Neuropeptidos

Hormonas y neuropptidos
gastrointestinales
Hormonas y neuropptidos
gastrointestinales
Dr. C. Felipe Piol Jimnez
La Habana, 2009
1
INTRODUCCIN
El aparato digestivo est inervado por los sistemas nerviosos central, peri-
frico y entrico; este ltimo esta organizado dentro de los plexos ganglionares
y el plexo no ganglionar del aparato digestivo, e interconectado por sus fibras
con las paredes gastrointestinal, hepatobiliar, pancretica y vascular.
En el tracto gastrointestinal, existen 2 plexos ganglionares: el plexo
mientrico o de Auerbach, ubicado entre las capas longitudinales y las circu-
lares de la musculatura lisa, y el submucoso o de Meissner, situado en la
submucosa. Ambos se caracterizan por poseer neuronas sensoriales y moto-
ras, que conectadas de forma sinptica por microcircuitos, controlan la
motilidad, el flujo sanguneo, la secrecin y la absorcin en el aparato digestivo.
El plexo no ganglionar est constituido por las diferentes fibras que co-
nectan entre s las neuronas ubicadas en la capa subserosa, la capa muscular
profunda y el plexo mucoso.
El sistema nervioso entrico, se encuentra distribuido por todo el aparato
digestivo desde el esfago hasta el canal anal, incluyendo el plexo intrnseco
hepatobiliar y el pancretico, pero con discretas diferencias en relacin con
la densidad de poblacin neuronal que lo compone.
El hecho ms relevante en el conocimiento del sistema nervioso entrico, es
el hallazgo de gran variedad de mensajeros qumicos (pptidos y no pptidos)
en sus neuronas.Estos mensajeros qumicos tienen un nmero importante de
funciones reguladoras del aparato digestivo, pues actan como transmisores
directos, cotransmisores de otros mediadores excitatorios o moduladores de la
respuesta excitatoria, determinada por otras sustancias neurotransmisoras, e
influyen en el metabolismo de la clula, produciendo en ella un efecto trfico.
Estos pptidos se elaboran en los ribosomas y muchos de ellos se forman
a partir de pptidos precursores.
2
Las hormonas son molculas que con frecuencia actan como
biocatalizadores y que, al igual que las enzimas y las vitaminas, ejercen
sus efectos en bajas concentraciones. Se consideran sustancias qumicas
complejas, elaboradas por un rgano o clulas especficas, que promue-
ven o regulan la actividad de un rgano o tejidos diana, a distancia del
lugar donde se sintetizaron, en la misma clula que las sintetiz (accin
autocrina) o en las clulas contiguas (accin paracrina), lo que favorece la
comunicacin celular.
En la actualidad, se conoce que muchas sustancias a la vez que actan
como hormonas constituyen neurotransmisores, por lo cual se les denomina
neuropptidos cerebrointestinales.
Diversos estudios realizados, sugieren la existencia de clulas
neuroendocrinas especializadas, distribuidas en el tracto gastrointestinal,
glndulas anexas y en el sistema nervioso central, perifrico y entrico;
estas clulas son capaces de producir gran variedad de hormonas y
neuropptidos, que actan como quimiorreceptores-efectores, ya que
responden a variables qumicas como cambios en el pH y la osmolaridad.
A su vez estas sustancias captan aminocidos y son capaces de some-
terlos a una decarboxilacin, produciendo pptidos y aminas activas de-
nominadas clulas APUD.
Estas clulas derivan del sistema neuroendocrino, originadas a partir del
ectoblasto embrionario, lo que explica, por qu algunas hormonas se encuen-
tran tanto en el tubo digestivo, como en los sistemas nerviosos central, peri-
frico y entrico.
Las hormonas y neuropptidos gastrointestinales tienen como funcin
general controlar la digestin, pues favorecen la absorcin, la motilidad y el
flujo sanguneo gastrointestinal. Sus acciones gastrointestinales se realizan
bsicamente en 3 formas:
1. Circulan por el torrente sanguneo hasta llegar a las clulas diana (accin
endocrina).
2. Actan sobre las clulas vecinas (accin paracrina).
3. Actan como neurotransmisoras o neuromoduladoras al ser liberadas por
las neuronas del sistema nervioso central, perifrico y entrico (accin
neurocrina).
La mayor parte de estas hormonas son polipptidos y ejercen sus accio-
nes mediante receptores que se encuentran unidos a la membrana celular,
conocidas como protenas G, que permiten la unin de las hormonas y los
neuropptidos con su receptor presente en la clula diana.
A modo de conclusin, la endocrinologa intestinal es una disciplina nueva,
fascinante y de rpida expansin, que dado a los avances tecnolgicos ha
3
permitido purificar, secuenciar y determinar en laboratorios, las diferentes
hormonas intestinales.
Este tema es de inters para diversas especialidades mdicas, por ejem-
plo, para los histlogos, que al estudiar la morfologa de las clulas endocrinas
en el aparato digestivo, con ayuda de las nuevas tcnicas y mtodos, cono-
cen de las estructuras celulares donde se sintetizan estas hormonas.
En el campo de la patologa, esta especialidad hace posible que se eviden-
cie muchos de los problemas funcionales del intestino y las secuelas de las
enfermedades digestivas, no sean ms que expresin de una alteracin ana-
tmica de las clulas endocrinas; este hecho ya est comenzando a ser evi-
dente.
En el campo de la fisiopatologa, ha permitido conocer las diferentes ac-
ciones fisiolgicas de las hormonas intestinales, lo cual ha dado un nuevo
enfoque en la fisiopatologa intestinal, en virtud al descubrimiento del sistema
neuroendocrino, donde existe un equilibro entre las hormonas, los neuropptidos
y el sistema nervioso.
Por ltimo, los especialistas clnicos adquieren un mayor conocimiento
en este campo de la endocrinologa intestinal, pues esta favorece una
mayor compresin de las enfermedades gastrointestinales, que les permi-
te llevar a cabo acciones teraputicas ms eficientes, facilitando la pre-
vencin de muchas afecciones.
Antecedentes histricos
El concepto de secrecin interna, surgi en el siglo XIX, fue definido por
Claude Bernard en 1855, pero no se especific la posibilidad de que existie-
ran mensajeros capaces de transmitir estas seales de un rgano a otro.
Esos mensajeros son aquellas sustancias que ms tarde se identificaron como
hormonas.
El trmino hormona, proviene del griego hormon, que significa ex-
citar o poner en marcha, y fue introducido en 1905 por William M. Bayliss
y Ernest H. Staling en la University College, en Londres. Su antece-
dente fue el descubrimiento en 1902 de la secretina, a pesar de que se
conocan 2 funciones hormonales, la primera en hgado, descubierta por
Claude Bernard en 1851 y la segunda en la mdula suprarrenal por Vulpian
en 1856. Con el descubrimiento de la secretina se concluy la era del
control exclusivo del proceso digestivo por el sistema nervioso central,
preconizado por el Dr. Ivn Pavlov, y comenz un nuevo concepto de la
accin hormonal.
4
En 1906, Edwin report la existencia de otra hormona localizada en la
regin antral del estmago, a la cual denomin gastrina y en 1961 Gregory y
Tracy, confirmaron y ampliaron los conocimientos sobre ella. Desde enton-
ces ha sido el pptido ms investigado.
Ivy y Oldberg, en 1928, descubrieron en extractos de mucosa duodenal,
una hormona diferente a la secretina, que se liberaba al ingerir alimentos
ricos en grasas, y provocaba la contraccin y vaciamiento de la vescula
biliar, denominndola colecistoquinina. Un ao ms tarde (1943), Harper y
Rofer purificaron en el duodeno una sustancia que estimulaba la secrecin
de enzimas pancreticas, a la cual llamaron pancreozimina. Posteriormente
en 1964, Jorpes y Mutt demostraron que tanto la colecistoquinina como la
pancreozimina, tenan estructuras similares, desde entonces se denomin
colecistoquinina.
En 1931, Von Euler y Gaddum, describieron el primer mediador de la
inflamacin neurognica, identificado en determinados sistemas como el
respiratorio, el gastrointestinal y la piel, al cual denominaron sustancia P.
Posteriormente, Chang y Leeman en 1970, determinaron su estructura
qumica.
Brow, Pederson y Mutt, en 1970, al investigar las propiedades
farmacolgicas de la colecistoquinina en tejidos preparados impuros de
animales de experimentacin, observaron que estos contenan un inhibidor
sobre la secrecin de cido clorhdrico, que posteriormente fue purifica-
do por Brown, al utilizar este efecto inhibitorio en la secrecin de cido
clorhdrico y revel la existencia de un pptido que se denomin pptido
inhibidor gstrico.
En Estocolmo, en 1972, Said y Mutt purificaron una sustancia, extrada de
extracto de mucosa intestinal, que era responsable de la vasodilatacin
perifrica, la cual fue denominada polipptido intestinal vasoactivo. Su snte-
sis fue obtenida por primera vez en 1973.
En 1973, Brown y otros colegas, observaron que al estimular el est-
mago y el duodeno de caninos desnervados con determinadas sustancias
qumicas, estos se contraan en forma de bolsas desde el fundus gstrico
hacia el duodeno, debido a la accin de una sustancia liberada por las
clulas fndicas y del antro gstrico, la cual fue purificada por estos y la
denominaron motilina.
Ese mismo ao Carraway y otros colaboradores descubrieron y reporta-
ron durante la purificacin de la sustancia P en el hipotlamo de bovinos una
hormona que por sus caractersticas estructurales la denominaron
neurotensina, la cual era capaz de inhibir la secrecin de cido clorhdrico y
estimular la secrecin pancretica.
5
En Italia, Esparmer y otros colegas aislaron en la piel de ranas por prime-
ra vez un pptido, al cual denominaron bombesina, que en los seres humanos
se corresponde con el pptido liberador de gastrina.
Los estudios de las hormonas y neuropptidos continuaron realizndose
en diferentes partes del mundo por otros investigadores. Brazeau en 1974,
extrajo, identific y realiz la secuencia en hipotlamos de ovinos un pptido
con una potente accin inhibitoria sobre la secrecin de la hormona del
crecimiento, a la que nombraron somatostatina, la cual tiene tambin un
efecto inhibidor sobre la secrecin de todas las hormonas del aparato di-
gestivo.
En 1975, Polak y colaboradores describieron en el antro gstrico, el duo-
deno y el pncreas de animales de experimentacin, la presencia de concen-
traciones altas de una sustancia que era capaz de inhibir el vaciamiento
gstrico, la motilidad intestinal y las secreciones pancreticas, a la cual deno-
minaron encefalinas.
Desde 1953, Kennedy, propuso la existencia de un mecanismo de regula-
cin de la grasa corporal por medio de una seal producida por los mismos
adipositos. En 1978, Coleman, y diez aos ms tarde, Hervey y colaborado-
res, detectaron la presencia de un factor circulante que regulaba la magnitud
de los depsitos corporales de grasa y el balance energtico. En 1994, un
equipo de investigadores dirigidos por Friedman, clonaron de forma exitosa el
gen OB en ratones de experimentacin y en humanos una hormona la cual
denominaron leptina, considerada como la hormona que controla el peso
corporal mediante la regulacin del apetito.
En 1998, Sakurai descubri e identific por cromatografa lquida de alta
resolucin en extractos cerebrales de animales de experimentacin, una sus-
tancia capaz de estimular el apetito a nivel central y perifrico, la cual deno-
minaron orexinas.
Desde entonces se conocen alrededor de 80 pptidos gastrointestinales
que actan, como hormonas y neuropptidos que regulan diversas funciones
de secrecin, el control cortical de las sensaciones de hambre y saciedad y la
motilidad intestinal.
De esta manera, desde la dcada de los 60, con el advenimiento y aplica-
cin de los estudios de radioinmunoanlisis, se comenz aceptar mundial-
mente al aparato digestivo como un sistema endocrinolgico.
Edicin: MSc. Frank W. Castro Lpez
Diseo: Tec. Yisleidy Real Llufro
Felipe N. Piol Jimnez, Manuel Paniagua Estvez, 2009
Sobre la presente edicin
Editorial Ciencias Mdicas, 2009
ISBN 978-959-212-435-6
Editorial Ciencias Mdicas
Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas
Calle 23 No. 117 e/ N y O, Edificio Soto, 2do piso, El Vedado, Plaza
La Habana, CP: 10400, Cuba
Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu
Telfonos: 838 3375 / 832 5338
Pinol Jimnez, Felipe.
Hormonas y neuroptidos gastrointestinales / Felipe Pinol Jimnez.
La Habana: Editorial Ciencias Mdicas, 2009.
64 p.
Bibliografa al final de la obra.
WI102
HORMONAS GASTROINTESTINALES / fisiologa
NEUROPTIDOS / fisiologa
TRACTO GASTROINTESTINAL / fisiopatologa
Agradecimiento
A los profesores Raimundo Llanio Navarro y Manuel
Paniagua Estvez, eminencias de las ciencias mdicas y
de la gastroenterologa cubana y universal, ejemplos de
hombres de ciencias, por su apoyo incondicional, por
despertarme el deseo de superacin constante y por
enriquecer los conocimientos que he adquirido durante
m profesin.
A Silvia Gutirrez Gonzlez, por poner todo su empeo y
experiencia en la realizacin de esta obra.
Autor principal
Felipe N. Piol Jimnez (La Habana, 1966)
Doctor en Ciencias Mdicas
Especialista de II Grado en Gastroenterologa
Investigador Auxiliar
Coautores
Manuel Paniagua Estvez (La Habana, 1930)
Doctor en Ciencias Mdicas
Especialista de II Grado en Gastroenterologa
Investigador Titular
Juan Carlos Salvador Prato (Venezuela, 1966)
Especialista de I Grado en Gastroenterologa
Diego Fernando Arciniega vila (Ecuador, 1961)
Doctor en Medicina y Ciruga
Especialista de I Grado en Gastroenterologa
Prefacio
Esta obra cientfica que se propone, expone el conocimiento de la
fisiopatologa de un conjunto de sustancias denominadas hormonas y
neuropptidos gastrointestinales, que participan en muchas funciones di-
gestivas y como mensajeros qumicos para regular las acciones de las
clulas de los rganos digestivos. Sobre este tema, trata esta obras, que
junto a su colectivo de autores dirigido por el Dr. Felipe Piol Jimnez, han
logrado plasmar lo ms novedoso de este tema con un lenguaje claro,
comprensible y sin perder la profundidad cientfica; lo que le confiere un
gran valor docente inapreciable para la formacin de especialistas en
gastroenterologa, medicina general integral, nutricin, endocrinos, ciruja-
nos del tracto digestivo y para las nuevas generaciones de mdicos que
estudian en la Escuela Latinoamericana de Medicina, que se forman en
Cuba, como expresin de la unidad y hermandad de nuestros pueblos. En
este libro, Hormonas y neuropptidos gastrointestinales se describen
en sus captulos las principales caractersticas estructurales, los mecanis-
mos de liberacin, las acciones fisiolgicas y el uso en la prctica clnica de
estas sustancias. Adems, incorpora en el captulo 5, lo ms actual sobre
un grupo de hormonas y neuropptidos recientemente descubiertos.
La actualizacin de este contenido, abre una nueva perspectiva para el
manejo e interpretacin de la fisiologa y la patogenia en las enfermedades
digestivas. Los especialistas en las diversas especialidades encontrarn
en este libro los resultados de una bsqueda amplia y minuciosa, con evi-
dencias cientficas de las diferentes acciones de las hormonas y los
neuropptidos gastrointestinales en las funciones digestivas y su relacin
con el sistema nervioso.
Finalmente, se considera que esta obra, puesta a disposicin y considera-
cin de los profesionales, les permitir ofrecer una atencin mucho ms
calificada a los pacientes, donde quiera que estos ejerzan su profesin,
como ejemplo de una Amrica nueva, unida y saludable en favor de
nuestros pueblos.
Dr C. Manuel Paniagua Estvez
Contenido
INTRODUCCIN
Antecedentes histricos / 3
CAPTULO 1
NEUROPPTIDOS INTESTINALES QUE FUNCIONAN PRINCIPALMENTE COMO
HORMONAS ENDOCRINAS
Gastrina / 6
Secretina / 10
Glucagn / 11
Motilina / 12
Enteroglucagn / 13
CAPTULO 2
PPTIDOS INTESTINALES QUE FUNCIONAN COMO HORMONAS Y AGENTES
PARACRINOS
Colecistoquinina / 15
Neurotensina / 17
Somatostatina / 19
Polipptido pancretico / 21
CAPTULO 3
PPTIDOS INTESTINALES Y CEREBRALES QUE ACTAN COMO
NEUROPPTIDOS EN EL APARATO DIGESTIVO
Sustancia P / 23
Polipptido intestinal vasoactivo / 25
Bombesina o pptido liberador de gastrina / 27
Endorfinas / 29
Encefalinas / 30
Polipptido inhibidor gstrico / 31
CAPTULO 4
TRANSMISORES NO PEPTDICOS PRODUCIDOS EN EL INTESTINO
Acetilcolina / 33
Serotonina / 34
xido ntrico / 35
Noradrenalina / 37
Dopamina / 37
Trifosfato de adenosina / 38
Histamina / 38
CAPTULO 5
HORMONAS O NEUROPPTIDOS INTESTINALES RECIENTEMENTE
RECONOCIDOS
Leptina / 41
Ghrelina / 43
Orexinas / 44
Neuropptido Y / 45
Neuropeptido YY / 46
Amilina / 47
Urogastrona / 48
Guanilina o uroguanilina / 48
Villiquina / 48
Galanina / 49
Otros pptidos / 49
APNDICE / 50
BIBLIOGRAFAS / 53
1
INTRODUCCIN
El aparato digestivo est inervado por los sistemas nerviosos central, peri-
frico y entrico; este ltimo esta organizado dentro de los plexos ganglionares
y el plexo no ganglionar del aparato digestivo, e interconectado por sus fibras
con las paredes gastrointestinal, hepatobiliar, pancretica y vascular.
En el tracto gastrointestinal, existen 2 plexos ganglionares: el plexo
mientrico o de Auerbach, ubicado entre las capas longitudinales y las circu-
lares de la musculatura lisa, y el submucoso o de Meissner, situado en la
submucosa. Ambos se caracterizan por poseer neuronas sensoriales y moto-
ras, que conectadas de forma sinptica por microcircuitos, controlan la
motilidad, el flujo sanguneo, la secrecin y la absorcin en el aparato digestivo.
El plexo no ganglionar est constituido por las diferentes fibras que co-
nectan entre s las neuronas ubicadas en la capa subserosa, la capa muscular
profunda y el plexo mucoso.
El sistema nervioso entrico, se encuentra distribuido por todo el aparato
digestivo desde el esfago hasta el canal anal, incluyendo el plexo intrnseco
hepatobiliar y el pancretico, pero con discretas diferencias en relacin con
la densidad de poblacin neuronal que lo compone.
El hecho ms relevante en el conocimiento del sistema nervioso entrico, es
el hallazgo de gran variedad de mensajeros qumicos (pptidos y no pptidos)
en sus neuronas.Estos mensajeros qumicos tienen un nmero importante de
funciones reguladoras del aparato digestivo, pues actan como transmisores
directos, cotransmisores de otros mediadores excitatorios o moduladores de la
respuesta excitatoria, determinada por otras sustancias neurotransmisoras, e
influyen en el metabolismo de la clula, produciendo en ella un efecto trfico.
Estos pptidos se elaboran en los ribosomas y muchos de ellos se forman
a partir de pptidos precursores.
2
Las hormonas son molculas que con frecuencia actan como
biocatalizadores y que, al igual que las enzimas y las vitaminas, ejercen
sus efectos en bajas concentraciones. Se consideran sustancias qumicas
complejas, elaboradas por un rgano o clulas especficas, que promue-
ven o regulan la actividad de un rgano o tejidos diana, a distancia del
lugar donde se sintetizaron, en la misma clula que las sintetiz (accin
autocrina) o en las clulas contiguas (accin paracrina), lo que favorece la
comunicacin celular.
En la actualidad, se conoce que muchas sustancias a la vez que actan
como hormonas constituyen neurotransmisores, por lo cual se les denomina
neuropptidos cerebrointestinales.
Diversos estudios realizados, sugieren la existencia de clulas
neuroendocrinas especializadas, distribuidas en el tracto gastrointestinal,
glndulas anexas y en el sistema nervioso central, perifrico y entrico;
estas clulas son capaces de producir gran variedad de hormonas y
neuropptidos, que actan como quimiorreceptores-efectores, ya que
responden a variables qumicas como cambios en el pH y la osmolaridad.
A su vez estas sustancias captan aminocidos y son capaces de some-
terlos a una decarboxilacin, produciendo pptidos y aminas activas de-
nominadas clulas APUD.
Estas clulas derivan del sistema neuroendocrino, originadas a partir del
ectoblasto embrionario, lo que explica, por qu algunas hormonas se encuen-
tran tanto en el tubo digestivo, como en los sistemas nerviosos central, peri-
frico y entrico.
Las hormonas y neuropptidos gastrointestinales tienen como funcin
general controlar la digestin, pues favorecen la absorcin, la motilidad y el
flujo sanguneo gastrointestinal. Sus acciones gastrointestinales se realizan
bsicamente en 3 formas:
1. Circulan por el torrente sanguneo hasta llegar a las clulas diana (accin
endocrina).
2. Actan sobre las clulas vecinas (accin paracrina).
3. Actan como neurotransmisoras o neuromoduladoras al ser liberadas por
las neuronas del sistema nervioso central, perifrico y entrico (accin
neurocrina).
La mayor parte de estas hormonas son polipptidos y ejercen sus accio-
nes mediante receptores que se encuentran unidos a la membrana celular,
conocidas como protenas G, que permiten la unin de las hormonas y los
neuropptidos con su receptor presente en la clula diana.
A modo de conclusin, la endocrinologa intestinal es una disciplina nueva,
fascinante y de rpida expansin, que dado a los avances tecnolgicos ha
3
permitido purificar, secuenciar y determinar en laboratorios, las diferentes
hormonas intestinales.
Este tema es de inters para diversas especialidades mdicas, por ejem-
plo, para los histlogos, que al estudiar la morfologa de las clulas endocrinas
en el aparato digestivo, con ayuda de las nuevas tcnicas y mtodos, cono-
cen de las estructuras celulares donde se sintetizan estas hormonas.
En el campo de la patologa, esta especialidad hace posible que se eviden-
cie muchos de los problemas funcionales del intestino y las secuelas de las
enfermedades digestivas, no sean ms que expresin de una alteracin ana-
tmica de las clulas endocrinas; este hecho ya est comenzando a ser evi-
dente.
En el campo de la fisiopatologa, ha permitido conocer las diferentes ac-
ciones fisiolgicas de las hormonas intestinales, lo cual ha dado un nuevo
enfoque en la fisiopatologa intestinal, en virtud al descubrimiento del sistema
neuroendocrino, donde existe un equilibro entre las hormonas, los neuropptidos
y el sistema nervioso.
Por ltimo, los especialistas clnicos adquieren un mayor conocimiento
en este campo de la endocrinologa intestinal, pues esta favorece una
mayor compresin de las enfermedades gastrointestinales, que les permi-
te llevar a cabo acciones teraputicas ms eficientes, facilitando la pre-
vencin de muchas afecciones.
Antecedentes histricos
El concepto de secrecin interna, surgi en el siglo XIX, fue definido por
Claude Bernard en 1855, pero no se especific la posibilidad de que existie-
ran mensajeros capaces de transmitir estas seales de un rgano a otro.
Esos mensajeros son aquellas sustancias que ms tarde se identificaron como
hormonas.
El trmino hormona, proviene del griego hormon, que significa ex-
citar o poner en marcha, y fue introducido en 1905 por William M. Bayliss
y Ernest H. Staling en la University College, en Londres. Su antece-
dente fue el descubrimiento en 1902 de la secretina, a pesar de que se
conocan 2 funciones hormonales, la primera en hgado, descubierta por
Claude Bernard en 1851 y la segunda en la mdula suprarrenal por Vulpian
en 1856. Con el descubrimiento de la secretina se concluy la era del
control exclusivo del proceso digestivo por el sistema nervioso central,
preconizado por el Dr. Ivn Pavlov, y comenz un nuevo concepto de la
accin hormonal.
4
En 1906, Edwin report la existencia de otra hormona localizada en la
regin antral del estmago, a la cual denomin gastrina y en 1961 Gregory y
Tracy, confirmaron y ampliaron los conocimientos sobre ella. Desde enton-
ces ha sido el pptido ms investigado.
Ivy y Oldberg, en 1928, descubrieron en extractos de mucosa duodenal,
una hormona diferente a la secretina, que se liberaba al ingerir alimentos
ricos en grasas, y provocaba la contraccin y vaciamiento de la vescula
biliar, denominndola colecistoquinina. Un ao ms tarde (1943), Harper y
Rofer purificaron en el duodeno una sustancia que estimulaba la secrecin
de enzimas pancreticas, a la cual llamaron pancreozimina. Posteriormente
en 1964, Jorpes y Mutt demostraron que tanto la colecistoquinina como la
pancreozimina, tenan estructuras similares, desde entonces se denomin
colecistoquinina.
En 1931, Von Euler y Gaddum, describieron el primer mediador de la
inflamacin neurognica, identificado en determinados sistemas como el
respiratorio, el gastrointestinal y la piel, al cual denominaron sustancia P.
Posteriormente, Chang y Leeman en 1970, determinaron su estructura
qumica.
Brow, Pederson y Mutt, en 1970, al investigar las propiedades
farmacolgicas de la colecistoquinina en tejidos preparados impuros de
animales de experimentacin, observaron que estos contenan un inhibidor
sobre la secrecin de cido clorhdrico, que posteriormente fue purifica-
do por Brown, al utilizar este efecto inhibitorio en la secrecin de cido
clorhdrico y revel la existencia de un pptido que se denomin pptido
inhibidor gstrico.
En Estocolmo, en 1972, Said y Mutt purificaron una sustancia, extrada de
extracto de mucosa intestinal, que era responsable de la vasodilatacin
perifrica, la cual fue denominada polipptido intestinal vasoactivo. Su snte-
sis fue obtenida por primera vez en 1973.
En 1973, Brown y otros colegas, observaron que al estimular el est-
mago y el duodeno de caninos desnervados con determinadas sustancias
qumicas, estos se contraan en forma de bolsas desde el fundus gstrico
hacia el duodeno, debido a la accin de una sustancia liberada por las
clulas fndicas y del antro gstrico, la cual fue purificada por estos y la
denominaron motilina.
Ese mismo ao Carraway y otros colaboradores descubrieron y reporta-
ron durante la purificacin de la sustancia P en el hipotlamo de bovinos una
hormona que por sus caractersticas estructurales la denominaron
neurotensina, la cual era capaz de inhibir la secrecin de cido clorhdrico y
estimular la secrecin pancretica.
5
En Italia, Esparmer y otros colegas aislaron en la piel de ranas por prime-
ra vez un pptido, al cual denominaron bombesina, que en los seres humanos
se corresponde con el pptido liberador de gastrina.
Los estudios de las hormonas y neuropptidos continuaron realizndose
en diferentes partes del mundo por otros investigadores. Brazeau en 1974,
extrajo, identific y realiz la secuencia en hipotlamos de ovinos un pptido
con una potente accin inhibitoria sobre la secrecin de la hormona del
crecimiento, a la que nombraron somatostatina, la cual tiene tambin un
efecto inhibidor sobre la secrecin de todas las hormonas del aparato di-
gestivo.
En 1975, Polak y colaboradores describieron en el antro gstrico, el duo-
deno y el pncreas de animales de experimentacin, la presencia de concen-
traciones altas de una sustancia que era capaz de inhibir el vaciamiento
gstrico, la motilidad intestinal y las secreciones pancreticas, a la cual deno-
minaron encefalinas.
Desde 1953, Kennedy, propuso la existencia de un mecanismo de regula-
cin de la grasa corporal por medio de una seal producida por los mismos
adipositos. En 1978, Coleman, y diez aos ms tarde, Hervey y colaborado-
res, detectaron la presencia de un factor circulante que regulaba la magnitud
de los depsitos corporales de grasa y el balance energtico. En 1994, un
equipo de investigadores dirigidos por Friedman, clonaron de forma exitosa el
gen OB en ratones de experimentacin y en humanos una hormona la cual
denominaron leptina, considerada como la hormona que controla el peso
corporal mediante la regulacin del apetito.
En 1998, Sakurai descubri e identific por cromatografa lquida de alta
resolucin en extractos cerebrales de animales de experimentacin, una sus-
tancia capaz de estimular el apetito a nivel central y perifrico, la cual deno-
minaron orexinas.
Desde entonces se conocen alrededor de 80 pptidos gastrointestinales
que actan, como hormonas y neuropptidos que regulan diversas funciones
de secrecin, el control cortical de las sensaciones de hambre y saciedad y la
motilidad intestinal.
De esta manera, desde la dcada de los 60, con el advenimiento y aplica-
cin de los estudios de radioinmunoanlisis, se comenz aceptar mundial-
mente al aparato digestivo como un sistema endocrinolgico.
6
Captulo 1
NEUROPPTIDOS INTESTINALES QUE
FUNCIONAN PRINCIPALMENTE COMO
HORMONAS ENDOCRINAS
Los neuropptidos intestinales que funcionan como hormonas endocrinas
son la gastrina, la secretina, el glucagn y la motilina. A continuacin analiza-
remos sus principales caractersticas, su sitio de produccin, el mecanismo
de liberacin y las acciones fisiolgicas para controlar las secreciones en el
aparato digestivo, y la actividad motora de otros rganos, como respuesta
integradora de las hormonas y los neuropptidos circulantes.
Gastrina
La gastrina es una hormona peptdica elaborada por las clulas G del
antro gstrico, en pequeas cantidades, por clulas de la mucosa duodenal, el
cerebro y las clulas D del pncreas. Es muy heterognea en su estructura,
pero se reconocen 2 formas biolgicas activas y otras 2 no activas.
Las formas activas son la gastrina G17 y la G34; se diferencian por su
peso molecular y el nmero de aminocidos que las conforman. La G17,
abunda a nivel tisular, mientras que la G34 se eleva a nivel srico despus de
la ingestin de alimentos, y tiene una vida media ms larga en la circulacin.
Las 2 formas biolgicas no activas son la G14 (minigastrina), de potencia
sensible inferior en relacin con las anteriores, y la macrogastrina, sin activi-
dad biolgica demostrada hasta la actualidad.
Mecanismo de liberacin
La gastrina se libera hacia al torrente sanguneo a partir de los grnulos
secretorios de las clulas G, ubicadas de forma dispersa en el revestimiento epitelial
de las glndulas pilricas y del antro. Una vez liberada, se une a su receptor,
7
localizado en la porcin basal de las clulas parietales y estimula la produc-
cin de calcio a nivel de la membrana celular, con formacin en el citoplasma
de monofosfato de guanilil ciclasa (GMPc), el cual es importante para la
sntesis del cido clorhdrico.
La sntesis y liberacin de gastrina por las clulas G, est bajo control
qumico, nervioso y hormonal.
Qumico. Es el principal estmulo fisiolgico para la liberacin de
gastrina. Una vez que los alimentos, como las protenas, sales de calcio,
compuestos de dos carbonos y etanol estn, en contacto con las pare-
des del estmago de la regin antral, estimulan la secrecin de gastrina.
Esta favorece la produccin y secrecin de cido clorhdrico por las
clulas parietales.
La secrecin cida estimulada por la gastrina se controla por un mecanis-
mo de retroalimentacin negativa, por tal motivo cuando el pH alcanza nive-
les de 2,5 disminuye la liberacin. La ingestin de lcalis o anticidos no
estimula por s misma la liberacin de esta hormona, sin embargo, la neutra-
lizacin de la secrecin cida por los anticidos. Si aumenta la estimulacin
que los alimentos ejercen sobre la liberacin de gastrina.
Nervioso. Durante la fase ceflica de la secrecin gstrica, mediada por
el sistema lmbico, se estimula la liberacin de esta hormona mediante las
fibras parasimpticas de este sistema y por el pptido liberador de gastrina.
Esta pasa a la circulacin y llega a las clulas parietales por mediacin de las
clulas enterocromafines productoras de histamina, que unida a la acetilcolina
liberada por el nervio vago, incrementan los niveles de calcio con formacin,
en el citoplasma, de monofosfato de guanilil ciclasa de las clulas parietales
y, por tanto, la formacin de cido clorhdrico.
Tambin, la propia distensin gstrica producida por la presencia de ali-
mentos en la luz del estmago, particularmente en el antro, estimula la secre-
cin de gastrina.
Hormonal. Existe un grupo de hormonas que controlan la secrecin de
gastrina, incrementndola o inhibindola. El pptido liberador de gastrina y la
colecistoquinina, incrementan su produccin y liberacin durante la fase in-
testinal de la digestin. Mientras, la secretina, el pptido intestinal vasoactivo
y la somatostatina, disminuyen su produccin. Independientemente de las
acciones de estas hormonas, la disminucin del pH gstrico, constituye el
mecanismo primario de inhibicin de la accin de la gastrina sobre las clulas
parietales.
El rin tambin desempea un papel importante en el metabolismo y la
degradacin de la gastrina, y en menor medida, el hgado, el intestino delgado
y el pulmn.
8
Acciones fisiolgicas
Las acciones fisiolgicas de la gastrina son puramente endocrinas y dife-
rentes, segn el rgano de que se trate.
1. Esfago.
a) Aumenta el tono del esfnter esofgico inferior.
2. Estmago.
a) Incrementa la secrecin de cido clorhdrico, pepsina, factor intrnseco
agua y electrolitos.
b) Aumenta el flujo sanguneo de la mucosa gstrica, lo que favorece la
nutricin y oxigenacin del tejido.
c) Incrementa la motilidad gstrica al estimular los movimientos del msculo
liso del antro, e inhibe la contraccin de la musculatura lisa del ploro, en
consecuencia, favorece el vaciamiento estomacal.
d) Estimula el crecimiento de las clulas enterocromafines y las clulas
indiferenciadas proliferativas de la mucosa oxntica.
3. Intestino delgado y colon.
a) Aumenta el tono y disminuye la absorcin de agua y electrolitos en el
duodeno.
b) Relaja la vlvula ileocecal.
c) Estimula el tono y la motilidad del colon.
4. Pncreas.
a) Incrementa la secrecin enzimtica, y en menor medida, la secrecin
de agua y electrolitos.
5. Vescula biliar.
a) Participa dbilmente en la contraccin de la vescula biliar.
b) Aumenta el flujo biliar y relaja el esfnter de Oddi.
6. Hgado.
a) Incrementa el flujo hepatobiliar de agua, electrolitos y bilis.
7. Otra funcin extradigestiva
a) Acta como factor de crecimiento tumoral a clulas pequeas en cn-
ceres de pulmn, de estmago, del pncreas y colon.
Usos clnicos de la gastrina
Desde el punto de vista clnico, la determinacin de los niveles de
gastrina en sangre contribuye a establecer el diagnstico en determina-
das afecciones del sistema digestivo. Cuando estn elevados los niveles
en sangre, son expresin de modificaciones en la secrecin del cido
clorhdrico.
9
Causas de hipergastrinemia
Existen diversas afecciones digestivas, caracterizadas por niveles eleva-
dos de gastrina en sangre (hipergastrinemia), que en la prctica mdica pue-
den cursar con hiperclorhidria, hipoclorhidria o anaclorhidria.
A continuacin se relacionan las situaciones que pueden dar lugar a estas 3
formas de presentacin de la hipergastrinemia.
1. Hipergastrinemia con hiperclorhdia:
- Excitacin emocional.
- Aumento del tono vagal.
- Aumento de gastrina ectpica.
- Gastrinoma o sndrome Zollinger Ellison.
- Hiperplasia antral.
- Antro excluido o retenido.
- Hiperfuncin de las glndulas suprarrenales y paratiroides.
- Sndrome pilrico.
- Hepatopata crnica.
- Insuficiencia renal crnica.
- Grandes resecciones intestinales.
- lcera duodenal.
2. Hipergastrinemia con hiporclorhdia:
- Hipoclorhidria.
- Depresin emocional.
- Gastritis atrfica.
- lceras gstricas.
- Estados carenciales: mala nutricin, mala digestin y malabsorcin.
- Hipotiroidismo o hipoparatiroidismo.
- Carcinoma gstrico.
- Posvagotoma troncular.
- Vitiligo.
- Feocromocitoma.
3. Hipergastrinemia con anaclorhdia:
- Gastritis crnica atrfica avanzada.
- Cncer gstrico avanzado.
Secretina
La secretina fue la primera sustancia clasificada como hormo-
na gastrointestinal. Es un pptido lineal de 27 aminocidos,
10
relacionadoestructuralmente con el pptido intestinal vasoactivo, el pptido
inhibidor gstrico, la gastrina, el factor hipotalmico liberador de la hormona del
crecimiento, el pptido histidina N-terminal isoleucina C-terminal y la helodermina.
Se produce en las clulas S, localizadas en la mucosa del duodeno, el
yeyuno proximal y el leo, aunque tambin estn presentes en el cerebro. Su
liberacin depende del grado de acidificacin del quimo, que llega al duodeno
con un pH de 4,5 o inferior, por la presencia de productos proteicos y canti-
dad de cidos en la mucosa. Esta hormona se excreta a travs del rin.
1. Esfago.
a) Inhibe la motilidad del msculo liso del esfnter esofgico inferior.
2. Estmago.
a) Estimula la secrecin de pepsina y moco.
b) Inhibe la secrecin de agua, electrolitos y cido clorhdrico.
c) Disminuye el vaciamiento gstrico.
d) Inhibe la produccin y liberacin de gastrina.
e) Estimula la contraccin del msculo liso del esfnter pilrico.
3. Intestino delgado.
a) Estimula la secrecin de agua y electrolitos (bicarbonato).
b) Inhibe la produccin de motilina
4. Hgado.
a) Estimula la secrecin de agua y electrolitos.
b) Estimula la secrecin de bilis heptica.
5. Vescula biliar
a) Estimula la contraccin de la vescula biliar.
6. Pncreas.
a) Estimula la secrecin de agua y electrolitos.
b) Estimula la secrecin de enzimas pancreticas.
c) Inhibe la produccin de glucagn.
d) Aumenta la secrecin de insulina.
Usos clnicos de la secretina
Actualmente, la secretina tambin se aplica para valorar procesos
inflamatorios pancreticos durante la ultrasonografa o la resonancia magn-
tica, as como la esfinteroplastia del conducto accesorio en el pncreas
divisum.
11
El conducto pancretico principal dilata alrededor de 110 % despus de la
estimulacin mxima con secretina, la cual facilita la recoleccin de jugo
pancretico durante la pancreatografa retrgrada endoscpica. Esta tcnica
es muy til para determinar los niveles de enzimas presentes y permite reali-
zar estudios citolgicos del jugo. Si no se produce dilatacin, esto sugiere la
existencia de una pancreatitis crnica con fibrosis periductal.
En individuos con hipergastrinemia se administra secretina a razn de 2
unidades por kilogramos de peso por va endonevosa, y pasados 15 min se
obtienen valores de gastrina srica por encima de 150 pg/mL, esto indica la
presencia de gastrinoma o sndrome de Zollinger-Ellison.
Glucagn
El glucagn es un polipptido de 29 aminocidos, que no contiene resi-
duos de cisterna, por lo cual no tiene puentes disulfuro. Se sintetiza en las
clulas A de los islotes pancreticos de Langerhans, en forma de una mol-
cula denominada proglucagn. Tanto el glucagn como las sustancias
inmurreactivas similares a este polipptido se forman tambin en clulas del
intestino delgado y en el tejido cerebral.
La liberacin del glucagn se efecta a partir de los grnulos de secrecin
de las clulas A, donde se sintetizan y almacenan, de tal manera que a medi-
da que estos grnulos van madurando emigran hacia la membrana plasmtica
de la clula donde se fusionan, y liberan por exocitosis al glucagn; este pasa
a la vena porta a travs de los capilares sanguneos pancreticos hasta llegar
al hgado para luego ser distribuido por todo el cuerpo.
La concentracin de glucosa influye sobre la liberacin de glucagn, cuando
es baja estimula su liberacin y cuando es elevada la inhibe. Tambin, la concen-
tracin de glucagn guarda relacin con los niveles de cidos grasos, cuando
stos son bajos la concentracin de glucagn en sangre es alta y viceversa.
Existen otras hormonas, sustancias y condiciones que afectan la secrecin de
glucagn, tanto estimulndola como inhibindola. Actan como inhibidores la
secretina, la somatostatina, los agonistas alfa-adrenrgicos, los cuerpos cetnicos
y las comidas ricas en carbohidratos. Entre los que ejercen un efecto estimulador
se encuentran los aminocidos, en particular la arginina, la colecistoquinina, la
gastrina, la hormona del crecimiento, el cortisol, la acetilcolina, los agonistas alfa-
adrenrgicos, as como las comidas ricas en protenas, el ejercicio y el ayuno.
Los niveles de glucagn se incrementan despus de la comida, cuando las
12
concentraciones plasmticas alcanzan un promedio de 25 pmol/L.
1. Estimula la glucogenlisis, la gluconeognesis, y la cetognesis.
2. Relaja el msculo liso del tubo digestivo.
Uso clnico del glucagn
En la prctica clnica se utiliza para facilitar la exploracin radiolgica y
endoscpica del tubo digestivo alto, por su capacidad para reducir el espas-
mo pilrico, y la contractilidad duodenal y del colon.
Motilina
Es un pptido lineal de 22 aminocidos con la particularidad de que su
secuencia es totalmente diferente a los dems pptidos gastrointestinales.
Se produce en las clulas enterocromafines tipo 2 (EC2) de las mucosas
del yeyuno, donde se encuentra la mayor concentracin. Tambin se ha en-
contrado por estudios inmunocitoqumicos en el antro y fundus gstrico, en
el duodeno y el leon proximal.
Su liberacin depende de la acidificacin del quimo una vez que se
encuentra en la luz del duodeno, mientras que su inhibicin se debe a la
alcalinizacin. Asimismo, se ha observado que la administracin intravenosa
de glucosa, aminocidos, secretina y de somatostatina, produce un efecto
inhibidor sobre la liberacin de motilina. Tambin, se plantea que la inges-
tin de comidas ricas en grasa, libera motilina, mientras que los
carbohidratos y las protenas, la inhiben. La motilina tambin se libera
como respuesta a la distensin gstrica, estimulada por la llegada de los
alimentos al estmago.
1. Esfago.
a) Inicia la contraccin del esfnter esofgico inferior.
13
2. Estmago.
a) Inicia el complejo mioelctrico interdigestivo en la regin
antroduodenal.
b) En la parte superior del tracto gastrointestinal, estimula la contraccin
del msculo liso.
c) Acelera el vaciamiento gstrico de nutrientes slidos y retrasa el de los
lquidos.
d) Estimula la secrecin de pepsina.
a) Aumenta la cintica de las vellosidades intestinales.
b) Aumenta la actividad elctrica y mecnica del colon.
4. Vescula biliar.
a) Aumenta la presin de la vescula biliar.
Uso clnico de la motilina
Se conoce poco del papel de la motilina en enfermedades del hombre,
pero s se sabe que su concentracin en sangre son elevadas en pacientes
con diarreas infecciosas agudas, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa
idioptica, el esprue tropical y el sndrome de Zollinger Ellison .
La administracin intravenosa de motilina estimula la secrecin de pepsina
en el estmago e intensifica la rapidez del trnsito intestinal. In vitro, la motilina
produce contraccin del msculo liso del duodeno, el leon, el colon y la ves-
cula biliar. Su concentracin en sangre vara ampliamente, con un promedio
de 60 pmol/L.
Enteroglucagn
En 1961, Unger y otros colegas obtuvieron y describieron, por estudio de
radioinmunoactividad, una sustancia en la mucosa del intestino y del pncreas
con caractersticas muy similares al glucagn pancretico. Posteriormente,
cuando se realizaron estudios ms especficos para el glucagn pancretico,
se descart y describi que esta sustancia se trataba de un glucagn intesti-
nal, el cual era elaborado por clulas con estructura diferente a las del pncreas.
A esta sustancia presente en el intestino se le denomin enteroglucagn in-
testinal, est conformada por 69 aminocidos, la cual se sintetiza en las clu-
las endocrinas llamadas EG, que recientemente se les llama clulas L (p.III),
situadas en la porcin basal de las glndulas de la mucosa del intestino. El
enteroglucagn se encuentra distribuido en todo el intestino, con concentra-
ciones ms altas en el leon y colon.
14
La concentracin de enteroglucagn en plasma aumenta de manera im-
portante despus de la ingesta de grasa, en particular de triglicridos de ca-
dena larga y de carbohidratos. Los niveles de enteroglucagn aumentan
tambin en el plasma cuando existe una disminucin de la motilidad intestinal.
En virtud a las dificultades que se han tenido para su aislamiento, secuen-
cia y purificacin, sus acciones fisiolgicas provienen del estudio de un pa-
ciente portador de un tumor productor de enteroglucagn, que presentaba
una hipertrofia de las vellosidades del intestino delgado y elentecimiento no-
table del tiempo del trnsito intestinal. Estos sntomas desaparecieron una
vez extirpado el tumor y se normalizaron los niveles en el plasma. Por tanto,
las acciones fisiolgicas reconocidas hasta la actualidad son en el intestino
delgado, pues presenta accin trfica sobre la mucosa, al incrementar la
sntesis de ADN de las clulas intestinales y disminuye el tiempo de trnsito
intestinal.
Uso clnico del enteroglucagn
Estudios recientes sealan que los niveles de enteroglucagn se encuen-
tran elevados en los estados de hiperfagia, en pacientes con reseccin par-
cial del intestino, con glucagonoma, en la enfermedad celiaca, el esprue tropical
y la fibrosis qustica.
15
Captulo 2
PPTIDOS INTESTINALES QUE FUNCIONAN
COMO HORMONAS Y AGENTES PARACRINOS
En este captulo se presenta un grupo de pptidos intestinales que ejercen
sus acciones a distancia como las hormonas, pero tambin actan como agentes
paracrinos sobre clulas vecinas, donde regulan las acciones de las clulas
blancas. En este grupo se encuentran la colecistoquinina, la neurotensina, la
somatostatina y el polipptido pancretico.
Colecistoquinina
Existen mltiples formas moleculares de colecistoquininas, que estn en
dependencia del el nmero de aminocidos presentes en su estructura, como
son: colecistoquininas de 8, 22, 33, 39, 58 aminocidos. Son secretadas por
las clulas I (clasificacin de Wiesbaden/Bolonia) presentes en la mucosa
del duodeno y el yeyuno. En 1975, Vonderhaeghen y otros colegas, la iden-
tificaron tambin en el sistema nervioso central. En la actualidad, se sabe
que se localiza, en mayor cantidad, en el ncleo amigdaloide, la corteza cere-
bral, el hipocampo, el tlamo, en el bulbo olfatorio y en las clulas alfa de los
islotes de Langerhans del pncreas.
La colecistoquinina se sintetiza y se libera a partir de un pptido seal que
pierde el carbono terminal y gana una amidosa, y se convierte en pro-
colecistoquinina. Esta puede ser cortada en diferentes aminocidos formando
colecistoquinina-58, colecistoquinina-39, colecistoquinina-22, colecistoquinina-
8, entre otras. Tiene 2 receptores, la colecistoquinina B y la colecistoquinina A,
ubicados en los acinos pancreticos y vas biliares, donde ejerce sus acciones.
16
La liberacin de colecistoquinina se lleva a cabo por diferentes estmulos
que provocan diversas sustancias presentes en la luz intestinal que en orden
de importancia son los siguientes:
- Peptonas.
- cidos grasos.
- cido clorhdrico.
- Aminocidos esenciales (fenilalanina, valina y metionina).
- Progesterona.
Durante la digestin el duodeno libera colecistoquinina en respuesta a la
entrada del quimo, y a travs de receptores de tipo A disminuye el grado de
llenado gstrico y contribuye a la distensin del estmago. Por otra parte, las
sustanciaa derivadas de la digestin de los alimentos, estimulan la liberacin
de colecistoquinina cerebral al actuar sobre los receptores de tipo B que se
encuentra en el cerebro, ejerciendo un efecto anorexgeno.
De toda la familia colecistoquinina, parece que una regin corta de la
secuencia es crtica para la actividad biolgica, cuando se une directamente
al lugar de accin. El resto de la secuencia contribuye a su solubilidad, trans-
porte, almacenamiento y degradacin. Al igual que la gastrina se metaboliza
de manera rpida en el rin y en otros tejidos.
Las acciones fisiolgicas de la colecistoquinina que compiten con la gastrina:
1. Esfago.
a) Inhibe la contraccin del esfnter esofgico inferior.
2. Estmago.
a) Inhibe el vaciamiento gstrico y estimula su secrecin.
a) Aumenta la secrecin de las glndulas de Brunner.
b) Inhibe la absorcin de agua, sodio, potasio y cloro en el yeyuno e leon.
c) Estimula la actividad motora del intestino.
4. Pncreas.
a) Estimula la produccin de enzimas pancreticas.
b) Aumenta el trofismo de las clulas de los acinos y conductos exocrinos
pancreticos.
c) Estimula la liberacin de insulina, glucagn, calcitonina y somatostatina.
d) Refuerza la accin de la secretina, por tanto estimulan la produccin de
agua y bicarbonato.
5. Vescula biliar y vas biliares.
a) Contrae la vescula biliar y estimula la excrecin de bilis heptica.
b) Inhibe la contraccin del esfnter de Oddi.
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6. Otras funciones extradigestivas reconocidas son:
a) Regula las emociones.
b) Inhibe la ingesta de carbohidratos.
c) Interviene en la liberacin de la hormona de crecimiento, la hormona
adrenocorticotrpica y la prolactina.
d) Inhibe la liberacin de la hormona luteinizante.
e) Interacciona con el sistema dopaminrgico y opiode.
f) Acta como factor de crecimiento tumoral en los cnceres de pulmn a
clulas pequeas, de estmago, de pncreas y de colon.
g) Disminuye o suprime el deseo de ingerir alimentos.
h) Su elevacin posprandial es la responsable de la somnolencia
posalimentaria.
Uso clnico de la colecistoquinina
Su principal uso clnico es para diagnosticar el sndrome de dismotilidad
vesicular. Se evala mediante el ultrasonido abdominal, con la administracin
endovenosa de una dosis de colecistoquinina, la reproduccin de los sntomas
y la motilidad vesicular. En pacientes con enfermedad celiaca se ha determi-
nado valores sricos de colecistoquinina, sin precisarse sus efectos.
Neurotensina
Es un tricadepptido (13 aminocidos), localizado en las clulas endocrinas
discretas llamadas clulas N en el leon, donde se encuentra 95 % del total de
la neurotensina concentrada en el organismo, al igual que en el esfago, el
hipotlamo y en otras partes del sistema nervioso central. Adems, estn
presentes fundamentalmente en reas involucradas con el comportamiento,
como las amgdalas, el ncleo accmbens, el locus coeruleus, la sustancia
gris periacueductal, la habnula, la sustancia gelatinosa de la medula espinal,
el ncleo del trigmino y en la sustancia negra del hipotlamo.
La neurotensina se libera mediante un mecanismo dependiente del calcio
segn los niveles despolarizantes de potasio de la membrana celular. La in-
gestin de alimentos estimula la liberacin de neurotensina y su concentra-
cin en plasma aumenta en respuesta a ellos, en particular a las grasas.
Tambin se libera durante la infusin de bombesina y es suprimida por la
somatostatina.
18
Es inactivada por las endopeptidasas y posee receptores especficos se-
gn se conoce por anlisis de unin de ligandos y estudios radiogrficos.
Estos receptores se presentan con alta densidad en regiones cerebrales enri-
quecidas con neurotensina, por tanto se le puede considerar como
neurotrasmisora o neuromoduladora del sistema nervioso central.
1. Estmago.
a) Inhibe la secrecin de cido clorhdrico al igual que la inducida con
pentagastrina.
b) Disminuye la actividad motora gstrica e intestinal.
a) Relaja el duodeno.
3. Pncreas.
a) Estimula la liberacin de glucagn, bicarbonato y agua e inhibe la de
insulina.
b) Incrementa la liberacin de polipptido pancretico, lo que favorece la
funcin del eje polipptido enteropancretico.
c) Incrementa los niveles sricos de glucosa al favorecer la glicogenlisis.
a) Acta como hipotensor y vasodilatador perifrico.
b) Analgsica.
c) Fuerte inductor de la hipotermia.
d) Libera hormonas trficas de la hipfisis (hormona adrenocorticotrpica,
foliculoestimulante y luteinizante).
e) Incrementa la permeabilidad vascular.
f) Estimula la contraccin uterina.
g) En sinergia con la dopamina, inhibe la ingesta de alimentos.
Algunos de los efectos de las neurotensinas son semejantes a los de la
histamina y son antagonizados por bloqueadores de receptores H
1
de histamina.
Uso clnico de la neurotensina
No se describen usos clnicos hasta la actualidad, pero s se ha estudiado
la presencia de niveles elevados de la hormona en pacientes operados gs-
trico con sndrome de Dumping temprano y en derivaciones ileoyeyunales, lo
cual explica gran parte de los sntomas de estos pacientes.
Tambin se ha observado que los tumores pancreticos secretan gran
cantidad de neurotensina y pptido intestinal vasoactivo, hecho que no ocurre
en paciente con pncreas normales.
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Recientemente se plantea que la neurotensina est involucrada en el funcio-
namiento del sistema regulador de la glicemia, de la secrecin de cido clorhdri-
co y en la fisiopatogenia de algunos sntomas en la enfermedad de Crohn.
Somatostatina
La somatostatina es un tetradecapptido cclico de 14 aminocidos unidos
por un puente disulfuro formado entre 2 residuos de cistena. Pose un am-
plio efecto inhibidor sobre las funciones secretoras del estmago, el intestino
delgado, el pncreas y el hgado.
Este polipptido se localiza en el sistema nervioso central, las amgdalas,
el sistema lmbico, la corteza cerebral hipocmpica, la neocorteza, la placenta,
en el tiroides, en las clulas D del pncreas y del intestino delgado. En este
ltimo, las clulas D se localizan en las criptas de las vellosidades intestinales.
Se han aislado 2 formas de somatostatina, a partir de la hidrlisis proteoltica
de su precursora, la presomatostatina, denominados somatostatina 14 y 28
segn la cantidad de aminocidos que contienen. La vida media de la
somatostatina 14 en sangre es de 2 min y la de somatostatina 28, es de 6 min.
La somatostatina 14 es ms abundante en los segmentos superiores del tracto
gastrointestinal, mientras que la somatostatina 28 incrementa su proporcin a
medida que se acerca al recto.
Mecanismos de liberacin
En el intestino delgado cuando los alimentos, especficamente el agua y
electrolitos, se ponen en contacto con las clulas D, estas se activan y liberan
somatostatina. Una vez que la somatostatina se libera hacia el torrente san-
guneo y se une a los receptores que segregan gastrina, glucagn, secretina y
colecistoquinina, esta los inhibe e impide de esta forma la liberacin de todas
estas hormonas, de ah el efecto inhibitorio sobre las funciones
gastrointestinales que se le atribuye.
La liberacin de somatostatina puede verse inhibida por la acetilcolina, al
actuar sobre los receptores muscarnicos que inhibe las clulas D, y puede
verse estimulada por la accin de las hormonas gastrina, la colecistoquinina,
la leptina, la serotonina y la epinefrina.
Los receptores para la somatostatina actan mediante 3 mecanismos de
traduccin:
1. Inhibicin de la sntesis de AMP
c.
2. Disminucin de las concentraciones intracelulares de calcio.
3. Estimulacin de una fosfoproteinfosfatasa.
20
La somatostatina que se encuentra en las neuronas del plexo mientrico y
submucoso, cuando es liberada hacia el torrente sanguneo, refuerza la ac-
cin de la somatostatina liberada por las clulas D.
Las somatostatinas 14 y 28 aumentan sus niveles circulatorios ante la
presencia de grasa y de protena en el intestino delgado, y de un pH cido en
la regin antral del estmago y del duodeno.
La inactivacin de la somatostatina se produce por degradacin enzimtica
mediante una aminopeptidasa, una endopeptidasas y por accin de enzimas
lisosomales.
Se considera que la somatostatina realiza 4 acciones interrelacionadas, lo
cual explica sus mltiples acciones fisiolgicas como son:
1. Reguladora neurohumoral.
2. Neurotrasmisora (accin neurocrina).
3. Hormona endocrina.
4. Hormona paracrina/exocrina (mediante difusin local).
Las acciones fisiolgicas reconocidas en el aparato digestivo son:
1. Glndula salivares.
a) Inhibe la secrecin de saliva.
2. Estmago.
a) Inhibe la secrecin de cido clorhdrico, de pepsina, de gastrina y el
vaciamiento gstrico.
b) Efecto citoprotector por inhibicin del ndice mittico y de sntesis ADN
de las mucosas estomacal e intestinal.
a) Inhibe el crecimiento, la proliferacin celular y el vaciamiento del intestino.
b) Inhibe la absorcin de agua, cloro, bicarbonato, glucosa, xilosa,
aminocidos, calcio, glucagn, glicerol, fructosa, lactosa, triglicridos en
el intestino.
c) Retarda el trnsito intestinal.
4. Pncreas.
a) Inhibe la secrecin exocrina y endocrina pancretica (lipasa, amilasa,
proteasa, bicarbonato, insulina y polipptido pancretico).
5. Vescula.
a) Inhibe la contraccin y el vaciamiento de la vescula biliar disminuyendo
el flujo biliar.
b) Modifica la composicin y las caractersticas fisicoqumicas de la bilis
(incrementa la concentracin de monoglucurnido de bilirrubina, prote-
na total y desciende el pH).
21
6. Hgado y bazo.
a) Inhibe el flujo sanguneo del hgado y del bazo.
b) Reduce el flujo sanguneo mesentrico y celiaco.
7. Hormonas gastrointestinales.
a) Inhibe la secrecin de secretina, glucagn, polipptido intestinal
vasoactivo, pptido inhibitorio gstrico, motilina, colecistoquinina,
neurotensina, sustancia P y de acetilcolina.
8. Otras acciones extradigestivas reconocidas son:
a) Inhibe la liberacin de las hormonas del crecimiento, la tirotropina y la
paratiroidea.
Uso clnico de la somatostatina
En la actualidad se utiliza un anlogo sinttico de accin prolongada
(octretido) para el tratamiento de los sntomas producidos por tumores
endocrinos gastrointestinales, con importante mejora sintomtica. Igualmen-
te se utiliza con gran potencial teraputico, en las enfermedades pancreticas,
sndrome de Dumping, sangramiento por varices esofgicas, lcera pptica,
fstulas gastrointestinales, sndrome intestino corto, sndromes relacionados
con el SIDA, en la diarrea del diabtico por disfuncin autonmica y en el
sndrome intestino irritable.
A finales de los 80, diversos investigadores confirmaron la prevalencia de
clculos biliares en pacientes con tumores secretores de somatostatina, hecho
que ocurre tambin cuando se administra el anlogo de octretido como tera-
putica en pacientes con enfermedades gastrointestinales y acromegalia.
Se utiliza en el diagnstico del somastostinoma, tumor insular, poco fre-
cuente, de etiologa maligna en la mayora de los casos con metstasis en
hgado. El diagnstico se realiza por la clnica, ultrasonografa y la determina-
cin srica de somatostatina, que se hacen cada vez mayor la concentracin
(> 50 pmol/L). Sin embargo, no se confirma el sndrome hasta que se obtie-
nen los datos histolgicos.
Polipptido pancretico
El polipptido pancretico es un pptido con 36 aminocidos, compuesto
por un carboxilo terminal que es una amida de la tirosina. Tiene funcin de
neurotrasmisor, con una alta relevancia en el sistema lmbico y en el control
hipotalmico. Este polipptido es producido por las clulas D
2
F de los islotes
pancreticos, del pncreas exocrino y en pequeas cantidades por el est-
mago, el duodeno y regiones adyacentes.
22
Su liberacin depende de diversos factores como son: ingestin de prote-
nas, ayuno, ejercicio, hipoglucemia intensa y estimulacin vagal. Se inhibe
por efecto de la somatostatina y la administracin de glucosa por va
intravenosa. No obstante, el estmulo ms poderoso para su liberacin es el
consumo de dietas hiperproteicas.
El polipptido pancretico una vez liberado tiene gran afinidad por sus re-
ceptores Y
4
-Y
5
localizados en las clulas diana, donde ejercen sus acciones.
Sus acciones son de tipo endocrinas y paracrinas, se caracteriza por:
1. Estmago.
a) Incrementa el vaciamiento gstrico.
b) Estimula la secrecin basal de cido clorhdrico, pero inhibe la estimula-
da con pentagastrina.
c) Efecto trfico sobre el estmago, duodeno y el hgado.
a) Incrementa la motilidad gastrointestinal y el trnsito intestinal.
b) Afecta la digestin y la distribucin de nutrientes al disminuir el apetito.
3. Hgado.
a) Incrementa la glucogenlisis.
4. Pncreas.
a) Inhibe la secrecin de bicarbonato, protenas y enzimas pancreticas.
a) Inhibe la contraccin de la vescula biliar.
b) Aumenta el tono del coldoco sin afectar el flujo de bilis heptica.
Uso clnico del polipptido pancretico
Las concentraciones plasmticas promedio son de 12 pmol/mL. Cuando
estos valores estn aumentados se sospecha la presencia de tumores
endocrinos y cuando se encuentran por debajo se considera que pueden es-
tar implicados en la intolerancia a los carbohidratos, como sucede en la
pancreatitis crnica o en la reseccin pancretica.
Los niveles plasmticos de polipptido pancretico se encuentran aumen-
tados en varios tipos de tumores como gastrinoma, vipoma, glucagonoma e
insulinoma, en el 50 % de los tumores pancreticos, en pacientes diabticos
insulino dependientes y en los pacientes con hiperparatiroidismo, mientras
que sus niveles pueden disminuir en casos de neuropata diabtica.
Sin embargo, su valor como marcador es limitado, ya que factores como
la edad, el ayuno prolongado, el ejercicio, la diabetes, la insuficiencia renal
crnica, el alcoholismo, el estrs y la reseccin ileal, lo elevan.
23
Captulo 3
PPTIDOS INTESTINALES Y CEREBRALES QUE
ACTAN COMO NEUROPPTIDOS EN EL
APARATO DIGESTIVO
Actualmente, en el grupo de hormonas gastrointestinales se incluyen sus-
tancias con la peculiaridad de estar presentes tanto en el tubo digestivo como
en el sistema nervioso, reconocidas como neuropptidos cerebrointestinales,
estas son: la sustancia P, el polipptido intestinal vasoactivo, pptido liberador
de gastrina, las endorfinas, las encefalinas y el polipptido inhibidor gstrico, las
cuales tienen un nmero importante de funciones a nivel intestinal.
Sustancia P
La sustancia P es el neuropptido principal de la familia de las taquininas
estudiadas a fines del siglo XX. En la actualidad, solo se han identificado y
secuenciado 3 tipos de taquininas en tejido animal: la sustancia P, las
neuromedina A (neuromedina L, neurokinina y la sustancia K) y la neuromedina
B (neuropptido K y ).
Se ha demostrado la presencia de sustancia P en las clulas endocrinas y en
neuronas del sistema nervioso entrico del aparato digestivo, glndulas salivares
y en algunas reas del sistema nervioso central (hipotlamo y la sustancia negra
y el asta dorsal de la mdula espinal) conformado por 11 aminocidos. Adems,
se encuentran en las fibras nerviosas C que trasmiten seales relacionadas con
el dolor y la temperatura, en el iris, la piel y el sistema nervioso perifrico.
No se conoce con exactitud el mecanismo de liberacin de la sustancia P,
pero en preparados in vitro de mdula espinal se ha establecido, que su
liberacin est relacionada con estmulos fisiolgicos y no fisiolgicos depen-
dientes de calcio.
24
Por medio de estudios de unin con radioligandos, se ha podido compro-
bar que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal como parte de un
prepropptido (precursor o preprotena) que se desplaza a las cisternas del
retculo endoplsmico de las clulas, donde se desintegra como proprotena,
y se desplaza hacia el aparato de Golgi. As, produce su primera escisin
proteoltica limitada, lo que da lugar a pptidos ms cortos, que se almacenan
en grnulos neurosecretores dentro del citoplasma de la neurona.
Una vez liberada, no es recaptada ni reciclada por las terminales ner-
viosas. Probablemente la inactivacin de la sustancia P ocurre por medio
de una metaloendopeptidasa neutra, la cual ejerce una accin selectiva
sobre la sustancia P.
Las acciones fisiolgicas de la sustancia P en el aparato digestivo estn
bien documentadas. Se sabe que stas son relativamente lentas y persisten-
tes, y se desencadenan con concentraciones muy bajas del neuropptido, lo
que indica la existencia de un receptor de alta afinidad. Por tal motivo, las
acciones fisiolgicas demostradas son:
1. Glndula salival.
a) Estimula la secrecin salival.
2. Estmago.
a) Disminuye la actividad de la gastrina lo que disminuye la produccin de
cido clorhdrico.
b) Estimula la liberacin de histamina, junto con el pptido intestinal
vasoactivo.
a) Aumenta la absorcin neta de agua en el intestino delgado.
b) Incrementa la motilidad y la secrecin intestinal.
4. Hgado.
a) Reduce la produccin de bilis heptica.
5. Pncreas.
a) Incrementa la secrecin exocrina del pncreas.
b) Provoca hiperglucemia por inhibicin de la liberacin de insulina e
incrementa los niveles de glucagn en el pncreas.
6. Sistema nervioso entrico.
a) Coordina la actividad de los plexos entricos.
7. Otras acciones extradigestivas reconocidas que influyen en la funcin
digestiva son:
a) Acta como neurotrasmisor proinflamatorio y del dolor.
b) Acta como vasodilatador sistmico.
25
c) Potente hipotensor.
d) Favorece la extravasacin de plasma.
e) Estimula la contraccin de los msculos lisos vasculares y extravasculares.
f) Estimula la funcin quimiotctica de los neutrfilos, la proliferacin
de linfocitos, y la activacin de macrfagos y monocitos en el siste-
ma inmune.
g) Favorece la contraccin de la musculatura lisa de los bronquios
(broncoconstriccin).
Uso clnico de la sustancia P
La determinacin se ha realizado en pacientes con tumores carcinoides loca-
lizados en esfago, estmago, intestino delgado y grueso, donde se ha determina-
do concentraciones altas en sangre. Lo anterior explica la aparicin de algunos
sntomas y signos en estos pacientes como el rubor, la hipotensin y la diarrea.
Estudios recientes en pacientes con enfermedad de Hirschsprung y de
Chagas localizadas en el colon, se han observado disminuciones locales de
los nervios intrnsicos del sistema nervioso entrico del intestino que contie-
nen sustancia P, lo que explica la disminucin de la motilidad colnica.
Polipptido intestinal vasoactivo
El polipptido intestinal vasoactivo contiene 28 aminocidos. Se localiza
en todo el tracto digestivo por tcnicas inmunorreactivas en las clulas D
1
localizadas desde el esfago hasta el recto. Adems, se presentan en los
pulmones, la placenta, las glndulas suprarrenales, el pncreas, la corteza
cerebral, el hipocampo, el ncleo amigdaloide y en pequeas cantidades, en
el hipotlamo y las clulas amacrinas de la retina.
En la actualidad no se conoce cules son los estmulos que liberan el
polipptido intestinal vasoactivo a nivel del sistema nervioso central y perif-
rico; aunque se conoce que la administracin de glucosa por va oral es el
estmulo ms potente para liberar dicho polipptido. Este se almacena y
libera por las terminales neurales de los sistemas nerviosos central y perif-
rico mediante estmulos despolarizantes. Mientras que en el aparato digesti-
vo se libera al igual que la secretina al contactar con las clulas D
1
el

quimo
cido procedente del estmago.
26
Estudios realizados con el polipptido intestinal vasoactivo marcado
radiactivamente, han puesto de manifiesto la existencia de receptores
especficos en las membranas cerebrales, que al ser estimuladas por el
polipptido incrementan los niveles de AMP
C
. Hecho similar ocurre en
los tejidos no nerviosos como es el caso de la estructura mstica del siste-
ma digestivo.
Se desintegra en el hgado lo cual explica algunos de los fenmenos
metablicos que se presentan cuando ste sufre alteraciones importantes de
funcionamiento, como en la cirrosis.
Este polipptido muestra una gamma considerable de acciones fisiolgi-
cas mediadas neuronalmente. Por esta razn es considerado como un
neurotrasmisor y neuromodulador. Para sus acciones es importante que el
polipptido intestinal vasoactivo mantenga la secuencia N-His-Ser-Asp-Gly
con lo cual aumenta su potencia en relacin directamente proporcional con
la longitud de la cadena.
Dentro de sus acciones fisiolgicas ms importante estn:
1. Glndula salivales.
a) Produce vasodilatacin de los vasos sanguneos de las glndulas salivales.
2. Esfago.
a) Relaja el esfnter esofgico inferior.
3. Estmago.
a) Relaja el tono gstrico y disminuye la secrecin de pepsina y cido
clorhdrico estimulada por la pentagastrina.
b) Relaja el fundus gstrico.
a) Estimula la secrecin de agua, electrolitos (bicarbonato) y hormonas
(somatostatina) en el intestino delgado.
b) Junto con la sustancia P incrementa la secrecin intestinal y la libera-
cin de histamina.
c) Relaja el esfnter anal.
5. Pncreas.
a) Estimula la liberacin de hormonas pancreticas (glucagn e insulina).
6. Hgado.
a) Estimula la liplisis y la glucogenenlisis heptica.
a) Aumenta la secrecin y el flujo biliar al relajar la vescula biliar.
8. Vasos mesentricos.
a) Produce vasodilatacin de los vasos mesentricos.
27
9. Otras acciones extradigestivas reconocidas son:
a) Potente vasodilatador a nivel perifrico.
b) Relaja el msculo liso de los pulmones y de la trquea.
c) Aumenta los niveles de AMP
c
en el cerebro y otros sitios no nerviosos.
d) Es uno de los responsables de la ereccin del pene al favorecer la
vasodilatacin perifrica.
e) Aumenta la liberacin por la hipfisis de la prolactina, la hormona
luteizante y la hormona del crecimiento.
Uso clnico del polipptido intestinal vasoactivo
Los valores plasmticos son menores de 7 pmol/L y no aumentan mucho
despus de ingerir alimentos. Su determinacin en sangre se utiliza para el
diagnstico del sndrome de Verner-Morrison, clera pancretico o vipoma.
Clnicamente se caracteriza por diarreas acuosas, hipopotasemia y aclorhidria,
al existir un aumento de los niveles de polipptido intestinal vasoactivo. El
diagnstico de este tumor es clnico, ultrasonogrfico y se confirma por la
determinacin de radioinmunoensayo en plasma de valores sricos por enci-
ma de 30 pmol/L.
Bombesina o pptido liberador de gastrina
El grupo de neuropptidos llamados bombesinas, comprende un gran n-
mero de pptidos, que en los seres humanos est representado por el pptido
liberador de gastrina, el cual se encuentra ampliamente distribuido en las
clulas neurales y endocrinas del tracto gastrointestinal.
El pptido liberador de la gastrina esta conformado por 27 aminocidos
con un fragmento terminal C, similar al decapptido de la bombesina 14 ha-
llada en la piel de las ranas.
Coincidentemente, se ha encontrado que las clulas D
1
que producen el
polipptido intestinal vasoactivo, son las que sintetizan el pptido liberador de
gastrina. Este pptido tambin existe en el sistema nervioso central (el
hipotlamo, es la zona de mayor contenido) y en el sistema respiratorio.
Se desconoce su mecanismo de liberacin. No ha podido ser purificado
en el aparato digestivo, aunque s detectado en la mucosa intestinal por mto-
dos inmunolgicos.
28
El pptido liberador de gastrina es considerado como un neurotrasmisor, lo
cual explica las mltiples acciones que ejercen en el aparato digestivo, como son:
1. Estmago.
a) Estimula la secrecin y la actividad mioelctrica del aparato digestivo.
b) Estimula con potencia la secrecin de cido clorhdrico.
c) Estimula la proliferacin de las clulas G, lo que favorece la liberacin
de gastrina independientemente del pH del medio.
d) Contribuye con la seal de llenado y saciedad.
2. Pncreas.
a) Estimula la liberacin de otras hormonas gastrointestinales
(colecistoquinina, polipptido pancretico y glucagn, polipptido inhibidor
de gastrina).
b) Tiene efecto trfico directo sobre el pncreas e indirecto por medio de
la estimulacin de la colecistoquinina.
c) Estimula la secrecin de insulina por el pncreas.
a) Estimula la contraccin de la vescula biliar.
4. Otras funciones reconocidas a nivel extraintestinal son:
a) Acta como factor de crecimiento tumoral en el cncer del pulmn a
clulas pequeas.
b) Aumenta los niveles plasmticos de noradrenalina.
c) Accin antidiurtica.
d) Regula a nivel central la temperatura, lo que favorece la hipotermia.
e) Efecto hiperglucmico y broncoconstrictor.
f) Mediador en la liberacin de eritropoyetina.
g) Estimula el sistema renina-angiotensina.
h) Mantiene los ciclos circadianos del organismo.
i) Estimula la liberacin de hormonas perifricas (hormona tiroidea,
prolactina y del crecimiento).
Uso clnico del pptido liberador de gastrina
No se reporta hasta la actualidad uso clnico, pero se esperan estudios
interesantes sobre el papel del pptido liberador de gastrina en la lcera pptica
y la colelitiasis, como agente que pudiera participar en el control de las
secreciones gstrica, pancretica y biliar.
Como el pptido liberador de gastrina estimula potentemente la liberacin
de gastrina, se especula la posibilidad de la existencia de un tumor denomina-
do Bombesinoma que origina sntomas clnicos muy similares al sndrome
de Zollinger Ellison.
29
Endorfinas
El trmino endorfinas se debe a que los mamferos elaboran sustancias
qumicas endgenas que activan receptores especficos para los opiceos
exgenos, bautizada como morfina endgena al tener actividad similar a la
morfina. Son hormonas de origen adenohipofisiario, placentario y
gastrointestinal, aceptadas en la actualidad como componentes de los pptidos
cerebrointestinales, con efectos semejantes a los opiceos, que son
antagonizados por la naloxona.
Hasta la actualidad en el ser humano se encuentran gran variedad de
endorfinas reconocidas como alfa, beta y gamma, la ms importante es la
beta endorfina, conformada por 31 aminocidos distribuida por todo el apara-
to digestivo.
Las endorfinas son liberadas despus de la ingesta de alimentos que conten-
gan sustancias opiodes activas, como es el caf y en situaciones de inflamacin.
1. Estmago e intestino.
a) Disminuye la motilidad intestinal.
b) Aumenta el tono de las vas digestiva (cierre de los esfnteres), retar-
dando el vaciamiento gstrico y del recto provocando en este ultimo
estreimiento.
c) Disminuye las secreciones glandulares del estmago y del intestino.
a) Contrae el esfnter de Oddi y las vas biliares.
b) Disminuye las secreciones glandulares de la vescula biliar.
3. Pncreas.
a) Disminuye las secreciones glandulares del pncreas.
a) Incrementa la liberacin de prolactina, de la hormona del crecimiento y
de la hormona melanoestimulante.
b) Inhibe la liberacin de hormona estimulante de la tiroides y de
vasopresina.
c) Analgsico sistmico.
d) Incrementa la sntesis de corticosterona en las suprarrenales.
e) Modular la actividad nerviosa de grupos de neuronas presente en el
sistema nerviosos central.
30
Uso clnico de las endorfinas
Muy poco se conoce sobre el papel de las endorfinas en las patologas
digestivas dado que son sustancias recientemente reconocidas, con acciones
muy similares a la morfina.
Encefalinas
Las encefalinas son dos pentapptidos, formados por 5 aminocidos, con
la misma secuencia, salvo el ltimo de stos que en una molcula es leucina
y en otra metionina, por que se les denomina leuencefalina y metencefalina.
Primero se encontraron en el cerebro y posteriormente se descubrieron en
todo el sistema digestivo. Las concentraciones ms altas se hallan en el antro
gstrico, el duodeno y en el pncreas, en una clulas endocrina denominada
Y, la cual es responsable de la produccin y liberacin de pptidos derivados
de la proencefalinas. Por mtodos inmunocitoqumicos, se han encontrado en
el plexo de Auerbach del aparato digestivo almacenado, junto a otros pptidos
y aminas.
Las encefalinas se liberan por las clulas Y, por medio de estimulacin
dependiente de calcio. Una vez liberadas, llevado a cabo sus acciones, luego
son desactivadas mediante hidrlisis enzimtica y en menor medida, por me-
dio de reabsorcin. Se degradan con rapidez y son inactivadas a travs de
aminopeptidasas no especficas.
An no se conocen con exactitud las acciones de las encefalinas en el
aparato digestivo, pero existen algunos indicios de que sus acciones provie-
nen de los efectos potentes de la morfina, al actuar como un neurotrasmisor
y de inhibir la produccin de AMP
c
y GMP
c
en el intestino.
1. Esfago.
a) Contre el esfnter esofgico inferior.
2. Estmago.
a) Disminuye el vaciamiento gstrico y la secrecin de cido clorhdrico.
a) Inhibe la motilidad intestinal.
b) Inhibe la contraccin y secrecin de agua en el intestino.
31
a) Inhibe el peristaltismo vesicular.
b) Aumenta el tono del esfnter de Oddi.
c) Inhibe las secreciones biliares.
5. Pncreas.
a) Inhibe las secreciones pancreticas.
Uso clnico de las encefalinas
No se conoce hasta la actualidad su uso clnico.
Polipptido inhibidor gstrico
El polipptido inhibidor gstrico consta de 43 aminocidos, se sintetiza en
las clulas K localizadas en la mucosa del duodeno, el yeyuno y el leo, donde
se encuentra la mxima concentracin. Su estructura es muy similar al
polipptido intestinal vasoactivo, secretina y glucagn.
Se libera en respuesta a la presencia intraluminal de glucosa, aminocidos
y triglicridos. Se metaboliza en el rin, pero su tiempo de accin es mayor
que el de la gastrina y la secretina.
1. Esfago.
a) Reduce la presin del esfnter esofgico inferior.
2. Estmago.
a) Retrasa el vaciamiento gstrico e inhibe la secrecin de cido clorhdri-
co y de pepsina.
a) Aumenta la secrecin de agua y electrlitos en el intestino delgado.
4. Vasos mesentricos.
a) Aumenta el flujo sanguneo en el mesenterio.
5. Pncreas.
a) Estimula la actividad de la lipasa lipoprotena.
b) Intensifica la liberacin de insulina estimulada por la glucosa (polipptido
insulinotrpico dependiente de glucosa).
32
Uso clnico del polipptido inhibidor gstrico
Hasta la actualidad no existen estudio en seres humanos que justifique su
uso clnico, pero s se ha sugerido un papel importante en las manifestaciones
clnicas iniciales en diabticos de edades tempranas. En obesos extremos se ha
determinado la presencia de niveles elevados de polipptido inhibidor gstrico.
Por tanto, el polipptido inhibidor gstrico es importante en la regulacin de la
homeostasis de la glucosa, mediante un mecanismo enteroinsular.
33
Captulo 4
TRANSMISORES NO PEPTDICOS PRODUCIDOS
EN EL INTESTINO
Algunas neuronas y otras clulas no neuronales producen mensajeros
qumicos no peptdicos en el intestino, y constituyen un grupo importante
de mediadores reguladores de la funcin gastrointestinal. A menudo estos
mensajeros resultan blancos de intervenciones farmacolgicas en esta-
dos patolgicos.
Acetilcolina
La acetilcolina es el principal regulador de la motilidad gastrointestinal.
Desempea un papel importante en el control de las secreciones
gastrointestinales, las pancreticas y de las funciones de la mucosa.
La acetilcolina se sintetiza en las neuronas colinrgicas a partir de la colina,
derivada del piruvato de la dieta, mediante la accin de la enzima acetil coenzima
A y luego pasa a las terminaciones nerviosas, donde por accin de la enzima
colina acetiltransferasa, es acetilada y origina la acetilcolina en el citoplasma, y
se almacena en las vesculas sinpticas hasta que sea liberada.
La acetilcolina es liberada como respuesta a un potencial de accin.
Aproximadamente unas 100 vesculas se unen a la membrana celular de la
neurona y expulsan su contenido al espacio sinptico, de forma simultnea
como respuesta al estmulo elctrico. La despolarizacin de la membrana
celular permite la entrada de calcio inico, por medio de un canal sodio de-
pendiente del voltaje, que es esencial para la liberacin de la acetilcolina
hacia el espacio sinptico.
34
La acetilcolina liberada interacta con receptores muscarnicos y nicotnicos
presentes en la membrana plasmtica de las clulas blanco, por tal motivo
origina la despolarizacin de estas y desencadena acciones, por ejemplo, al
unirse con el receptor M
2
presente en el msculo liso gstrico y con el M
3,
receptor responsable de la regulacin colinrgica de la clula parietal, favorece la
contraccin del estmago y la secrecin de cido clorhdrico por la clula parietal.
La acetilcolina es degradada en forma eficaz por la acetilcolinesterasa,
produce colina y acetato, que son metabolitos inactivos. La colina derivada
de este catabolismo es transportada nuevamente hacia la terminacin ner-
viosa, donde es reutilizada para la sntesis de acetilcolina.
1. Estmago.
a) Estimula la secrecin de cido clorhdrico y pepsina al actuar sobre los
receptores muscarnicos presentes en las clulas parietales.
b) Aumenta la contraccin del estmago.
a) Inhibe la liberacin de somatostatina, al actuar sobre los receptores
muscarnicos que inhibe las clulas D.
3. Pncreas.
a) Estimula la secrecin de glucagn.
Serotonina
La serotonina fue aislada como sustancia activa y pura en 1948 y se le dio
el nombre de 5-hidroxitriptamina en 1949. Es una amina aromtica, pertene-
ce a la familia de las indolaminas y est compuesta por un anillo indol
hidroxilado en la posicin 5 y una cadena lateral etilamnica. Se distribuye
ampliamente entre animales, plantas y el hombre. Es producida por las
neuronas entricas y las clulas enterocromafines de la mucosa intestinal y
con notables efectos sobre la motilidad gastrointestinal.
La serotonina en los mamferos se localiza en las clulas enterocromafines,
las plaquetas y los mastocitos. La mayor parte de serotonina en el cuerpo se
encuentra en la mucosa del tubo digestivo, sobre todo en el ploro y parte alta
del intestino delgado.
Se sintetiza a partir del triptfano, aminocido esencial presente en el torrente
sanguneo que proviene de la dieta y es capaz de atravesar la barrera
hematoenceflica y llegar al sistema nervioso central. Tambin se forma y alma-
cena en las neuronas llamadas triptaminrgicas del sistema nervioso central.
35
El triptfano, una vez absorbido por el tracto gastrointestinal, se distribuye
en todos los tejidos del organismo. Su paso por las distintas membranas, in-
cluyendo la barrera hematoenceflica, se realiza por competencia de trans-
porte con la tirosina.
La serotonina es liberada por las clulas enterocromafines del aparato
digestivo, pasa a la luz del intestino cuando se eleva la presin intraluminal
dentro del rgano por la presencia de los alimentos.
1. Estmago.
a) Aumenta la secrecin de moco por las glndulas gstrica.
b) Antagonista de la accin de la histamina sobre la secrecin de cido
clorhdrico.
a) Aumenta el tono y la motilidad de la mayor parte del tubo digestivo.
b) Facilita el reflejo peristltico.
3. Sistema nervioso entrico.
a) Estimula la contraccin del msculo liso, tanto por efectos directos so-
bre el msculo, como por medio indirecto al estimular las neuronas
excitadoras del sistema nervioso entrico.
xido ntrico
Se le conoci a partir de los descubrimientos realizados por Furchgott y
Zawadzki en 1980, quienes en un principio consideraron al xido ntrico como
factor relajante derivado del endotelio vascular. Se han realizados mltiples
estudios que demuestran que este, adems de ser un mensajero qumico de
algunos tipos celulares, tiene propiedades de neurotrasmisor. Sin embargo,
difiere de los neurotrasmisores tpicos: posee un radical libre de corta vida
que difunde a travs de las membranas y no se transporta por exocitosis.
El xido ntrico es sintetizado a partir de la L-arginina por la accin del
xido ntrico sintetasa, una enzima que en las neuronas est modulada por la
calmodulina, en cuyo proceso utiliza oxgeno molecular. Existen 2 clases
diferentes de enzimas xido ntrico sintetasas: la forma constitutiva e inducible
y el xido ntrico sintetasa neural.
36
El xido ntrico sintetasa constitutiva es liberado por las clulas del msculo
liso endotelial, las clulas endoteliales de los vasos sanguneos y las clulas
inflamatorias, en particular los macrfagos, por medio de estmulos apropia-
dos. Su actividad depende de la calmodulina y del fosfato del dinucletido de
nicotinamida, adenina reducido y de la neosntesis de protenas, no depende
del calcio.
El xido ntrico sintetasa neural es muy sensible a la concentracin de
calcio y la movilizacin de ste puede ser importante para la activacin fisio-
lgica del xido ntrico sintetasa en muchos tipos celulares.
La liberacin del xido ntrico se produce de manera pulstil, por el roce
de la sangre sobre la capa endotelial del vaso y aumenta a medida que se
eleva el gasto cardaco.
Una vez liberado, el xido ntrico es liposoluble y se difunde fcilmente
entre las membranas plasmticas de las clulas donde ejerce sus efectos al
interactuar con molculas de la guanilil ciclasa. Existe en forma citoplasmtica
y asociada a la membrana, contiene un grupo hem que es el receptor
intracelular de la xido ntrico sintetasa. La interaccin del xido ntrico con
el in hem activa a la guanilil ciclasa y por tanto produce mxido nitricofosfato
de guanosina cclico (GMP
c
) en el citoplasma. Adems, es muy inestable, por
su reaccin con la oxihemoglobina y el superxido, por tanto su vida media es
muy corta (6 seg). Ambos productos, xido ntrico y GMP
c
constituyen un
sistema de transduccin de seales cuyo papel no est totalmente dilucidado.
Las acciones del xido ntrico son de muy corta duracin, como se ha
explicado, y rpidamente es oxidado a nitrato y nitrito. Entre las acciones
fisiolgicas ms importantes se encuentran:
1. Estmago.
a) Protege contra la lesin microvascular aguda en el estmago y el intes-
tino al incrementar el flujo sanguneo e inhibe la adherencia de leucocitos
al endotelio, con lo cual protege la mucosa.
a) Induce la relajacin del msculo liso estimulado por vasodilatadores
como la acetilcolina.
b) Induce la vasodilatacin de la microcirculacin de la mucosa
gastrointestinal.
c) Inhibe la motilidad gastrointestinal.
d) Importante mediador inflamatorio.
37
Noradrenalina
La noradrenalina es un neurotrasmisor de los nervios simpticos
posganglionares que inervan principalmente ganglios, vasos sanguneos
entricos y clulas del msculo liso.
La noradrenalina es sintetizada a partir de la tirosina, que es captada por
las terminaciones nerviosas adrenrgicas y convertida en dopa por accin de
la tirosina hidroxilasa, enzima limitante de los niveles tanto de noradrenalina
como de dopamina. La dopa decarboxilasa convierte a la dopa en dopamina,
la cual es empaquetada en las vesculas secretoras. Dentro de las vesculas
secretoras la dopamina alfa-hidroxilasa convierte a la dopamina en
noradrenalina.
Una vez que la noradrenalina es liberada hacia el espacio sinptico por
exocitosis, interacta con sus receptores adrenrgicos presente en las clu-
las blanco donde ejercen sus funciones. Los receptores adrenrgicos perte-
necen a la familia de los acoplados con las protenas G y constituyen algunos
de los miembros ms estudiados, conocidos como receptores alfa y beta con
sus mltiples subtipos. El polipptido liberador gstrico estimula su liberacin
a nivel perifrico.
Sus acciones en la periferia son breves dado a su rpida recaptacin
hacia las terminaciones nerviosas, pasa hacia el citoplasma celular y se al-
macena nuevamente en vesculas y en las mitocondrias por accin de una
monoaminooxidasa. Tambin la noradrenalina es captada por las propias c-
lulas blanco, donde es inactivada por la monoaminooxidasa. Su principal ac-
cin en el aparato digestivo es regular los mecanismos que intervienen en el
proceso de alimentacin como son el hambre y saciedad.
Dopamina
La dopamina conocida tambin como 3-hidroxitiramina, derivado de la
tirosina, es un precursor en la sntesis de noradrenalina, considerado como un
neurotrasmisor adrenrgico depresor. La dopamina es la catecolamina pre-
dominante en las clulas cromafines dispersas en toda la pared intestinal y en
las neuronas del sistema nervioso central.
38
La dopamina una vez liberada de las clulas cromafines ejercen sus ac-
ciones por medio de la interaccin con receptores acoplados con la protena
G, cuya secuencia se conoce (D
1
a D
5
), localizadas en la membrana plasmtica
de las clulas diana.
Sus acciones son de corta duracin dado que son terminadas por meca-
nismos de recaptacin similares a los de la noradrenalina, como son:
- Controla la motilidad voluntaria y las funciones cognitivas relacionada
con la digestin.
- En sinergia con la neurotensina inhibe la ingesta de alimentos.
Trifosfato de adenosina
El trifosfato de adenosina es un neurotrasmisor que aparte de su papel en
el metabolismo de la energa, la adenosina y la adenina, tiene amplias accio-
nes reconocidas en el aparato digestivo mediadas por receptores acoplados a
las protenas G.
El trifosfato de adenosina esta contenido en todas las vesculas sinpticas,
donde se libera simultneamente con los neurotrasmisores clsicos de los nervios
simpticos, pues su liberacin depende del estmulo de las neuronas simpticas.
Existen evidencias suficientes como para afirmar que el trifosfato de
adenosina acta como un neurotrasmisor excitador en la periferia y en algu-
nas reas del sistema nervioso central, como son las neuronas del asta dor-
sal, del hipocampo y del aparato digestivo; en este ltimo la accin fisiolgica
ms reconocida es la relajacin del msculo liso del intestino.
Histamina
La histamina es una molcula hidrfila compuesta por un anillo imidazol y
un grupo amino unidos por 2 grupos metileno, distribuida en forma amplia en
39
todo el reino animal. Fue sintetizada en 1907, y su actividad farmacolgica se
reconoci despus de descubrir, en 1910, que era causa de algunos de los
efectos del extracto de cornezuelo. Esta hormona forma parte de muchos
venenos, bacterias y plantas.
La histamina se halla ampliamente distribuida en el cuerpo, existe en casi
todos los rganos y tumores, pero la cantidad vara segn el rgano y la
especie. Sus concentraciones en plasma y otros lquidos corporales son pe-
quesimas, pero en el lquido cefalorraqudeo humano se halla en cantidades
importantes. Las clulas cebadas son el sitio predominante de almacena-
miento de la histamina en casi todos los tejidos. La concentracin de esta
sustancia es particularmente grande en tejidos que contienen gran nmero de
dichas clulas, como la piel y las mucosas del rbol bronquial y de las vas
digestivas, sobre todo en estmago e hgado.
La histamina tambin est presente en los troncos nerviosos perifricos,
en las clulas cebadas del tejido conectivo de los troncos nervioso y en el
sistema nervioso central, donde puede ejercer funciones como neurotrasmisor.
En casi todos los tejidos la histamina se deposita en los grnulos secretores
de las clula cebada, excepto en la sangre, que lo hace en las clulas basfilas.
La rapidez de recambio de la histamina en los grnulos secretores es peque-
a, y cuando los tejidos en que abundan las clulas cebadas agotan sus reser-
vas se necesitan semanas para que se normalicen sus concentraciones.
Los sitios de formacin de histamina fuera de las clulas cebadas inclu-
yen las clulas de la epidermis, de la mucosa gstrica, de las neuronas del
sistema nervioso central y las clulas de tejidos en regeneracin o con proli-
feracin rpida.
Todos los tejidos de mamferos que contienen histidina son capaces de
sintetizar histamina a partir de la accin de la enzima descarboxilasa L-
histidina. La liberacin desde los grnulos de las clulas de cebada se efec-
ta de diversas formas:
- Por desplazamiento con un compuesto, que establece competencia por
el lugar de fijacin.
- Por estimulacin o facilitacin en el proceso de exocitosis del contenido
de los grnulos, que producen desgranulacin de la clula dependiente
de calcio.
- Por lesin las clulas cebadas, como ocurre en los procesos inflamatorios.
La sustancia P y el polipptido intestinal vasoactivo tambin favorecen su
liberacin. Una vez liberada el recambio es acelerado, dado que se libera
continuamente en vez de ser almacenada.
40
Los metabolitos de la histamina una vez degradada poseen poca o nula
actividad y son excretados por la orina.
En la mucosa gstrica la produccin de histamina se debe fundamental-
mente a los niveles de cido clorhdrico secretado por las clulas parietales.
La mucosa gstrica posee grandes cantidades de histaminas almacenadas
en los grnulos citoplsmicos de las clulas cebadas y en las clulas
enterocromafines, que estn en contacto directo con las clulas parietales,
con los mastocitos de todo el cuerpo, en las neuronas del tracto gastrointestinal
y en los basfilos.
La histamina ejerce sus acciones por medio de la interaccin con tres
receptores acoplados con las protenas G, denominados receptores H
1,
H
2
y
H
3,
ubicados en las clulas diana.
Entre las acciones reconocidas en el aparato digestivo se encuentran las
funciones siguientes:
1. Glndula salivares.
a) Incrementa la secrecin salival.
2. Estmago.
a) Incrementa la secrecin de cido clorhdrico tanto por la accin de la
gastrina como por la actividad colinrgica de la acetilcolina.
a) Incrementa la motilidad intestinal.
4. Pncreas.
a) Incrementa la secrecin pancretica.
Otras funciones extradigestivas son:
1. Cardiovascular.
a) Vasodilatador arteriolar.
b) Aumenta la frecuencia y ritmo cardaco.
c) Disminuye la presin arterial.
2. Respiratorio.
a) Incrementa la contraccin del msculo liso de los bronquios
(broncoespasmo).
3. Sistema inmunolgico.
a) Mediador de la respuesta inflamatoria y la alergia.
41
Captulo 5
HORMONAS O NEUROPPTIDOS INTESTINALES
RECIENTEMENTE RECONOCIDOS
En este captulo se exponen algunas hormonas y neuropptidos intestina-
les recientemente reconocidos, con funciones muy especficas en el aparato
digestivo y a nivel del sistema nervioso central, como son el control del ape-
tito, la saciedad, el peso corporal, entre otras. Estas son la leptina, la ghrelina,
las orexinas, el neuropptido Y, el neuropptido YY, la amilina, la urogastrona,
la guanilina o uroguanilina, la villiquina y la galanina.
Leptina
El nombre de leptina deriva de la raz griega leptos que significa delgado,
lo que se debe a su evidente funcin en el control del peso corporal mediante
la regulacin del apetito. Es producida principalmente en el tejido adiposo
blanco y en menor medida en el tejido adiposo marrn, el estmago, el hgado
y en las clulas trofoblsticas de la placenta.
La leptina se produce a partir de un precursor de 167 aminocidos, con
una secuencia de 21 aminocidos que se escinde antes de pasar al torrente
sanguneo. Los primeros 21 aminocidos del precursor se separan y originan
la leptina activa a partir del aminocido 22 hasta el 167. La protena madura
queda con 146 aminocidos y posee una estructura terciaria con un conjunto
de 4 hlices, similar a las citoquinas clase I.
La molcula contiene un enlace disulfuro intercadena, que al parecer es
necesario para su actividad biolgica. Su vida media en suero es de aproxi-
madamente 25 min.
La leptina a nivel del estmago es liberada por las clulas principales
y por grnulos de una clula especfica con funcin endocrina situada en la
42
parte basal de la mucosa del fundus gstrico. Su eliminacin se lleva a cabo
principalmente por va renal.
La insulina, los glucocorticoides y los estrgenos son reguladores positi-
vos de la sntesis de leptina, es decir incrementa su liberacin; mientras que
las catecolaminas, los andrgenos y los cidos grasos de cadena larga inhiben
su sntesis mediante sus receptores betaadrenrgicos. Los principales facto-
res determinantes de los niveles de leptina en sangre son la edad, el sexo, la
pubertad y la ingesta calrica.
La leptina realiza la mayora de sus efectos metablicos mediante la
interaccin con sus receptores especficos localizados en el sistema nervioso
central y en tejidos perifricos.
Mediante diversos estudios se ha demostrado que la leptina realiza varia-
das e importantes funciones fisiolgicas como son:
1. Estmago.
a) Aumenta la secrecin de bicarbonato y ejerce efecto citoprotector so-
bre la mucosa gstrica.
2. Pncreas.
a) Regula la homeostasis de la glucosa.
b) Inhibe la secrecin de insulina y aumenta la de somatostatina.
3. Hgado.
a) Antagoniza la accin de la insulina, estimula la gluconeognesis, la
glucogenlisis, la liplisis e inhibe la lipognesis.
4. Sistema nervioso central.
a) Regulacin de los mecanismos del apetito y la saciedad.
b) Regulacin de diversos procesos metablicos y funciones
neuroendocrinas.
c) Inhibe al neuropptido Y.
5. Otras funciones extradigestivas descritas son:
a) Incrementa la actividad fsica y el calor corporal.
b) Regula el inicio de la pubertad y la reproduccin.
c) Controla el balance energtico.
d) Favorece el crecimiento fetal y el peso en la etapa posnatal o adulta.
e) Estimula la angiognesis en las clulas endoteliales.
f) Regula la presin arterial.
g) Interviene en la respuesta inflamatoria estimulando la liberacin de al-
gunas citoquinas y la proliferacin de linfocitos TCD
4
en el sistema
inmunolgico.
h) Incrementa los niveles plasmticos de la hormona luteinizante, del fol-
culo estimulante y la testosterona.
43
i) En el rin favorece la natriuresis.
j) En el tiroides disminuye la secrecin de tiroxina y modula su accin
termognica.
k) Inhibe la secrecin de hormona corticocotropina y cortisol.
l) En el endotelio vascular favorece la produccin de oxido ntrico.
Uso clnico de la leptina
La determinacin de leptina en el laboratorio se realiza por
radioinmunoanlisis especfico o por ensayo inmunoenzimtico. Los niveles
sricos de leptina en personas con normopeso oscilan entre 1 y 15 ng/mL.
En cambio, en individuos con un ndice de masa corporal superior a 30 se
pueden encontrar valores de 30 ng/mL o incluso superiores.
Debido al mayor porcentaje de grasa subcutnea y al papel de los
estrgenos que aumentan la produccin de leptina por el tejido adiposo, la
concentracin srica es 2-3 veces mayor en mujeres que en hombres para
un mismo ndice de masa corporal.
Ghrelina
Recientes investigaciones revelaron la existencia de una hormona produ-
cida en el estmago en las clulas X/A, que contienen grnulos densos y
compactos denominada ghrelina. Su nombre, en ingls es ghrelin,
castellanizado como ghrelina, en el que las 2 primeras letras gh son las inicia-
les de la hormona del crecimiento, ya que la ghrelina, est muy relacionada
con ella. Actualmente, tambin ha sido localizada en el cerebro, el hipotlamo,
el tallo cerebral, la hipfisis, la placenta, el ovario y los testculos.
El descubrimiento y la clonacin en 1996 del receptor especfico de
secretagogos de GH (R-GHS)
3
puso de manifiesto la existencia de un ligan-
do endgeno en este receptor. A finales de 1999, un equipo de investigadores
japoneses demostraron que en las clulas A/X del estmago se produca un
poderoso ligando endgeno de los receptores de secretagogos (R-GHS)
3
situado en la hipfisis cerebral. Se trataba de la ghrelina, un pptido que
consta de 28 aminocidos que presenta una esterificacin esencial para su
actividad biolgica, es una n-octanoilacin en el residuo 3 de serina.
Su liberacin depende del contacto de los alimentos con las clulas A/X,
lo cual es inversamente proporcional a la cantidad de alimentos ingeridos.
44
Por esto, en dietas hipocalricas y bajas en grasas, la respuesta fisiolgica,
de contrarrestar, es una mayor sntesis y liberacin de ghrelina, ya que
incrementa su concentracin en sangre. Esto tambin ocurre en pacientes
con anorexia nerviosa, cuyos niveles de ghrelina llegan a duplicarse, por eso
se sospecha que en algunos de estos desrdenes del apetito que llegan a
situaciones lmites se desarrolla una resistencia a la accin normal de la hor-
mona. Por el contrario, en pacientes con diversos tipos de obesidades los
niveles de ghrelina estn disminuidos.
1. Controla a travs del nervio vago la funcin gstrica y la secrecin de
cido clorhdrico.
2. Estimula y regula los mecanismos centrales del apetito.
3. Controla la homeostasis del balance energtico.
4. Entre otras funciones extradigestivas son:
a) Potente secretagogo de la hormona del crecimiento.
b) Estimula la secrecin de la hormona prolactina y de la
adrenocorticotrpica.
Uso clnico de la ghrelina
Los niveles de ghrelina se encuentran disminuidos en sujetos obesos. En
el caso de estados de mal nutricin, como la anorexia y la caquexia, los
niveles plasmticos de ghrelina se encuentran muy elevados, y en el caso de
la anorexia nerviosa se ha comprobado que la recuperacin del peso norma-
liza los niveles plasmticos de ghrelina hasta valores idnticos a los obtenidos
en sujetos normales.
Orexinas
Las orexinas son neuropptidos que estimulan el apetito. Se conocen 2
tipos la orexina A y B, compuesta por 33 y 29 aminocidos respectivamente,
ambas tienen 46 % de similitud, presentan unos residuos de N-piroglutamil-C
amida y solo se diferencian porque la orexina A tiene 2 intracadenas unidas
por puentes disulfuro.
Por mtodos de inmunoradiactividad o inmunohistoqumicos utilizando
anticuerpos marcados con istopos radiactivos, se identific en el hipotlamo
y tambin ha sido localizada en el estmago, en el intestino delgado y en el
pncreas
45
No se conoce con exactitud su mecanismo de liberacin.
Aunque el descubrimiento de neuronas orexignicas a nivel perifrico
(intestinal) se ha producido despus de su hallazgo cerebral, a continuacin
se explica las acciones perifricas de este neuropptido, pues aclara cuestio-
nes importantes del eje cerebrointestinal.
Las acciones conocidas de las orexinas son las siguientes:
1. Perifricas.
a) Transmite al complejo dorsovagal del cerebro las excitaciones mecni-
cas y humorales del intestino.
b) Modula la motilidad gstrica.
c) Modula la secrecin de insulina en el pncreas.
d) Accin integradora del eje cerebrointestinal por el cual controla el ape-
tito.
2. Cerebrales.
a) Activa el estado de vigilia con excitacin motora.
b) Estimula el apetito.
c) Mantiene el equilibrio sueo-vigilia.
d) Controla la homeostasis del balance energtico.
Uso clnico de las orexinas
No se conoce uso clnico hasta la actualidad.
Neuropptido Y
El neuropptido Y es un neurotrasmisor de 36 aminocidos localizado en el
hipotlamo, especialmente en el ncleo arcuato, recibe este nombre por tener
un residuo terminal de tirosina, otro de carboxiterminal de tirosina amida, y la Y
se refiere a la abreviatura de la tirosina segn el cdigo internacional. Este
neuropptido tambin se localiza en clulas propias del duodeno y el colon.
La sntesis y liberacin del neuropptido Y es estimulada por la insulina y
los glucocorticoides, e inhibida por la leptina y los estrgenos.
46
Como neurotrasmisor o neuromodulador desempea las siguientes accio-
nes a nivel digestivo:
1. Estimula la ingesta de nutrientes (con alto contenido energtico, ricos en
carbohidratos y grasas).
2. Antagonista de la leptina.
3. Estimula la secrecin de insulina.
4. Estimula la actividad lipoproteinlipasa del tejido adiposo (facilita el
anabolismo y la replecin de los depsitos energticos de glucgeno hep-
tico y muscular, y de triglicridos en el adiposito).
5. Su exceso a nivel hipotalmico condiciona hiperfagia, hiperinsulinemia,
resistencia del tejido muscular a la insulina, disminucin del consumo ener-
gtico y, por tanto, el desarrollo de la obesidad.
6. Potente actividad vasoconstrictora.
7. Es liberado por los nervios esplnicos y modifica la liberacin de
noradrenalina y acetilcolina in vitro.
Neuropeptido YY
El neuropptido YY es una hormona de 36 aminocidos perteneciente a
la familia del pptido pancretico y la neurotensina aislada por Tatemoto en
1980, en el intestino del cerdo.
Es liberado por las clulas L del intestino, localizadas fundamentalmente
en el leon, colon (principalmente en el recto), el pncreas y el cerebro. Tam-
bin su liberacin se lleva a cabo por un mecanismo colinrgico y por influen-
cia de los alimentos en la luz intestinal. La grasa es el estimulante fundamental
para su liberacin en el intestino.
Sus acciones son tanto endocrinas como paracrinas, se caracteriza por:
1. Estmago.
a) Inhibe la secrecin de pepsina y cido clorhdrico y retarda el vacia-
miento gstrico.
a) Inhibe la actividad muscular del yeyuno y del colon.
b) Produce vasoconstriccin de los vasos intestinales.
47
3. Pncreas.
a) Inhibe la secrecin exocrina.
b) Estimula la liberacin de secretina y colecistoquinina.
4. Sistema nervioso central.
a) Regula la secrecin vagal de insulina mediada por la glucosa.
Uso clnico del neuropptido YY
No se conoce uso clnico hasta la actualidad, dado que sus mecanismos
fisiolgicos sobre la motilidad intestinal, la secrecin gstrica y pancretica
no estn esclarecida. En estudios realizados a pacientes con megacolon por
enfermedad Chagas se han encontrado niveles elevados de neuropptido
YY, al igual que en pacientes con tumores carcinoides gastrointestinales y
con metstasis, pero no se conoce el papel de este neuropptido en relacin
a los sntomas de estas afecciones.
Amilina
La amilina es un pptido de 37 aminocidos secretada por el pncreas
perteneciente a la familia de la hormona calcitonina.
La amilina es sintetizada por las clulas del pncreas, almacenada en
grnulos secretores y liberada por accin de la insulina al espacio sinusoidal
en respuesta a la digestin de alimentos.
La amilina tiene como funcin principal:
1. Controla la entrada de nutrientes a la sangre.
2. Inhibe la ingestin de alimentos (anorxica).
3. Inhibe el vaciamiento gstrico.
4. Inhibe la secrecin de glucagn.
5. Importante regulador del metabolismo de los carbohidratos.
Uso clnico de la amilina
No se conoce uso clnico hasta la actualidad.
48
Urogastrona
Es un polipptido conocido como factor de crecimiento epidrmico huma-
no y se conoce poco de su estructura qumica.
Es una hormona liberada por el contacto de los alimentos y de sales de
aluminio con las clulas de las glndulas de Brunner del duodeno, las cuales
producen un lquido mucoso rico en bicarbonato.
Acciones filolgicas
Dentro de sus acciones fisiolgicas en el aparato digestivo se destacan:
1. Estmago.
a) Inhibe la produccin de cido clorhdrico por las clulas parietales.
a) Aumenta el ritmo de actividad mittica en clulas epiteliales favorecien-
do un efecto proliferativo de la mucosa intestinal, interviniendo en la
reparacin tisular.
Guanilina o uroguanilina
Existen evidencias en estudios moleculares de un pptido intestinal bioactivo
constituido por 15-16 aminocidos, secretada por las clulas de la mucosa intestinal
denominada guanilina o uroguanilina, que su accin fisiolgica reconocida hasta el
momento es controlar la secrecin y el transporte de agua y electrolitos en la muco-
sa intestinal a travs de la molcula de monofosfato de guanilil ciclasa (GMP
c
).
Villiquina
Es un polipptido sintetizado por vez primera en extractos de mucosa de
la porcin media del intestino delgado denominado villiquina. En la actualidad
se conoce poco de su estructura.
Se plantea que la villiquina se libera por distensin de la luz intestinal al
llegar el quimo procedente del estmago.
49
Accin fisiolgica
Su efecto fisiolgico ms conocido y nico, es la estimulacin de la motilidad
de las vellosidades intestinales, lo que contribuye a lograr una mejor mezcla
del contenido del quimo, del jugo intestinal y el pancretico, lo que favorece
la absorcin de los diferentes nutrientes.
Galanina
Es un pptido neurotrasmisor de 29 aminocidos, recin descubierto. Se
desconoce su mecanismo de liberacin, pero si se conoce sus acciones fisio-
lgicas como son:
1. Acta sobre la ingesta de grasa en particular en la fase final del ciclo
nocturno.
2. En combinacin con la norepinefrina incrementa la ingesta de carbohidratos.
Otros polipptidos
Recientemente se han descritos otros polipptidos, pero an no se cono-
cen bien su estructura qumica, ni sus acciones gastrointestinales dado que
no se han podido secuenciar ni purificar en el aparato digestivo, como son el
pptido histidina isoleucina/metionina y la hormona liberadora de tirotropina.
Se espera con inters estudios de la fisiologa de estos y otros nuevos pptidos
reguladores de las funciones intestinales.
50
Apndice
Resumen de las principales hormonas
y neuropptidos gastrointestinales

Hormona

Clula

Localizacin

Mecanismo
de accin*

Accin principal
Gastrina G Estmago y
duodeno

e
Aumenta la secrecin de
cido clorhdrico y
pepsina.
Secretina

S Duodeno y
yeyuno

e
Aumenta la secrecin de
agua y electrolitos por el
pncreas.
Glucagn

A Pncreas y
duodeno

e
Relaja el msculo liso
del tubo digestivo.
Motilina
EC
2 Duodeno

e
Inicia el complejo
mioelctrico
interdigestivo.
Enteroglucagon EG leon e Trofismo del intestino.
Colecistoquinina I Duodeno y
yeyuno
e y p Contrae la vescula y
estimula la secrecin
enzimtica del pncreas.
Neurotensina N Ileon e y p Inhibe la secrecin de
cido clorhdrico y
estimula la secrecin
pancretica.
Somatostatina D Duodeno y
pncreas
e y p Inhibe el efecto de casi
todas las hormonas
gastrointestinales.
Polipptido
pancretico

D2F Pncreas e y p Inhibe la secrecin de
bicarbonato y protenas
por el pncreas.
Sustancia P EC1 Sistema
nervioso
entrico
n Incrementa la secrecin
intestinal y la exocrina
del pncreas.
Polipptido
intestinal
vasoactivo
D1 Esfago hasta
el recto

n y e Relaja el msculo liso y
estimula la secrecin de
bicarbonato por el
pncreas.
Pptido liberador
de gastrina

D1 Estmago y
duodeno
n Estimula la liberacin de
gastrina y
colecistoquinina.
Endorfinas Neuronas Sistema
nervioso
central,
perifrico y
entrico
n Disminuye la motilidad
intestinal y las
secreciones glandulares
del intestino y pncreas.

51
Encefalinas Y

Estmago,
duodeno y
pncreas
n Inhibe la motilidad
intestinal y las
secreciones pancreticas.
Polipptido
inhibidor
gstrico
K Duodeno,
yeyuno y leon
e Inhibe la secrecin de
cido clorhdrico,
pepsina y la motilidad
gstrica.
Acetilcolina Neuronas Plexo entrico n Estimula la secrecin de
cido clorhdrico y
pepsina por las clulas
parietales.
Serotonina
Neuronas
mientricas
Plexo entrico n Aumenta el tono y la
motilidad del tubo
digestivo.
xido ntrico
Neuronas

Plexo entrico n Citoprotector gstrico y
inhibe la motilidad
gastrointestinal.
Noradrenalina
Neuronas
Simptico n Regula los mecanismos
que intervienen en el
proceso de alimentacin.
Dopamina
Cromafines
Simptico y
parasimptico
n Controla la motilidad
voluntaria y las
funciones cognitivas
relacionada con la
digestin.
Trifosfato de
adenosina
Neuronas Simptico n Relaja el msculo liso
del aparato digestivo.
Histamina Clulas
cebada
En todo el
organismo
n Incrementa la secrecin
de cido clorhdrico y
pepsina
Leptina Adipositos
Clulas
principales
Tejido adiposo,
estmago y
sistema
nervioso
central
n Regula los mecanismos
del hambre y la saciedad.
Ghrelina A/X Estmago n Estimula y regula los
mecanismos centrales del
apetito.
Orexinas
_
Estmago,
duodeno y
pncreas
n Accin integradora del
eje cerebro-intestinal por
el cual controla el
apetito.
Neuropptido Y Clulas
propias
Duodeno,
colon y sistema
nervioso
central

n
Estimula la ingesta de
nutrientes.
Neuropptido
YY
L Duodeno y
colon

n Inhibe la secrecin
gstrica y pancretica.

52

Hormona

Clula

Localizacin

Mecanismo
de accin*

Accin principal
Amilina Clulas
beta
Pncreas

n Controla la entrada de
nutriente en la sangre.
Guanilina o
Uroguanilina

-
Duodeno n Controla la secrecin y el
transporte de agua y
electrolitos.
Urogastrona
-
Duodeno

n Inhibe la produccin de
cido clorhdrico.
Villiquina - Duodeno n Estimula la motilidad de
las vellosidades
intestinales.
Galanina - Duodeno

n Acta sobre la ingesta de
grasa

*e = endocrina; n = neurocrina; p = paracrina

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