Es un sndrome caracterizado por inicio abrupto de hematuria macroscpica o
microscpica (signo patognomnico), frecuentemente acompaada por proteinuria, hipertensin arterial e insuficiencia renal aguda manifestada por disminucin sbita de la velocidad de filtracin glomerular y retencin de lquidos con el consecuente edema. Factores desencadenantes FACTORES INMUNOLOGICOS Inmunidad humoral.- existen depsitos locales de anticuerpos en varias glomerulonefritis y la transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesin glomerular. Los anticuerpos pueden reaccionar con antgenos fijos de la matriz extracelular o de las clulas glomerulares. Los anticuerpos anti-MGB reaccionan con el dominio NCL la cadena a3 y a4 del colgeno IV humano. Los anticuerpos causantes de nefropata membranosa experimental de Heymannn se unen a la protena (gp 330, megalina). Recientemente se han identificado la endopeptidasa neutra (NEP) como un aloantgeno del podocito del recin nacido en casos neonatales de nefropata membranosa.
Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reaccionar con antgenos no glomerulares que estn en forma soluble en la circulacin o localmente con antgenos previamente depositados en el glomrulo. Un exceso de IgA1 circulante, una a anomala del receptor para IgA o la alteracin de la estructura de la IgA podran contribuir al depsito mesangial de IgA en la nefropata IgA.
Inmunidad celular.- los linfocitos T regulan la respuesta inmune humoral, el nmero de linfocitos T en los glomrulos normales es escaso, pero aumenta en varias glomerulonefritis. La participacin de la inmunidad celular parece importante en las glomerulonefritis rpidamente progresiva, donde la interferencia teraputica con las respuestas inmune tipo Th1 mejora la evolucin de la enfermedad y disminuye la evolucin de la enfermedad de autoanticuerpos. ACTIVACION INESPECIFICA DE LA INFLAMACION En algunos casos puede causar o agravar el dao glomerular. Por ejemplo la inyeccin de lipopolisacarido bacteriano o el factor de necrosis tumoral. Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor nefrtico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutrfilos (ANCA) para causar dao glomerular ambos podran ser ejemplos de activacin inespecfica de la inflamacin. CAMBIOS EN EL MICROAMBIENTE CELULAR Los trastornos metablicos, las alteraciones de la matriz extracelular y los depsitos extracelulares. La hiperglucemia modifica el comportamiento de clulas renales cultivadas como la produccin de citocinas y de matriz extracelular, y la tasa de muerte celular por apoptosis. Los productos de glicosilacion avanzada de protenas (AGE) modifican la funcin o estabilidad de protenas y activan los receptores especficos (RAGE) que median la produccin de citocinas, matriz extracelular y molculas de adhesin, adems de modular la produccin extracelular . FACTORES HEMODINAMICOS Se han implicado en la nefropata hipertensiva y en la lesin glomerular con reduccin de masa renal. El aumento mecnico de la presin y el estiramiento modifican la biologa de distintas estirpes celulares. Concretamente aumenta la produccin de matriz extracelular de las clulas mesangiales por un mecanismo mediado por el factor transformador de crecimiento B1, estimula la produccin del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) por clulas endoteliales e induce apoptosis mediada por angiotensina II en podocitos. La hipoxia consecuencia de la isquemia induce la produccin de citocinas, como la IL-1, IL-8 PDGF y VEGF TOXICOS La adriamicina y la puromocina son txicos para los podocitos y causan sndrome nefrtico en ratas. El toxico de mayor inters en patolgicas humanas es la verotoxina de las cepas E. coli que causan el sndrome urmico hemoltico. MICROORGANISMOS INFECCIOSOS Los microorganismos infecciosos pueden producir toxinas (verotoxina) o desencadenar respuestas inmunes anmalas o frente a antgenos microbianos por ejemplo la glomerulonefritis postinfecciosa. Las nefropatas asociadas al parvovirus B19 y VIH se asocian a infeccin de clulas glomerulares.
FACTORES GENETICOS Pueden ser causa de nefropata glomerular, pero tambin puede influir sobre la predisposicin al desarrollo de lesin glomerular sobre la progresin de la misma y sobre la respuesta al tratamiento. Asi, las mutaciones de genes que codifican protenas de la matriz extracelular dan lugar inicialmente a microhematuria y solo al progresar el dao a proteinuria, mientras tanto que los defectos de protenas podocitarias, especialmente de las diafragma de filtracin glomerular dan lugar a proteinuria y sndrome nefrtico. La afectacin ms conocida de la matriz extracelular es el sndrome de Alport, causado por modificaciones de genes que codifican cadenas del colgeno IV (sobre todo a5 pero en ocasiones tambin a3 y a4)lo que aumenta la sensibilidad de la membrana basal glomerular a la digestin por taloproteinasas Etiologa Definicin de trminos: Glomerulonefritis. Inflamacin del glomrulo que implica aumento del nmero de clulas residentes endgenas o en su matriz extracitoplasmtica o infiltracin con clulas exgenas o ambas. Glomerulonefritis proliferativa. Aumento en el nmero de clulas residentes endgenas dentro del glomrulo y puede ocurrir en: Penacho glomerular: denominada proliferacin endocapilar Cpsula de Bowman: denominada proliferacin extracapilar. Ambas reas. FACTORES ETIOLOGICOS DEL SNDROME NEFRTICO
INFECCIOSAS Glomerulonefritis aguda post-estreptoccica Glomerulonefritis no estreptoccica a. Endocarditis infecciosa b. Bacteriemia estafiloccica c. Neumona neumoccica d. Meningococcemia e. Fiebre tifoidea f. Sfilis secundaria g. Infecciones virales agudas (citomegalovirus, varicela, Epstein Barr, hepatitis B, coxsackie) h. Micoplasma (rara) i. Triquinosis j. Toxoplasmosis k. Malaria por plasmodium falciparum
NO INFECCIOSAS Enfermedades multisistmicas a. Enfermedades multisistmicas b. Lupus eritematoso sistmico c. Prpura de Henoch Schonlein d. Vasculitis necrotizante Enfermedad glomerular primaria a. Nefropata por IgA (Enfermedad de Berger) b. Glomerulonefritis proliferativa mesangial c. Glomerulonefritis membrano-proliferativa
CAUSAS MS FRECUENTES DE SNDROME NEFRTICO SEGN LA EDAD DE PRESENTACIN:
GLOMERULONEFRITIS EXTRACAPILAR La glomerulonefritis con proliferacin extracapilar (GNEXTRA) tambin conocida como glomerulonefritis tormentosa, glomerulonefritis subaguda, glomerulonefritis rpidamente progresiva, glomerulonefritis en semilunas o crecntrica, es un sndrome clnico que se caracteriza por la acumulacin en forma circular de clulas en forma de semilunas que desplazan y ocupan las estructuras normales del ovillo glomerular con una prdida rpida de la funcin renal acompaado de oliguria o anuria, hematuria, proteinuria y cilindros hemticos. Clnicamente est caracterizada por: 1. La presencia de semilunas en ms del 50% de los glomrulos, sin contar los compartimentos esclerosados. 2. Deterioro progresivo y rpido de la funcin renal con signos de lesin glomerular de tal manera que, dejando a su evolucin natural, el 85% e pacientes alcanzan la insuficiencia renal terminal en das, semanas o algunos meses. Patognesis de la formacin de semilunas La lesin inicial que desencadena la formacin de semilunas radica en la rotura de la membrana basal y glomerular, esta rotura permite el paso de fibrina y de monocitos al espacio de Bowman y las semilunas aparecen cuando la pared capilar y la capa parietal de la cpsula de Bowman se rompen, lo que permite la entrada de protenas plasmticas, material inflamatorio y de fibroblastos en el interior del espacio de Bowman y sobretodo de fibringeno que es esencial para la formacin de las semilunas. En estadios iniciales, varias citocinas (IL-1) y factores de crecimiento tumoral tambin atraviesan la membrana basal glomerular, estimulando la proliferacin celular y la inflamacin. Las semilunas evolucionan hacia la fibrosis, causando perdida irreversible de la funcin renal. Clasificacin Las GNEXTRA pueden aparecer de novo o bien complicando a otras enfermedades glomerulares, tanto primarias como secundarias. Pese a que las semilunas son el resultado de una enfermedad ms que una enfermedad por s misma, la clasificacin ms aceptada tiene en cuenta datos clnicos, serolgicos e histolgicos con estudio de inmunofluorescencia directa. Tipo 1: asociadas con anticuerpos anti-membranabasal glomerular Tipo 2: asociadas con complejos inmunes. Tipo 3: sin depsitos inmunes, con lesiones necrotizantes glomerulares muchas de ellas son formas de vasculitis limitadas al rion (tambin llamadas pauci-inmunes), con presencia de ANCA circulantes. Tipo 4: combinacin del tipo 1 y tipo 2. Tipo 1 (por anticuerpos anti MBG) Sin hemorragia pulmonar Con hemorragia pulmonar Asociada a nefropata membranosa De novo en trasplante renal (enfermedad de Alport) Tipo 2 (por depsito de complejos inmunes) Asilada o idioptica Asociada a procesos infecciosos Aadida a otras glomerulonefritis primarias Asociada a enfermedades sistmicas Tipo 3 (ausencia de depsitos inmunes: pauci inmune) Idiopticas (no asociadas a autoanticuerpos) Asociadas a ANCA Tipo 4 (Asociadas a anticuerpos anti MBG y ANCA) Otras Asociadas a frmacos (rifampicina, D-penicilamina, hidralacina, alopurinol) Silicosis
Epidemiologia La glomerulonefritis crecntrica por complejos inmunes es la causa ms frecuente de GNRP en nios, la tipo 1 es ms frecuente en hombres jvenes y mujeres de edad avanzada, las de tipo 2 y 3 aparecen en todas las edades, pero con claro predominio en varones adultos especialmente ancianos. La de tipo 4 es ms frecuente en mujeres de edad avanzada. Anatoma patolgica Las semilunas son la expresin morfolgica de la proliferacin de clulas parietales de la cpsula de Bowman, junto a la infiltracin de monocitos circulantes que han atravesado la pared de los capilares glomerulares. A esta proliferacin se la denomina extracapilar. Estas semilunas son segmentarias en su inicio luego celulares y, al final, acaban siendo fibrosas. Todas las clulas implicadas rodean y desplazan el ovillo capilar del glomrulo, con compresin de las estructuras glomerulares. En el intersticio puede haber desde un infiltrado agudo de macrfagos y linfocitos hasta una lesin crnica con fibrosis y atrofia tubular. Este dao en el tbulo es isqumico y lo produce la compresin de los capilares glomerulares y de la arteria eferente por la semiluna. Dependiendo del tipo de glomerulonefritis extracapilar se pueden observar las siguientes caractersticas: GNEXTRA tipo 1 Las semilunas se encuentran en el mismo estadio evolutivo, lo que indica una agresin glomerular aguda simultnea. Hay depsitos lineales de IgG y ocasionalmente de IgA o IgM a lo largo de la membrana basal de todos los glomrulos as como de la capsula de Bowman y de la membrana basal tubular. Se aprecian perforaciones de la membrana basal de 5 10 um de dimetro, despegamiento de clulas endoteliales y presencia de material fibrinoso entre las clulas de las semilunas y en las luces capilares GNEXTRA tipo 2 Se puede observar proliferacin mesangial y endotelial con depsitos de material proteico en diferentes localizaciones. En la inmunofluorescencia se encuentran depsitos granulares que contienen inmunoglobulinas y complemento. Las reas electrodensas (que representan los inmunocomplejos depositados) se distribuyen en el rea subepitelial o mesangial. GNEXTRA tipo 3 Se pueden encontrar lesiones en diferente estadio evolutivo, con semilunas que tienen lesiones focales de necrosis segmentaria fibrinoide. No se observan depsitos a la inmunofluorescencia. Apenas hay depsitos electrodensos. Es tpica la rotura de la membrana basal glomerular y la presencia de monocitos con mayor o menor fibrosis. Cuadro clnico La GNEXTRA tiene una forma de presentacin subaguda aunque con variaciones segn el subtipo analizado. Es determinado en parte por la enfermedad subyacente y el ndice de progresin a insuficiencia renal es variable y puede ser desde unas pocas horas (tipo 1) hasta muchos meses (tipo 2). Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen sntomas constitucionales incluyendo fiebre, prdida de peso y malestar general, pacientes con lesiones severas pueden tener dolor lumbar. La hemoptisis puede aparecer en todos los tipos, bien por edema secundario a retencin hidrosalina, infeccin pulmonar o por afectacin sistmica pulmn rion. En la GNEXTRA tipo 1 la hemorragia pulmonar precede a las manifestaciones de glomerulonefritis, algunas veces por muchos aos y est presente en el 50 70% de los casos. La anemia, leucocitosis y trombocitosis son frecuentes con un aumento de la protena C reactiva. La funcin renal est alterada en el momento del diagnstico y suele empeorar rpidamente. La media de creatinina es de 5 mg/dL y en el anlisis de orina es constante la presencia de hemates dismrficos, leucocitos y cilindros hemticos, leucocitarios y granulares. La proteinuria es modera aunque hay excepciones y el 80% de los casos tiene hematuria. El estudio de autoanticuerpos junto con los datos de inmunofluorescencia son especiales para su clasificacin clnica: Tipo 1: se caracteriza por instauracin rpida de una glomerulonefritis aguda con oliguria o anuria. Hay niveles elevados de anticuerpos tipo IgG y antimembrana basal glomerular (anti MBG). Tipo 2: se pueden detectar complejos inmunes circulantes, complemento disminuido y crioglobulinas circulantes. Tipo 3: suele presentarse como un deterioro rpidamente progresivo de la funcin renal con hematuria, proteinuria e hipertensin arterial, entre un 75% - 90% hay presencia en suero de anticuerpos de tipo ANCA. Datos de laboratorio y diagnstico. Hay que sospechar una GNEXTRA ante la aparicin de insuficiencia renal aguda o subaguda de causa oscura, signos de afectacin glomerular como proteinuria, hemates dismrficos; leucocituria; cilindros hemticos y granulosos, y si por ultrasonografa los riones se muestran de tamao conservado con o sin edema y hay prdida de la diferenciacin corticomedular. Si a este cuadro clnico se aaden signos de sangrado pulmonar ms o menos evidente con anemia microctica e infiltrados alveolares, las posibilidades de GNEXTRA son muy elevadas. Los renogramas isotpicos revelan perfusin renal y filtracin glomerular reducidas, la albumina srica es baja y las inmunoglobulinas normales o altas. Los anticuerpos anti MBG son marcadores serolgicos especficos para enfermedad anti MGB y son positivos en el 90% de los casos. En el 80 90% de los pacientes con GMEXTRA tipo 3 o glomerulonefritis pauci tienen ANCAs circulantes entre ellos hay dos patrones de tincin, el patrn perinuclear ANCA P y el citoplasmtico ANCA C. Sin embargo no son especficos para la glomerulonefritis pauci. Tratamiento El tratamiento en la fase aguda tiene tres objetivos 1. Control del proceso inmunopatolgico 2. Suprimir la inflamacin aguda 3. Limitar la cicatrizacin. El tratamiento suele ser similar en los tres tipos, emplendose pautas de prednisona y ciclofosfamida. El tratamiento de induccin debe realizarse con pulsos de metilprednisolona (0,5-1 g/da durante 3 das consecutivos) y posteriormente prednisona oral (1 mg/kg/da durante un mes y pauta descendente en 3-4 meses). Simultneamente debe emplearse ciclofosfamida oral (2 mg/kg/da) o intravenosa (ciclos mensuales de 0,5-1 g/m2) en funcin de los recuentos leucocitarios. El tratamiento se mantiene 6-12 meses hasta la remisin. En la glomerulonefritis proliferativa extracapilar tipo I debe instaurarse un tratamiento con plasmafresis intensiva reponiendo con albmina, salvo hemorragia o tras biopsia, hasta que los niveles de anticuerpos se vuelvan indetectables. En el tipo III esta tcnica aporta beneficios en los pacientes que requieren dilisis. Por ltimo, el tratamiento de la glomerulonefritis proliferativa extracapilar tipo II depende del tipo de glomerulonefritis primaria. GLOMERULONEFRITIS ENDOCAPILAR AGUDA, POSTINFECCIOSA (POSTESTREPTOCCICA) O PROLIFERATIVA DIFUSA. La glomerulonefritis endocapilar aguda (GNEA) se caracteriza por la inflamacin y proliferacin celular del glomrulo, como consecuencia del depsito de complejos inmunes en las paredes de los capilares glomerulares y en el masangio. La GNEA puede ser idioptica es decir sin causa aparente o puede asociarse a varias infecciones bacterianas, virales, micticas o parasitarias siendo la glomerulonefritis postestreptoccica la de mayor importancia. Etiologa En la mayora de los casos, la glomerulonefritis postinfecciosa es secundaria a una infeccin por el estreptococo betahemoltico del grupo A en piel o faringe, sin embargo existen otras bacterias, virus y parsitos que lo pueden causar: estafilococo, neumococo, salmonella, brucella, hepatitis b, Epstein-Barr, varicela, citomegalovirus, rubeola, malaria, toxoplasma, rikettsia y hongos. 1
Dentro del grupo de los estreptococos betahemolticos existen cepas que se asocian ms al desarrollo de glomerulonefritis, por lo que se les conoce como nefritognicas; en el caso de las infecciones farngeas, estas cepas son la tipo 1, 2, 3, 4, 12, 18, 45, 49, 55, 57 y 61; de las infecciones cutneas son los tipos 2, 49, 55, 57 y 60. Epidemiologia Por lo general afecta a nios de dos a 14 aos y en el 10% de los casos corresponde a personas mayores de 40 aos. Ataca con mayor frecuencia a varones y su frecuencia entre los familiares o personas que conviven con el paciente alcanza 40% La faringe, amgdalas y la piel son las zonas mas frecuentes de infeccin estreptoccica nefritognica. Las faringoamigdalitis ocurren, habitualmente en invierno y primavera y las infecciones cutneas suelen tener preferencia por los meses de verano en pases tropicales. Histologa Se observa hipercelularidad de clulas mesangiales y endoteliales e infiltrados de polimorfonucleares tanto en los lmenes capilares como fuera de ellos. La proliferacin celular y exudacin puede ocluir los capilares glomerulares y el glomrulo puede tener una apariencia lobular. A la inmunofluorescencia se detecta un patrn de tincin granular gruesa para IgG, C3 , C4 y C 5 en la pared capilar. Patologa La glomerulonefritis posestreptocccica es una enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios en los que intervienen: Antgenos estreptoccicos: Enzima gliceraldehdo - 3 fosfato dehidrogenasa (GAPDH), se atrapa en el glomrulo donde captura plasmina activada, fijada en el glomerulo e inaccesible a inhibidores circulantes que causa destruccin tisular y facilita la penetracin de complejos inmunes. Exotoxina catinica pirgenica B y su cimgeno precursor (zSPEB / SPEB), puede atrevesar con facilidad la membrana basal (polianinica) por atraccin
1 Vega O- Prez R. Sndrome nefrtico. 2008, disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/residente/rr- 2008/rr083d.pdf mediada por carga. SPEB puede tambin facilitar la infiltracin de leucocitos como consecuencia de la induccin de factor inhibidor de migracin Sistema del complemento: Reduccin de los niveles sricos del complemento y depsitos glomerulares de C3. C1a tiene actividad quimiotactica que permite la migracin celular. C3a, C5a y anafilotoxinas producen liberacin de histamina y por enden incrementan la permeabilidad capilar. C5b C9 se depositan a lo largo de la pared capilar glomerular y estimulan la produccin de citocinas por las culas mesangiales y liberan mediadores inflamatorios como serotonina y tromboxano B de origen plaquetario. Inmunidad celular: produce infiltracin celular mediada por linfocitos, monocitos y polimorfonucleares en el ovillo glomerular facilitada por molculas de adhesin intercelular. Citocinas: son liberadas por los leucocitos circulantes y pueden producirse localmente por activacin de clulas infiltrantes o residentes. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF - ), la interleucina 1 (IL-1), la interleucina 6 (IL-6) y el factor activador de plaquetas son las citocinas de mayor relevancia, participan en la proliferacin mesangial. Anticuerpos: Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA), se relacionan con la gravedad del cuadro clinico- patolgico Anticuerpo anti-IgG capaces de activar la via alterna del complemento Neuraminidasa: enzima del estreptococo capaz de reaccionar con la igG depletandola de cido salico, lo que induce a la produccin de antiglobulinas y por ende de nefritis. Cuadro clnico El intervalo entre infeccin y nefritis es de cuatro a seis semanas en los casos secundarios a infecciones cutneas y entre dos y tres semanas despus de la faringitis. Los sntomas ms frecuentes son: Hematuria: este cambio en el aspecto de la orina es causado por la hemlisis de los eritrocitos que han penetrado la membrana basal glomerular y han pasado al sistema tubular. Edema periorbital y facial sbito: predomina en la maana y cede a medida que pasa el da si el paciente est activo. En ocasiones es generalizado, siendo el resultado de la retencin primaria de sodio y agua que produce expansin del volumen plasmtico y aumento de la presin hidrosttica capilar, ocasionados por la inflitracin celular glomerular y la invasin progresiva de los capilares glomerulares, reduciendo asi el glujo sanguneo intraglomerular y por ende la excrecin fraccional de sodio y orina concentrada. Hipertensin arterial: resulta del aumento del gasto cardiaco y de la resistencia perifrica, las cuales, a su vez, dependen del incremento en el volumen plasmtico asociada a la retencin de sodio y alteracin de la respuesta renal al pptido natriurtico atrial. Oliguria: indica la progresin a una forma severa de la enfermedad. Otros sntomas no especficos incluyen: malestar general, debilidad, y anorexia y ocasionalmente dolor sordo en fosas lumbares. Al examen fsico se detectan manifestaciones del sndrome nefrtico agudo, caracterizado por edema, hematuria e hipertensin arterial con o sin oliguria. Los hallazgos en el parcial de orina incluyen la presencia de hematuria, proteinuria, cilindros de eritrocitos, cilindros granulares e infrecuentemente cilindros leucocitarios. En las fases iniciales suele existir hipocomplementemia transitoria (disminucin de CH5 0 y tambin se observa una menor concentracin de la fraccin C3 con C4 normal), con frecuencia se detectan ttulos de antiestreptolisina O (ASLO) elevados. Diagnostico Para el diagnstico de glomerulonefritis posestreptoccica rara vez se necesita la biopsia de rion. El diagnstico se confirma por una mayor concentracin de ASTO (30%), anti-DNAsa (70%) y anticuerpos contra hialuronidasa (40%). El diagnstico diferencial debe incluir la consideracin de nefritis lpica, crioglobulinemia esencial y asociada a hepatitis, nefropata por IgA, enfermedad antimembrana basal, vasculitis, endocarditis bacteriana entre otros. Tratamiento Los pacientes con GNAPE deben recibir tratamiento con antibiticos como si tuvieran infeccin activa. Puede usarse una dosis nica de 1,2 millones de unidades de penicilina benzatnica por va intramuscular (la mitad de esta dosis en nios) o bien fenoximetilpenicilina oral (125 mg cada 6 horas durante 7 a 10 das). En personas alrgicas a la penicilina, la droga de eleccin es la eritromicina. El tratamiento adems comprende medidas generales como regulacin de la hipertensin y el edema y dilisis segn sea necesaria. Todos los pacientes y personas que conviven con ellos deben recibir antibioticoterapia contra la infeccin estreptoccica. No son tiles los productos inmunosupresores incluso en presencia de estructuras semilunares. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) es una patologa poco comn, que ocurre con mayor frecuencia entre los 5 y 30 aos. Est caracterizada por un aumento en la celularidad mesangial y la extensin de las clulas mesangiales y el citoplasma hasta la periferia de la pared capilar. Un hallazgo frecuente en los pacientes que padecen esta enfermedad es la disminucin prolongada en los niveles sricos de la fraccin C3 del complemento. Patologa y clasificacin Pueden verse lesiones lobulares, exudativas o con interposicin focal y segmentaria del mesangio o depsitos capilares masivos o lesiones en media luna. Se conoce al menos tres tipos de GNMP primaria: Tipo1: caracterizada por el depsito de complejos inmunes en el mesangio y en el espacio subendotelial, estos hallazgos no son especficos y los pacientes con GNMP tipo 1 deben ser evaluados para descartarse una enfermedad crnica que origine complejos inmunes: infeccin por el virus de la hepatitis C . Tipo 2: se caracteriza por depsitos densos a lo largo de la membrana basal glomerular, por lo que se la denomina enfermedad de depsitos densos. La inmunofluorescencia es positiva para C3 y generalmente negativa para inmunoglobulinas. Tipo3: es una enfermedad de complejos inmunes similar a la tipo 1, sin embargo los depsitos subepiteliales son prominentes. Clnica y laboratorio: Es de presentacin variable: Sndrome nefrtico (50%) Proteinuria no nefrtica y hematuria intermitente (30%) Sndrome nefrtico agudo (20%). La depresin srica de C3 se presenta en el estudio inicial de la enfermedad en un 75%, este hallazgo es importante debido a que pocas entidades cursan con el mismo. La activacin del complemento en la tipo 1 ocurre por va clsica. En la tipo 2 podemos encontrar reduccin de los niveles del complemento que se debe a un aumento perifrico en el catabolismo de C3 por una inmunoglobulina IgG llamada factor C3 nefritognico. Las formas secundarias de GNMP pueden verse asociadas a: lupus eritematoso sistmico, microglobulinemia mixta esencial, hepatitis crnica viral C o B. Tratamiento Depender de la enfermedad de base y si hay complejos inmunes circulantes de forma crnica. En algunos casos como la hepatitis B, la enfermedad tiende a resolverse de forma espontnea y la inmunosupresin suele ser innecesaria, lo contrario sucede en casos de endocarditis bacteriana o infeccin del ventrculo atrial. Se han utilizado los glucocorticoides, los agentes antiplaquetarios y frmacos citotxicos. Glucocorticoides: en nios con GNMP tipo 1 a dosis de 2mg/kg en das alternos; teniendo en cuenta los efectos adversos se ha administrado con IECA. Agentes antiplaquetarios: se han sugerido la aspirina y el dipiridamol e incluso los anticoagulantes para el tratamiento de la GNMP. Frmacos citotxicos: los resultados obtenidos con estos medicamentos no permiten obtener conclusiones claras. NEFROPATIA POR IgA Es un patologa glomerular proliferativa mesangial debida al depsito de IgA. La presentacin clnica puede variar de acuerdo a la zona geogrfica y su diagnstico es por estudio histopatolgico e inmunoflorescencia renal. Usualmente tiene un curso clnico benigno pero puede existir un deterioro de la funcin renal lenta y progresiva hasta Insuficiencia renal crnica terminal o raramente presentarse como una enfermedad de deterioro funcional renal con formacin de media lunas celulares glomerulares y con lesin intersticial. Epidemiologa Tiene incidencia en Asia de 29.2%; Australia 12%; Europa10%; Estados Unidos 10 a 15 % y en el suroeste norteamericano llega hasta el 35%. Es ms frecuente en hombres que en mujeres son una relacin de 6:1 y 10:1; se presenta sobretodo de los 16 a los 40 aos siendo menos frecuente en la raza negra. Fisiopatologa No se conocen el mecanismo inicial por el cual se presenta los depsitos de de Ig A en el glomrulo; de hecho se puede presentar como una entidad primaria o como una secundaria a una enfermedad sistmica. El primer mecanismo fisiopatolgico es el sistema de la IgA humana, que es producida en la mayora de los casos en el sistema inmune en las mucosas. Existen dos clases IgA1 e IgA2 y el control de la produccin est a cargo de los linfocitos B. En los pacientes con nefropata por IgA mas del 50% de la depositada es del tipo IgA1. Y los niveles sricos de IgA se encuentran elevados en la mitad de los pacientes en algn momento de la enfermedad. El mecanismo principal no se conoce pero podra ser que las mucosas estn permanentemente expuestas aun antgeno que perpete la produccin de IgA, un exceso en la permeabilidad de la mucosa que permita que a pesar de que la respuesta inmune ya se haya establecido, se genere un nuevo estimulo antignico; o ser un exceso en la respuesta de inmunidad por sobreproduccin de IgA; o por lo menos por el tipo de inmunoglobulina ms nefritogenico; o bien en un defecto de la inmunoglobulina que genere molculas anormales con alteraciones en la glicosilacion de la IgA. El mecanismo de depsito en el mesangio, por cualquiera de los factores anteriores, no se conoce pero unos planteamientos son: los complejos inmunes pueden formase in situ o depositarse por la presencia de antgenos virales o incluso auto anticuerpos. El dao mesangial despus de depositarse la IgA con o sin complejo inmune induce la proliferacin mesangial favoreciendo la produccin de citoquinas. Si conjuntamente se produce con otro tipo de inmunoglobulinas como por ejemplo la IgG puede activarse el complemento por va alterna agravando la lesin. Los cambios que produce la proliferacin celular a nivel mesangial incluyen fenmenos pro-inflamatorios y pro-fibroticos.por ruptura de los podocitos se puede presentar proteinuria y finalmente esclerosis glomerular. Presentacin clnica Esta nefropata es una lesin primaria pero puede asociarse a varias enfermedades como: Enfermedades de la mucosa: enfermedades pulmonares, enfermedad de Crohn, enfermedad celiaca, etc. Neoplasias: mieloma mltiple, micosis linfoide, carcinoma bronquial, renal o hepatocelular. Enfermedades sistmicas e inmunolgicas: Espondilitis anquilosante, Sndrome de Reiter, Sarcoidosis, Cirrosis, SIDA, Diabetes mellitus, etc. (BORRERO) Las dos sintomatologas iniciales son: los episodios recurrentes de hematuria macroscpica durante una infeccin de las vas respiratorias superiores o a menudo acompaados de proteinuria y hematuria microscpica asintomtica persistente. Sin embargo el sndrome nefrtico es persistente. Tambin aparece proteinuria en las ltimas etapas de la enfermedad. Unos pacientes manifiestan IRA y un cuadro rpidamente progresivo. Del 5 al 30% de pacientes manifiestan remisin completa mientras que otros padecen hematuria pero conservan su funcin renal. Tratamiento Dado el curso clnico usualmente benigno hay que distinguir muy bien la poblacin a la cual se le da tratamiento. El manejo de pacientes con proteinuria, hipertensin o pacientes con algn grado de falla renal siempre incluye dieta, optimizacin de peso y medidas asociadas. Debido a la manera de la produccin de la lesin el tratamiento es: 1. Disminuir cargas antignicas en las mucosas que generan la produccin de IgA, para lo que se ha usado antibiticos en pulsos, amigdalectomia, uso de feitoina que disminuye la hematuria macroscpica, modificacin diettica de protenas que podran inducir la IgA. 2. Disminuirla permeabilidad de la mucosa frente a los antgenos con el uso de antihistamnicos. 3. Disolucin de complejos inmunes con frmacos especficos como Danazol 4. Terapia anticoagulante y antiplaquetaria ASA, Warfarina, no exclusivos para el deterioro de la funcin renal. 5. IECA y ARAII: disminuyen la proteinuria de un 30 a 40% por diminucin de la presin intraglomerular y diminucin de las citokinas proinflamtorias y fibrogenicas. 6. Y corticosteroides para pacientes con proteinuria en rango nefrtico Terapia inmunosupresora: la ciclofosfamina y la ciclosporina se recomiendan en un cruso progresivo e histolgico. Su uso puede ser mensual con prednisolona o azatioprina y puede ser extendido hasta aos. NEFRITIS LPICA Es una complicacin grave y frecuente del lupus eritematoso sistmico, ms grave en mujeres adolescentes afroestadounidenses. 30-35% de los pacientes muestran datos clnicos de nefropata para el diagnstico y el 60% de adultos y 80% de nios exhiben anormalidades renales en alguna etapa de la enfermedad. La nefropata es consecuencia del depsito de complejos inmunitarios circulantes que activan la cascada del complemento provocando una lesin mediada por el complemento, infiltracin leucocitica, activacin de los factores procoagulantes y liberacin de diversas citocinas. En la lesin renal tambin intervine la formacin in situ de complejos inmunitarios una vez que se adhieren los antgenos nucleares al glomrulo. Las manifestaciones clnicas, la evolucin y el tratamiento son directamente proporcionales al cuadro histopatolgico renal, el signo clnico ms frecuente es la proteinuria, pero tambin puede aparecer hematuria, hipertensin, grados diversos de insuficiencia renal y sedimento urinario activo con cilindros eritrocitos. Las manifestaciones extrarrenales del lupus son importantes para corroborar el diagnostico de lupus generalizado. Los anticuerpos contra DNA bicatenario que fijan complemento indican la presencia de nefropata. En pacientes con nefritis lpica aguda es frecuente observar hipocomplementemia (70-90%) que muchas veces este descenso anuncia una exacerbacin. Esta clasificacin define las correlaciones clinicospatolgicas; da informacin til para el pronstico y sienta bases para recomendaciones teraputicas. Clasificacin de la nefritis lpica Clase I Mesangial mnima Arquitectura histopatologa normal con depsitos mesangiales. Clase II Proliferacin mesangial Hipercelularidad mesangial con expansin de matriz mesangial. Clase III Nefritis focal Proliferacin endocapilar + extracapilar focales, con depsitos inmunitarios subendoteliales y expansin mesangial mnima. Clase IV Nefritis difusa Proliferacin edocapilar + extracapilar difusa, con depsitos inmunitarios subendoteliales difusos y alteraciones mesangiales. Clase V Nefritis membranosa Engrosamiento de memb. Basal con depsitos inmunitarios subendoteliales difusosen caso de lesiones III y IV. Clase VI Nefritis esclertica Esclerosis global en todos los capilares glomerulares.
Clase I: con arquitectura histolgica normal del glomrulo con depsitos mnimos en el mesangio mediante inmunofluorescencia. Clase II: hay presencia de complejos inmunitarios en le mesangio con proliferacin mesangial. Estas clases se acompaan de funcin renal y manifestaciones mnimas; sndrome nefrtico es raro; con pronstico excelente y no suelen necesitar tratamiento. Clase III: presentan lesiones focales con proliferacin o cicatrices que abarcan un segmento del glomrulo; son de evolucin variable. Del 25-33% de pacientes aparece hipertensin, sedimento urinario y proteinuria, en el 25% se eleva la creatinina srica.los que tiene proliferacin minina reaccionan de forma favorable al corticoterapia y menos del 5% temrina con IR en 5 aos. Los individuos con mayor proliferacin tienen pronstico ms sombro y menores ndices de remisin. Clase IV: con lesiones proliferativas difusas y globales que se extienden hasta la mayor parte de los glomrulos; estos exhiben una gran concentracin de anticuerpos contra DNA, hipocomplementemia, cilindros eritrociticos, proteinuria, hipertensin e hipofuncin renal; sin tratamiento conlleva al peor pronstico para los riones. El tratamiento debe combinar dosis elevadas de corticoesteoides con coclosfamina o micofenilato mefetilo. Clase V: depsitos inmunitarios subepiteliales con distribucin membranosa; una subcategora tiene lesiones proliferativas y algunas veces ha sido llamada nefropata membranosa y proliferativa mixta; el 60% de casos consta inicialmente de sndrome nefrtico o grados menores de proteinuria. Tiene predisposicin a padecer trombosis de la vena renal u otras complicaciones tromboticas. Ciertos pacientes manifiestan inicialmente hipertensin y disfuncin renal. En los pacientes con cualquiera las formas pueden transformarse por lo que deben ser revalorados incluso repitiendo la biopsia. La pacientes con lupus y lesiones de clase VI tiene frecuencia mayor de 90% de glomrulos esclerticos y nefropata terminal con fibrosis intersticial. El 20% de individuos con nefritis lpica alcanzara la etapa de la enfermedad que obligue a dilisis o trasplante.
Fisiopatologa Varios procesos patognicos han sido implicados en la induccin, resolucin y progresin de la inflamacin glomerular. El depsito de IgG y C3 son comnmente encontrados dentro del glomrulo y sugieren la formacin de complejos inmunes agudos que juegan un papel importante en las manifestaciones clnicas y morfolgicas del sndrome nefrtico agudo. En la glomerulonefritis post-infecciosa es mediada por la reaccin antgeno-anticuerpo, puede ocurrir en la circulacin o in situ, lo cual resulta en la activacin de la cascada del complemento en la generacin subsiguiente de quimiotaxis (C5a) y mediadores inflamatorios de las plaquetas adems la inmunidad celular tambin juega un papel patgeno importante. Las citokinas participan y amplifican el dao. Los depsitos subepiteliales se forman ms probablemente in situ por depsitos secuencial de antgenos exgenos y anticuerpos infiltrados; tales depsitos persisten durante semanas o meses y son improbablemente causa de una respuesta inflamatoria aguda. Los depsitos subepiteliales se forman ms probablemente in situ por depsitos secuencial de antgenos extrnseco de la fase preinmune de la infeccin y de anticuerpos libres liberados a la lmina rara interna durante la fase inmune despus del aclaramiento de los complejos inmunes circulantes. Activacin del sistema del complemento Uno de los factores involucrados en el potencial del complemento para promover infiltracin celular es la localizacin de su activacin por complejos inmunes, ya que los depsitos subendoteliales tienen mayor potencial para reclutar leucocitos circulantes que los depsitos subepiteliales. C3a Y C5a causan liberacin de histamina e incremento de la permeabilidad capilar y el complejo terminal C5b-C9 (complejo de ataque a la membrana) probablemente tienen un efecto directo sobre la membrana glomerular. La infiltracin de clulas inflamatorias con destruccin focal de la pared capilar, explica el desarrollo de la hematuria. La infiltracin mononuclear inflamatoria ha sido reconocida en la glomerulonefritis proliferativa humana.
Manifestaciones clnicas El sndrome nefrtico se caracteriza por el inicio sbito de hematuria macroscpica por lo que la orina se torna oscura, oliguria, edema facial y palpebral e hipertensin arterial. El 40% de pacientes tiene el cuadro clnico completo y cerca del 96% tiene al menos 2 de estos sntomas. Hematuria Se define como la presencia de un nmero anormalmente elevado de hemates en orina. En condiciones normales pueden aparecer 1-2 hemates por campo en el sedimento urinario, que pueden aumentar tras el ejercicio fsico intenso. Se considera macrohematuria o hematuria franca cuando es apreciable a simple vista (orina rojiza o marrn) y microhematuria o hematuria encubierta cuando slo se detecta en el examen de laboratorio. Se debe distinguir la hematuria de la pigmenturia (presencia en orina de sustancias que aportan coloracin similar a la sangre); en esta ltima, el sedimento no contiene hemates. En el sndrome nefrtico existe hematuria macroscpica de color marrn, t oscuro o rosado que es referida por el paciente o descubierta por el mdico; la historia de faringitis o resfriado comn es importante debido a que ciertas cepas de estreptococo pueden inducir a una glomerulonefritis aguda y las infecciones virales del tracto respiratorio superior pueden disparar la hematuria causada tambin por el sndrome de Alport, glomerulonefritis extracapilar, glomerulonefritis membranoproliferativa o nefropata por IgA. La hematuria macroscpica usualmente desaparece cuando el volumen urinario incrementa mientras que la microscpica puede persistir por muchos meses despus del ataque agudo.
Edema El edema es el principal sntoma de consulta, usualmente confinado a la cara y a los miembros inferiores en los adolescentes, mientras el edema generalizado es ms comn en los nios. Se debe a que los sistemas hormonales involucrados en la regulacin del volumen extracelular son modificados en respuesta a la expansin extracelular que ocurre durante el sndrome nefrtico. La actividad de la renina y aldosterona plasmtica se encuentran deprimidas en la fase aguda del estado edematoso, concomitantemente el pptido natriurtico auricular se incrementa 3 a 5 veces y se correlacionan todas las hormonas con la ganancia de peso.
Hipertensin arterial La hipertensin arterial est presente en ms del 80% de los pacientes, aunque nicamente el 50% de ellos requieren tratamiento hipertensivo. La evidencia experimental puntualiza un papel importante de la retencin de sal en la produccin de HTA. El incremento del gasto cardiaco as como de la resistencia vascular perifrica contribuye al desarrollo de hipertensin. La severidad de la hipertensin est directamente relacionada con la retencin de lquidos debida a una reabsorcin tubular exagerada ms que a una disminucin de la filtracin glomerular y se correlaciona con la magnitud de la prdida de peso durante la resolucin del cuadro clnico.
Oliguria Se considera como oliguria a la eliminacin de menos de 500 ml de orina al dia.
Complicaciones Insuficiencia cardiaca congestiva La insuficiencia cardiaca congestiva puede complicar el curso del sndrome nefrtico agudo y la severidad de la hipertensin y la retencin de lquidos son factores determinantes. No obstante se ha observado que puede desarrollarse una insuficiencia cardiaca con pequeos incrementos de la presin arterial y grados menores de edema
Encefalopata hipertensiva En raras ocasiones la hipertensin arterial puede llegar a producir encefalopata hipertensiva, complicando el cuadro, consiste en el trastorno neurolgico desencadenado por la elevacin severa y brusca de la presin arterial y que recupera completamente al controlar las cifras tensionales (en 24 a 48 horas se aprecia la recuperacin). Se debe a una alteracin del mecanismo de autorregulacin del flujo sanguneo cerebral. El aumento de presin produce inicialmente vasoconstriccin, que cede producindose entonces vasodilatacin cuando se sobrepasa el lmite superior de autorregulacin. Esto da lugar a un aumento del flujo sanguneo cerebral con trasudacin de lquido y protenas al espacio intersticial produciendo un edema cerebral responsable de la sintomatologa (en ocasiones puede producirse una necrosis arteriolar y fibrinoide difusa, asi como trombosis que ocasionan microinfartos y hemorragias petequiales). Suele cursar con cefalea generalizada, intensa que no cede con analgesia habitual, acompaada de nuseas y vmitos adems de alteraciones visuales (visin borrosa e incluso ceguera) y del nivel de conciencia (somnolencia, confusin e incluso delirio). Con menor frecuencia suele acompaarse de crisis convulsivas generalizadas y dficit focales neurolgicos. Puede haber exudados, hemorragias y/o papiledema en el fondo de ojo Diagnstico El diagnstico del sndrome nefrtico se basa en la presencia de hematuria (signo patognomnico), hipertensin arterial y edema o al menos la presencia de dos de estas manifestaciones en las cuales una tiene que ser hematuria. Para la confirmacin del sndrome se pueden realizar los siguientes exmenes complementarios: Uroanlisis Es el primer paso para la investigacin de la hematuria, ya que confirmar o descartar la presencia de hematuria sugerida por la coloracin de la orina. La hematuria de origen glomerular presenta cilindros hemticos acompaada de proteinuria y eritrocitos dismrficos e hipocrmicos. El examen microscpico de orna debe realizarse tan pronto como sea posible despus de la recoleccin ya que los glbulos rojos se destruyen rpidamente, particularmente en orinas alcalinas. Protena en orina de 24 horas Permite la cuantificacin de protenas en orina de 24 horas en donde una proteinuria mayor de 3g/24 horas/1,73m2 justifica el uso de biopsia renal. Pruebas serolgicas Permiten la evaluacin cuantitativa de anticuerpos contra el cido desoxirribonucleico de doble cadena (anti ADN), anticuerpos antiestreptococo, anticuerpos antiestreptolisina (ASTO), anticuerpos contra el gliceraldehido fosfato deshidrogenasa Medicin del complemento srico total (CH50) Es una prueba de primera lnea en la evaluacin del sndrome nefrtico, debido a que el complemento srico bajo es una manifestacin en el 90% de los casos, en donde un c3 muy bajo y un C4 normal o levemente deprimido son hallazgos tpicos en esta enfermedad, sobre todo en la glomerulonefritis postestreptoccica y la mesangiocapilar tipo II. Biopsia renal Su realizacin desde el punto de vista clnico, se justifica nicamente si se encuentran manifestaciones inusuales como proteinuria masiva durante el estado agudo o si el complemento es srico o normal lo que hacen dudar del origen de la patologa.
Tratamiento El tratamiento depender de la etiologa y de la presentacin clnica. El sndrome nefrtico agudo debe ser tratado con restriccin de sodio e ingesta de lquidos con el propsito de colocar la paciente en un balance negativo de lquidos y de sodio para garantizar de esta manera la prdida de peso. Los diurticos de asa pueden administrarse desde el principio en pacientes que requieren hospitalizacin, ya que estas incrementan el flujo urinario y disminuyen la presin venosa central con efectos benficos sobre la hipertensin dependiente de volumen y la congestin cardiovascular. La encefalopata hipertensiva es rara pero si hay puede requerirse tratamiento con diazoxido o nitroprusiato de sodio. En presencia de convulsiones repentinas puede necesitarse sedacin profunda o intubacin. El uso de IECA puede ser efectivo para disminuir la presin arterial pero con el riesgo de hiperkalemia. El edema pulmonar agudo puede debera ser tratado con morfina, oxgeno y diurticos de asa. La digital es inefectiva y puede llevar a intoxicacin. La dilisis debe utilizarse tempranamente si existe azoemia progresiva o hiperkalemia. La remocin del antgeno es importante en la etiologa inmune. En la glomerulonefritis pos-estreptocccica el tratamiento y en ciertas circunstancias la prevencin puede ser posible efectivamente utilizando una inyeccin intramuscular nica de 1.200.000 unidades de penicilina benzatinica en adultos y la mitad en nios. En alrgicos la eritromicina. En muchos casos agentes infecciosos diferentes, causan glomerulonefritis similar un poco ms leve que se resuelve con la erradicacin de la infeccin.