1) La patogénesis de la histoplasmosis ha sido dificultada por la falta de herramientas para alterar la expresión génica del hongo, pero avances tecnológicos han permitido nuevas técnicas como eliminación de genes y silenciamiento de ARN.
2) La transición de la fase micelial a levadura es crucial para el establecimiento de la infección, y las levaduras son las formas más comúnmente detectadas en los tejidos.
3) Los macrófagos y células dendríticas
1) La patogénesis de la histoplasmosis ha sido dificultada por la falta de herramientas para alterar la expresión génica del hongo, pero avances tecnológicos han permitido nuevas técnicas como eliminación de genes y silenciamiento de ARN.
2) La transición de la fase micelial a levadura es crucial para el establecimiento de la infección, y las levaduras son las formas más comúnmente detectadas en los tejidos.
3) Los macrófagos y células dendríticas
1) La patogénesis de la histoplasmosis ha sido dificultada por la falta de herramientas para alterar la expresión génica del hongo, pero avances tecnológicos han permitido nuevas técnicas como eliminación de genes y silenciamiento de ARN.
2) La transición de la fase micelial a levadura es crucial para el establecimiento de la infección, y las levaduras son las formas más comúnmente detectadas en los tejidos.
3) Los macrófagos y células dendríticas
El estudio de la patognesis de este hongo se ha visto
obstaculizada por la falta de herramientas adecuadas para alterar la expresin de genes dentro del hongo. Los avances tecnolgicos han dado lugar a varios cambios, incluyendo una sistema de transformacin para eliminar los genes, silenciamiento de ARN, y insercional mutagnesis usando tumifaciens tumefaciens. Estas herramientas crean el bases para el examen de la influencia de los genes o de los reguladores de genes en el patobiologa de H. capsulatum. La transicin de la fase micelial a la levadura es la ms crtica determinante en el establecimiento de infection.20 Este argumento es con el apoyo de varios hallazgos. En primer lugar, es raro encontrar partculas micelio en los tejidos de los seres humanos o mamferos con infeccin establecida. Ms bien, comnmente se detectan las clulas de levadura. En segundo lugar, la exposicin de H. capsulatum micelios de cido p- chloromercuriphenylsulfonic (PCMS), un sulfhidrilo inhibidor, irreversiblemente bloquea la conversin a las levaduras, pero no altera el crecimiento de las levaduras o micelios. PCMS-tratada micelios fallan para infectar animales. Adems de calcio, el hierro es un elemento esencial requerido para supervivencia de H. capsulatum. El organismo puede adquirir de hierro de la medio intracelular por tres medios: la liberacin de hierro de barrido siderforos, la produccin de una reductasa frrico, y el pH de la modulacin eliminar el hierro de la transferrina. -1 ,3-glucano se ha encontrado para ser un factor de virulencia clave en la patognesis de H. capsulatum.18 Sntesis de este hidrato de carbono, que est regulada por una amilasa, y glucano parece unirse dectin-1 y de ese modo suprimir la generacin de importante citoquinas proinflamatorias. Despus de conidios se asiente en los alvolos, que se unen a la CD11-CD18 familia de las integrinas y se envolvi por los neutrfilos y macrophages.21 Es probable que la conversin de micelios a la fase de levadura transpira, al menos parcialmente, si no totalmente, intracelularmente. La duracin de la eliminar rangos de transicin desde horas hasta das. Despus de la transformacin de los conidios en levaduras en los pulmones, levaduras migran, presumiblemente intracelularmente, a los ganglios linfticos de drenaje locales y, posteriormente, a rganos distantes ricos en fagocitos mononucleares (por ejemplo, el hgado y el bazo). Las levaduras crecen fcilmente dentro de los macrfagos en reposo. La activacin de celular la inmunidad es necesario para restringir el crecimiento, y en primaria infeccin de este brazo de la inmunidad madura por 2 semanas. En la infeccin pulmonar experimental, los neutrfilos constituyen uno de los las poblaciones de clulas importantes que emigran pronto en focos infectados de lungs.22 Estas clulas son capaces de inhibir el crecimiento de clulas de levadura. Los componentes de los grnulos azurfilos expresan actividad fungisttica, y defensinas tambin inhiben el crecimiento de la levadura cells.23 Eliminacin de la neutrfilos murinos aumenta considerablemente la susceptibilidad de los ratones de inculos subletal con levadura cells.24 neutrfilos montar una respiratorio estallan en respuesta al hongo, pero los intermedios de oxgeno son atrapado intracelularmente. A pesar de la explosin, hay poca evidencia de que los intermedios de oxgeno txicos contribuyen a la actividad anti- Histoplasma de estos fagocitos. Los macrfagos y las clulas dendrticas son las principales clulas efectoras en sede de resistencia a este fungus.21, 25 El destino de las clulas de levadura en cada uno de estos poblaciones de clulas difieren. Levadura prolifere dentro descansando mononuclear fagocitos, pero esta forma es asesinado por las clulas dendrticas. Como se ha sealado, los macrfagos engullir levadura a travs de receptores CD11-CD18, mientras que las clulas dendrticas utilizar el receptor de fibronectina. La participacin de dos receptores diferentes puede explicar en parte los diferentes destinos dentro de estas poblaciones celulares. En los macrfagos murinos, un alto porcentaje de clulas de levadura se encuentra en los fagolisosomas. La unin a los receptores CD11-CD18 y posterior entrada en macrfagos humanos estn mediadas por choque trmico protena 60 expresa en la superficie de yeast.26 El hongo debe contender con el contenido adversos (por ejemplo, proteinasas cidas) de esta intensamente ambiente hostil. Un mecanismo por el cual las levaduras sobrevivir es mediante alcalinizacin de las clulas de levadura phagolysosome.27 elevar el pH de la compartimento fagoctica de 6,0 a 6,5. Una de las razones para el mantenimiento de la pH dentro de un rango estrecho es que las clulas de levadura requieren hierro para crecer y, si el pH excede de 6,5, que no pueden adquirir de hierro de la host.21 El xido ntrico producido por los macrfagos murinos activados es una de las principales mediador de la actividad anti-Histoplasma. La capacidad de este nitrgeno intermedia para oxidar el hierro puede explicar su potente actividad fungicida. Sin embargo, su influencia en la infeccin humana se desconoce porque los macrfagos humanos infectados con H. capsulatum no tienen ha informado que produce xido ntrico. La interaccin entre los macrfagos humanos y levaduras difiere sustancialmente a partir de la que se encuentra con los macrfagos murinos. La primera celda poblacin monta un estallido respiratorio vigorosa en respuesta a no opsonizadas levaduras, 21 mientras que las clulas murinas no menos que se opsonizadas levaduras con el anticuerpo y por lo tanto quedan inmersas a travs de receptores de Fc. Otra diferencia es que las clulas de levadura no residen predominantemente en fagolisosomas de macrfagos humanos de plstico unidas, sino ms bien residir en endosomas. Sin embargo, si los macrfagos humanos que son adherentes a geles de colgeno se exponen a las clulas de levadura, masiva fagolisosmico fusin desarrolla. Este proceso se correlaciona con una inhibicin pronunciada del crecimiento de las levaduras de H. capsulatum. Los macrfagos de los individuos infectados por el VIH se manifiestan defectuoso la actividad en su interaccin con H. capsulatum. Estas clulas se unen menos levaduras que las clulas de las personas no infectadas, y una correlacin directa existe entre los CD4 + T de clulas y la capacidad de los macrfagos de obligar a las clulas de levadura. A la entrada en las clulas, levaduras crecen ms rpidamente dentro de los macrfagos de los individuos infectados por el VIH o en los macrfagos que han sido infectados in vitro con una cepa macrfago-trpico de VIH. La glicoprotena de la envuelta 120 desde el virus es responsable de la la inhibicin de la unin de las levaduras a los macrfagos, 21 pero no la alteracin caractersticas de crecimiento de las levaduras en los fagocitos. Dentro de los elementos de la respuesta inmune adquirida, las clulas T son fundamental en el aclaramiento del hongo. Los estudios experimentales indican que ni las clulas B ni anticuerpos influyen en la resistencia del husped, aunque la los datos son limitados. Las clulas CD4 + son muy importantes en el control de infeccin primaria en mice.24 El papel central de las clulas CD4 + en este especies se apoya en la constatacin de que en los individuos infectados por el VIH, la mayora de los casos de histoplasmosis se desarrollan cuando las clulas CD4 + es menor que 200/L.29 ratones deficientes en clulas CD8 + se vean afectados en su capacidad para reducir la carga de hongos, pero eventualmente pueden eliminar la hongo. Del mismo modo, los ratones knockout 2- microglobulina que carecen de CD8 + T las clulas y de los principales complejos de antgenos de histocompatibilidad I son ms susceptibles a la infeccin que los controles, pero que son capaces de esterilizar tissues.24 En contraste, en la infeccin secundaria, las clulas de la ausencia de las clulas CD4 + o CD8 + disminuye la eficiencia de eliminacin de levadura, pero los ratones sobreviven. La la prdida de la inmunidad protectora slo se desarrolla cuando ambos subconjuntos son eliminado. La principal contribucin de las clulas T a la defensa del husped es la liberacin de citoquinas que finalmente activan los fagocitos mononucleares. Bloqueo endgena de interfern- o ratones congnitamente deficientes en este linfocinas son excepcionalmente susceptibles a infection.24 Otras citoquinas en ratones que son necesarios para el despacho de acogida son la interleucina-12 y factor de necrosis tumoral-. El bloqueo de la produccin endgena de cualquiera de stas conduce a la muerte de los ratones. El efecto de la interleucina-12 est mediada a travs de la induccin de interfern-.24 Curiosamente, la interleucina- 12 es importante en la infeccin primaria, pero no en la reexposicin histoplasmosis.24 factor de necrosis tumoral- y el interfern- son tanto necesaria para el control de la infeccin primaria y la antigua se requiere para secundaria infection.24 In vitro, el interfern- activa los macrfagos peritoneales murinos recombinantes para inhibir el crecimiento de clulas de levadura. Los macrfagos de otra fuentes de tejidos son o no responde a este estmulo o requieren coestimulacin con lipopolysaccharide.21 La accin anti-Histoplasma de interfern- est mediada mediante la limitacin de la adquisicin de hierro, y este efecto puede ser revertido por la exposicin a otros iron.28 macrfagos humanos, por otra parte, no responden al interfern- humano recombinante para inhibir la clula de levadura crecimiento.21 Las citoquinas que activan estas clulas son factor estimulante de colonias de macrfagos, granulocitos y macrfagos factor estimulante de colonias, y la interleucina-3, 21 pero el mecanismo por lo que estas citoquinas inducen la actividad fungisttica no ha sido establecido. Aunque la infeccin est limitada por la inmunidad mediada por clulas, tejidos no se esterilizan. Los individuos infectados contienen levaduras, algunos de los cuales siendo viables durante muchos aos. Los organismos latentes representan poco riesgo a menos que el individuo se inmunosuprimidos como resultado de la potente agentes inmunosupresores utilizados para combatir diversas afecciones clnicas inmunosupresores o virus tales como el VIH. El estado metablico de la H. capsulatum en los tejidos es desconocida. Es probable que algunas de las levaduras siendo viable, porque las personas que han pasado de endmica reas no endmicas hace muchos aos pueden haber reactivado la infeccin. La cascada de eventos inmunolgicos que conduce a la activacin de esta forma de la infeccin permanece en gran parte desconocida, sin embargo, los informes de los pacientes desarrollar histoplasmosis diseminada despus del tratamiento con anticuerpos monoclonales anticuerpo de factor de necrosis tumoral- puede implicar esta citosina reactivation.30 en un modelo murino de histoplasmosis reactivacin tiene han desarrollado que deben facilitar los estudios del organismo y el acoger en esta forma de infeccin. En los ratones, las clulas CD4 +, CD8 +, y un Thy-1.2, CD4-, CD8-clula debe ser eliminado para lograr la infeccin progresiva. Las clulas B tambin parecen ser importantes en la gravedad de la reactivacin enfermedad. El sello distintivo de la respuesta del tejido a este hongo es el desarrollo de caseificantes o granulomas no caseosos en la que el calcio puede depositarse (fig. 264-4). El granuloma se compone de una mezcla de fagocitos mononucleares y linfocitos T, clulas principalmente. La supuesta funcin del granuloma es para contener el crecimiento de hongos. Aunque el interfern- y factor de necrosis tumoral- son importantes en la generacin de granulomas form en respuesta a otros microbios, neutralizacin de estas dos citoquinas no impide su formacin en respuesta a H. capsulatum. La organizacin del Histoplasma granuloma se ha caracterizado en hgados de los ratones y los pulmones. CD4 + y Clulas CD8 + estn presentes en los granulomas de los ratones. Composicin de clulas T es policlonal y estas clulas son la fuente de interfern- y la interleucina- 17. Los macrfagos son la fuente principal de necrosis tumoral factor de-.31 Inflamacin granulomatosa organizado se observa tpicamente en enfermedad autolimitada. Por el contrario, en la histoplasmosis diseminada progresiva, la apariencia histopatolgica ms comn de tejido es un afluencia masiva de los macrfagos con linfocitos dispersos. Wellcircumscribed granulomas son con frecuencia presentes, y la falta de un respuesta inflamatoria organizada es indicativo de un celular perturbado respuesta inmune. De vez en cuando, la respuesta inflamatoria en mediastnicos ganglios linfticos es exagerada, dando lugar a granulomas excesiva seguido de la formacin de la fibrosis. La progresiva cicatrizacin puede afectar a la la permeabilidad de las vas respiratorias y mayores sangre vessels.32 En la infeccin experimental, ya sea cutnea o in vitro de tipo retardado Se detectan respuestas de hipersensibilidad a los antgenos de H. capsulatum aproximadamente 2 semanas despus de exposure.24 En los seres humanos, de tipo retardado respuestas de hipersensibilidad se manifiestan dentro de 3 a 6 semanas despus de la exposicin. 33 Estos valores son slo aproximaciones, porque la precisin momento en el que los individuos estn expuestos en las zonas endmicas es excepcionalmente difcil de determinar. Reexposicin al H. capsulatum en sensibilizado previamente los individuos se caracteriza por una respuesta de los tejidos ms rpida. Este hallazgo no es sorprendente debido a H. capsulatum induce un recuerdo respuesta en la que el sistema inmune reacciona en un tiempo mucho ms corto marco. La infeccin por H. capsulatum produce una amplia gama de clnicas y manifestaciones patolgicas que deben ser reconocidos para diagnosticar y tratar a las personas que sufren de este hongo correctamente. Un resumen de la manifestaciones clnico-patolgicas se representa en TABLA INFECCIONES AGUDAS Estos pueden ser o bien ser una infeccin primaria o una reinfeccin. La infeccin primaria aguda La gran mayora de las infecciones primarias (ms del 90%) no se reconocen mdicamente. Por lo general, son asintomticas o resultar en leve gripe-como enfermedad por la cual las personas no buscan atencin mdica. Sin embargo, hay una pequea proporcin de pacientes que se vuelven abiertamente enferma. El principal factor determinante para el desarrollo de los sntomas es probable que sea el tamao del inculo, aunque las diferencias en virulencia de la cepa no puede ser excluded.34, 35 Otros factores incluyen la edad y las enfermedades subyacentes. Por lo tanto, los adultos mayores, los menores de 2 aos mayor de edad, y las personas cuyos sistemas inmunolgicos estn comprometidos son ms propensos a desarrollar sntomas de la enfermedad diseminada progresiva. En los que se enferman, el tiempo de incubacin tpico es de 7 a 21 das, y la mayora de los individuos se manifiestan los sntomas por da 14,34-36 fiebre que puede llegar a 42 > C, dolor de cabeza, tos seca, escalofros y dolor en el pecho son los sntomas ms comunes observaron. Este ltimo se describe generalmente como una molestia retroesternal, aunque en una epidemia en los nios, que era con ms frecuencia se encuentra en la parte anterior chest.36 dolor torcico pleurtico es infrecuente. Se cree que el dolor en el pecho que es causada por la ampliacin de los ganglios linfticos mediastinales o hiliares, o ambos. Malestar, debilidad, fatiga, mialgias y se observan en un porcentaje claramente menor de pacientes. La mayora de los sntomas se resuelven en 10 das, pero puede persistir por varias semanas si hay una exposicin a un inculo pesado. aguda pulmonar infeccin puede ir acompaada de un nmero de reumatolgica manifestaciones. Artralgias, eritema nudoso y eritema multiforme estn presentes en aproximadamente el 6% de los pacientes, la mayora de los cuales son mujeres37 En algunos casos, estas manifestaciones de histoplasmosis puede ser el presentar denuncia. Frank artritis es claramente poco comn. Los hallazgos fsicos en histoplasmosis pulmonar aguda son mnimos. Crepitaciones se puede detectar en la auscultacin de los pulmones y, rara vez, hepatoesplenomegalia. Las caractersticas radiogrficas son comunes caracterizada por una neumonitis desigual que finalmente se calcifica y linfadenopata hiliar (fig. 264-5). Si una gran exposicin que ha ocurrido, numerosas manchas de neumonitis que calcifican puede desarrollar y stas producen la llamada apariencia perdigones en la radiografa de trax. 34 derrames pleurales son claramente infrecuentes. El blanco recuento de clulas de sangre es por lo general dentro del rango normal, pero aproximadamente 30% de los pacientes tendrn leucocitosis o leucopenia durante el curso de esta infeccin. Otra anormalidad de laboratorio es un aumento transitorio en el nivel de fosfatasa alcalina srica. Estudios de la funcin pulmonar, realiza en slo unos pocos pacientes, han demostrado reversibles restrictiva defectos, deterioro de la capacidad de difusin del pulmn para el monxido de carbono (DLCO) y obstructiva defects.38 Por lo menos el 6% de los pacientes que adquieren la histoplasmosis sufren de aguda pericarditis.39 Esta cifra puede subestimar la verdadera incidencia porque slo los ms afectados busque atencin mdica. Dolor torcico precordial y fiebre son frecuentes. Una alta proporcin de pacientes reportan una enfermedad respiratoria de aproximadamente 6 semanas antes de la inicio de la pericarditis. Un roce pericrdico se ausculta en ms de 75% de los pacientes con pericarditis, y pulso paradjico es tambin presente en ms de 75%. Una silueta cardaca agrandada es por lo general se ve en radiografa de trax. Alteraciones electrocardiogrficas indicativo de pericarditis-por ejemplo, la elevacin del segmento ST- a menudo se observan. Slo un pequeo porcentaje de individuos desarrollar taponamiento cardaco. La causa probable de la pericarditis no es invasin directa del organismo, ya que rara vez se encuentra en el tejido muestras o en el lquido pericrdico, sino ms bien la granulomatosas inflamatorias respuesta que se monta en los ganglios linfticos mediastnicos adyacentes al pericardio. Histoplasmosis pulmonar aguda debe distinguirse de la gripe y de otras formas de extrahospitalaria pneumonia.40 Este tarea es difcil, a menos que se obtenga una historia de exposicin a fondo. De Ms preocupante, sin embargo, son los pacientes que presentan mediastinal linfadenopata. Este hallazgo se considera a menudo es causada por una malignidad hematolgica en lugar de la histoplasmosis. En tales casos, los pacientes pueden someterse a procedimientos quirrgicos innecesarios en un intento para establecer un diagnstico. La sarcoidosis tambin debe ser considerado y distinguir entre la histoplasmosis y la sarcoidosis puede ser difcil en el mejor. Ambos pueden tener caractersticas histopatolgicas similares, y el suero niveles de la enzima convertidora de angiotensina son elevados en cada disease.41 As, en todos los pacientes que presentan linfadenopata mediastinal o hiliares, es sumamente importante que la histoplasmosis ser considerado en el diagnstico diferencial de los pacientes que residen o han sido recientemente en una regin endmica. A ghon calcificaciones complejos y pulmonar son comunes en los sanado histoplasmosis pulmonar. Otro rasgo caracterstico de infeccin primaria por resolver es la presencia de esplnica o heptica calcificacinciones. De hecho, la presencia de estos en una radiografa de rutina debe considerarse una prueba de la histoplasmosis resuelto si el paciente tiene estado en un rea endmica. Aunque calcificaciones esplnicas y hepticas tambin se seala en san la tuberculosis, la causa ms probable de estos resultados permanece histoplasmosis porque la incidencia de la tuberculosis en el Estados Unidos es mucho menor que la de la histoplasmosis. Una nueva infeccin aguda No es raro para los que residen en reas endmicas para ser expuesto ms de una vez al H. capsulatum. Los que estn reexposed a un gran inculo en zonas muy endmicas presentar con una ms suave gripe-como enfermedad. El inicio puede empezar dentro de los 3 das, lo que es ms corto que en la infeccin primaria. La caracterstica radiografa de trax es uno de los numerosos pequeos ndulos que se encuentran dispersos difusamente lo largo de ambos campos pulmonares. Esta caracterstica se ha denominado miliar granulomatosis. Linfadenopata hiliar o mediastinal es ausente. La duracin de la enfermedad suele ser ms breve que en la enseanza primaria infection.
COMPLICACIONES DE HISTOPLASMOSIS PRIMARIA Histoplasmoma Una complicacin muy infrecuente de histoplasmosis primaria es el desarrollo de una lesin masiva que se asemeja a un fibroma.43 Cuando brota, se se encuentra con mayor frecuencia en el pulmn. En lugar de resolver, un nido de infeccin agranda gradualmente durante aos para formar una masa concntrica. Presumiblemente, el crecimiento es causado por la persistente estmulo antignico de la levaduras. Se compone de inflamacin activa en la periferia y tejido fibroso dentro de la esfera interior y, finalmente, el centro porcin calcifica. Radiogrficamente, el histoplasmoma puede tener un ncleo central de calcio o anillos de calcio, y estos resultados son til en la distingue de un crecimiento neoplsico. Granuloma mediastinal y Fibrosis Otra complicacin de la infeccin primaria es un agrandamiento masivo de los ganglios linfticos del mediastino que es causada por la granulomatosa inflamacin montado en respuesta a la fungus.34 El dimetro de estos nodos pueden alcanzar 8 a 10A cm. Los nodos son caseosa y contienen una cscara fibrosa que puede ser de hasta 5 mm de espesor. A menudo, este proceso es asintomtica. Ocasionalmente, sin embargo, los nodos pueden incidir en principales vas areas y poner en peligro el intercambio gaseoso. Durante el proceso de curacin, el tejido fibrtico puede causar la retraccin de las vas respiratorias, que conduce a posta neumonas obstructivas, hipoxemia, y bronquiectasias. La fibrosis Tambin puede restringir el esfago o la vena cava superior, lo que resulta en disfagia, sndrome de la vena cava superior o both.43, 44 Depsitos de calcio que se originan dentro de los pulmones producen de vez en cuando litoptisis. Ms comn, sin embargo, es la penetracin del ampliada, linfticos calcificados en las vas respiratorias y la generacin de partculas de de calcio que puede ser expectorado. Si la masa calcificada es grande, las vas respiratorias obstruccin puede sobrevenir. Otra consecuencia de linfticos es la creacin de senos o fstulas entre las vas respiratorias y el pericardio o esophagus.43 Una consecuencia rara pero grave de afectacin mediastnica es mediastinal fibrosis.45 Este sndrome es similar a la observada con la tuberculosis, en el que la infeccin conduce a una deposicin masiva de tejido fibrtico en el mediastino (fig. 264-6). El mecanismo que subyace a esta respuesta inmune exuberante es desconocido. Sin embargo, parece que no se activa por un nmero masivo de levadura, porque se observan con poca frecuencia en las lesiones. La reaccin al antgeno o antgenos de H. capsulatum ha de ser especfica del host, en base a su desarrollo infrecuentes. Si existe algn loci genticos de susceptibilidad para esta entidad, que no se han identificado. La invade fibrosis en todas las estructuras del mediastino, incluyendo las vas respiratorias principales, vena cava superior, y el esfago. Los sntomas que surgen de el proceso fibrtico son atribuibles a la reduccin de la permeabilidad de estas estructuras. La hipoxemia, falta de aire, superior vena sndrome de cava y disfagia puede sobrevenir como el proceso fibrtico progresa.