sistema complemento

SISTEMA COMPLEMENTO
O Sistema Complemento composto por 20 protenas de membrana plasmtica e
solveis no sangue e participam das defesas inatas (natural)e adquiridas(
memria). Essas protenas reagem entre elas para opsonizar os patgenos e induzir
uma srie de respostas inflamatrias que auxiliam no combate infeco. Inmeras
protenas do complemento so proteases que se auto-ativam por clivagem
proteoltica.As funes principais so a defesa frente s infeces por
microorganismos, a eliminao da circulao dos complexos antignio-anticorpo e
alguns dos seus fragmentos actuam como mediadores inflamatrios.
Para que o sistema complemento expresse a sua atividade necessria a sua
ativao prvia.A clivagem de tais protenas feita por proteases altamente
especficas,as convertases.Ativao feita por trs vias do complemento,
denominadas vias: clssica, da lectina, e alternativa.

Via clssica

Nessa via a montagem e a organizao das convertases so habitualmente iniciadas
por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antgeno. Vrias
outras substncias, tais como os complexos da protena C-reativa (PCR),
determinados vrus e bactrias Gram-negativas, tambm podem ativar esta via. Os
ativadores so reconhecidos por C1q, uma das trs protenas do complexo C1. Esta
ligao ativa C1r que ativa a pr-enzima C1s. Ento, C1s ativado cliva C4, resultando
na fixao covalente do seu principal fragmento, C4b, superfcie do ativador. O
componente C2 liga-se a C4b e clivado por C1 em dois fragmentos (este processo
necessita da interveno de Ca2+ o Mg2+), dos quais C2a permanece ligado a C4b,
completando a montagem do complexo C4b2a, que a C3 convertase da via
clssica. Esta cliva C3 resultando na ligao de C3b superfcie do ativador e na
ligao posterior de C3b subunidade C4b2a, formando a C4b2a3b que C5
convertase da via clssica..P


Via da Lectina

A via da lectina utiliza uma protena similar a C1q para ativar a cascata do
complemento, a lectina ligadora de manose (MBL). A MBL liga-se a resduos de
manose e outros acares, organizados em um padro, que recobrem
superficialmente muitos patgenos. A lectina ligadora de manose uma molcula
formada por duas a seis cabeas, semelhante a C1q, que formam um complexo com
duas serina proteases a MASP-1 e MASP-2. MASP-2 similar as protenas C1r e
C1s. Quando o complexo MBL liga-se superfcie de um patgeno, MASP-2
ativada para clivar C4, em C4a e C4b, e C2 em C2a e C2b, originando a C3
convertase da via da lectina - C4b2b. O papel de MASP-1 ainda no est bem claro
na ativao do complemento.
As pessoas deficientes em MBL tm maior suscetibilidade a infeces na infncia, o
que mostra a importncia da via da lectina na defesa do hospedeiro.


Via Alternativa

Esta via foi denominada alterna por razes histricas, por ter sido descoberta aps
a via clssica. A ativao desta via inicia-se a partir da hidrlise espontnea tiol-
ster localizada na cadeia alfa do componente C3, gerando o C3(H20).Esta
molcula exibe stios reativos que permite a ligao de uma protena plasmtica,
fator B (fB), formando o complexo C3(H2O)B. O fB ento clivado por uma enzima
denominada fator D (fD). Esta clivagem origina 2 fragmentos Ba e Bb. O fragmento
Bb fica ligado a C3(H2O), gerando o C3(H2O)Bb, que na presena de ons Mg++,
tem atividade serino-protease, clivando o C3 em C3a e C3b. Assim como o
C3(H2O), C3b tambm apresenta stio de ligao com o fB. Formando o complexo
C3bBb, aps clivagem do fB em fBb e fBa pelo fD. O C3bBb atua ento como C3
convertase, clivando mais molculas de C3, formando C3bBb3b que cliva C5 em
C5a e C5b. O fragmento C5b permanece ligado ao complexo e os outros
componentes (C6,C7, C8 e C9)se ligam para a formao MAC

Complexo de Ataque Membrana (MAC)

A clivagem de C5 pela C5-convertase produz C5a, que lanado nas vizinhanas do
plasma onde uma potente anafilatoxina (como C3a) e uma agente quimiottico
para neutrfilos; C5b, que serve como uma ncora para a formao de uma nica
estrutura composta por C6, C7 e C8.

O complexo resultante C5b-6-7-8 guia a polimerizao de at 18 molculas de C9
em um tubo inserido na bicamada lipdica da membrana plasmtica. Esse tubo
forma um canal permitindo a passagem de ons e pequenas molculas. gua entra
na clula por osmose e a clula sofre lise.




Sistema do Complemento. Vias de Ativao e Regulao.
Atividades Biolgicas de seus Produtos
O sistema do complemento um mecanismo efetor da imunidade humoral,
tanto inata como adquirida, que tem papel importante na defesa do organismo
contra as infeces. O sistema constitudo por um conjunto de cerca de 20
protenas solveis no plasma, representadas por molculas capazes de gerar
poros na bicamada lipdica da clula-alvo e outras molculas regulatrias que
incluem reguladores solveis e 10 protenas de membrana, que impedem a
leso de clulas prprias pelo complemento homlogo. Estas protenas
plasmticas do complemento esto sob a forma de precursores inativos que
so ativados por protelise limitada gerando proteases que clivam as cadeias
polipeptdicas dos componentes seguintes em dois fragmentos, sendo o menor
designado a e o maior b (ex: C3 C3a + C3b). A ativao do complemento
se d por trs vias: a clssica, a alternativa e a da lectina ligante de manose
(MBL). Em termos de evoluo, a via clssica a mais recente, pois sua
ativao dependente da interao de IgM e IgG com o antgeno. As vias
alternativa e da MBL podem ser ativadas diretamente pela superfcie de
patgenos, participando, assim, da imunidade inata. As trs vias de ativao
convergem para a gerao da enzima chave, denominada convertase de C3 ou
C3-convertase, principal ponto de amplificao da cascata do complemento.
As C3 convertases apesar de estruturalmente distintas, apresentam uma
atividade proteoltica comum, que clivar C3 em C3a e C3b. O fragmento
C3b gerado vai se combinar com a C3-convertase dando origem C5-
convertase. A clivagem de C5 pela C5-convertase inicia a via citoltica
comum que culmina com a polimerizao de C9 na membrana da clula-alvo,
formando o complexo de ataque membrana (MAC). A unidade funcional do
MAC um poro inserido na bicamada lipdica que interfere na propriedade
de permeabilidade seletiva da membrana, permitindo a entrada de gua,
ons e pequenas molculas para o citosol da clula-alvo, distendendo a
membrana alm de sua capacidade elstica e levando sua ruptura (lise).
Durante a ativao do complemento so gerados peptdeos com atividade
biolgica: o C3a e o C5a que tm atividade quimiottica e de anafilatoxina; o
C3b, que alm de funcionar como opsonina, facilitando a fagocitose de
partculas por fagcitos profissionais, tambm participa na composio da C3-
convertase da via alternativa (C3bBb), e assim funciona como uma molcula
amplificadora iniciando uma ala de amplificao (feed-back positivo).






























http://imc.gsm.com/demos/imdemo/ch2/index.htm


Regulao do Sistema Complemento.

A ativao da cascata do complemento e a estabilidade dos seus produtos
ativos so finamente regulados para prevenir a ativao do sistema em clulas
normais do hospedeiro e limitar a durao da ativao em clulas microbianas
e dos complexos antgeno-anticorpo. Essa forma de regulao mediada por
protenas circulantes e de membrana.
A ausncia de componentes da via clssica e alternativa ou os passos finais
podem resultar em deficincias de ativao do complemento, que podem ser
herdadas ou adquiridas:
Deficincias genticas nos componentes da via clssica: incluem C1q,
C1r, C4 C2 e C3, sendo deficincia de C2 a mais comum em humanos.
Defeitos na ativao do complemento podem impedir que os
complexos imunes sejam eliminados da circulao. As deficincias de
C3 esto associados com infeces bacterianas piognicas.
Deficincias nos componentes da via alternativa: incluem a properdina
e o fator D, que resultam no aumento da susceptibilidade infeces
com bactrias piognicas.
Deficincias nos componentes terminais do complemento: incluem C5,
C6, C7, C8 e C9 tambm tem sido descritos.
Deficincias nos receptores do complemento: incluem ausncia do
receptor tipo 3 do complemento (CR3) e CR4, ambos resultantes de
uma mutao rara no gene de cadeia (CD18). Uma doena congnita
causada por defeitos neste gene chamada de deficincia de adeso
leucocitria que se caracteriza por infeces piognicas recorrentes e
causada por uma aderncia inadequada dos neutrfilos ao endotlio em
stios de infeco.
Deficincias nas protenas regulatrias do complemento: esto
relacionados com a ativao anormal do complemento e vrias
anormalidades clnicas. A atividade proteoltica de C1r e C1s podem
ser inibidas por uma protena plasmtica chamada de inibidor de C1
(C1INH), que uma serino protease que imita o substrato normal de
C1r e C1s, bloqueando suas atividades. A doena hereditria
autossmica dominante chamada de edema angioneurtico hereditrio
se caracteriza pela deficincia de C1INH.A ao das convertases de C3
e C5 so inibidas pela ligao de protenas regulatrias ao C3b e C4b
depositados na superfcie celular. Se C3b for depositado na superfcie
de uma clula normal, algumas protenas de membrana, incluindo MCP
(ou CD46) e DAF (decay accelerating factor) o inativaro. A protena
plasmtica chamada Fator H liga-se a resduos de cido silico na
clula hospedeira e tambm se liga ao C3b. O fator H e protena
ligadora de C4 (C4BP) so duas protenas plasmticas que, que tambm
so co-fatores para a protelise pelo Fator I. Este controla a formao
das convertases nas membranas das clulas do hospedeiro degradando
o C3b em duas ou mais fases. Para preservar as membranas prprias da
leso por ativao do complemento em contato com o plasma, as
protenas DAF e CD59 regulam a formao das convertases de C3 e C5
ou impedem a polimerizao de C9, respectivamente. O DAF e o CD59
esto ancorados membrana plasmtica por uma ncora de
glicosilfosfatidilinositol (GPI), inserida na camada mais externa da
bicamada lipdica. Um defeito clonal adquirido na biossntese desta
ncora tornam as clulas prprias, particularmente os eritrcitos, mais
susceptveis lise pelo complemento, podendo levar uma doena
conhecida como hemoglobinria paroxstica noturna (HPN).














Ao final deste tpico, o aluno dever ser capaz de:
Definir Sistema Complemento, enumerando seus componentes do
plasma. Discutir o papel da protelise limitada na gerao dos produtos
de clivagem indicando a nomenclatura desses peptdeos.
Citar as trs vias de ativao do Sistema Complemento, descrevendo
seus mecanismos de ativao e a seqncia de participao dos
componentes at a formao das convertases de C3 de cada via,
relacionado-os imunidade inata ou adquirida. Citar a composio da
convertase de C3 de cada via.
Citar a principal etapa de amplificao da cascata do complemento,
descrevendo seu mecanismo de retro-alimentao (feed-back positivo
ou ala de amplificao), e os mecanismos de regulao desta etapa.
Descrever o mecanismo de convertase de C5 e as etapas seguintes at a
formao do complexo de ataque membrana (MAC) - via citoltica.
Discutir a estrutura do complexo de ataque membrana como uma
protena formadora de poro (PFP), sua relao de homologia com a
perforina do LT citotxico e o mecanismo de lise osmtica.
Citar as principais atividades biolgicas geradas pela ativao do
Sistema Complemento. Descrever como os principais peptdeos
gerados durante a cascata do complemento exercem suas atividades
biolgicas sobre a clula e promovem o fenmeno inflamatrio local.
Descrever a estrutura da molcula de C1q e sua relao com (C1r)
2
e
(C1s)
2
. Discutir o papel do Ca
+2
e o efeito dos quelantes EDTA (de
Ca
+2
e Mg
+2
) e EGTA (Ca
+2
) nas diversas vias de ativao do SC do
plasma.
Discutir a eficincia das classes de anticorpos em ativar o SC pela via
clssica.
Cite as propriedades do Fator de Veneno de Cobra (CVF) mencionando
de quais animais peonhentos esse fator extrado. Discuta o
mecanismo pelo qual esta protena modula os nveis de complemento
homoltico e de como o seu efeito anti-complementar regulado pelo
organismo.
Discutir o papel dos componentes do Sistema Complemento na
opsonizao de bactrias e na remoo dos complexos imunes.
Relacionar as principais anormalidades genticas e adquiridas
decorrentes das deficincias das protenas do complemento e as
principais patologias associadas.
Definir a doena hemoglobinria paroxstica noturna (HPN). Discutir
sua possvel etiologia, sua clonalidade e as bases moleculares para a sua
expresso. Diferenciar a HPN da anemia paroxstica noturna.
Discutir as principais protenas de membrana que so sustentadas pela
ncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) na bicamada lipdica.
Discutir as principais protenas plasmticas que regulam a ativao do
sistema complemento.
Citar as protenas de membrana que regulam a formao das
convertases e do MAC nas clulas humanas em contato com o plasma.
Citar as principais caractersticas estruturais e funcionais dessas
molculas.