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Fabrício de Mattos.

Farmacologia II, Seminário VIII
– Farmacologia da Dor e Opiáceos –
1. Descrever as diferentes reações a nível medular, tronco-encefálicas e corticais à
dor.

Nível Medular: a informação da dor corporal é conduzida da medula espinhal ao encéfalo
pela via espinotalâmica, em que os axônios dos neurônios de segunda ordem decussam
imediatamente e ascendem através do tracto espinotalâmico ao longo da superfície ventral da
medula espinhal.
Tronco-Encefálico: essas fibras passam pelo bulbo, ponte e mesencéfalo sem fazer sinapse,
até alcançarem o tálamo. À medida que os axônios espinotalâmicos percorrem o tronco encefálico,
eles se posicionam ao longo do lemnisco medial permanecendo como um grupo axonal distinto da
via mecanossensorial. A informação da dor da face e do terço anterior da cabeça segue uma via ao
tálamo análoga à via espinhal. As fibras do nervo trigêmeo fazem a primeira sinapse com os
neurônios sensoriais secundários no núcleo espinhal do trigêmeo no tronco encefálico. Os axônios
dessas células decussam e ascendem ao tálamo pelo lemnisco trigeminal. O tronco encefálico
participa da regulação descendente da dor, em que a região da chamada substância cinzenta
periaquedutal localizada no mesencéfalo pode causar analgesia profunda. Ela recebe normalmente
aferências de várias estruturas do encéfalo, muitas das quais responsáveis pela transmissão de
informações relacionadas ao contexto emocional. Os neurônios da substância cinzenta
periaquedutal enviam axônios descendentes a várias regiões localizadas na linha média do bulbo,
especialmente para os núcleos da rafe (cujos neurônios usam o neurotransmissor serotonina).
Esses neurônios bulbares projetam os axônios, por sua vez, para os cornos dorsais da medula
espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurônios nociceptivos.
Tálamo: o tracto espinotalâmico e os axônios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma
região mais extensa do tálamo. Alguns axônios terminam no núcleo ventral posterior de forma
segregada doo sistema para o tato. Outros axônios espinotalâmicos terminam nos pequenos
núcleos intralaminares do tálamo.
Córtex Cerebral: a partir do tálamo, as informações de dor seguem pelas radiações talâmicas
e se projetam através da capsula interna e coroa radiada para várias áreas do córtex cerebral,
dentre elas a área somestésica situada no giro pós-central (áreas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via
somatotópica, ou seja, há uma representação das diferentes partes do corpo nos núcleos, tractos e
áreas de projeção cortical.




2. Explicar os mecanismos segmentares e supra-segmentares que participam na
condução, integração e modulação do estímulo aldogênico.

A transdução dos estímulos dolorosos ocorre nas terminações nervosas livres das fibras não
mielinizadas C e nas pobremente mielinizadas Aδ. A maioria dos nociceptores responde aos
estímulos mecânicos, térmicos e químicos, sendo por isso chamados nociceptores polimodais.
Contudo, assim como os mecanorreceptores, muitos nociceptores mostram seletividade em suas
respostas aos diferentes estímulos. Assim sendo, existem também nociceptores mecânicos, que
respondem seletivamente a pressões intensas, nociceptores térmicos, que mostram respostas
seletivas ao calor ou frio extremos, e nociceptores químicos, responsivos seletivamente à Histamina
e a outros agentes químicos. Os nociceptores estão presentes na maioria dos tecidos do corpo,
incluindo a pele, os ossos, os músculos, a maioria dos órgãos internos, os vasos sanguíneos e o
coração, estando ausentes no sistema nervoso em si, mas presentes nas meninges.
No momento em que a pele
é lesada, várias substâncias são
liberadas, entre elas proteases, ATP,
íons K
+
, prostaglandinas e
substância P. As proteases podem
clivar um peptídeo extracelular
abundante chamado cininogênio,
formando o peptídio bradicinina. A
bradicina liga-se a uma molécula
receptora específica, que aumenta a
condutância iônica de alguns
nociceptores. Além disso, a
Bradicina estimula mudanças
intracelulares de longa duração, que
tornam mais sensíveis os canais
iônicos ativados pelo calor. O ATP
causa a despolarização das fibras
que contêm os nociceptores por
meio da ligação direta a canais iônicos que dependem do ATP para sua ativação. O aumento da
concentração extracelular de K
+
despolariza diretamente as membranas neuronais. As
prostaglandinas não causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a
outros estímulos. A substância P é um peptídeo sintetizado pelos próprios nociceptores. A ativação
de um ramo do neurito periférico do nociceptor pode levar à secreção de substância P por outras
ramificações desse mesmo nociceptor nas áreas vizinhas da pele. A substância P causa
vasodilatação e a liberação de histamina nos mastócitos. A sensibilização de outros nociceptores,
nas vizinhanças da lesão, por ação da substância P, é uma das causas de hiperanalgesia
secundária, assim como a ativação pós-lesão dos axônios mecanorreceptores Aβ por um toque leve
ou um outro mecanismo que envolve uma linha cruzada entre a via do tato e a via da dor na
medula espinhal. Acredita-se que o neurotransmissor dos aferentes nociceptivos seja o glutamato.
No entanto, sabe-se que a substância P localiza-se em grânulos de secreção nas terminações
axonais e pode ser liberada por salvas de potenciais de ação de alta frequência.
As fibras Aδ e C levam informação ao SNC a velocidades diferentes, em função das
diferenças em suas velocidades de condução dos potenciais de ação. Consequentemente, a
ativação dos nociceptores da pele produz duas percepções distintas de dor, uma dor primária,
rápida e aguda causada pela ativação das fibras Aδ, e uma dor secundária, lenta e contínua,
causada pela ativação das fibras C. Essas fibras possuem seus corpos celulares localizados nos
gânglios da raiz dorsal segmentar e entram no corno dorsal da medula espinhal, ramificando-se e
percorrendo uma curta distância no sentido rostral e caudal da medula (região chamada de Tracto
de Lissauer), fazendo depois sinapse
em células da parte externa do
corno dorsal, em uma região
conhecida como substância
gelatinosa.
A informação da dor corporal
é conduzida da medula espinhal ao
encéfalo pela via espinotalâmica, em
que os axônios dos neurônios de
segunda ordem decussam
imediatamente e ascendem através
do tracto espinotalâmico ao longo da
superfície ventral da medula
espinhal. Essas fibras passam pelo
bulbo, ponte e mesencéfalo sem
fazer sinapse, até alcançarem o
tálamo. À medida que os axônios
espinotalâmicos percorrem o tronco
encefálico, eles se posicionam ao
longo do lemnisco medial
permanecendo como um grupo
axonal distinto da via mecanossensorial. A informação da dor da face e do terço anterior da cabeça
segue uma via ao tálamo análoga à via espinhal. As fibras do nervo trigêmeo fazem a primeira
sinapse com os neurônios sensoriais secundários no núcleo espinhal do trigêmeo no tronco
encefálico. Os axônios dessas células decussam e ascendem ao tálamo pelo lemnisco trigeminal. O
tracto espinotalâmico e os axônios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma região mais
extensa do tálamo. Alguns axônios terminam no núcleo ventral posterior de forma segregada doo
sistema para o tato. Outros axônios espinotalâmicos terminam nos pequenos núcleos intralaminares
do tálamo. A partir do tálamo, as informações de dor seguem pelas radiações talâmicas e se
projetam através da capsula interna e coroa radiada para várias áreas do córtex cerebral, dentre
elas a área somestésica situada no giro pós-central (áreas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via
somatotópica.
A dor causada pela atividade dos
nociceptores pode ser diminuída pela atividade
simultânea em mecanorreceptores de baixo limiar
(fibras Aβ). Isso ocorre porque determinados
neurônios dos cornos dorsais, os quais projetam
seus axônios pelo tracto espinotalâmico, são
excitados tanto por axônios sensoriais de grande
diâmetro como por axônios não mielizinados de
nociceptores. O neurônio secundário também é
inibido por um interneurônio, e esse é tanto
excitado por axônios sensoriais calibrosos, como
inibido pelo axônio nociceptivo. Por meio desse
circuito, a atividade apenas do axônio nociceptivo resultaria em excitação máxima do neurônio de
projeção, permitindo que os sinais nociceptivos alcancem o cérebro. Contudo, se os axônios de
mecanorreceptores dispararem conjuntamente, eles ativarão o interneurônio que suprimirá os sinais
nociceptivos. Isso é conhecido como teoria do portão da dor.
A região da chamada substância cinzenta periaquedutal pode causar analgesia profunda. Ela
recebe normalmente aferências de várias estruturas do encéfalo, muitas das quais responsáveis
pela transmissão de informações relacionadas ao contexto emocional. Os neurônios da substância
cinzenta periaquedutal enviam axônios descendentes a várias regiões localizadas na linha média do
bulbo, especialmente para os núcleos da rafe (cujos neurônios usam o neurotransmissor
serotonina). Esses neurônios bulbares projetam os axônios, por sua vez, para os cornos dorsais da
medula espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurônios nociceptivos.

3. Qual a participação das prostaglandinas no fenômeno da dor?

As prostaglandinas PGI2 e PGE2 são oriundas do catabolismo do ácido araquidônico sob
ação das enzimas ciclooxigenase 1 ou COX-1, constitutiva e presente nas plaquetas, e cicloxigenase
2 ou COX-2, indutiva e presente no endotélio. Essas prostaglandinas são vasodilatadoras e não
causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a outros estímulos,
levando a chamada hiperalgesia. As aspirinas e outros fármacos antiinflamatórios não-esteroidais
são um tratamento utilizado para tratar a hiperalgesia porque atuam inibindo as ciclooxigenases.

4. Explique porque medidas fisioterápicas e a acupuntura aliviam a dor.

As medidas fisioterápicas e a acupuntura aliviam a dor por atuarem nos mecanismos
neurofisiológicos de regulação da dor, sendo que a fisioterapia atua mais através da regulação
aferente baseada na teoria do portão da dor e a acupuntura através da regulação descendente, que
se baseia na regulação descendente da dor pela substância cinzenta periaquedutal, cujas conexões
são numerosas, sendo o contingente mais importante representado por fibras das vias
espinotalâmicas, o que aumenta a complexidade e sofisticação do sistema de regulação da dor,
uma vez que os próprios estímulos nociceptivos que sobem pelas vias espino-talâmicas podem inibir
a entrada de impulsos dolorosos no sistema nervoso central. Sendo assim, a introdução de uma
agulha em uma parte do corpo pode causar alívio em um ponto doloroso muito distante.

5. Conceituar dor neuropática e descrever os possíveis mecanismos envolvidos na
gênese deste tipo de Dor.

A dor neuropática é consequência direta de doença ou lesão afetando o sistema
somatossensitivo periférico ou central, estando associada a paresetesias, disestesias, sensações de
queimação, hiperssensibilidade ao toque e alodínia (estímulos não normalmente não são dolorosos
e passam a provocar dor). Os mecanismos envolvidos na gênese deste tipo de dor podem ser
periféricos ou centrais, sendo os periféricos associados a lesão de nervos periféricos associada à
regeneração defeituosa, anormalidades na excitabilidade e sensibilidade aumentada a estímulos
químicos, térmicos e mecânicos. Os mecanismos centrais envolvem principalmente o fenômeno da
sensibilização central, que surge como consequência da atividade espontânea dos neurônios da via
espinotalâmica que passam a desenvolvem um aumento da sua atividade e resposta a impulsos
aferentes, incluindo o impulso tátil normal. Outros mecanismos podem estar localizados a nível
central após a injúria de um nervo periférico, pelo fato de a perda dos sinais aferentes causar
mudanças funcionais nos neurônios da coluna dorsal da medula espinhal. Uma delas é a diminuição
da atividade dos interneurônios que inibem os neurônios da via nociceptiva, ou seja, perda da
inibição aferente. Além disso, os neurônios da via espinotalâmica podem passar a disparar
potenciais de ação espontaneamente. Uma atividade diminuída da regulação descendente da dor
também pode estar envolvida na gênese da dor neuropática.

– Opiáceos –
1. Características farmacológicas dos diferentes opiáceos, ressaltando sua
correlação com a terapêutica.

O termo opióide se refere aos compostos semelhantes ao ópio, um produto natural derivado da
papoula. Os opiáceos são fármacos derivados do ópio e incluem produtos naturais como a morfina, a
codeína e a tebaína. Os peptídeos opióides endógenos, ou endorfinas, são os ligantes naturais dos
receptores opióides. Os opiáceos produzem seus efeitos que simulam a ação desses peptídeos.
Existem descritas três famílias de peptídeos opióides clássicos: as encefalinas, endorfinas e
dinorfinas. Cada família tem sua origem em uma proteína precursora diferente (preproopiomelanocortina
ou POMC que origina as β-endorfinas, preproencefalina que origina a encefalinas e preprodinorfina que
origina as dinorfinas).

Morfina e Agonistas Opióides Semelhantes: receptores μ
(Codeína, Tramadol e Heroína)

Em geral são prontamente absorvidos no trato gastrointestinal, mas também são bem absorvidos
nas vias parenterais, subcutânea, intramuscular, injeção epidural ou intratecal. Cerca de 33% da morfina
plasmática está ligada às proteínas e sua via metabólica principal é sua conjugação hepática com o ácido
glicurônico, formando dois metabólitos ativos que são excretados pelos rins.
A codeína, diferente da morfina, possui eficácia de cerca de 60% quando administrada por via oral
em comparação com a via parenteral. Análogos da codeína como o levorfanol, oxicona e metadona têm
razões altas entre a potência oral e a parenteral. A eficácia oral maior desses fármacos deve-se ao
metabolismo mais restrito durante a primeira passagem. Depois de absorvida, a codeína é metabolizada
pelo fígado, e seus metabólitos são excretados principalmente como compostos inativos na urina.
O tramadol consiste em um análogo sintético da codeína que atua como agonista fraco nos
receptores opióides μ. Parte do seu efeito analgésico é produzido pela inibição das captações de
norepinefrina e serotonina. No tratamento das dores brandas a moderadas, o tramadol é tão eficaz quanto
a morfina ou meperidina. Entretanto, a eficácia do primeiro fármaco é menor no tratamento das dores
crônicas ou graves. O tramadol é tão eficaz quanto a meperidina no tratamento das dores do trabalho de
parto e pode causar menos depressão respiratória neonatal.
A heroína ou diacetilmorfina é rapidamente hidrolisada em 6-monoacetilmorfina (6-MAM),
hidrolisada em morfina. São mais lipossolúveis que a morfina e penetram mais facilmente no cérebro.
Algumas evidências sugerem que a heroína e a 6-MAM sejam responsáveis pelas ações farmacológicas da
heroína. Esse fármaco é excretado principalmente na urina, em grande parte sob a forma de morfina livre
e conjugada.

Outros agonistas dos receptores μ
(Levorfanol, Mepiridina. Difenoxilato, Loperamida, Fentanila, Metadona e Propoxifeno)

O levorfanol (dextrorfano) é relativamente destituído de ação analgésica, mas pode produzir efeitos
inibitórios nos receptores NMDA. Seus efeitos farmacológicos são muito semelhantes ao da morfina, mas
pode causar menos náuseas e vômitos. É metabolizado mais lentamente e tem meia-vida de cerca de 12 a
16h. Deste modo, a administração repetida em intervalos curtos pode levar ao acúmulo do fármaco no
plasma.
A miperidina é atua principalmente no SNC e nos componentes neurais do intestino. Não é mais
recomendado para o tratamento das dores crônicas em razão da toxicidade dos seus metabólitos. Perfil de
efeitos semelhantes aos da morfina. Meia-vida de cerca de 3h. Difenoxilato é um congênere da miperidina
aprovado para diarreia. Loperamida é outro congênere que penetra muito pouco no SNC, mas reduz a
motilidade gastrointestinal, sendo usado no controle da diarreia crônica.
A fentanila é um opióide sintético, sendo um analgésico popular por causa do tempo relativamente
curto até o início do efeito analgésico máximo e pela regressão rápida do efeito após doses pequenas
administradas, e também pela segurança cardiovascular. É cerca de 100 vezes mais potente que a morfina,
sendo administrada mais comumente por via intravenosa. Não provocam liberação de histamina.
A metadona possui ação prolongada e com propriedades qualitativamente semelhantes às da
morfina. É bem absorvida pelo trato gastrointestinal, com meia-vida variando de 15h a 40h. Indicada para
o alívio da dor crônica, tratamento das síndromes de abstinência aos opióides e tratamento dos usuários de
heroína.
O propoxifeno é menos seletivo que a morfina com incidência de efeitos colaterais comparáveis aos
da codeína. Meia-vida de 6h a 12h. Recomendado para o tratamento de dores brandas a moderadas.
Administrado mais comumente em associação com o ácido acetilsalicílico ou paracetamol.


Agonistas/Antagonistas Opióides e Agonistas Opióides Parciais: agonistas receptores κ e
antagonistas receptores μ

(Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina)

A pentazocina possui efeitos no SNC equivalentes aos dos opióides semelhantes à morfina. Os
efeitos analgésicos são atribuídos às suas ações agonistas nos receptores opióides κ. Doses mais altas
podem produzir efeitos disfóricos e psicomiméticos que dependem da ativação dos receptores κ
supraespinhais. Atua ainda como antagonista fraco ou parcial dos receptores μ típicos. Não antagoniza a
depressão respiratória causada pela morfina ou outros agonistas dos receptores μ. Respostas
cardiovasculares semelhantes às observadas nos agonistas μ típicos, tendo em vista que em doses altas
aumenta a pressão arterial e a frequência cardíaca.
A nalbufina é um agonista-antagonista opióide com espectro de ação qualitativamente semelhante
ao da pentazocina, sendo mais um antagonista dos receptores μ mais potente, o que causa menos disforia.
Deprime a respiração tanto quanto a morfina, mas mostra um efeito limitante. É indicado para produzir
analgesia. Como atua como agonista-antagonista, sua administração aos pacientes tratados com opióides
semelhantes à morfina pode gerar dificuldades, a menos que seja intercalado um período curto sem o
fármaco inicial.
O butorfanol é um congênere da morfina com ações semelhantes às da pentazocina, sendo mais
apropriado para o alívio das dores agudas do que das crônicas.
A Buprenofina é um opióide lipofílico semissintético derivado da tebaína que tem potência de 20 a
50 vezes maior que a morfina, sendo indicada como analgésico e fármaco de manutenção para pacientes
dependentes dos opióides.












2. Mecanismo celular de ação dos opiáceos. Classificar e discutir os efeitos dos
receptores opiáceos. Classificar os opiáceos quanto à ação nos receptores.

Há três tipos de receptores opióides clássicos - μ,
δ e κ – que atuam por meio de proteínas G sensíveis à
toxina pertussis, sendo acoplados para inibir a atividade
da adenililciclase, ativar correntes de K
+
ligadas aos
receptores e suprimir as correntes de Ca
2+
controladas
por voltagem. A hiperpolarização do potencial de
membrana pela ativação das correntes de K
+
e pela
limitação da entrada do Ca
2+
por supressão das correntes
deste cátion constitui os mecanismos prováveis que
explicam a inibição opióide da liberação dos
neurotransmissores e transmissão dos estímulos
dolorosos. Os receptores opióides combinam-se com
diversos sistemas de segundos-mensageiros, como a
ativação das MAP-quinases e a cascata mediada pela
fosfolipase C. A exposição prolongada aos opióides gera
adaptações em diversos níveis desses sistemas
sinalizadores, que podem estar relacionadas com os
efeitos como tolerância, sensibilização e síndrome de
abstinência. A maioria dos opióides utilizados na prática
clínica é relativamente seletiva para os receptores μ, o
que reflete sua semelhança com a morfina. Entretanto,
fármacos relativamente seletivos nas doses
convencionais podem interagir com outros subtipos de
receptor, quando são administrados em doses
suficientemente altas, resultando em alterações
potenciais de seu perfil farmacológico.
A morfina e muitos outros opióides usados
clinicamente produzem seus efeitos por meio dos
receptores μ e afetam diversos sistemas fisiológicos.
Esses fármacos causam analgesia, afetam o humor e o
comportamento de gratificação e modificam as funções
respiratória, cardiovascular, gastrointestinal e
neuroendócrina. Os agonistas seletivos para os
receptores κ provocam analgesia mediada
predominantemente nos tecidos espinhais. A depressão
respiratória e miose podem ser menos graves com esses
agonistas. Em vez de euforia, os agonistas dos
receptores κ causam efeitos disfóricos e psicomiméticos.
Nos circuitos neurais que medeiam a gratificação e analgesia, os agonistas μ e κ produzem efeitos de
antagonismo. Foram desenvolvidos compostos agonista-antagonistas mistos na esperância de que
pudessem ter menor potencial de dependência e induzir menos depressão respiratória do que a morfina e
fármacos semelhantes. Contudo, na prática clínica descobriu-se que esses fármacos causam analgesia e
efeitos colaterais na mesma intensidade. Esses fármacos em geral exercem um efeito limitante que
restringe a analgesia conseguida.



















3. Efeitos centrais dos opiáceos e discutir a importância terapêutica destes efeitos.

3. Os efeitos centrais dos opiáceos e discutir a importância terapêutica desses
efeitos.

Analgesia - Os fármacos semelhantes à morfina causam analgesia, sonolência, alterações do
humor e confusão mental. A analgesia é obtida sem a perda da consciência. Quando as doses
terapêuticas da morfina são administradas aos pacientes com dor, eles referem que a dor se torna
menos intensa e menos incomoda ou desaparece por completo, mas é comum ocorrer sonolência. Além
de aliviar o sofrimento, alguns pacientes demonstram euforia. Quando a morfina é administrada na
mesma dose a um indivíduo normal sem dor, a experiência pode ser desagradável. As náuseas são um
efeito comum e pode haver vômitos. O indivíduo pode referir sonolência, confusão mental, apatia e
depressão das atividades físicas. À medida que a dose aumenta, os efeitos analgésicos, subjetivos e
tóxicos tornam-se mais pronunciados. A morfina não tem ação anticonvulsivante e, em geral, não
causa disartria, labilidade emocional ou incoordenação motora significativa. O alívio da dor pelos
opióides semelhantes à mórfica é relativamente seletivo, tendo em vista que as outras modalidades
sensoriais não são alteradas. Os pacientes frequentemente referem que a dor ainda está presente, mas
que se sentem mais confortáveis. As dores difusas e persistentes são aliviadas mais eficazmente que as
dores agudas e intermitentes, porém doses suficientes dos opióides podem atenuar mesmo a dor grave
associada à cólica renal ou à biliar.
Alterações no Humor e Propriedades Recompensantes - Os mecanismos pelos quais os opióides
causam euforia, tranquilidade e outras alterações do humor não estão totalmente esclarecidos.
Contudo, os sistemas neurais que medeiam o reforço opióide são diferentes dos envolvidos na
dependência física e na analgesia. Dados farmacológicos e comportamentais sugerem a participação
das vias dopaminérgicas na recompensa induzida pelos fármacos, principalmente as que envolvem o
núcleo acumbente. Existem amplas evidências de interações entre opióides e a dopamina na mediação
da recompensa gerada pelos opióides.
Efeitos no Hipotálamo e Neuroendócrinos - Os opióides alteram também o ponto de equilíbrio
dos mecanismos hipotalâmicos de regulação da temperatura, de modo que a temperatura corporal
geralmente diminui ligeiramente. Contudo, a administração prolongada de doses altas aumenta a
temperatura corporal. A morfina também atua no hipotálamo de forma a inibir as secreções do
hormônio de liberação das gonadotrofinas (GnRH) e do hormônio de liberação da corticotropina (CRH),
diminuindo assim as concentrações circulantes do hormônio luteinizande (LH), do hormônio folículo-
estimulante (FSH) e do ACTH, o que leva à consequente diminuição da concentração plasmática dos
esteroides sexuais e do cortisol. A administração dos agonistas dos receptores μ aumenta a
concentração plasmática da prolactina provavelmente em razão da redução da inibição dopaminérgica
de sua secreção. A administração de morfina ou β-endorfina produz pouca alteração da concentração
plasmática do hormônio do crescimento. Com a administração prolongada, o paciente desevolve
tolerância aos efeitos da morfina nos fatores de liberação hipotalâmicos.
Miose - A morfina e a maioria dos agonistas dos receptores μ e κ causam constricção pupilar
por uma ação excitatória na inervação parassimpática das pupilas. Depois da administração de doses
tóxicas dos agonistas μ, a miose é acentuada, e as pupilas puntiformes são patognomônicas. Contudo,
os pacientes desenvolvem midríase acentuada quando desenvolvem asfixia. Há alguma tolerância ao
efeito miótico, mas os pacientes viciados com níveis circulantes altos dos opióides apresentam pupilas
contraídas. As doses terapêuticas da morfina aumentam a acomodação e reduzem a pressão
intraocular nos indivíduos normais bem como nos pacientes com glaucoma.
Convulsões - doses altas da morfina e dos opióides semelhantes causam convulsões. Vários
mecanismos parecem ser responsáveis por este efeito, e os diferentes tipos de opióides provocam
convulsões com características diversas. Os fármacos semelhantes à morfina excitam alguns grupos de
neurônios, especialmente as células piramidais do hipocampo. Estes efeitos excitatórios provavelmente
são decorrentes da inibição da liberação de GABA pelos interneurônios. Os agonistas δ seletivos
causam efeitos semelhantes.

4. Efeitos dos opiáceos no aparelho cardiovascular, respiratório e no músculo liso, e
a importância terapêutica destes efeitos.

Sistema Cardiovascular - Nos pacientes em decúbito, as doses terapêuticas dos opióides
semelhantes à morfina não produzem efeitos expressivos na pressão arterial ou na frequência e no
ritmo cardíacos. Tais doses provocam vasodilatação periférica, diminuem a resistência periférica e
inibem os reflexos barorreceptores. Por essa razão, quando os pacientes deitados assumem a posição
ereta, pode haver hipotensão ortostática e queda. A dilatação das arteríolas e vênulas periféricas
causada pela morfina envolve vários mecanismos. A morfina e outros opióides provocam a liberação de
histamina que, em alguns casos, desempenha um papel importante na geração da hipotensão.
Entretanto, a vasodilatação geralmente é bloqueada apenas parcialmente pelos antagonistas H
1
, mas
pode ser revertida eficazmente pela naloxona. A morfina também atenua a vasoconstricção reflexa
causada pela elevação da PCO
2
. A morfina pode produzir efeito terapêutico bem definido no tratamento
da angina pectoris e infarto agudo do miocárdio por meio da redução da pré-carga, inotropismo e
cronotropismo negativos, alterando favoravelmente os determinantes do consumo miocárdio de O
2
e
ajudando a aliviar a isquemia. A morfina pode produzir o fenômeno do pré-condicionamento isquêmico,
no qual um episódio breve de isquemia protege paradoxalmente o contração contra isquemia adicional.
Esse efeito parece ser mediado pela modulação (por meio de receptores δ) de um canal de K
+
sensível
ao ATP mitocondrial existente nos miócitos cardíacos.
Sistema Respiratório - Os opióides semelhantes à morfina deprimem a respiração, ao menos em
parte por um efeito direto nos centros respiratórios do tronco cerebral. Essa depressão respiratória é
detectável mesmo com doses muito pequenas para alterar a consciência e aumenta progressivamente
à medida que a dose é ampliada. As doses terapêuticas da morfina utilizadas nos seres humanos
deprimem todos os componentes da atividade respiratória (frequência, volume por minuto e volume
corrente) bem como provocam respirações irregulares e periódicas. A redução do volume respiratório é
atribuída principalmente à frequência respiratória mais lenta; com os níveis tóxicos, a frequência
respiratória pode diminuir 3 a 4 incursões por minuto. Embora os efeitos respiratórios sejam facilmente
percebidos, a depressão respiratória clinicamente significativa é rara com as doses convencionais de
morfina, contanto que não haja disfunção pulmonar associada. A morfina e os opióides semelhantes
também deprimem o reflexo da tosse, ao menos em parte por sua ligação direta no centro respiratório
do bulbo. Não há uma correlação direta entre depressão respiratória e supressão da tosse, e os
agentes antitussígenos disponíveis não deprimem a respiração. A supressão da tosse por esses
fármacos parece envolver os receptores bulbares, menos sensíveis à naloxona que os receptores
ativados na analgesia.
Efeitos Nauseantes e Eméticos - são causados pela estimulação direta da zona de ativação dos
quimiorreceptores da área póstrema do bulbo. Ais sintomas são relativamente raros nos pacientes que
recebem doses terapêuticas de morfina na posição de decúbito, mas ocorrem em pacientes
ambulatoriais tratados com morfina subcutânea, o que sugere também a participação de um
componente vestibular. Todos os agonistas μ utilizados clinicamente causam algum grau de náusa e
vômitos.
Trato Gastrointestinal - a morfina e outros agonistas dos receptores μ geralmente reduzem a
secreção ácida do estômago, embora também ocorra estimulação em alguns pacientes. A ativação dos
receptores opióides nas células parietais aumenta a secreção, mas na maioria dos casos predominam
os efeitos indiretos, como aumento da secreção de somastotatina pelo pâncreas e redução da secreção
de acetilcolina. As doses baixas de morfina reduzem a motilidade gástrica e prolongam o temp ode
esvaziamento gástrico; o que pode aumentar a suscetibilidade ao refluxo esofágico. O tônus da região
antral do estômago e da primeira parte do duodeno é exacerbado, o que pode dificultar a intubação
terapêutica do duodeno. Nos intestino delgado, a morfina diminui as secreções biliares, pancreáticas e
intestinais, bem como retarda a digestão dos alimentos no intestino delgado. O tônus em repouso
aumenta, e podem ser observados espasmos episódicos. No intestino grosso as ondas peristálticas
propulsoras diminuem ou são suprimidas, e a hipertonia pode chegar ao nível de espasmo. Nas vias
biliares o esfíncter de Oddi se contrai e a pressão dentro do duto biliar aumenta, provocando
desconforto epigástrico e cólica biliar típica.


5. Indicações e limitações do uso de opiáceos e risco de seu emprego a curto e médio
prazo.

Um dos aspectos característicos dos fármacos opióides é o desenvolvimento de tolerância e
dependência física com a administração repetida. A tolerância ao efeito dos opióides ou outros fármacos
semelhantes significa simplesmente que o agente terapêutico perdeu sua eficácia com o transcorrer do
tempo e que se torna necessário aumentar a dose para conseguir a mesma resposta fisiológica. O termo
dependência refere-se a um conjunto complexo e mal-definido de alterações da homeostasia de um
organismo, que provoca um distúrbio do seu equilíbrio homeostático quando o fármaco é interrompido. Em
geral, esse distúrbio se evidencia quando a administração de um opióide é interrompida repentinamente,
resultando na síndrome de abstinênica. O vício consiste em um padrão comportamental que se caracteriza
pelo uso compulsivo de uma droga e pela dedicação irreversível às atividades necessárias à sua obtenção
bem como ao seu uso. Tolerância e dependência são respostas fisiológicas encontradas em todos os
pacientes e não significam necessariamente vício.
O emprego a curto prazo dos opióides gera um fenômeno conhecido como tolerância aguda, ao
passo que o emprego a médio e longo prazo resulta em tolerância clássica ou crônica. A breve
dessensibilização dos receptores, que pode explicar o desenvolvimento da tolerância, provavelmente
envolve a fosforilação dos receptores μ e δ pela PKC. Algumas outras quinases foram implicadas na
dessensibilização, como a PKA e a quinase dos receptores β-adrenérgicos. A tolerância persistente pode
estar associada aos aumentos da atividade da adenililciclase, uma contrarregulaçao para os níveis baixos
de AMP cíclico observados depois da administração aguda dos opióides. O tratamento prolongado com
opióides que atuam nos receptores μ causa a superativação da adenililciclase. Esse efeito é evitado pelo
pré-tratamento com toxina pertussis. Dados recentes sugerem que a tolerância aos opióides pode estar
relacionada não à dessensibilização dos receptores, mas sim à falta de dessensibilização.


6. Discutir o controle das intoxicações causadas por estes medicamentos.

A toxicidade aguda dos opióides pode ser causada por overdoses durante tratamento clínico, por
overdoses acidentais utilizadas por viciados, ou como tentativas de suicídio. Em alguns casos, efeitos
tóxicos tardios podem ocorrer depois da injeção de um opióide em áreas resfriadas da pele, ou nos
pacientes com pressão arterial baixa e choque. O fármaco não é totalmente absorvido, por isso uma dose
adicional pode ser administrada. Quando a circulação normal é restaurada, uma quantidade excessiva pode
ser absorvida repentinamente. É difícil definir a quantidade tóxica ou letal exata de qualquer opióide usado
nos seres humanos. Nos indivíduos sem tolerância, a toxicidade grave pode ocorrer depois da ingestão oral
de 40 a 60mg de metadona. Um adulto normal sem dor provavelmente não morre depois da administração
oral de doses menores que 120mg de morfina ou não tem efeitos tóxicos graves depois da administração
de doses menores que 30mg por via parenteral.
A tríade de coma, pupilas puntiformes e depressão respiratória é muito sugestiva de intoxicação por
opióides. Os pacientes geralmente apresentam esturpor, ou se a overdose for maciça, podem entrar em
coma. A frequência respiratória fica muito lenta e os músculos flácidos. Quando ocorre morte, quase
sempre é atribuída à insuficiência respiratória. Mesmo que a respiração seja recuperada, a morte ainda
pode ocorrer em consequência das complicações que se desenvolvem durante o coma, como pneumonia
ou choque. A intoxicação por opióides frequentemente causa edema pulmonar não-cardiogênico..