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n ArtIgo de revIsão

ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar

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Imunodeficiência primária: quando investigar, como diagnosticar

Primary immunodeficiency: when to investigate, how to diagnose

Polliana Boechat Dornas 1 , Teresa C. M. V. Robazzi 1 , Luciana R. Silva 1

1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal da Bahia.

Resumo

O sistema imunológico normal possui duas

ações de trabalho para manter a função normal do hospedeiro: a resposta imunológica inespecífica e

a específica. Qualquer desequilíbrio em alguma

parte da resposta imunológica pode resultar em uma inabilidade de controlar a infecção com doença subjacente. As imunodeficiências incluem uma variedade de doenças que deixam os pacientes mais susceptíveis a infecções e são classificadas em primárias e secundárias. Imunodeficiência primária deve ser suspeitada em todo o paciente com infec- ções recorrentes inexplicadas, infecções oportu- nistas, infecções que não respondem à terapia

e que apresentam déficit pôndero-estatural. As

imunodeficiências primárias incluem as doenças da imunidade humoral, os defeitos da célula T, os defeitos combinados da célula B e T, as doenças dos fagócitos e as deficiências do complemento.

Descritores: Sistema imune. Imunodeficiências. Imunodeficiências primárias. Infância.

Abstract

The normal immune system has two arms work to maintain normal host function: nonspecific responses (innate immune responses) and immune specific response. Disruption of any part of the immune response can result in an inability to control infection and subsequent illness. Immunodeficiencies include a variety of disorders that render patients more

susceptible to infections and are classified in primary and secondary. Primary immunodeficiency is suspected on the patient with unexplained recurrent infec- tions, infections with opportunistic pathogens, infec- tion with no response to therapy and failure to thrive. Common primary immunodeficiencies include disor- ders of humoral immunity, T-cell defects and combined B and T-cell defects, phagocytic disorders and comple- ment deficiencies.

Keywords: Immunological system. Immunodeficiency. Primary immunodeficiency. Infancy.

Introdução

Os significativos avanços da ciência aumen- taram nossa capacidade de compreender e de avaliar o sistema imune na saúde e na doença. A definição do termo infecções de repetição está associada à recorrência de episódios agudos de comprometimento infeccioso. Aspectos nutricio- nais, sociais, hábitos de higiene e alterações anatô- micas estão envolvidos no aumento da frequência das infecções. A possibilidade de imunodeficiência deve ser considerada em um indivíduo com muitas infec- ções 1, 2 . Apesar da incidência mundial da doença ter aumentado e de novas formas de Imunodefici- ência Primária (IDP) terem sido descobertas nos últimos anos devido aos avanços no diagnóstico e no estudo genético, imunodeficiência primária permanece como diagnóstico difícil de ser reali- zado 3 . Entretanto, dada a gravidade da doença e

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seus sintomas serem predominantemente ligados a infecções graves ou repetitivas que influenciam negativamente na qualidade de vida dos indiví-

5.

Falha terapêutica aos antimicrobianos em pacientes com infecções recorrentes ou persistentes;

duos portadores, podendo levar ao óbito, é de suma importância a investigação diagnóstica. É importante considerar outras condições que

6.

Pacientes com infecções de pele recorrentes, abscessos, periodontites, ou dificuldade de cicatrização;

podem levar a infecções de repetição 4 :

7.

Pacientes com infecções recorrentes do gênero

• Doenças circulatórias – defeitos cardíacos congênitos, doenças hematológicas, nefroses, diabetes;

Neisseria ou com lúpus eritematoso sistêmico. No sentido de chamar a atenção para as condi- ções clínicas que merecem investigação, a “Jeffrey

• Doenças obstrutivas – estenoses ureterais ou uretrais, asma brônquica, rinite alérgica, obstrução da tuba auditiva, fibrose cística, corpo estranho;

Modell Foundation” e a Cruz Vermelha Norte- Americana lançaram um pôster com “Dez sinais de alerta para Imunodeficiência Primária”, que indicam a investigação para imunodeficiência primária 4 :

• Defeitos tegumentares – eczemas, queima- duras, fraturas de crânio, anormalidades ciliares, doenças do trato sinusal;

1.

Oito ou mais novas otites no período de um ano;

• Fatores microbiológicos incomuns – infecções crônicas por organismos resistentes, resistência

2.

Abscessos cutâneos recorrentes profundos ou em órgãos;

antibiótica, reinfecção contínua (suprimento de

3.

Duas ou mais sinusites no período de um ano;

água contaminada, contato infeccioso, equipa- mento de terapia inalatória contaminado);

4.

Monilíase oral persistente ou cutânea em maiores de um ano de idade;

• Corpo estranho – shunt ventricular, cateter venoso central, válvula cardíaca artificial, cateter

5.

Antibioticoterapia por dois ou mais meses com pouca eficácia;

urinário, aspiração de corpo estranho;

6.

Necessidade de antibiótico endovenoso para

Imunodeficiência secundária – desnutrição,

1. Lactentes de famílias com história de Imuno-

eliminar infecções;

prematuridade, linfoma, esplenectomia, uremia, terapia imunossupressora, enteropatia perde-

7.

Duas ou mais pneumonias no período de um ano;

dora de proteína. As informações de caráter imunológico são

8.

Duas ou mais infecções invasivas (sepse, meningite, osteomielite, celulite);

muitas vezes limitadas quando associadas ao déficit nutricional, pelo rompimento da camada social, da

9.

Insuficiência de crescimento pôndero-estatural normal com alimentação adequada para idade;

pobreza e da falta de serviços públicos em saúde 5 .

10.

História familiar de imunodeficiência.

A Comissão Científica da Organização Mundial de Saúde (World Health Organization – WHO) emitiu em 1996 um relatório que foi atualizado em 1999, definindo critérios para inves- tigação de pacientes que apresentavam infecções de repetição, a fim de serem identificados precoce- mente os portadores de Imunodeficiência; os crité- rios estabelecidos pela WHO foram os seguintes 6 :

deficiência Primária;

Em nosso meio, Leone e Alcântara 7 obser- varam, em 1984, que na região Centro-Oeste do Brasil, 15% das causas de mortalidade em crianças de até 2 anos de idade deveu-se a infecções bacte- rianas e parasitárias, com prevalência de 13,3% na população de pré-escolares e adolescentes. No ano de 1994, os mesmos autores constataram que estas taxas caíram para 13 e 10,5%, respectivamente, provavelmente devido a melhorias no controle etiológico das infecções.

2. Lactentes cujos parentes têm Imunodeficiência Primária diagnosticada ou em investigação;

Toda criança que apresenta “muitas infecções” deve ser cuidadosamente avaliada. Estima-se que

3. Lactentes com doenças ou síndromes asso- ciadas com Imunodeficiência Primária;

entre as crianças com infecções de repetição enca- minhadas para avaliação de imunodeficiência, 50%

4. Lactentes com deficiência de crescimento, asso- ciados com infecções persistentes por agentes de baixa virulência ou oportunistas, exantemas incomuns ou diarréias persistentes;

são normais, 30% são alérgicos, 10% apresentam infecções graves, porém não têm imunodeficiência e 10% são portadores de imunodeficiência primária ou secundária 4 .

Infecção e Sistema Imunológico

Um sistema imunológico eficiente depende da interação de muitos componentes celulares e humorais que se desenvolvem em ritmos diferentes durante a vida fetal e no início da vida pós-natal. Desde o nascimento, a criança é constan- temente atingida por antígenos estranhos na forma de agentes microbianos (bactérias, vírus, fungos e protozoários) e agentes inertes inalados da atmosfera ou ingeridos durante a alimen- tação. A função do sistema imune é prevenir ou retardar o estabelecimento local, acesso sistê- mico e a ampla disseminação desses agentes 8,9 .

A resposta imune adequada é garantia de inte-

gridade e resistência do organismo às infecções. Esta integridade é mantida graças à ação sinér- gica de mecanismos específicos e não especí- ficos de imunidade, que garantem a resistência às infecções, promovem a vigilância contra tumores, a rejeição de enxertos não compatíveis, assim como impedem o surgimento de doenças auto-imunes 10 .

A reação do hospedeiro às infecções é um

processo complexo. Existem numerosos exemplos

de variações genéticas do sistema imune humano

que influenciam na habilidade de responder de forma efetiva aos desafios representados pelos microorganismos 11 . Algumas características do

hospedeiro devem ser consideradas, por influírem

de forma inespecífica na defesa contra os agravos

infecciosos, como idade, estado nutricional e nível socioeconômico 12,13 .

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Imunidade Inata

A resposta imune pode ser determinada por mecanismos inespecíficos, sendo chamada de imunidade inata ou natural 14 .

A instalação de microorganismos nos tecidos é

dificultada pelas chamadas barreiras naturais, que são as barreiras físicas e químicas representadas

pela pele e mucosas e pelas substâncias antimicro- bianas produzidas nestes locais 15 . Algumas dessas barreiras naturais estão listadas no Quadro 1. Qualquer alteração na estrutura ou na conti- nuidade dessas barreiras naturais (cortes, queima- duras, picadas de inseto, alterações metabólicas, nutricionais, hormonais, genéticas) pode favorecer

a instalação de microorganismos 16 .

A imunidade natural ou inata é a primeira linha

de defesa do organismo e não tem especificidade para microorganismos. Por ser inespecífica, não guarda memória, e é predominantemente depen- dente de células da linhagem dos granulócitos (neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos),

além das células assassinas naturais (Natural Killer

- NK), que matam células infectadas por vírus e

algumas células tumorais 17,18 . Os macrófagos e os neutrófilos são as células centrais da imunidade inata. Os neutrófilos são células fagocíticas móveis produzidas na medula óssea e de vida média curta - 6,5 horas - no sangue 16 . Estão presentes em grande quantidade no sangue e ausentes nos tecidos normais, mas migram rapidamente para os tecidos inflamados ou infectados. São atraídos para sítios de infecção, por meio da atuação das quimiocinas

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Quadro 1 – Barreiras, estratégias físicas e componentes bioquímicos contra infecções.

Barreira

Função Protetora

Pele

Ação microbicida das secreções, efeito citostático de ácido láctico, lisozima, ácidos graxos insaturados, pH ácido, descamação da derme, flora normal da pele

Trato respiratório

Movimento ciliar, aglutinação do muco, fagocitose por macrófagos alveo- lares

Trato digestório

Saliva – substâncias bactericidas e bacteriostáticas, fluxo constante Estômago – pH ácido (em torno de 1) Duodeno – sucos pancreáticos e sais biliares, peristaltismo Intestino – flora abundante (adesinas), muco e peristaltismo

Trato genito-urinário

Fluxo de urina, pH ácido, lactobacilos (produzem ácido láctico)

Conjuntiva dos olhos

Fluxo de lágrimas, lisozima – degrada paredes de bactérias gram-positi- vas

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(quimiotaxia) e estimulados por opsoninas, que aumentam a avidez destes para a fagocitose das bactérias 16 . Dispõem de mecanismos microbicidas

extremamente eficientes. Indivíduos cujos neutró- filos apresentam defeitos na atividade fagocitária, microbicida ou na expressão de certas moléculas de adesão têm infecções recorrentes e sepses graves.

O processo pelo qual os neutrófilos chegam ao

foco de inflamação é didaticamente dividido em três fases (Figura 1): rolamento – adesão e espraia- mento - migração (rolling, adhesion, migration) 19,20 .

“Rolamento” Adesão e TNF- a espraiamento LTB 4 LTB 4 C5a PAF Histamina IL-8

“Rolamento”

Adesão e

TNF-a

espraiamento

LTB 4

LTB 4

C5a

PAF

Histamina

IL-8

Migração

transendotelial

Figura 1 – Migração de neutrófilos através do endoté- lio para os sítios de infecção.

Imunidade Adquirida

As características mais importantes do sistema imune são especificidade e memória. A especi-

ficidade é a capacidade de reconhecer e reagir à determinada molécula e a memória é a capacidade

de voltar a reconhecer e reagir rapidamente a esta

mesma molécula (antígeno), quando esta for rein- troduzida no organismo 21 . A resposta imune adquirida garante proteção ao organismo contra uma reinfecção. Este mecanismo é denominado imunidade protetora, e é o meca- nismo pelo qual as vacinas atuam. A imunidade protetora consiste na existência de anticorpos espe- cíficos e células T efetoras e de memória. Assim, quer pela infecção, quer pela vacinação, o indivíduo exposto a um antígeno adquire imunidade perma- nente, garantida pela memória imunológica 14,16,20 .

As células que estão envolvidas na resposta imune adquirida são linfócitos antígeno-especí- ficos, células especializadas acessórias que parti- cipam na ativação de linfócitos e células efetoras cuja função é eliminar antígenos. Os linfócitos são células oriundas das células-tronco pluripo- tentes, em sua linhagem linfóide e compreendem

as células T (Timo), células B (Bursa – nas aves, nos mamíferos - medula óssea) e as células NK. As células T e B recebem esta denominação devido aos órgãos linfóides primários, onde ocorre sua maturação, capacitando-os ao reconhecimento de antígenos por meio de receptores específicos de membrana 14 . As células do sistema imune possuem na sua superfície moléculas que exercem funções variadas. A presença de determinada molécula de superfície em uma população celular permite a identificação da mesma, sendo esta molécula denominada de marcador ou molécula de superfície. Durante o processo de maturação celular,as células vão expres- sando receptores para antígenos e selecionando especificidades adequadas. Além disso, as células expressam moléculas na sua superfície que recebem a denominação CD (Cluster of Differentiation) 21 .

Imunidade Celular

Durante o desenvolvimento de linfócitos T no timo, ocorre expressão ordenada de marcadores

de superfície nos linfócitos. À medida que estes deixam o timo, expressam CD3, CD4 ou CD8, e a partir deste momento são células T funcional- mente maduras 21,22 .

A resposta imune adquirida inicia-se a partir

da ativação de linfócitos. Os mecanismos de defesa antígeno-específicos são dependentes da imuni- dade adquirida com a atuação das células T e B. A resposta imune adquirida inicia-se pelo processa- mento do antígeno, reconhecimento dos epítopos

antigênicos pelos linfócitos T e B, proliferação ou expansão clonal destes linfócitos e diferenciação em células efetoras 22,23 .

A estrutura molecular dos receptores dos linfó-

citos T e dos linfócitos B é diferente. Os receptores dos linfócitos B interagem diretamente com as conformações moleculares espaciais dos epítopos de uma molécula de antígeno. Os receptores de linfócitos T interagem com os aminoácidos de epítopos de antígenos, que podem variar em número de 12 a 20. Esses polipeptídeos são frag- mentos da molécula original de antígeno que, para serem reconhecidos, devem estar posicionados na superfície de outras células, chamadas de células apresentadoras de antígeno (Antigen-presenting cell - APC). Os sistemas macrófago-monócito têm papel fundamental no processamento e apresen- tação de antígenos, recebendo esta designação 13 .

As APC (células dendríticas, macrófagos, linfó-

citos B) exteriorizam em sua membrana os mais

variados antígenos, apresentando-os aos linfócitos

T, em associação aos antígenos do Complexo Prin -

cipal de Histocompatibilidade (Major Histocompa- tible Complex - MHC) 21 . As moléculas de MHC são codificadas por genes localizados em um loci chamado MHC do cromossoma 6. Existem dois diferentes produtos do gene MHC: moléculas MHC classe I e molé- culas MHC classe II. Os genes localizados no MHC III são responsáveis pela codificação do citocromo P450 21-hidroxilase, complemento C4 e C2 e fB, TNF e 2 cadeias de linfotoxinas 18 . As moléculas de superfície celular funcionam como receptor para fragmentos de antígenos protéicos. Uma vez ligada a esses fragmentos anti- gênicos, a molécula de MHC ficará exposta na

superfície celular e os apresentará a diversos tipos celulares como aos linfócitos T. A função mais importante desse complexo gênico é controlar o reconhecimento de antígenos próprios e exógenos,

o que confere especificidade e potencial para a regulação da resposta imunológica 13 .

O antígeno processado pelas APC é apresen-

tado às células T CD4 + em associação às molé-

culas de classe II do MHC, enquanto nas células

T CD8+ o reconhecimento do antígeno se dá pela

molécula de classe I do MHC. A interação entre

linfócitos B e T promove a liberação de citocinas, fatores importantes na diferenciação do linfócito

B em plasmócito para que ocorra a produção de

imunoglobulinas 1 .

Imunidade Humoral

Imunidade humoral é mediada por anticorpos que são produzidas por células B. A função fisio- lógica dos anticorpos é neutralizar e eliminar os antígenos que induziram a sua formação. A elimi- nação de diferentes antígenos ou microorganismos requer vários mecanismos efetores, que são depen- dentes de distintas classes ou isotipos 20 . Pela clivagem enzimática da molécula de imunoglobulina obtêm-se porções que se conven- cionou chamar de fragmentos. As duas principais funções das imunoglobulinas são o reconheci- mento do antígeno realizado pelo fragmento Fab (Fragment antigen binding - Fab) e as funções efetoras realizadas pelo fragmento Fc (Fragmento cristalizável - Fc) 20,21 .

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As moléculas do anticorpo são constituídas basi- camente de duas subunidades chamadas cadeias leves e duas unidades chamadas cadeias pesadas. Existem cinco classes ou isotipos de imunoglobu- linas: IgG, IgM, IgD, IgA, IgE, que diferem entre si na sequência primária de aminoácidos das cadeias pesadas e com cadeias leves iguais para todas. Há, no entanto, dois tipos de cadeias leves com dife- rentes sequências de aminoácidos, designadas pelas letras gregas k (kappa) e l (lambda). Cada cadeia ou subunidade possui uma porção aminoterminal que está em sentido oposto a uma porção carbo- xiterminal. Existem pontes dissulfídicas que unem as cadeias pesadas às cadeias leves. Existem, ainda, pontes dissulfídicas intracadeia, uma na região variável e outra na região constante 20,21 . IgG – principal classe de imunoglobulinas, presente em maior concentração no soro. Pode ativar complemento, ligar-se a fagócitos através da região Fc. Atravessa a barreira placentária, é a única imuno- globulina que garante proteção ao recém-nascido nos primeiros meses, sendo de especial importância na defesa contra a invasão microbiana. Possui quatro subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Apresentam uma região chamada de dobradiça, facilitando a ligação de determinantes antigênicos distantes, não acessíveis se a molécula fosse inflexível. IgG3 forma agregados facilmente, podendo tornar-se auto-antí- geno e induzir a formação de auto-anticorpos 20,21 . IgM - encontra-se principalmente sob a forma de pentâmero. As unidades monoméricas estão ligadas entre si por uma cadeia protéica designada como peça J (joining). Não apresenta região de dobradiça, porém o pentâmero é facilmente trans- formado em unidades monoméricas 20,21 . IgA - a maior parte das IgA séricas ocorre sob a forma de monômero. Representa importante papel impedindo a penetração no organismo de substân- cias alergênicas e de partículas microbianas. Indiví- duos com deficiência de IgA apresentam frequen- temente infecções de vias respiratórias. Há duas subclasses: IgA1 e IgA2 20,21 . IgA secretora – é a principal imunoglobulina das secreções, e se encontra em todas as mucosas dos tratos respiratórios, gastroentérico e urinário. Sua molécula é formada por duas unidades de IgA idênticas a IgA do soro, interligadas por um peptídeo designado como peça J e um componente protéico, referido como peça secretora (secretory component- SC). O componente J facilita a pene- tração do dímero na célula epitelial, que sintetiza o componente secretor. O SC atua como receptor

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de membrana da célula epitelial e esta ligação leva

à interiorização do complexo, para posteriormente

ser liberado para a luz da glândula. A IgA secretora tem importante função protetora, principalmente das mucosas, contra penetração de agentes micro-

bianos, virais e alérgenos

IgD – É um monômero. Está presente em baixas quantidades em soro de indivíduos normais. A IgD de membrana, juntamente com a IgM de membrana

e associadas a outros componentes protéicos denomi-

nados Iga e Igb, constituem um conjunto de receptores de linfócitos que tem papel primordial no reconheci- mento específico de antígenos e ativação celular 20,21 . IgE - Não atravessa a barreira placentária. Fixa-se aos mastócitos teciduais e basófilos sanguíneos para em contato com os alérgenos desencadear a liberação de substâncias responsáveis por fenômenos anafilá- ticos.Uma associação frequentemente encontrada é a de infecções por helmintos e títulos elevados de IgE sérica. A IgE é secretada em resposta a infestações parasitárias, atuando com mastócitos presentes na mucosa do trato gastrointestinal na defesa contra o parasita. Há degranulação de mastócitos e liberação de mediadores químicos que promovem alterações inflamatórias da mucosa, que podem consequente- mente facilitar a absorção de macromoléculas 22 .

20,21 .

Imunodeficiências

A primeira imunodeficiência foi identifi- cada em uma linhagem de porcos da Guiné, por Moore em 1919, em Burlington. Esta foi, de fato,

a primeira deficiência de uma proteína sérica a ser

descoberta em mamíferos e sua herança mostrou ser autossômica recessiva 24 . A descoberta dos grupos sanguíneos deve-se a Landsteiner, em 1930, além de valiosas contri- buições sobre a natureza química da especifici- dade sorológica, marco inicial da moderna imuno- química. A partir de 1940, a microbiologia e a imunologia evoluíram extraordinariamente, em relação estreita com a biologia molecular, tendo sido a imunologia nas décadas de 1930 a 1950 influenciada pelos trabalhos de Heidelberger sobre os métodos de dosagem de anticorpos 12 . Bruton, em 1952, relatou o primeiro caso de agamaglobu- linemia em um menino de 8 anos de idade, com sepses por Pneumonococos recorrente e ausência de gamaglobulina, apesar de níveis normais de proteínas séricas. A doença recebeu o nome de Agamaglobulinemia de Bruton e foi um marco no tratamento das imunodeficiências primárias 12 .

Imunodeficiências primárias e secundárias resultam em um espectro similar de doenças – infecções recorrentes ou persistentes. Uma vez que a relação entre imunidade e infecção é interativa, infecção pode ser causa e efeito de imunodefici- ência. Muitos agentes infecciosos, incluindo o vírus de imunodeficiência humana (HIV), têm efeitos específicos e inespecíficos no sistema imune 22 .

Classificação das Imunodeficiências

1- Imunodeficiências Primárias:

Deficiências

Predominantemente

de

Anticorpos:

• Agamaglobulinemia

• Imunodeficiência Comum Variável

• Deficiência de IgA

• Síndrome de Hiper-IgM não ligada ao X

• Deficiência de Subclasse de IgG

• Deficiência de Anticorpos com Imunoglobu- linas normais

• Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância

• Deficiência de cadeia kappa

• Deficiência de cadeia pesada

Imunodeficiência Grave Combinada

• Deficiência de Adenosina Deaminase (ADA)

• Deficiência da Fosforilase do Nucleosídeo Purina (PNP)

• Síndrome de Hiper-IgM ligada ao X

• Disgenesia Reticular

• Deficiências do Complexo Principal de Histo- compabilidade Classe II,

• Deficiências de CD3g

• Deficiência do receptor gc

• Deficiência da Jak3

• Deficiência de RAG 1 e 2

• Deficiência da ZAP-70

• Deficiência de TAP-2

Imunodeficiências Associadas a outros Defeitos Maiores

• Síndrome de Wiskott-Aldrich

• Ataxia Telangiectasia

• Anomalia de DiGeorge

Deficiência de Complemento

• Deficiência dos componentes: C1q,C1r e C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, Properdina, Fator D, Inibidor de C1, Fator I e Fator H

Deficiências de Fagócitos

• Neutropenia congênita

• Neutropenia cíclica

• Doença Granulomatosa Crônica

• Defeitos de Adesão Leucocitária

• Deficiência de G6PD de Neutrófilos

• Deficiência de Mieloperoxidase

• Deficiência de Grânulos Secundários

• Síndrome de Chediak-Higashi

• Síndrome de Schwachman

2 - Imunodeficiências Associadas com ou Secundárias a outras doenças:

Instabilidade cromossômica ou defei- tos de reparação

o

Síndrome de Bloom

o

Anemia de Fanconi

o

Síndrome ICF (imunodeficiência, instabili- dade centromérica, fácies anormal)

o

Síndrome de Nijmegen

o

Síndrome de Seckel

o

Xeroderma pigmentosa

Defeitos cromossômicos

o

Síndrome de Down

o

Síndrome de Turner

o

Deleções do Cromossoma 18

o

Anormalidades esqueléticas

o

Displasia Esquelética com Membros Curtos

o

Hipoplasia Cartilagem-Cabelo

Imunodeficiência com retardo de cres- cimento generalizado

o

Displasia Imuno-Óssea de Schimke

o

Imunodeficiência com Ausência de Polegares

o

Síndrome de Dubowitz

o

Retardo de Crescimento, Anomalias Faciais e Imunodeficiência

o

Progeria (Síndrome de Hutchinson-Gilford)

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Imunodeficiência com defeitos derma- tológicos

o Albinismo Parcial

o Disqueratose Congênita

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o

Síndrome de Netherton

o

Acrodermatite Enteropática

o

Displasia Ectodérmica Anidrótica

o

Síndrome de Papillon-Lefevre

Defeitos metabólicos hereditários

• Deficiência de Transcobalamina 2

• Acidemia Metilmalônica

• Acidúria Orótica Hereditária tipo I

• Deficiência de Carboxilase Dependente de Biotina

• Manosidose

• Glicogenose tipo Ib

• Hipercatabolismo de imunoglobulinas

o

Hipercatabolismo Familiar

o

Linfangiectasia Intestinal

Outras

o

Síndrome de Hiper-IgE

o

Candidíase Muco-Cutânea Crônica

o

Asplenia ou Hiposplenia Congênita ou Hereditária

o

Síndrome de Ivermark

O primeiro passo para a investigação diagnós- tica do paciente com infecções de repetição é o reconhecimento de que um defeito imune possa estar presente e a suspeita surge pela gravidade de infecções por microorganismos patogênicos ou pela frequência e/ou duração das infecções 22 . As imunodeficiências compõem um grupo diverso de doenças que, como resultado de uma ou mais anormalidades do sistema imune, apresentam susceptibilidade a infecções. A imunodeficiência deve ser considerada em qualquer indivíduo que apresente muitas infecções. Quando não existe uma explicação aparente para a recorrência das infecções, um defeito primário na defesa do hospe- deiro deve ser considerado. De acordo com esta definição, pode-se classi- ficar as imunodeficiências (ID) em primárias ou congênitas, quando a causa é uma mutação genética, ou em secundária ou adquirida, quando a origem advém de uma causa externa ao sistema imunoló- gico 21 . O termo imunodeficiências primárias (IDP)

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refere-se aos distúrbios resultantes de defeitos hereditários do sistema imune 25-27 . Com uma incidência maior que 2.000 casos/ semana, é fácil comprovar que na população em geral, os casos de Síndrome de Imunodeficiência adquirida (SIDA) excedem em muito os casos de defeito genético do sistema imune 16,28 . Atual- mente, mais de 80 imunodeficiências são descritas

pela WHO, sendo que sua real incidência é incerta, pela ausência de diagnóstico e, consequentemente, da notificação dos casos existentes 28 . A frequência das imunodeficiências primárias depende do tipo de alteração, variando de 1:333 a 1:500.000 para

a população em geral. Algumas deficiências, como

Imunodeficiência Grave Combinada, Síndrome de Wiskott-Aldrich e Agamaglobulinemia Congê- nita ligada ao X, são usualmente encontradas em lactentes e escolares 16,28 .

Imunodeficiências primárias

As IDP eram consideradas como doenças muito pouco frequentes, caracterizadas por uma expressão clínica grave 21,28 , entretanto tem se tornado claro que essas doenças não são tão raras como origi- nalmente se suspeitava e que sua expressão clínica pode, algumas vezes, ser relativamente branda 29 . Apesar de a maioria destas doenças se manifes- tarem precocemente, há casos, como na imunode- ficiência comum variável, de seu início se dar na 2ª-3ª década de vida 28 . Doenças nas quais a função de linfócitos está afetada são comumente divididas em três grandes

grupos: as deficiências de anticorpos, as deficiências celulares e as deficiências combinadas. Existem, ainda, as deficiências de função de fagócitos e as deficiências de complemento 18, 30,31 . Nas deficiências de anticorpos, também conhe- cidas como de células B ou imunodeficiências humorais, o defeito genético afeta seletivamente

a produção de anticorpo, enquanto a imunidade

mediada por células permanece intacta. As compli- cações resultantes das infecções em pacientes com esta imunodeficiência podem se iniciar durante os primeiros 6 a 12 meses de vida, quando a IgG endógena começa a ser produzida e ocorre a queda da IgG materna, transmitida durante o período gestacional. São características dessas doenças infecções bacterianas do trato respiratório superior ou inferior. As deficiências de anticorpo incluem as agamaglobulinemias ligadas ao X e as autossômicas recessivas, as Imunodeficiências comum variáveis,

as deficiências de IgA, as deficiências de subclasses

de IgG, a hipogamaglobulinemia transitória da infância e a deficiência específica de formação de anticorpo 1,32 .

Nas deficiências celulares, ocorre o oposto em relação às imunodeficiências humorais: a produção de imunoglobulinas é normal, enquanto que os mecanismos efetores celulares estão comprome- tidos 33 . Existem vários defeitos genéticos que seletivamente impedem os mecanismos efetores celulares envolvidos com células T e NK e células mononucleares, deixando a produção de anticorpo intacta. Cinco dos defeitos genéticos já descritos afetam a mesma via de produção de citocinas: o eixo interferon-g (IFN-g) / IL12. A IL12 estimula a produção de IFN-g pelas células Th1 e NK. O IFN-g estimula o mecanismo de ativação citotóxica das células mononucleares. Se o eixo dessas citocinas estiver impedido, o hospedeiro se torna muito suscetível às infecções por organismos que se replicam intracelularmente. As deficiências

isoladas de linfócitos T ou de células NK incluem:

os defeitos do eixo interferon-g (IFN-g) - IL12,

a candidíase muco-cutânea crônica (a Síndrome

Poliglandular Auto-imune - APS-1 ou Síndrome da Poliendocrinopatia – Candidíase – Distrofia Ectodérmica Auto-imune – APECED) e a defi- ciência funcional de células NK 18 . Nas imunodeficiências combinadas, os dois braços efetores da imunidade adquirida estão bloqueados. Estes são os defeitos mais profundos

da imunidade específica, e frequentemente não há função linfocítica normal. A Imunodeficiência Grave Combinada (Severe Combined Immunodefi- ciency - SCID) é o grupo de doenças para o qual

o maior número de alterações moleculares já foi

descrito. As manifestações clínicas mais comuns incluem diarréia crônica associada à desnutrição, infecções respiratórias crônicas e recorrentes e infecções oportunistas disseminadas. Alguns defeitos genéticos das SCID já estão descritos, como defeitos nas citocinas sinalizadoras, defici- ência do CD45, defeito nos receptores dos genes de recombinação, síndrome de Omenn, deficiência da proteína Artemis, deficiência da adenosina deami- nase (ADA), defeito na expressão da classe I do MHC, defeito na transcrição da classe II do MHC, disgenesia reticular e outros. Algumas deficiên- cias combinadas têm sido descritas como menos graves e dentre elas estão descritas a síndrome de Hiper-IgM e a doença linfoproliferativa ligada ao X (Síndrome de Duncam) 18,25 .

Quase todos os defeitos primários de fagócitos resultam de uma mutação que afeta a imunidade

inata 28 . As funções principais dos neutrófilos são a fagocitose e a destruição de microorganismos. Um número adequado de neutrófilos é necessário para

a defesa normal do hospedeiro. Neutropenia como

consequência de defeitos congênitos, malignidade,

quimioterapia ou outras condições têm como resultado a susceptibilidade às infecções bacte- rianas ou fúngicas e uma baixa resposta ao uso de antibióticos. Também existem os pacientes que apresentam número normal de neutrófilos, porém com função comprometida 19, 21,34 . As manifestações clínicas incluem frequência

aumentada às infecções por patógenos comuns como o Staphilococcos aureus, Pseudomonas, Serratia

e outras enterobactérias, Aspergillus e Candida 19 . A forma clássica das disfunções dos fagócitos

é a doença granulomatosa crônica, que ocorre em ambas as formas, ligadas ao X (75% dos casos) e autossômicas recessivas. Todas são causadas por mutações, alterando elementos do complexo fagó- cito oxidase, que são necessários para a formação de substâncias microbicidas, tais como peróxido

de hidrogênio e radicais superóxido 18 .

ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar

sintetizada. Essa molécula é um ligante para a E-selectina, e na sua ausência, os leucócitos não podem iniciar a fixação ao endotélio vascular 18 . As neutropenias cíclicas resultam da deficiência de elastase que leva a flutuações regulares (a cada 21 dias aproximadamente) dos níveis de neutró- filos. Sintomas como febre, estomatite, periodon- tite e infecções de pele ocorrem no período de baixa de neutrófilos. A agranulocitose congênita ou síndrome de Kostmann resulta de mutações no gene que codifica o Receptor para o Fator Esti- mulador de Colônias de Granulócitos (G-CSFR). Sintomas clínicos incluem pneumonia, otite média, gengivo-estomatite e abscessos perineais 18,25 . O defeito da síndrome de Hiper IgE ainda não

foi descrito. É caracterizada por fácies assimétrica

e grosseira, associada à eczema crônica, superin-

fecção estafilocócica, infecções pulmonares por Aspergillus com formação de pneumatocele 36,37 . As deficiências dos componentes solúveis do complemento têm sido descritas com exceção do fator B (fB). Deficiência dos componentes iniciais

da via clássica leva a manifestações inflamatórias autoimunes. Deficiência nos componentes termi- nais do complemento (C5-C8) tem sido associada

59
59

A síndrome de Chédiak-Higashi é causada por

terísticos. A evolução clínica inclui infecções recor-

a

infecções recorrentes por Neisseria meningiditis

mutações, afetando o gene da proteína de trans-

e

a doenças reumáticas. Ausência do comple-

porte do lisossoma, denominada LYST. Este defeito impede formação normal de fagolisossomas e mela- nosomas. Em esfregaços de sangue periférico, os neutrófilos apresentam lisossomas gigantes carac-

rentes por S. aureus, que, eventualmente, culminam

mento central C3 e das proteínas reguladoras Fator I e Fator H têm sido associados a compli- cações infecciosas recorrentes como as obser- vadas nas deficiências de anticorpo. A glome- rulonefrite membrano-proliferativa e vasculites também estão associadas à deficiência de C3. Em

na

“fase acelerada” de linfoproliferação com hemofa-

alguns pacientes, a deficiência da lectina ligadora

gocitose que frequentemente é fatal 18,34 . Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 1 (Leukocyte Adhesion Deficiency 1- LAD) resulta de uma mutação no gene que codifica CD18 ou b 2 integrina. Esta molécula, associada com CD11a

de manose parece estar associada a infecções de repetição. A deficiência do inibidor de C1 este- rase não leva à Imunodeficiência, mas leva ao angioedema hereditário 18 . A dificuldade no diagnóstico das IDPs se dá

(integrina a1), realiza a função do leucócito junta- mente com a LFA-1. O LFA-1 é um ligante para a ICAM-1 e media a adesão forte dos leucócitos com

principalmente pelo desconhecimento sobre as manifestações clínicas iniciais destas doenças, que muitas vezes podem ser manifestas por infecções

células endoteliais antes da diapedese. Assim, os leucócitos permanecem presos e não conseguem alcançar o sítio das infecções 18,35 . Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 2 (Leukocyte Adhesion Deficiency 1- LAD) resulta de uma mutação no transportador da GDP-fucose que leva a fucose para o complexo de Golgi para

as

persistentes, recorrentes ou oportunistas. Alguns sinais ao exame físico podem servir de alerta para a possibilidade de IDP: dificuldade de crescimento e desenvolvimento, ausência de linfo- nodos e amígdalas palatinas, lesões cutâneas (exan- tema, seborreia, piodermites, abscessos, alópecia, eczemas, telangectasias, petéquias, deramtomiosite,

a

fucosilação pós-translacional das proteínas

rash “lupus-like” e úlceras orais 26 .

recentemente sintetizadas. Na ausência deste transportador, a molécula sialyl-Lewis-X não é

Diante de várias causas de infecções de repetição na criança, é necessário definir quais

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aquelas que devem ser submetidas à investi- gação do sistema imunológico. Assim sendo, estabelecer um roteiro para determinar casos suspeitos torna-se uma arma poderosa para a detecção precoce. Cooper et al. 28 estabeleceram um roteiro simples, de fácil assimilação, que se propõe a sistematizar a investigação de pacientes com suspeita de IDPs (Figura 2).

Suspeita de IDP – um ou mais dos seguintes sinais: • Infecções recorrentes inexplicáveis •
Suspeita de IDP – um ou mais dos seguintes
sinais:
• Infecções recorrentes inexplicáveis
• Infecções por patógenos oportunistas
• Infecções que não respondem a tratamento
repetitivo com antibiótico
• Crescimento deficiente
repetitivo com antibiótico • Crescimento deficiente Não Há história familiar de IDP? Sim Triagem para IDP

Não

Há história familiar de IDP?

Sim

deficiente Não Há história familiar de IDP? Sim Triagem para IDP – hemo - grama com

Triagem para IDP – hemo- grama com leucograma manual, dosagem de Imu- noglobulinas séricas (IgG, IgM, IgA),

dosagem de Imu- noglobulinas séricas (IgG, IgM, IgA), Há outra razão para as infecções? (asma, alergia,

Há outra razão para as infecções? (asma, alergia, HIV, fibrose cística, anomalias estruturais? )

alergia, HIV, fibrose cística, anomalias estruturais? ) S i m Não Tratar a causa específica e

Sim

Não

Tratar a causa específica e reavaliar

Normal

) S i m Não Tratar a causa específica e reavaliar Normal Considerar outros testes baseados

Considerar outros testes baseados na suspeita inicial: tes- tes de hipersensibi- lidade tardia (função de células T), res- posta de anticorpos a vacina, subclasses de IgG quantitativas, avaliação de fagó- citos, dosagem do complemento total (CH100), conside- rar referência a um imunologista

Diagnóstico de IDP:

1. Redução nas céls. T, com ou sem redução nas cels, B – IDP celular

2. Redução das céls. B, com ou sem redu- ção nos níveis de IgG, deficiência de anticorpos

3. Redução de Plaque- tas – Sind Wiskott- Aldrich

Figura 2 - Algoritmo para avaliação de Imunodefici- ência Primária (Adaptado de Cooper et al., 2007 ).

Considerações finais

As bases genéticas da maioria das IDP têm sido identificadas nos últimos 10 anos. Cerca de 75% das IDP conhecidas foram diagnosticadas com comprovação molecular. De 95 doenças (excluindo-se síndromes complexas nas quais a imunodeficiência é um componente menor), 71 diferentes defeitos genéticos foram descobertos. Esse resultado tem mudado significativamente esta área da Medicina 5 . Muitas das imunodeficiências estão asso- ciadas aos defeitos genéticos únicos, enquanto outras têm sido descobertas como poligênicas ou podem representar interações entre determi- nadas características genéticas 15 . Com a conclusão do Projeto Genoma Humano, esclarecendo 99% das regiões gené- ticas humanas com uma acurácia de 99,99%, o esclarecimento das doenças genéticas e, conse- quentemente, das imunodeficiências parece estar cada vez mais próximo de acontecer 38 . A persistência na investigação de pacientes com muitas infecções e a suspeita precoce de IDPs podem ser determinantes no prognóstico destes pacientes, e, nos casos graves, talvez a única possibilidade de tratamento.

Referências

1. Dalal I, Reid B, Nisbet-Brown E, Roifman CM. The out- come of patients with hypogammaglobulinemia in in-

fancy and early childhood. J Pediatr. 1998;133(1):144-

6.

2. PapadakI HA, Eliopoulos GD. An overview on the diag- nosis, classification and differential diagnosis of chronic neutropenias. Haema. 2002;5(1):39-49.

3. Carvalho BTC, Solé D. Resposta imunológica frente às infecções. In: Tornelli E, Freire LMS, eds. Doenças in- fecciosas na infância e adolescência. 2. ed. Rio de Ja- neiro: MEDSI; 2000. p.104-15.

4. Chaplin DD. Overview of the immune response. J Al- lergy Clin Immunol. 2003;111(2 Suppl):S 442-59.

5. Fischer A. Primary immunodeficiency diseases: an ex- perimental model for molecular medicine. Lancet.

2001;357(9271):1863-9.

6. Chapel H, Geha R, Rosen F. Primary immunodeficiency

2003;132(1):

diseases: an update. Clin Exp Immunol.

9-15.

7. Leone C, Alcântara P. Etiologia geral da morbidade e da mortalidade da criança. In: Marcondes E, ed. Pediatria básica. São Paulo: Sarvier; 1994. p. 26-34.

8. Ammann AJ, Wara DW. Evaluation of infants and chil- dren with recurrent infection. Curr Probl Pediatr.

1975;5(11):3-47.

9. Spitznagel J. Defesas constitutivas do organismo. In:

Schaechter M, Engleberg NC, Eisenstein BI, Medoff G, eds. Microbiologia: mecanismos das doenças infeccio- sas. 3 a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002. p. 55-68.

10. Carvalho BTC, Nudelman V, Carneiro-Sampaio MMS. Mecanismos de defesa contra infecções. J. Pediatr (Rio J.). 1999;74(1):S3-S11.

11. WHO World Health. Organization, Scientific Group. Pri- mary Immunodeficiency Diseases. Clin Exp Immunol. 1996;109(Suppl 1):1-28.

12. Bier O. Bacteriologia e imunologia em suas aplicações à

medicina e à higiene. 17 a ed. São Paulo: Melhoramentos;

1976.

13. Rizzo MC. Avaliação da imunidade. Pediatria Moderna. 1993;29(3): 343-8.

14. Male D. Migração celular e inflamação. In: Roitt I, Brostoff J, Male D, eds. Immunology. 5 a ed. São Paulo:

Manole; 1999. p. 61-9.

15. Ryser O, Morell A, Hitzig WH. Primary immunodefi- ciencies in Switzerland: first report of the Nation- al Registry in adults and children. J Clin Immunol.

1988;8(6):479-85.

16. Shearer WT, Paul ME, Smith CW, Huston DP. Laboratory assessment of immunodeficiency disorders. Immunol Allergy Clin. 1994;14( 2):265-97.

17. Carneiro-Sampaio MMS. Introdução ao estudo das imu- nodeficiências. In: Carneiro-Sampaio MMS, Grumach AS, eds. Alergia e imunologia em pediatria. São Paulo:

Sarvier; 1994. p.127-30.

18. Chapel H, Geha R, Rosen F, IUS PID (Primary Immuno- deficiencies) Classification committee. Primary immu- nodeficiency diseases: an update. Clin Exp Immunol. 2003;132(1): 9-15.

19. Quie PG, Mills EL, Roberts RL, Noya FJD. Disor, ed. ders of the polymorphonuclear system. In: Stiehm ER, ed. Immunologic disorders in infants and children. 4 a ed. Los Angeles: W.B. Saunders Company; 1996. p.456.

20. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Celular and molecular

ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar

21. Abrahamsohn IQ. Células e órgãos do sistema imune. In: Calich VLG, Vaz CAC, eds. Imunologia. Rio de Ja- neiro; Revinter, 2001. p.31-53.

22. Wilkelstein JA, Childs B. Why do some individu-

more infections than others? JAMA.

als

have

2001;285(10):1348-9.

61
61

23. Tizard IR. Immunology an introdution. 4 a ed. USA:

Saunders College Publishing; 1995.

24. Rosen FS, Cooper MD, Wedgwood RJP. The primary im- munodeficiencies. N Engl J Med. 1995;333(7):4431-

40.

25. The IUIS Scientific Group. Primary immunodefi- ciency diseases. Clin Exp Immunol. 1999;118(Suppl

1):1-28.

26. Baehner RL. Overview of neutropenia. UpToDate, Apr.2000. Disponível em: <http://www.uptodate.com/

index.asp?usd=986541376&r=/index.asp&server=www.

uptodate.com&app=mktg>. Acesso em 23 de outubro de

2000.

27. Bonilla FA. Primary humoral immune diseases. Up- ToDate, Apr. 2001. Disponível em: <http://www.

uptodate.com/index.asp?usd=986541376&r=/index.

asp&server=www.uptodate.com&app=mktg>. Acesso em 23 de outubro de 2001.

28. Cooper MA, Pommering TL, Korányi K. Primary immu-

nodeficiencies. Am Fam Physician. 2003; 68(10):2001-

8.

29. Lederman HM. The clinical presentation of Primary Immunodeficiency diseases. Clin Foc Prim Immun De- ficienc. 2000;2(1):1-5.

30. Portnoy J. Practice parameters for the diagnosis and management of phagocytic cell disorders. The Joint Council of Allergy, Asthma, and Immunology, 4 f. Dis- ponível em: <http://www.jcaai.org/Param/Immune. HTM> Acesso em 27 maio 2002.

31. Walport MJ. Advances in Immunology: complement

(First of two parts). N Engl J Med. 2001;344(14):1058-

66.

32. Buckley RH. IgG subclass deficiency. Clin Foc Prim Im- mun Deficienc. 1998;1(3).

33. Portnoy J. Practice parameters for the diagnosis and management of cellular immunodeficiency. The Joint Council of Allergy, Asthma, and Immunology, 4 f. Dis- ponível em: <http://www.jcaai.org/Param/Immune. HTM> Acesso em 27 maio 2002.

34. Lekstrom-Himes JA, Gallin JI. Advances in immunology:

immunology.

4. ed. New York:

W.B. Saunders Company;

immunodeficiency diseases caused by defects in phago-

2000.

cytes. N Engl J Med. 2000;343(23):1703-14.

pedIatrIa (sÃo pauLo) 2010;32(1):51-62

62
62

35. Zuliani A, Elias SR, Parente MA, Budin AL, Deficiência de adesão leucocitária 1 – LAD1. J Pediatr. 2000;76(1

Suppl.):S105.

36. Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective in- terleukin-12/interferon-g pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr.

2000;136(2):176-80.

37. Zuliani A, Pinto FAV, Venturini MC. Detecção e

manejo

de Hiperimunoglobulinemia E (SHIE). J Pediatr. 2000;76(1 Suppl.):S53.

Síndrome

de

infecções

de

repetição

e

38. National Human Genome Research Institute. Disponível em: <http://www.genome.gov/11006929>.Acesso em:

08 mai 2003.

Trabalho realizado no Departamento de Pediatria da Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA, Brasil.

Endereço para correspondência:

Polliana Boechat Dornas Rua Edite Mendes da Gama e Abreu, 53/501 - Salvador, BA - CEP: 41815-010. E-mail: pollibd@hotmail.com

Submissão: 21/2/2009 Aceito para publicação: 15/11/2009