LES ANTI-PARKINSONIENS

Dr HAMMAMI TURKI Serria

FMS
Laboratoire de Pharmacologie
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OBJECTIFS EDUCATIONNELS
1) Identifier les principaux mcanismes daction des anti-
parkinsoniens
2) Dcrire les proprits pharmacocintiques de la L-dopa
3) Prcisez les effets pharmacologiques des anti-
parkinsoniens
4) Identifier les effets indsirables et les contre-indications
de chaque anti-parkinsonien
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SOMMAIRE
1. Introduction
2. Physiopathologie de la maladie de parkinson
3. Mdicaments anti-parkinsoniens
4. Conclusion
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INTRODUCTION
3 signes: - rigidit extrapyramidale
-akinsie (absence de mouvement
spontans, balancement des bras et mouvement
palpbraux)
-tremblement de repos.
1 personne sur mille
idiopathique dans 90% des cas ( dopamine)
Traitement
purement symptomatiques et vie
( prcurseur de la dopamine, agonistes
dopaminergiques, inhibiteurs
enzymatiques,anticholinergiques)
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Physiopathologie de la maladie
de parkinson

1-Atteinte de la voie dopaminergique nigro-strie:
- destruction des neurones mlaniques du Locus Niger
- atteinte du Striatum (noyau caud et putamen) qui
=> influence inhibitrice sur le pallidum
=>Schmatiquement :
voie ascendante dopaminergique nigro-strie, non
fonctionnelle
hyperactivit cholinergique => motricit.



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Physiopathologie de la maladie
de parkinson
2-Autres voies non dopaminergiques :
striatum et Locus Niger : srotonine
striatum vers Locus Coeruleus : noradrnaline
Peptides existant dans les NGC
3-Autres voies dopaminergiques :
mso-cortico-limbique =>Tr du comportement
hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs
dopaminergique, mdullaire non encore connue.
4-Notion de rcepteurs dopaminergiques
D1 : post-synaptiques => bnfice mais dyskinsie
D2 : post et prsynaptiques => rgulation de
lactivit synaptique.
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Cibles:

But thrapeutique: rtablir cet quilibre perturb de
deux faons :
tonus cholinergique : les anticholinergiques
tonus dopaminergique :
Traitement substitutif: L-DOPA
Agonistes dopaminergiques
Sopposant la dgradation de la dopamine:
IMAO-B et ICOMT


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Sites daction des antiparkinsoniens
(P. Le Cavorzin et al, 1999)

Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
le plus actif
akinsie et hypertonie.
restaurer une esprance de vie
traitement substitutif nempche pas
lvolution de la maladie.
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Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Mdicaments
MODOPAR: L-Dopa + bensrazide
SINEMET : L-Dopa + carbidopa
2 inhibiteurs de la dopa-dcarboxylase
priphrique: bensrazide et carbidopa
(-) transformation priphrique dopamine
respect de transformation centrale.
70 % dose totale L-Dopa (mme effet)
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Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Pharmacocintique
Absorption
digestive bonne (pic = 3 H)(grle)
aliments (interaction au niveau du
systme de transport avec les acides
amins de lalimentation).
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Pharmacocintique
Biotransformation : seule, L-DOPA => dopamine
( tube digestif et sang).
transamination et transformation en mthoxy-3-
dopa.
L-DOPA => dopamine (encphale):
- stocke dans les NGC
- => noradrnaline ( dopamine B-hydroxylase)
- => acide dihydroxy phnyl actique et en (HVA)
(MAO) et (COMT).
limination : HVA => urine
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Mcanisme daction
(+)D1 (post-synaptique, bnfice moteur mais
dyskinsie)
(+) D2 (pr et post-synaptique) => rgulation de
lactivit synaptique.
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Effets pharmacologiques
Effets antiparkinsoniens:
hypertonie, akinsie, tremblement
Effets endocriniens:
Stimulation de la somatotrophine (STH)
(-) scrtion de prolactine (PIF)
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Effets indsirables de la L-DOPA
Effets indsirables cardio-vasculaires:
(+) des R adrnergiques =>hypotension
orthostatique et tachycardie transitoire
Effets indsirables digestifs:
nauses, vomissements (centre de
vomissement)
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Effets indsirables de la L-DOPA
Effets indsirables psychotiques :
hallucination voire psychose
Effets indsirables extra-pyramidaux : ++
Perte defficacit et les fluctuations motrices de
deux types :
akinsie de fin de dose
effet on-off
Mouvements anormaux : dyskinsie: mouvements
involontaires qui se surajoutent ltat
volontaire plus ou moins associs une
dystonie.
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Explications des effets extrapyramidaux
demi vie courte
scrtion endogne de dopamine
perte neuronale devient critique =>Ltat
moteur tend suivre lvolution de la
concentration plasmatique en L-DOPA
Divers solutions :
Fractionnement des doses
L-DOPA libration prolonge
Association des inhibiteurs
enzymatiques ou des agonistes
dopaminergiques.
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Interactions mdicamenteuses
associations contre-indiques :
IMAO et tous les sympathomimtiques
alpha-mthyl dopa (faux
neurotransmetteur).
NLP
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Indications thrapeutiques
maladie de parkinson et les syndromes
parkinsoniens (intoxication par le Mn
ou le CO)
Le syndrome parkinsonien des NLP
nest pas une indication.
rsultats dautant meilleurs que le sujet
est jeune et la maladie est dapparition
rcente.
Anti-parkinsoniens vise
substitutive : L-DOPA
Contre-indications
Psychose hallucinatoire
Dmence
Insuffisance coronaire
Agonistes dopaminergiques
Apomorphine Apokinon
Agoniste le plus puissant (R D1 et D2)
Fluctuations (L-DOPA)
Effets indsirables:
-got dsagrable et parfois stomatite
-tr digestifs et hypotension => Dompridone (Motilum)
Effet de premier passage important=> voie s/c

Agonistes dopaminergiques
Amantadine Mantadix cp 100 mg (200 mg/j)
PD:
Agoniste dopaminergique,
Augmente synthse et libration dopamine
Effet anticholinergique
Potentialise effets L-Dopa
Effet antiglutamate
Action spuise au bout de quelques mois=>
mdicament dappoint
Antiviral


Agonistes dopaminergiques
Amantadine Mantadix cp 100 mg (200 mg/j)
Effets indsirables :
type anticholinergique
type agoniste dopaminergique (hypotension,
confusion, tr digestifs)
dmes des membres infrieurs

Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine Parlodel
Cest un driv de lergot de seigle.
Mcanisme daction:
(+) rcepteurs D2 du systme nigro-stri et du
systme hypothalamo-hypophysaire.
effets favorables sur les mouvement anormaux et
lakinsie, mais peu deffets sur lhypertonie et le
tremblement.
Indications :
maladie de parkinson
hyper-prolactinmie avec syndrome damnorrhe
galactorrhe ou de gyncomastie.

Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine Parlodel
Effets indsirables
Troubles digestifs
Lipothymies, hypotension orthostatique
Troubles psychiques, anxit, insomnie,
convulsion.
Contre indications
antcdents ulcreux
Interactions mdicamenteuses
favorable avec la dompridone (MOTILIUM*)
Lassociation lalcool est contre indique
(baisse de la vigilance)
Agonistes dopaminergiques
Piribdil Trivastal cp 50 mg
vasodilatateur amliorant la circulation
crbrale .
agoniste dopaminergique efficace,
Actions pharmacologiques
Cest un agoniste dopaminergique artriel
(vasodilatation), mais il stimule galement
les voies nerveuses dopaminergiques.

Agonistes dopaminergiques
Piribdil Trivastal cp 50 mg
Indications
Maladie de parkinson en monothrapie ou
associ la dopathrapie.
Traitement dappoint de lartrite du membre
infrieur.
dficits intellectuels ou sensoriels du sujet
gs.
Effets indsirables
Troubles digestifs : nauses, vomissements.
Accidents dhypotension artrielle.
Agonistes dopaminergiques
Lisuride (Dopergine)
Agoniste D2, Antagoniste D1, Agoniste
serotoninergique
EI: dordre psychiatrique
Indiqu: en association L-DOPA,

Pergolide (Celance)
Agoniste rcepteurs D1, D2, D3
Efficace: effets on-off.
EI: digestifs et psychiatriques
(confusion, hallucinations).

Agonistes dopaminergiques

Ropirinole (Requip) :
Agoniste D2 et D3

Pramipexole (Mirapexim)
Agoniste D2 et D3 (efficacit sur le
tremblement)

Cabergoline
Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par
jour)
I nhibiteur spcifique de la MAO
de type B
Selegiline (Dprenyl )
Diminution dgradation dopamine
crbrale.
Indique:
en association L-Dopa (si perte efficacit ou
fluctuations effets)
Diminuer doses de L-Dopa
EI: mmes que L-Dopa.
I nhibiteurs de la COMT
Entacapone Comtan
Inhibiteur spcifique et rversible de la COMT
Association la L-DOPA
Les anticholinergiques
Atropine
les effets de la libration du striatum
Lamlioration trs limite (<30%)
lhypertonie et moindre degr sur le
tremblement.
Les anticholinergiques de synthse ont un
passage travers la BHE plus important.




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Les anticholinergiques

Anticholinergiques de synthse:
Analogues de structure avec latropine ou
certains antihistaminiques:
Trihexyphnidyle (Artane).
Bipridne (Akinton retard)
Des drivs des dibenzothipines :
Tropatpine (Lepticur)








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Les anticholinergiques

Utilisation thrapeutique
20 30 % de bons rsultats.
actifs essentiellement: tremblement et lhypertonie.
action nulle sur lakinsie.
syndrome de sevrage (dshydratation, confusion,
dsorientation temporo-spatiale).
Actuellement ils sont utiliss
Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les
NLP :
formes trmulantes pures de la maladie de Parkinson.
En association avec la L-Dopa dans les autres formes.







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Les anticholinergiques

Effets indsirables
Scheresse de la bouche, constipation,
tachycardie, mydriase avec tr de
laccommodation.
Troubles mnsiques.
CONFUSION+++.
Contre indications :
Glaucome angle ferm.
Adnome prostatique.
Bronchite chronique.







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Conclusion
Thrapeutique antiparkinsonienne large
L-DOPA +++
Labile=>association
Anticholinergiques: TTT dappoint
valuation
1-Lassociation dinhibiteur de la Dopa
dcarboxylase la L-dopa permet :
a- une meilleure efficacit
b- une diminution des effets indsirables
c- une meilleure cintique
d- de diversifier les indications
e- de minimiser les contre-indications
valuation
2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les rcepteurs
dopaminergiques sont :
a- Selegeline (DEPRENYL)
b- Entacapone (CONTAN)
c- Amantadine (MANTADIX)
d- Bromocriptine (PARLODEL)
e- Piripdil (TRIVASTAL)
valuation
3- Dans la maladie de parkinson les anti-
cholinergiques de synthse :
a- constituent un traitement de premire intension
b- sont dpourvus deffets parasympatholytiques
priphriques
c- peuvent engendrer une confusion mentale
d- peuvent tre arrts brutalement
e- peuvent tre associs la L-dopa