar, diminui a secreo tanto
da insulina quanto do glucagon. Em segundo lugar, inibe a
motilidade do trato GI. Em terceiro lugar, inibe a secreo
do hormnio tireoestimulante, do hormnio do crescimento
e de diversos hormnios GI. Os estmulos para a liberao
de somatostatina assemelham-se queles para a liberao de
insulina: nveis plasmticos elevados de glicose, aminocidos
e cidos graxos. A liberao local de somatostatina permite ao
hormnio atuar de modo parcrino. A meia-vida circulante da
somatostatina de apenas 2 minutos.
PEPTDIO GLUCAGON-SMILE-1 (GLP-1)
O peptdio glucagon-smile-1 (GLP-1, glucagon-like pep-
tide-1) um hormnio produzido primariamente nas clulas
enteroendcrinas (clulas L) da parte distal do intestino del-
gado (leo). O GLP-1 codificado pelo gene do glucagon;
o pr-glucagon alternativamente processado em glucagon
nas clulas do pncreas ou em GLP-1 e outros peptdios
nas clulas L intestinais. As formas bioativas do GLP-1 tm
um comprimento de 29 ou 30 aminocidos. O GLP-1 libe-
rado das clulas L durante a absoro de nutrientes no trato
GI. GLP-1 exerce uma variedade de efeitos fisiolgicos em
vrios tecidos-alvo diferentes. No pncreas, o GLP-1 aumenta
a secreo de insulina e suprime a do glucagon. O GLP-1
atua no estmago, retardando o esvaziamento gstrico; alm
disso, diminui o apetite atravs de sua ao no hipotlamo.
O GLP-1 possui meia-vida curta na circulao (12 minutos),
devido sua degradao enzimtica pela dipeptidil peptidase
IV (DPP-IV).
P P
P P
Mitognese Sntese
de protenas
Sntese
de glicognio
Insulina
GLUT4
Transporte
da glicose
GLUT4
Translocao
Receptor de insulina
Glicose
Glicose
Shc
Grb-2
SOS
Protenas IRS
Grb-2 SHP-2
?
SOS
p85 p110
PI3-cinase
Glicose-6-
fosfato
Hexocinase
Metabolismo/
armazenamento
Fig. 29.4 Efeitos distais da ativao dos receptores de insulina. O receptor
de insulina um heterotetrmero de superfcie celular, composto por duas
subunidades e duas subunidades . As subunidades so totalmente
extracelulares, enquanto as subunidades contm domnios extracelular,
transmembrana e intracelular. A ligao da insulina poro extracelular
do receptor ativa domnios de tirosinocinase nas regies intracelulares das
subunidades . Esses domnios de tirosinocinase medeiam a autofosforilao
do receptor (na verdade, cada subunidade fosforila a outra) e a fosforilao
da tirosina de substratos proticos citoplasmticos, incluindo Shc e protenas-
substrato do receptor de insulina (IRS). A Shc fosforilada promove a mitognese.
As protenas IRS fosforiladas interagem com muitas outras protenas de
sinalizao (Grb-2, SHP-2, p85 e p110), produzindo alteraes na funo
celular. A interao de IRS com p85 e p110 recruta a fosfatidilinositol 3-
cinase (PI3-cinase). A PI3-cinase ativa cascatas de sinalizao que controlam
numerosos aspectos da ao celular da insulina, incluindo transporte de glicose
(atravs da translocao dos transportadores de glicose GLUT4 para a superfcie
celular), a sntese de protenas e a sntese de glicognio. A glicose que penetra
na clula sofre rpida fosforilao pela hexocinase e, subseqentemente,
utilizada para metabolismo ou armazenada na clula, sob a forma de glicognio
ou triglicerdios.
Farmacologia do Pncreas Endcrino 499
FISIOPATOLOGIA
DIABETES MELITO
J no ano 200 d.C., o mdico grego Areteu observou que certos
pacientes tinham sede insacivel e mico excessiva. Deu a
essa doena o nome de diabetes, cujo significado, em grego,
sifo ou que passa atravs de. Posteriormente, os mdi-
cos acrescentaram mellitus (do latim, melado, doce) ao
nome da doena aps verificarem que os pacientes diabticos
produziam uma urina contendo acar. A designao diabetes
mellitus tambm diferencia essa doena do diabetes insipidus
(ver Cap. 25), em que a desregulao da resposta ao hormnio
antidiurtico (ADH) inibe a reabsoro de gua nos ductos
coletores do nfron, resultando na produo de quantidades
copiosas de urina diluda.
A sndrome do diabetes melito resulta de um grupo hete-
rogneo de distrbios metablicos caracterizados por hiper-
glicemia (Quadro 29.2). A hiperglicemia pode resultar de uma
ausncia absoluta de insulina [diabetes melito Tipo I, tambm
denominado diabetes melito insulino-dependente (DMID) ou
diabetes de incio juvenil] ou de uma insuficincia relativa
de produo de insulina na presena de resistncia insulina
[diabetes melito Tipo II, tambm denominado diabetes melito
no-insulino-dependente (DMNID) ou diabetes de incio no
adulto].
Diabetes Tipo I
O diabetes melito Tipo I, que responsvel por 5 a 10% dos
casos nos Estados Unidos, resulta da destruio auto-imune
das clulas no pncreas. Na ausncia de clulas , a insulina
no sintetizada nem liberada, e a concentrao de insulina
circulante aproxima-se de zero. Na ausncia de insulina, os
tecidos sensveis insulina no conseguem captar e arma-
zenar glicose, aminocidos e lipdios, at mesmo na presena
de nveis plasmticos circulantes elevados dessas substncias
energticas. A ao dos hormnios contra-reguladores, sem
qualquer oposio, induz uma resposta semelhante inanio
pelas clulas e tecidos do corpo. Assim, a glicogenlise e a
gliconeognese prosseguem sem qualquer regulao no fgado,
liberando glicose na circulao, mesmo quando os nveis de
glicemia esto elevados. O tecido muscular degrada as prote-
nas e libera aminocidos, que so transportados at o fgado
como substncias energticas para a gliconeognese. No tecido
adiposo, os triglicerdios tambm so degradados e liberados
na circulao. Alm disso, o fgado efetua a degradao de
cidos graxos para uso como substncias gliconeognicas e
para exportao na forma de corpos cetnicos, passveis de
serem utilizados pelo crebro como combustvel. Essas cetonas
consistem em -hidroxibutirato e acetoacetato. A presena de
concentraes excessivamente altas desses cidos pode causar
depleo do bicarbonato srico, resultando finalmente em um
estado de acidose metablica, denominada cetoacidose diab-
tica (CAD). A CAD uma emergncia mdica grave e poten-
cialmente fatal, que exige tratamento agressivo imediato.
Nos pacientes diabticos, os nveis de glicemia ultrapassam
a capacidade do rim de reabsorver a glicose a partir do filtrado
glomerular, e a glicose que permanece na urina produz diu-
rese osmtica, bem como urina adocicada. Esse fenmeno
provoca a poliria e subseqente polidipsia apresentadas por
muitos pacientes diabticos. Apesar de o apetite ser estimulado
resultando em fome excessiva ou polifagia , os pacientes
perdem peso, visto que os nutrientes da dieta no podem ser
armazenados.
QUADRO 29.2 Diabetes Melito Tipo I e Tipo II
TIPO I TIPO II
Etiologia Destruio auto-imune das clulas do
pncreas
Resistncia insulina, com funo
inadequada das clulas para compensao
Nveis de insulina Ausentes ou insignificantes Tipicamente mais altos do que o normal
Ao da insulina Ausente ou insignificante Diminuda
Resistncia insulina No como parte da sndrome, embora possa
estar presente (por exemplo, em pacientes
obesos)
Sim
Idade de incio Tipicamente <30 anos de idade Tipicamente >40 anos de idade
Complicaes agudas Cetoacidose
Consuno
Hiperglicemia (podendo resultar em
convulses e coma hiperosmticos)
Complicaes crnicas Neuropatia
Retinopatia
Nefropatia
Doena vascular perifrica
Coronariopatia
Iguais s do Tipo I
Intervenes farmacolgicas Insulina Dispe-se de vrias classes de frmacos,
incluindo insulina se outras formas de
terapia no tiverem sucesso
Tanto o diabetes melito Tipo I quanto o Tipo II esto associados a nveis elevados de glicemia, porm as duas doenas resultam de vias fisiopatolgicas
distintas. No diabetes melito Tipo I, observa-se uma ausncia absoluta de insulina secundria destruio auto-imune das clulas do pncreas. A etiologia do
diabetes Tipo II no est to bem elucidada, mas parece envolver uma reduo da sensibilidade insulina e um nvel inadequado de produo compensatria
de insulina pelas clulas do pncreas. Embora tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II tenham complicaes agudas diferentes (ver o texto), compartilham
complicaes crnicas semelhantes. A insulina constitui a interveno farmacolgica primria para o diabetes Tipo I, enquanto o diabetes Tipo II pode ser
tratado com diversos frmacos diferentes.
500 Captulo Vinte e Nove
O incio da doena clnica no diabetes Tipo I habitualmente
sbito e, com freqncia, ocorre na infncia ou na adolescncia.
A destruio efetiva das clulas ocorre de modo gradual,
porm as clulas remanescentes so capazes de proporcionar
uma quantidade suficiente de insulina at que aproximadamente
85% da populao total de clulas seja destruda, resultando
no incio sbito dos sintomas. Como 15% das clulas ainda
se encontram presentes nesse estgio, muitos pacientes apre-
sentam uma fase de lua-de-mel de sua doena, com perodos
intermitentes de produo adequada de insulina endgena at a
ocorrncia de perda completa e final de produo de insulina.
Em muitos casos, observa-se uma sndrome de tipo gripal
prodrmica algumas semanas antes da instalao do diabe-
tes sintomtico. Embora algumas hipteses aventadas tenham
sugerido que essa sndrome representa uma doena viral que
deflagra uma reao auto-imune em indivduos geneticamente
predispostos, possvel que esses pacientes estejam, na realida-
de, reagindo a nveis aumentados de mediadores inflamatrios
produzidos por uma reao auto-imune j iniciada.
A predisposio gentica ao diabetes Tipo 1 est mais estrei-
tamente mapeada em certos alelos do cromossomo 6. Esses ale-
los codificam antgenos leucocitrios humanos (HLA), tambm
denominados protenas do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC), envolvidos na apresentao de antgenos no
sistema imune. Outros loci genticos tambm podem contri-
buir para o desenvolvimento do diabetes Tipo I. Na maioria
dos pacientes com diabetes Tipo I, possvel detectar auto-
anticorpos dirigidos contra protenas das clulas . Os fatores
ambientais tambm influenciam o desenvolvimento da doena;
se um membro de gmeos idnticos for afetado, a incidncia de
diabetes Tipo I no outro gmeo de cerca de 50%.
Como os pacientes com diabetes melito Tipo I produzem
pouca ou nenhuma insulina endgena, a terapia consiste em
reposio com insulina exgena.
Diabetes Tipo II
O diabetes melito Tipo II, que responde por cerca de 90% dos
casos nos Estados Unidos, afeta tipicamente indivduos com
mais de 40 anos de idade. A obesidade constitui o nico fator
de risco mais importante para o diabetes Tipo II, e 80% de todos
os pacientes com diabetes melito Tipo II so obesos. Tipica-
mente, a doena desenvolve-se de modo gradual, sem qualquer
sintoma bvio no incio. Com freqncia, o diabetes Tipo II
diagnosticado pela deteco de nveis de glicemia elevados
em testes de triagem de rotina ou, como no caso descrito na
introduo, aps a doena se tornar grave o suficiente para
causar poliria e polidipsia.
Acredita-se que a progresso para o diabetes Tipo II comece
com um estado de resistncia insulina. Os tecidos que antes
eram normalmente responsivos insulina tornam-se relativa-
mente refratrios ao do hormnio e necessitam de nveis
aumentados de insulina para responder de modo apropriado.
Em muitos casos, a resistncia insulina resulta de obesidade
ou de um estilo de vida sedentrio, embora a predisposio
molecular no esteja bem caracterizada nesses pacientes. Os
pesquisadores descreveram defeitos no receptor de insulina,
bem como defeitos de sinalizao ps-receptores. Todavia, no
se sabe ao certo se esses defeitos, se houver algum, possam
constituir o evento primrio na resistncia insulina. No in-
cio, a resistncia insulina compensada por um aumento da
produo de insulina pelas clulas do pncreas. Com efeito,
muitos indivduos com obesidade e resistncia insulina nunca
evoluem para o diabetes franco, visto que as clulas con-
tinuam compensando atravs de uma secreo aumentada de
insulina. Todavia, em alguns pacientes, como no caso da Sra. S,
as clulas acabam perdendo a sua capacidade de acompanhar
o ritmo das demandas de insulina.
Embora os pacientes com diabetes Tipo II geralmente
tenham nveis circulantes elevados de insulina, esses nveis
no so suficientes para superar a resistncia insulina nos
tecidos-alvo. A incapacidade final de compensao pelas clu-
las pode resultar da perda dessas clulas atravs de aumento
da apoptose (morte celular programada), ou de uma renovao
diminuda dessas clulas. Os nveis de insulina, que so inade-
quados para compensar a resistncia insulina, estimulam uma
resposta inapropriada nos tecidos-alvo, resultando em dese-
quilbrio entre as aes da insulina e aquelas dos hormnios
contra-reguladores. Esse desequilbrio leva hiperglicemia e
dislipidemia, visto que o fgado e o tecido adiposo mobilizam
inapropriadamente substncias energticas a partir dos tecidos
de armazenamento.
A base gentica do diabetes Tipo II consiste, provavelmente,
numa combinao de predisposio obesidade, resistncia
insulina e deficincia das clulas . Os pacientes com diabetes
Tipo II que so magros (e sensveis insulina) geralmente exi-
bem uma forte predisposio deficincia das clulas . Com
efeito, uma forma de incio precoce do diabetes Tipo II dia-
betes de incio na maturidade no jovem (MODY) resulta
de uma predisposio deficincia precoce das clulas ; em
muitos casos, a base molecular dessa predisposio consiste
numa mutao herdada em um dos fatores de transcrio espe-
cficos das clulas . O diabetes Tipo II leve ou precoce pode
manifestar-se em indivduos predispostos em decorrncia de
estados em que surge subitamente uma resistncia insulina,
como no caso de tratamento com glicocorticides (ver Cap. 27)
ou gravidez (diabetes gestacional).
No parece haver qualquer contribuio auto-imune no
desenvolvimento do diabetes Tipo II, embora existam raras
sndromes de resistncia insulina associadas a auto-anticor-
pos dirigidos contra a insulina ou o receptor de insulina. Outras
mutaes raras no receptor de insulina tambm podem resultar
em resistncia grave insulina. Em algumas situaes, esses
indivduos nunca evoluem para o diabetes franco, visto que
as suas clulas so capazes de compensar atravs de uma
produo excessiva de insulina.
A capacidade de pacientes com diabetes Tipo II (como a Sra.
S) de produzir insulina sugere que esses indivduos podem ser
tratados com agentes disponveis por via oral que: (1) contro-
lam os nveis de glicemia ao diminuir a velocidade de absoro
dos acares pelo trato GI; (2) aumentam a secreo de insulina
pelas clulas do pncreas; ou (3) sensibilizam as clulas-alvo
ao da insulina. Os pacientes com diabetes Tipo II que per-
deram uma grande quantidade de funo das clulas podem
assemelhar-se clinicamente aos pacientes com diabetes Tipo I,
podendo exigir insulinoterapia exgena.
Morbidade e Mortalidade
Tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II esto associados a
morbidades agudas especficas de cada tipo e a complicaes
crnicas comuns. No diabetes Tipo I no-controlado, a ao
dos hormnios contra-reguladores, sem qualquer oposio, leva
cetoacidose, que pode evoluir rapidamente para o coma e a
morte. Com efeito, o diagnstico de diabetes Tipo I freqente-
mente estabelecido na sala de emergncia em um paciente que
chega pela primeira vez com cetoacidose diabtica. Mesmo
na ausncia de cetoacidose grave, a ausncia de insulina no
Farmacologia do Pncreas Endcrino 501
diabetes Tipo I, se no for tratada, leva consuno tecidual e
morte no decorrer de um perodo de vrias semanas a meses.
Em geral, no ocorre cetoacidose no diabetes Tipo II, visto que
esses pacientes produzem habitualmente insulina endgena.
Entretanto, a ocorrncia de hiperglicemia extrema no diabetes
Tipo I ou Tipo II pode causar uma sndrome hiperosmtica,
que resulta em alteraes do estado mental e que pode evoluir
para convulses, coma e morte.
Tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II esto associados a
patologia vascular a longo prazo. Essas complicaes crnicas
consistem em aterosclerose prematura, retinopatia, nefropatia
e neuropatia. Embora os mecanismos exatos ainda no estejam
esclarecidos, parece que essas complicaes podem resultar de
uma combinao de hiperglicemia, hiperlipidemia e aumen-
to da sinalizao inflamatria no decorrer de muitos anos. Os
objetivos no tratamento do diabetes da Sra. S no consistem
apenas em melhorar a polidipsia e poliria e em normalizar
os valores laboratoriais como propsito final, mas tambm em
evitar essas complicaes crnicas graves.
Como o diabetes no controlado apresenta complicaes
muito graves, de suma importncia avaliar acuradamente o
nvel de controle obtido com qualquer terapia. Os resultados
do estudo clnico de referncia Diabetes Control and Compli-
cations Trial (DCCT), um estudo clnico multicntrico (1983-
1996) envolvendo pacientes com diabetes Tipo I, e do estudo
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS, 1998),
envolvendo pacientes com diabetes Tipo II, sugerem que a
terapia intensiva para manter uma normoglicemia contnua
diminui radicalmente a incidncia das complicaes a longo
prazo do diabetes.
Os nveis de glicemia podem ser avaliados de duas manei-
ras: de modo agudo, atravs da determinao da glicemia com
monitor de glicose, e cronicamente, pela determinao da
hemoglobina glicosilada (HbA1c). Em geral, obtm-se um
controle estrito, ou manuteno de uma glicemia quase nor-
mal, atravs da determinao dos nveis de glicemia trs vezes
ao dia, com modificao da dieta e das doses de insulina para
manter os nveis de glicemia dentro da faixa normal. Para obter
uma estimativa do nvel mdio de glicemia nos vrios meses
precedentes, o mdico pode determinar a HbA1c. A glicose
no sangue glicosila no-enzimaticamente protenas sang-
neas; a glicosilao no-enzimtica da hemoglobina nos eri-
trcitos gera a HbA1c. Como a glicosilao no-enzimtica
ocorre numa velocidade proporcional ao nvel de glicose no
sangue, e o tempo de sobrevida dos eritrcitos de cerca de
120 dias, o nvel de HbA1c fornece uma estimativa do nvel
mdio de glicemia no decorrer dos vrios meses precedentes.
Em conseqncia, o valor da HbA1c pode estar elevado em
um paciente que, ao mesmo tempo, apresenta nveis normais
de glicemia o que significa que, embora o nvel de glicemia
esteja agudamente normal, havia elevao crnica dos nveis
de glicose nos vrios meses precedentes. O nvel de HbA1c da
Sra. S de 9,2% objeto de preocupao, visto que a incidn-
cia de complicaes diabticas crnicas aumenta drasticamente
com nveis de HbA1c superiores a 7,5%. Os nveis de HbA1c
podem estar enganosamente baixos em pacientes com reduo
do tempo de sobrevida dos eritrcitos (por exemplo, pacientes
com anemia hemoltica).
HIPERINSULINEMIA
A hiperinsulinemia uma das vrias condies passveis de
resultar em hipoglicemia. A hipoglicemia problemtica, visto
que o crebro necessita de um constante suprimento de glicose
e no capaz de utilizar substncias energticas alternativas
to facilmente quanto os tecidos perifricos podem faz-lo. A
hiperinsulinemia tem vrias causas, das quais a mais comum
iatrognica (isto , overdose de insulina exgena durante a
insulinoterapia em pacientes com diabetes Tipo I ou Tipo II).
Um desafio central na terapia do diabetes (Tipo I ou Tipo II)
consiste em normalizar adequadamente os nveis de glicose e
evitar, ao mesmo tempo, um tratamento excessivo e a ocor-
rncia de hipoglicemia. Outras causas raras de hipoglicemia
incluem insulinomas (tumores secretores de insulina das clu-
las do pncreas), mutaes no canal de K
+
/ATP das clulas
(por exemplo, mutaes em Kir6.2 ou SUR1, que resultam
em despolarizao constitutiva) e auto-anticorpos de ativao
dirigidos contra o receptor de insulina.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
TERAPIA DO DIABETES
Estratgias da Terapia
O principal objetivo da terapia farmacolgica no diabetes con-
siste em normalizar os parmetros metablicos, como a glice-
mia, para reduzir o risco de complicaes a longo prazo. Para
pacientes com diabetes Tipo I, a estratgia farmacolgica con-
siste na administrao de uma quantidade suficiente de insulina
exgena para obter normoglicemia, sem induzir hipoglicemia.
O tratamento apropriado de pacientes com diabetes Tipo I no
apenas produz normoglicemia, como tambm reverte a resposta
de inanio metablica mediada pela ao dos hormnios con-
tra-reguladores sem qualquer oposio. Por exemplo, o trata-
mento com insulina reverte a degradao dos aminocidos no
msculo e a cetognese no fgado.
O tratamento do diabetes Tipo II multifacetado. Em pri-
meiro lugar, os pacientes obesos devem empenhar-se para
reduzir o peso corporal e aumentar os exerccios fsicos, a fim
de melhorar a sensibilidade insulina. Alguns pacientes com
diabetes Tipo II podem conseguir um bom controle da doena
ao modificar a sua dieta e hbitos de exerccios fsicos; o dia-
betes da Sra. S com certeza melhoraria notavelmente com essas
mudanas no estilo de vida. Os tratamentos farmacolgicos
incluem agentes disponveis por via oral que atuam no sentido
de retardar a velocidade de absoro da glicose no intestino
(inibidores da -glicosidase), aumentar a secreo de insulina
pelas clulas (sulfonilurias, meglitinidas e compostos mim-
ticos do GLP-1) ou aumentar a sensibilidade insulina nos
tecidos-alvo (tiazolidinedionas e biguanidas). Em geral, esses
agentes so ineficazes para pacientes com diabetes Tipo I. Os
pacientes com diabetes Tipo II so freqentemente tratados
com associaes desses frmacos e, por conseguinte, utilizam
mltiplas estratgias; entretanto, alguns acabam necessitando
de tratamento com insulina exgena. Os diversos agentes uti-
lizados so discutidos adiante dentro de uma estrutura que ir
ressaltar seus locais e mecanismos de ao, acompanhando a
via de metabolismo da glicose desde a sua absoro intestinal
at a secreo de insulina e o metabolismo e armazenamento
da glicose nos tecidos-alvo (Fig. 29.1).
Inibidores da Absoro Intestinal de Glicose:
Inibidores da -Glicosidase
Os inibidores da -glicosidase apelidados de bloqueadores
do amido so anlogos de carboidratos que se ligam 1.000
502 Captulo Vinte e Nove
vezes mais avidamente do que os carboidratos da dieta s enzi-
mas -glicosidases da borda em escova intestinal. As glicosi-
dases maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase ajudam
no processo de absoro atravs da clivagem dos carboidratos
complexos, produzindo glicose. Ao inibir reversivelmente essas
enzimas, os inibidores da -glicosidase aumentam o tempo
necessrio para a absoro de carboidratos como amido, dex-
trina e dissacardios. Esses frmacos tambm aumentam a rea
de superfcie intestinal para absoro, visto que os carboidratos
que teriam sido absorvidos na parte superior do intestino sofrem
absoro em quantidades menores em toda a extenso
do intestino delgado. Por conseguinte, esses frmacos ajudam
a reduzir o pico ps-prandial da glicemia. Os inibidores da
-glicosidase so efetivos quando tomados nas refeies, porm
no so efetivos quando administrados em outros momentos.
O aumento do nvel de glicemia em jejum da Sra. S sugere
que, no seu caso, a monoterapia com inibidor da -glicosidase
provavelmente seria ineficaz.
A acarbose foi introduzida nos Estados Unidos em 1996, e o
miglitol, em 1999; esses dois agentes so igualmente efetivos.
Quando utilizados como monoterapia, ambos reduzem o nvel
de glicemia em jejum em 25 a 30 mg/dL (1,3 a 1,7 mmol/L),
o nvel de glicemia ps-prandial em 40 a 50 mg/dL (2,2 a 2,8
mmol/L) e a HbA1c em 0,7 a 0,9%, e a sua administrao no
est associada a nenhum risco de hipoglicemia. Os inibidores da
-glicosidase tambm so teis como terapia adjuvante. Esses
frmacos tm maior utilidade para pacientes com hiperglicemia
predominantemente ps-prandial, bem como pacientes com
incio recente que apresentam hiperglicemia leve. Os efeitos
adversos comuns consistem em flatulncia, distenso e descon-
forto abdominal, que resultam do gs liberado por bactrias que
atuam sobre carboidratos no-digeridos que alcanam o intesti-
no grosso. Em geral, o desconforto gastrintestinal diminui com
o uso contnuo do inibidor da -glicosidase; esses frmacos
esto contra-indicados para pacientes com doena intestinal
inflamatria. Os nveis sricos de aminotransferase devem ser
monitorizados durante o tratamento; esses frmacos esto asso-
ciados a uma elevao dependente da dose nos nveis de ami-
notransferases, que reversvel com a interrupo do frmaco.
Alm disso, os inibidores da -glicosidase so associados a um
aumento moderado dos nveis plasmticos de triglicerdios. O
uso desses agentes no est associado a qualquer alterao do
peso corporal.
Reposio de Insulina: Insulina Exgena
A insulina constitui o nico tratamento para pacientes com
diabetes Tipo I. A insulina tambm utilizada em pacientes
com diabetes Tipo II se a dieta e outras formas de terapia no
forem efetivas o suficiente para controlar a hiperglicemia. As
preparaes de insulina so classificadas de acordo com o seu
incio de ao, durao de ao e origem (isto , humana, suna
ou bovina). Foram empregadas tcnicas de DNA recombinante
para produzir insulina humana in vitro, tornando essa forma do
frmaco uma escolha cada vez mais popular em relao a outras
preparaes (suna ou bovina) que podem transgredir certas
restries religiosas e/ou provocar resposta imune.
Como a insulina uma protena sujeita a rpida degradao
no trato GI, no efetiva como agente oral. Com efeito, a insu-
lina administrada por via parenteral, tipicamente com injeo
subcutnea com agulha de calibre fino, que cria um pequeno
depsito do hormnio no local de injeo. A velocidade de absor-
o desse depsito de insulina depende de uma variedade de
fatores, incluindo a solubilidade da preparao e a circulao
local. Quanto mais rpida a absoro de determinada preparao,
mais rpido tambm o seu incio de ao e mais curta a dura-
o de ao. A variabilidade entre pessoas e a variabilidade de
um local de injeo para outro podem produzir grandes diferen-
as na velocidade de absoro e, portanto, no perfil de ao da
insulina injetada. O Quadro 29.3 fornece uma classificao das
preparaes de insulina mais comumente utilizadas em quatro
categorias, com base no incio, pico e durao de ao.
A insulina regular, uma preparao de ao curta, estru-
turalmente idntica insulina endgena, porm com adio
de ons zinco para obter estabilidade. A insulina regular tende
a agregar-se em hexmeros, e a dissociao desses hexme-
ros em monmeros constitui a etapa que limita a velocidade
no processo de absoro. A insulina lispro, uma insulina de
ao ultra-rpida, foi desenvolvida para manter a molcula
em uma forma monomrica para acelerar a sua absoro. A
insulina lispro assemelha-se estruturalmente insulina regular,
com exceo de uma seqncia de dois aminocidos (lisina
e prolina) prximo extremidade carboxi-terminal da cadeia
B, que teve a sua posio invertida (ver Fig. 29.2). A insuli-
na lispro oferece flexibilidade e convenincia para o pacien-
te, visto que pode ser injetada poucos minutos antes de uma
refeio, enquanto o uso correto das insulinas de ao mais
longa exige um intervalo de tempo entre a injeo da insulina
e o consumo de uma refeio. Na insulina NPH (protamina
neutra Hagedorn), uma preparao de ao intermediria, a
insulina combinada com protamina uma protena isolada
do esperma da truta arco-ris em uma suspenso de zinco.
A protamina prolonga o tempo necessrio para a absoro da
insulina, visto que permanece complexada com o hormnio at
que a protamina seja clivada da insulina por enzimas proteo-
lticas. A insulina ultralenta, uma preparao de ao longa,
uma suspenso cristalina de insulina e zinco em tampo de
acetato. Essa formulao retarda o incio de ao da insulina.
A insulina semilenta semicristalina ou amorfa e de ao
curta. A insulina lenta uma combinao de insulina cristalina
(isto , ultralenta) e semicristalina (isto , semilenta) e zinco em
suspenso em tampo de acetato. Essa formulao de ao
mais lenta do que a insulina semilenta, porm de ao mais
rpida do que a insulina ultralenta; por conseguinte, classi-
ficada dentro da categoria de ao intermediria. A insulina
glargina uma insulina regular em que uma glicina substitui
uma asparagina na cadeia A, com adio de duas argininas na
extremidade carboxi-terminal da cadeia B (Fig. 29.2). Essas
modificaes tornam a pKa da insulina mais neutra, diminuin-
do, assim, a velocidade de sua absoro no ambiente neutro do
sangue. A glargina tem a vantagem de uma longa durao de
ao e liberao uniforme sem produzir um pico (imitando a
denominada secreo basal de insulina).
Os esquemas de insulina incluindo a preparao, a dose
e a freqncia de administrao so individualizados para
cada paciente. Alm disso, os esquemas so, com freqncia,
ajustados ligeiramente a cada dia, de acordo com a atividade do
paciente, o tamanho e a composio das refeies e os nveis
de glicemia. Por exemplo, alguns pacientes injetam insulina
de ao curta antes das refeies, e insulina de ao longa
para proporcionar nveis basais de insulina durante a noite.
Continua havendo progressos na insulinoterapia. As empresas
farmacuticas continuam desenvolvendo preparaes que iro
imitar mais estreitamente os nveis sangneos ps-prandiais
fisiolgicos de insulina. Os pesquisadores tambm esto pro-
curando obter preparaes de ao mais longa com velocida-
de de absoro mais uniforme. Alm disso, novas tcnicas de
liberao de frmacos esto sendo testadas para criar alterna-
Farmacologia do Pncreas Endcrino 503
tivas para a injeo subcutnea (ver Cap. 54), como formas
intranasais e pulmonares, bem como bombas miniaturas para
liberao contnua.
O principal perigo da insulinoterapia o de que a admi-
nistrao de insulina na ausncia de ingesto adequada de
carboidratos pode resultar em hipoglicemia. Por conseguinte,
os pacientes com diabetes tanto do Tipo I quanto do Tipo II
devem ser alertados para no injetar uma quantidade muito
grande de insulina. Enquanto o controle estrito da glicemia,
que visa manter a normoglicemia, diminui efetivamente a inci-
dncia de complicaes diabticas, ele tambm aumenta a fre-
qncia de episdios hipoglicmicos. Com efeito, um desafio
manter um delicado equilbrio entre quantidades insuficientes
e excessivas de insulina.
Em pacientes com diabetes Tipo II, como a Sra. S, a resistn-
cia insulina tipicamente mais grave no msculo e no fgado
do que nas clulas adiposas. Por essa razo, a insulina deposita
preferencialmente calorias no tecido adiposo, e a insulinote-
rapia em pacientes com resistncia insulina (particularmen-
te aqueles que j so obesos, como a Sra. S) freqentemente
resulta em ganho de peso.
Secretagogos da Insulina: Sulfonilurias e Meglitinidas
Sulfonilurias
Desde a dcada de 1950, as sulfonilurias passaram a con-
stituir os principais frmacos orais disponveis nos Estados
Unidos para o tratamento do diabetes Tipo II. As sulfonilu-
rias estimulam a liberao de insulina das clulas do pn-
creas, aumentando, assim, a insulina circulante para nveis
suficientes para superar a resistncia insulina. Em nvel
molecular, as sulfonilurias atuam ao inibir o canal de K
+
/
ATP da clula na subunidade SUR1 (Fig. 29.3). (A subu ni-
dade SUR recebeu essa designao por ser o Receptor de
SUlfonilurias [SUlfonylurea Receptor].) As sulfonilurias
podem atuar ao deslocar o Mg
2+
-ADP endgeno, que se liga
subunidade SUR1, ativando o canal. As sulfonilurias uti-
lizadas no tratamento do diabetes Tipo II ligam-se com maior
afinidade isoforma SUR1 do que SUR2, explicando a sua
relativa especificidade para as clulas . A inibio do canal
de K
+
/ATP pelas sulfonilurias funcionalmente semelhante
aos eventos moleculares induzidos em condies fisiolgicas
no estado ps-prandial, em que o aumento do metabolismo
da glicose produz acmulo de ATP intracelular nas clulas
, despolarizao da membrana, influxo de Ca
2+
, fuso das
vesculas que contm insulina com a membrana plasmtica e
secreo de insulina.
As sulfonilurias, que so disponveis por via oral, so meta-
bolizadas pelo fgado. Em geral, esses frmacos so seguros,
e o principal efeito adverso consiste em hipoglicemia devido
secreo excessiva de insulina. Por conseguinte, essas medica-
es devem ser utilizadas com cautela em pacientes incapazes
de reconhecer ou de responder apropriadamente hipoglicemia,
como aqueles que apresentam comprometimento da funo
QUADRO 29.3 Preparaes de Insulina Comumente Utilizadas
Perfil de Ao (Horas)
TIPO DE PREPARAO CONSTITUINTES INCIO PICO DURAO USO
Ao Ultra-rpida
Lispro (anlogo
humano)
Idntica insulina humana regular,
com exceo da transposio de lisina
e prolina na cadeia B
0,20,5 0,52 34 Para refeies ou
hiperglicemia aguda
Ao Curta
Regular (humana) Soluo de cristais de insulina zncica
no modificada
0,51 23 68 Para refeies ou
hiperglicemia aguda
Semilenta (humana) Suspenso semicristalina (amorfa) 12 25 812
Ao Intermediria
NPH (humana) Zncica com protamina, tampo de
fosfato
1,5 410 1624 Proporciona uma
insulina basal e
cobertura durante a noite
Lenta (humana) Mistura de cristalina/amorfa, tampo
de acetato
1,53 715 1624
Ao Longa
Ultralenta (humana) Suspenso cristalina, tampo de
acetato
46 830 2436 Proporciona uma
insulina basal e
cobertura durante a noite
Glargina (anlogo
humano)
Semelhante insulina humana
regular, com glicina em lugar da
asparagina na cadeia A e duas
argininas adicionais na cadeia B
46 Nenhuma 1824
As modificaes da insulina humana nativa consistem em (1) alteraes na seqncia de aminocidos da molcula ou (2) mudanas na forma fsica da molcula.
Essas modificaes afetam a velocidade de absoro da insulina e o perfil temporal de ao da insulina. As alteraes na seqncia de aminocidos modificam a
tendncia da insulina a agregar-se. A modificao na insulina lispro diminui a agregao, resultando em absoro e ao mais rpidas. Em contrapartida, a suspenso
cristalina (ultralenta) retarda a velocidade de absoro da insulina de seu local de injeo subcutnea, tornando essa preparao uma forma de ao longa.
504 Captulo Vinte e Nove
simptica, alteraes do estado mental ou idade avanada. Os
estudos conduzidos mostram que o uso de sulfonilurias est
associado a uma diminuio marginal dos lipdios circulantes.
Esses agentes podem produzir ganho de peso secundariamente
a um aumento da atividade da insulina no tecido adiposo. Esse
efeito adverso obviamente contraproducente em pacientes
obesos, como a Sra. S. Por conseguinte, as sulfonilurias so
mais apropriadas para pacientes no-obesos. Como as sulfo-
nilurias de primeira gerao ligam-se com menor afinidade
subunidade SUR1 do que os agentes de segunda gerao, as
sulfonilurias de primeira gerao devem ser administradas em
doses mais altas para obter o mesmo grau de reduo da glicose.
Em geral, as sulfonilurias so frmacos efetivos, seguros e
baratos (disponveis em forma genrica), que constituem uma
das bases do tratamento do diabetes Tipo II.
Meglitinidas
A exemplo das sulfonilurias, as meglitinidas estimulam a
li berao de insulina atravs de sua ligao subunidade SUR1
e inibio do canal de K
+
/ATP das clulas . Embora tanto as
sulfonilurias quanto as meglitinidas atuem sobre a subuni-
dade SUR1, essas duas classes de frmacos ligam-se a regies
distintas da molcula SUR1. A absoro, o metabolismo e o
perfil de efeitos adversos das meglitinidas assemelham-se aos
das sulfonilurias.
Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas
e Biguanidas
Tiazolidinedionas
As tiazolidinedionas (TZD) constituem uma classe relativa-
mente recente de frmacos orais para o diabetes Tipo II; os
dois agentes atualmente disponveis nos Estados Unidos a
rosiglitazona e a pioglitazona foram aprovados para uso
pela FDA em 1999. As TZD no afetam a secreo de insulina,
mas intensificam a ao da insulina nos tecidos-alvo. As TZD
so agonistas do receptor de hormnio nuclear, o receptor-
ativado por proliferador peroxissmico (PPAR). As iden-
tidades dos ligantes endgenos do PPAR ainda no foram
elucidadas. O PPAR atua como heterodmero com o receptor
retinide X (RXR, outro receptor nuclear de hormnios) para
ativar a transcrio de um subgrupo de genes envolvidos no
metabolismo da glicose e dos lipdios; nem todos esses genes
foram identificados. O PPAR, que expresso primariamente
no tecido adiposo, est envolvido na diferenciao dos adipci-
tos. Os estudos realizados mostraram que clulas que hiperex-
pressam o PPAR acumulam triglicerdios e adquirem outros
marcadores de adipcitos quando tratadas com TZD. Embora
o tratamento com TZD melhore a sensibilidade insulina no
apenas no tecido adiposo como tambm no fgado e no msculo
(os principais locais de resistncia insulina no diabetes Tipo
II), os mecanismos responsveis pelos efeitos desses frmacos
no fgado e no msculo continuam sendo misteriosos, particu-
larmente pelo fato de o PPAR estar expresso em baixos nveis
nesses tecidos. Na verdade, o efeito das TZD sobre o fgado e
o msculo provavelmente indireto, visto que o tratamento in
vitro desses tecidos isolados com TZD tem pouco efeito (exceto
pela inibio da gliconeognese nos hepatcitos). Uma teoria
formulada sugere que as alteraes mediadas por TZD/PPAR
na expresso dos genes dos adipcitos resultam em mudanas
no metabolismo das gorduras que alteram o ambiente metabli-
co dos hepatcitos e das clulas musculares, aumentando, em
ltima analise, a sensibilidade desses tecidos insulina.
Embora nosso conhecimento dos mecanismos molecula-
res atravs dos quais as TZD atuam permanea incompleto,
evidente que o tratamento com TZD aumenta efetivamente a
sensibilidade insulina, resultando em diminuio dos nveis
de glicemia e de insulina. Os efeitos sensibilizadores das TZD
sobre a insulina so benficos no tratamento no apenas do
diabetes Tipo II, mas tambm de outras sndromes associadas
a resistncia insulina/hiperinsulinemia, como a sndrome do
ovrio policstico (SOPC; ver Cap. 28).
Como as TZD constituem uma classe mais recente de frma-
cos, seu perfil de efeitos adversos ainda est sendo definido. Os
efeitos como ganho de peso e diminuio dos nveis circulantes
de triglicerdios e cidos graxos livres podem ser explicados
pelo efeito estimulador das TZD sobre os adipcitos. Ao con-
trrio dos secretagogos da insulina, as TZD no aumentam os
nveis de insulina e, por conseguinte, no induzem hipoglice-
mia. A TZD original introduzida nos Estados Unidos (trogli-
tazona) foi associada a uma hepatotoxicidade rara, levando
sua retirada do mercado. As TZD mais recentes parecem ter
menos hepatotoxicidade.
Biguanidas
A exemplo das TZD, as biguanidas atuam ao aumentar a sensi-
bilidade insulina. O alvo molecular das biguanidas parece ser
a proteinocinase dependente de AMP (AMPPK [AMP-depen-
dent protein kinase] que no deve ser confundida com a pro-
teinocinase A). As biguanidas ativam a AMPPK, bloqueando
a degradao dos cidos graxos e inibindo a gliconeognese
e a glicogenlise hepticas. Os efeitos secundrios incluem
aumento da sinalizao da insulina (isto , atividade aumentada
do receptor de insulina), bem como aumento da responsivi-
dade metablica do fgado e do msculo esqueltico. O efeito
adverso mais comum consiste em leve desconforto gastrintesti-
nal, que habitualmente transitrio e pode ser minimizado por
uma titulao lenta da dose. A acidose lctica representa um
efeito adverso potencialmente mais grave. Como as biguanidas
diminuem o fluxo de cidos metablicos atravs das vias glico-
neognicas, pode ocorrer acmulo de cido lctico at nveis
perigosos em pacientes tratados com esses frmacos. No caso da
metformina, introduzida nos Estados Unidos em 1995 e que
constitui a nica biguanida atualmente disponvel naquele pas
, a incidncia de acidose lctica baixa e previsvel. A aci-
dose lctica mais comum quando a metformina administrada
a pacientes que apresentam outras condies que predispem
acidose metablica. Por conseguinte, a metformina no deve
ser administrada a pacientes com doena heptica, insuficincia
cardaca, doena respiratria, hipoxemia, infeco grave, con-
sumo excessivo de lcool, tendncia cetoacidose ou doena
renal (visto que as biguanidas so excretadas pelos rins).
A exemplo das TZD, as biguanidas no afetam diretamen-
te a secreo de insulina, de modo que o seu uso no est
associado ao desenvolvimento de hipoglicemia. Alm disso, ao
contrrio da insulina e dos secretagogos da insulina, as bigua-
nidas esto associadas a uma reduo dos lipdios sricos e a
uma diminuio do peso corporal. semelhana das TZD, as
biguanidas tambm so teis no tratamento de outras afeces,
como a SOPC, que esto associadas a resistncia a insulina e
hiperinsulinemia.
Agonistas do GLP-1 e Compostos Mimticos
Os compostos mimticos do GLP-1 constituem a mais recente
classe de frmacos desenvolvidos para o tratamento do dia-
Farmacologia do Pncreas Endcrino 505
betes. Como GLP-1 um hormnio peptdico com meia-vida
circulante curta, houve necessidade de efetuar modificaes
moleculares para aumentar a sua bioatividade. A exenatida
um anlogo de ao longa do GLP-1 derivado da glndula
salivar do monstro-de-gila. Atua como agonista integral nos
receptores de GLP-1 humanos. A exenatida foi aprovada para
uso clnico nos Estados Unidos em 2005. O frmaco deve ser
injetado, tipicamente duas vezes ao dia, sendo utilizado em
associao com a metformina ou uma sulfoniluria para melho-
rar o controle da glicose. Como mimtico do GLP-1, a exena-
tida apresenta vrios modos de ao que beneficiam pacientes
com diabetes: aumenta a secreo de insulina pelas clulas
do pncreas, particularmente quando os nveis de glicose esto
elevados; suprime a secreo de glucagon pelas clulas do
pncreas, retarda o esvaziamento gstrico (e, portanto, diminui
a velocidade de entrada dos nutrientes da circulao); e diminui
o apetite.
A sitagliptina um inibidor seletivo da DPP-IV, a enzima
plasmtica que rapidamente inativa os hormnios circulantes
da incretina, como GLP-1. Nos estudos clnicos realizados, a
terapia com sitagliptina aumentou as concentraes circulantes
de GLP-1 e de insulina, diminuiu a concentrao de glucagon
e aumentou a responsividade da liberao de insulina a uma
carga de glicose oral em pacientes com diabetes Tipo II. Com
base nesses estudos clnicos, a sitagliptina foi aprovada em
2006 como adjuvante da dieta e dos exerccios fsicos para
melhorar o controle da glicose no diabetes Tipo II. Pode ser
utilizada como monoterapia ou em associao com uma TZD
ou com metformina (ver adiante).
Terapia de Combinao
Conforme discutido anteriormente, os pacientes com diabetes
que necessitam de insulina (incluindo diabetes tanto do Tipo I
quanto do Tipo II) beneficiam-se de uma otimizao individual
da terapia com o uso de associaes de preparaes de insulina
de ao curta e de ao longa. Com a disponibilidade de um
maior nmero de agentes orais para o tratamento do diabetes
Tipo II, a terapia de combinao oral tambm se tornou uma
realidade para esses pacientes. Em geral, a terapia de combi-
nao com frmacos que afetam diferentes alvos moleculares e
que apresentam mecanismos distintos de ao tem a vantagem
de melhorar o controle da glicemia, ao mesmo tempo que
possvel utilizar uma dose menor de cada frmaco, reduzindo,
assim, os efeitos adversos. Por exemplo, a associao de um
sensibilizador da insulina (por exemplo, uma TZD ou met-
formina) com insulina ou com um secretagogo da insulina (por
exemplo, sulfoniluria) pode melhorar o controle glicmico em
um paciente com diabetes Tipo II mal controlado e diminuir
a dose de cada frmaco necessria para obter um efeito tera-
putico. As TZD e a metformina, que so sensibilizadores da
insulina, porm com mecanismos distintos de ao, tambm
podem ser utilizadas efetivamente em associao. Entretanto,
a combinao de dois secretagogos diferentes da insulina no
melhora o desfecho teraputico.
Qual seria, ento, o tratamento ideal para a Sra. S, em vista
da possvel escolha de numerosos agentes disponveis? Em pri-
meiro lugar, importante promover (como em todos os casos
de diabetes) uma perda de peso e um aumento dos exerccios
fsicos. Com freqncia, os pacientes com diabetes Tipo II
particularmente os que so de mais idade e obesos comeam
com um agente sensibilizador da insulina, que no predispe
hipoglicemia nem a um aumento de peso corporal. Como a Sra.
S no parece ter doena renal nem outra contra-indicao para
o tratamento com biguanidas, a metformina poderia ser uma
escolha razovel. Uma TZD tambm seria um frmaco inicial
razovel. Se a monoterapia com metformina ou com uma TZD
no diminuir adequadamente o nvel de glicemia e os nveis
de HbA1c da Sra. S, pode-se tentar uma associao de ambos
os frmacos. Alternativamente, a adio de uma sulfoniluria
ao sensibilizador de insulina poderia ser uma escolha razo-
vel. Consulte o Quadro 29.4 para uma comparao dos efeitos
adversos associados ao uso a longo prazo de vrias terapias
diferentes para o diabetes Tipo II.
TERAPIA DE HIPERINSULINEMIA
Embora a exciso cirrgica constitua, em ltima anlise, o
tratamento de escolha para os insulinomas, o diazxido e a
octreotida so dois frmacos freqentemente utilizados para
estabilizar pacientes hipoglicmicos no pr-operatrio. O
diazxido liga-se subunidade SUR1 dos canais de K
+
/ATP
nas clulas do pncreas e estabiliza o estado do canal ligado
ao ATP (aberto), de modo que as clulas permanecem hiper-
polarizadas. So conhecidos vrios agentes desse tipo que
abrem o canal de K
+
/ATP, porm a maioria especfica para
isoformas SUR2 e, portanto, carece de utilidade para o canal
SUR1/Kir6.2 expresso pelas clulas do pncreas. O diazxi-
do liga-se a canais que contm isoformas SUR1 e SUR2 e, por
conseguinte, utilizado no apenas para diminuir a secreo
de insulina pelas clulas do pncreas, como tambm para
hiperpolarizar as clulas do msculo cardaco e as clulas
musculares lisas que expressam SUR2 e, ao manter essas clu-
QUADRO 29.4 Efeitos Adversos no Decorrer da Administrao Durante 10 Anos: Comparao de Vrios Agentes Utilizados
como Monoterapia para o Diabetes Melito Tipo II
AGENTE
AUMENTO DO PESO CORPORAL (EM
COMPARAO COM DIETA APENAS), kg
HIPOGLICEMIA GRAVE,*
% DE INDIVDUOS
HIPOGLICEMIA SINTOMTICA,**
% DE INDIVDUOS
Insulina 4,0 2,3 36
Sulfoniluria 2,2 0,5 14
Biguanida 0 0 4
Como o diabetes uma doena crnica, importante considerar as implicaes a longo prazo da terapia. Tanto a insulina quanto as sulfonilurias so capazes
de reduzir a glicemia para nveis perigosos, enquanto as biguanidas carecem desse efeito adverso. Alm disso, o uso de biguanidas no est associado a um
aumento do peso corporal, enquanto os pacientes em uso de insulina ou de uma sulfoniluria tendem a ganhar peso.
*A hipoglicemia grave definida como a hipoglicemia que exige hospitalizao ou outra interveno por terceiros responsveis.
**A hipoglicemia sintomtica definida como a hipoglicemia que no necessita de hospitalizao. (Dados do United Kingdom Prospective Diabetes Study
[UKPDS] 1998.)
506 Captulo Vinte e Nove
las num estado mais relaxado, diminuir a presso arterial nas
emergncias hipertensivas. Numa forma rara de hipoglicemia
hiperinsulinmica gentica, uma isoforma SUR1 mutante
relativamente insensvel ao Mg
2+
-ADP, porm responde ao
diazxido; todavia, na maioria das formas dessa doena, o
canal mutante no transportado at a superfcie da clula, e
o diazxido ineficaz.
A octreotida um anlogo da somatostatina (ver Cap. 25)
cuja ao mais longa que a da somatostatina endgena. A
exemplo da somatostatina, esse agente bloqueia a liberao hor-
monal de tumores secretores endcrinos, como insulinomas,
glucagonomas e adenomas hipofisrios secretores de tireotro-
pina.
GLUCAGON COMO AGENTE TERAPUTICO
O glucagon utilizado no tratamento da hipoglicemia grave,
quando a administrao de glicose oral ou intravenosa no
possvel. A exemplo da insulina, o glucagon administrado
por injeo subcutnea. A ao hiperglicmica do glucagon
transitria e requer um armazenamento heptico suficiente
de glicognio. O glucagon tambm utilizado como relaxante
intestinal antes de radiografias ou de ressonncia magntica
(RM) do trato gastrintestinal. O mecanismo pelo qual o gluca-
gon medeia o relaxamento intestinal permanece incerto.
n Concluso e Perspectivas Futuras
Os hormnios pancreticos insulina, glucagon e somatostatina
esto envolvidos na homeostasia energtica. Quando os nveis
desses hormnios esto patologicamente alterados, o indivduo
pode desenvolver hiperglicemia (como no diabetes melito)
ou hipoglicemia. Diversos agentes farmacolgicos atuam em
diferentes locais celulares e moleculares para normalizar os
nveis de glicemia. Os inibidores da -glicosidase retardam
a absoro intestinal dos carboidratos. A insulina exgena, as
sulfonilurias e as meglitinidas aumentam os nveis de insu-
lina, enquanto o diazxido os diminui. As tiazolidinedionas e as
biguanidas aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo insu-
lina. A octreotida, uma forma sinttica da somatostatina, possui
amplos efeitos inibitrios sobre a secreo de hormnios. O
glucagon exgeno pode ser utilizado para aumentar os nveis
plasmticos de glicose. A pesquisa futura no tratamento farma-
colgico do diabetes ir enfocar uma delineao mais precisa
dos mecanismos moleculares dos tratamentos atuais e uma
melhor compreenso da fisiopatologia molecular e celular do
diabetes melito Tipo II. Essa pesquisa tambm ir incluir, entre
outras metas, a elucidao dos alvos de ao do PPAR, a
otimizao de produtos mimticos do GLP-1 e a inibio do
papel contra-regulador do glucagon. Alm disso, os estudos
clnicos continuaro a aprimorar o papel da terapia oral de
combinao para o diabetes melito Tipo II, numa tentativa de
manter a normoglicemia a longo prazo, sem qualquer episdio
de hipoglicemia.
n Leituras Sugeridas
DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type
2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA 2003;299:22542264.
(Revises das apresentaes de insulina atualmente disponveis e
seus perfis farmacodinmicos e farmacocinticos.)
Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;
3:153165. (Reviso da fisiologia bsica de GLP-1 e dos horm-
nios correlatos.)
Hardie DG. Minireview: the AMP-activated protein kinase cas-
cade: the key sensor of cellular energy status. Endocrinology
2003;144:51795183. (Reviso da funo e do mecanismo de ao
do provvel alvo biguanida.)
Krentz AJ, Bailey CJ. Oral antidiabetic agents: current role in type 2
diabetes mellitus. Drugs 2005;65:385411. (Reviso meticulosa da
farmacologia dos agentes orais usados no tratamento do diabetes
melito, com nfase especial na teraputica.)
Nathan DM. Initial management of glycemia in type 2 diabetes melli-
tus. N Engl J Med 2002;347:13421349. (Abordagem teraputica
clinicamente orientada do diabetes melito, incluindo dieta, exerc-
cios fsicos, insulina, agentes e associaes teraputicas.)
Farmacologia do Pncreas Endcrino 507
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508 Captulo Vinte e Nove
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Farmacologia do Pncreas Endcrino 509
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