Farmacologa : Hipolipemiantes

Profesora : Patricia Banchero

El beneficio de los hipolipemiantes como tratamiento exclusivo de la dislipidemia en prevencin no
es tan importante si no se acompaa de otras modificaciones! por lo "ue lo m#s importante no es
ba$ar el colesterol! sino ba$ar todos los otros factores de riesgo cardiovascular "ue tienen los
pacientes%
&stedes ven a"u un cuadro "ue muestra "ue
''( est# en las ordenadas ) en las abscisas
el riesgo cardiovascular ! se ve "ue el ''(
ba$a de *+ a ,+ pacientes cuando el riesgo es
mu) alto! lo "ue demuestra "ue ha) mas
beneficio en usar hipolipemiantes en personas
con mas factores de riesgo! por eso ha) "ue
seleccionar a los pacientes en "uien le vamos
a dar hipolipemiantes! si le damos a todos los
con el colesterol alto! pero con pocos factores
de riesgo cardiovascular ! de ,++ vamos a
beneficiar solo a ,! esto se contrapone con
"ue la atorvastatina es el f#rmaco m#s vendido
en el mundo%
-ale la pena plantearse por "u. cuando hablamos de hipolipemiantes pensamos solo en estatinas!
sabiendo "ue ha) otros tipos ) m#s baratos! eso lo veremos m#s adelante%
/as estatinas como grupo son poco seguro! en el 0++, la cerivastatina de Ba)er fue retirada del
mercado! por casos de rabdomiolisis! insuficiencia renal! hubieron muertos% (ener en cuenta "ue
las estatinas por efecto de clase producen rabdomilisis% En general el primer ob$etivo de los
hipolipemiantes es ba$ar el /1/! subir el H1/! ba$ar los triglic.ridos! tener en cuenta "ue el perfil
lipidico! es una variable blanda para el riesgo cardiovascular% (odos los hipolipemiantes me$oran el
perfil lipidico pero )o tengo "ue saber si hacen efecto sobre las variables duras 2eventos
cardiovasculares ) mortalidad3% El beneficio de dar estatinas es me$or en prevencin secundaria
"ue en primaria! ) siempre ha) "ue darles a pacientes "ue ha)an sufrido de infarto por "ue
me$oran el pronstico%
(45(567E'(8 P545 /5 179/7P71E675:
6edidas no farmacolgicas: ba$ar de peso! dieta! hacer e$ercicio! entre otras! se benefician mucho
sobre todo las personas con hipertrigliceridemia! en donde a estos incluso se les de$a con medidas
no farmacolgicas por : meses ) se estudian para ver si se le aplican f#rmacos% Ha) "ue preguntar
si est#n consumiendo f#rmacos "ue produ;can dislipidemia! como < blo"ueadores! tia;idas!
antirretrovirales%
6edidas farmacolgicas: Estatinas! fibratos! acido nicotnico! resinas de intercambio inico 2primer
f#rmaco utili;ado para ba$ar el colesterol3 ) el e;etimib es el ultimo ) el m#s caro%
,
=>mo act?an los hipolipemiantes@ 9u blanco de accin son los lpidos plasm#ticos! recuerden
"ue los lpidos son transportados por lipoprotenas% /1/ ) -/1/ son las m#s asociadas con
ateroesclerosis! por lo "ue uno tiene "ue preocuparse por ba$arlas m#s%
&no puede ba$ar el colesterol de : grandes formas:
,% 4educiendo la absorcin intestinal! la limitante es "ue algunos de estos f#rmacos tienen "ue
ver con la absorcin de otras cosas! como nutrientes por e$emplo las resinas afectan en la
absorcin de otros sustratos! otra limitante es "ue a dem#s del colesterol "ue comemos ha)
produccin endgena de colesterol ) en esa variable no act?an% Por lo tanto esta medida
es poco efica;%
0% 7nhibicin de la sntesis endgena: es el mecanismo m#s importante! lo hacen las estatinas%
:% 5umentar la captacin de lpidos a nivel celular: en parte lo hacer las estatinas%
Estos f#rmacos se pueden combinar! por
e$emplo combinar la inhibicin de la sntesis
endgena con el mecanismo de reduccin de
la absorcin intestinal! como el e;etimib "ue la
absorcin intestinal en forma selectiva ) no
afecta la absorcin de otros nutrientes%
5c#! "ue est# en el 4ang! se ve un
es"uema en donde ha) en este lado! el
colesterol exgeno! la sntesis
endgena de colesterol! ) los distintos
blancos de accin%
6E>5'7968 1E 5>>78'
Primero comemos! absorcin a trav.s de los "uilomicrones! gran parte de los triglic.ridos "ue
est#n en los "uilomicrones son sinteti;ados a nivel celular! ) ah est# la lipoprotena lipasa "ue se
0
Metabolismo de las lipoprotenas
encarga de captar estos triglic.ridos! los fibratos aumentan la actividad de esta lipoprotena!
corresponde al tercer mecanismo "ue vimos%
El primer mecanismo se ven en las resinas "ue se unen al colesterol ) produce disminucin de la
absorcin del colesterol "ue se come! despu.s se agrega el remante de "uilomicrones "ue tiene
m#s colesterol "ue el triglic.rido 2por"ue la ma)ora de estos han sido captados por los te$idos3! )
van hacia el hepatocito ) a"u participa en la sntesis endgena de colesterol donde la en;ima
clave es H6AB>o5 reductasa "ue inhibe el paso critico en la sntesis de colesterol "ue es la
sntesis de mevalonato! este sitio de accin "ue es el primero "ue est# en los cuadros ro$os es el
sitio de accin fundamental de las estatinas! las estatinas son inhibidores de esta en;ima! no es el
?nico mecanismo de accin pero es el principal% En el hepatocito tambi.n est#n los receptores del
colesterol /1/ "ue captan las mol.culas de /1/ "ue andan circulando! las estatinas ) los fibratos
aumentan la actividad de estos receptores ) la captacin de colesterol para ser metaboli;ado a
nivel hep#tico%
=>mo act?an las estatinas@ 5h tienen ese paso metablico relevante en la sntesis de colesterol
"ue es la sntesis de mevalonato "ue es catali;ado por una en;ima 2H6AB>o5 reductasa3 "ue es
inhibida competitivamente por las estatinas! por lo tanto las estatinas no act?an con el colesterol
"ue comemos% &n efecto secundario a la disminucin endgena de la sntesis de colesterol es "ue
como ha) menos en el hepatocito ! este necesita colesterol para muchas funciones ! por lo tanto
esta inhibicin aumenta la expresin de los receptores de /1/! para captar m#s colesterol
circulante! al captar mas ! el colesterol circulante "ue
proviene del colesterol exgeno va a ser reducido!
esto es una especie de compensacin del hepatocito!
es una forma secundaria "ue tiene el hepatocito de
reducir los niveles plasm#ticos de /1/% Por lo tanto el
principal efecto farmacolgico de las estatinas es la
ba$a del /1/! por eso a veces si uno va a monitori;ar
a un paciente "ue est# tomando hipolipemiantes tiene
"ue pedir el perfil lipidico completo no sirve pedir el
colesterol total! por"ue da mu) pocos datos%
5dem#s por las estatinas disminu)en los
triglic.ridos pero discretamente por"ue no
act?an directamente en la captacin de
los triglic.ridos como los fibratos ) la H1/
aumenta discretamente%
/os fibratos aumentan la captacin
perif.rica de los triglic.ridos! por lo tanto
los fibratos tienen un efecto mas
importante sobre los triglic.ridos "ue las
estatinas! si ustedes tienen un paciente
solo con hipertrigliceridemia ha) "ue
tratarlo con medidas no farmacolgicas )
con los fibratos ! no con las estatinas%
=Cu. tan eficaces son los hipolipemiantes@
:
/as estatinas se dan como tratamientos para pacientes con hipercolesterolemia con /1/ elevada!
esta es la variable "ue m#s se mira para recetar estatinas% /os m#ximos efectos de las estatinas
2en pacientes con factores de riesgo3 son dos:
,% 4educen la /1/
0% 4educen incidencia de infarto agudo de
miocardio%
9in embargo los efectos sobre las otras
variables duras son menores! como la reduccin
de accidente cerebro vascular%
'o todos los estudios clnicos son de buena calidad! todos estos a veces me;clan prevencin
secundaria con primaria! con lo "ue el beneficio de las estatinas no se pueden comparar! esta es
una limitacin de estos estudios! otra limitacin es "ue se estudian pacientes con factores de
riesgo! por lo "ue no se pueden extrapolar los resultados a cual"uier persona! casi todos los
estudios predominan la cantidad de hombres "ue de mu$eres ! ) ha) pocos diab.ticos ) ancianos
"ue son pacientes "ue se benefician mucho! por lo tanto ha) muchos estudios pero con muchas
limitaciones% /as dos estatinas m#s estudiadas en prevencin secundaria 2"ue son los "ue m#s se
benefician3 son la simvastatina ) la pravastatina! la "ue mas se vende es la atorvastatina%
=5 "ui.n se trata@
En prevencin primaria:
Ha) muchas
recomendaciones
distintas! estas son de un
grupo espaol "ue
combinan varias
variables $untas! ven los
niveles de colesterol /1/
para definir d.ficit
funcional ) el umbral
para tratar es mucho
mas ba$o si el paciente tiene riesgo cardiovascular alto! si el paciente tiene mas del 0+D de riesgo
cardiovascular ) un colesterol /1/ de ,E+! uno lo trata! si tiene colesterol /1/ menor a ,E+ uno
no debera tratarlo% /a idea es llegar a tener un colesterol F ,:+! si con el tratamiento farmacolgico
G dieta ba$a de ,E+ a ,H* no vale la pena%
9i un paciente tiene un riesgo cardiovascular moderado ) no ma)or a un 0+D necesito tener mas
niveles de colesterol para tratarlo! por lo menos ,*+% Esto es por"ue el tratamiento farmacolgico
se hace efica; ante pacientes con alto riesgo cardiovascular%
En prevencin secundaria 2pacientes "ue )a tuvo un evento cardiaco! is"u.mico3: 9e va a usar el
tratamiento en todos los pacientes "ue tengan /1/ ma)or de ,E+! independiente de la cantidad de
factores de riesgo! por"ue )a tuvo un evento! ) solamente en los pacientes "ue tienen /1/ entre
,:+ ) ,E+ si es "ue las medidas no farmacolgicas no funcionan%
I
Eficacia de las estatinas
Eficacia para qu? Para reducir
LDL ++++
Incidencia de IAM ++++
Incidencia de AC +++
Mortalidad C ++
Mortalidad !lobal ++
Farmacocintica:
6etabolismo de primer paso hep#tico: extenso! por lo tanto ante enfermedades hep#ticas
2"ue a dem#s las propias estatinas lo pueden provocar3 se puede alterar su metabolismo )
su biodisponibilidad%
/a lovastatina ) la simvastatina son proBf#rmacos! por lo "ue necesitan ser activados a nivel
hep#tico! por lo tanto necesitan "ue este la funcin hep#tica conservada%
5lta unin a protenas excepto la pravastatina! por lo tanto tienen interacciones de tipo
f#rmaco cin.tico! en caso de tener a un paciente "ue est. tomando alg?n f#rmaco de alta
unin a protenas como Jarfarina o un antiinflamatorio! de eleccin es utili;ar la pravastatina
"ue tienen una unin ba$a a protenas! por lo "ue no produce interacciones%
9e metaboli;an por el citocromo p IH+ ) la ma)ora tienen productos activos%
El rin no participa mucho por"ue se eliminan principalmente por metabolismo hep#tico )
excrecin fecal%
456s: Ha) poco frecuentes pero graves frecuentes pero no graves%las poco frecuentes se ven no
tan poco )a "ue son muchas las personas "ue consumen estos f#rmacos% /as m#s comunes son
las digestivas! fundamentalmente meteorismo ) dolor abdominal tipo clico, tambin pueden
producir alergia y sntomas a nivel del sistema nervioso central, como insomnio, por eso hay que
darlos en la maana.
/as graves son fundamentalmente 0% /a
toxicidad muscular! de las cuales la expresin
m#s grave es la rabdomilisis por la cual la
cerivastatina fue retirada ) la toxicidad hep#tica%
Por lo tanto antes de iniciar el ttratamiento con
estatina se pide funcin hep#tica ) creatin fosfo
Kinasa 2>PL3 para medir la actividad muscular%
Estas dos complicaciones re"uieren conocer
factores de riesgo! cuales son los pacientes "ue
est#n mas predispuestos a tener estas
complicaciones! sospecharla preco;mente! o
sea si alguien esta tomando estatinas ) tiene
mialgias eso es igual a tomarle una >PL% M
monitori;acin de la miotoxicidad ) esta tiene
distintos grados o manifestaciones clnicas! "ue va desde las mialgias 2E a *D de los casos3 con
>PL normal hasta pacientes "ue tienen afectacin muscular
con inflamacin del te$ido muscular ) "ue tienen mialgias con
elevacin de la >PL% M la reaccin mas grave "ue es la
rabdomiolisis "ue al puede producir cual"uier estatina! el
paciente tiene mialgias ) la elevacin de la >PL mas de ,++
veces del valor normal ) tienen depsitos de productos
musculares a nivel renal o distintos rganos! entonces se
produce esta mioglobinuria! se produce insuficiencia renal por
depsitos ) puede producir la muerte%
/a toxicidad es un efecto dosis dependiente por lo tanto una
de las cosas importante del tratamiento con estatina es "ue
H
Mioto"icidad
Asintom#tico Ele$aci%n CP&
Mial!ias Dolores musculares +
fati!abilidad' CP& normal
()* +
Miositis Mial!ias + Ele$aci%n CP& ,'-) -'.+
/abdomiolisis Mial!ias
Mio!lobinuria
Ele$aci%n CP& 0 -,, $eces
1alla mulir!#nica' s2t I/
3 ,'4+
3 -muerte 2-5,,,5,,,
deben ser tratados con la minima dosis efectiva! o sea la minima dosis "ue lleve al colesterol al
nivel normal ) por eso ha) "ue promover el uso de las medidas no farmacolgicas%
8tros factores de riesgo son los ancianos ma)ores de EH aos! las mu$eres! los pacientes "ue
toman otros medicamentos por el potencial de interacciones "ue tienen las estatinas ) el
hipotiroidismo% En estos pacientes no es "ue est.n contraindicados pero uno debe monitori;ar
mucho m#s%
8tras situaciones "ue aumentan el riesgo de esta miopata son enfermedades crnicas! f#rmacos
como macrlidos! eritromicina! claritromicina! los fibratos (ienen una interaccin farmacodin#mica%
5lgunas consideraciones importantes sobre la inseguridad de las estatinas! la pravastatina no se
une a protenas ) no se metaboli;a! por lo tanto si ustedes tienen "ue dar hipolipemiantes en
pacientes "ue toman otros medicamentos una de las buenas decisiones "ue tiene "ue tomas es
usar este f#rmaco "ue tiene un potencial de interacciones menor ) por lo tanto un riesgo de
miotoxicidad menor%
/a cerivastatina fue retirada por "ue el riesgo es N+ veces ma)or a los otros ) sobretodo en la
asociacin con fibratos% Primero no se a demostrado "ue sea me$or esta combinacin%
Esta es la conducta clnica si ustedes tienen un paciente "ue esta tomando estatinas ) presenta
mialgias! primero antes de empe;ar el tratamientos ustedes le tomaron el perfil hep#tico ) >PL% En
el momento "ue el paciente consulta por mialgias! como categori;o )o si tiene mialgias! miositis o
rabdomiolisis% (engo "ue tener el valor de >PL para hacer una primera distincin entere mialgias )
miocitis% 9i la >PL es normal! nada! tiene mialgias! esta dentro de la primera categora! se va para
la casa ) se controla! si el paciente tiene un valor de >PL entre : ) ,+ veces del limite superior de
la normalidad! primero ha) "ue buscar otras causas! por e$ una in)eccin intramuscular! si tiene un
infarto! etc%%% M uno en este caso puede seguir con el tratamiento ) tiene "ue controlar una ve; a la
semana% 5hora si el valor esta por en;ima de ,+ veces el valor normal se debe suspender el
medicamento! incluso a veces hospitali;ar al paciente por "ue ah en ese caso se puede complicar
con insuficiencia renal "ue es la complicacin mas importante de rabdomiolisis! por lo tanto
tambi.n tengo "ue pedirle un examen de funcin renal%
Cu. pasa si un paciente viene a control ) tiene la >PL alta pero es asintom#tico! en estos
pacientes si el valor esta entre : a ,+ veces uno puede controlar! as "ue el paciente puede seguir
tomando estatinas ) se controla% 5hora )o revaloro este paciente ) si tiene mialgias le digo "ue
suspenda%
9egundo efecto! hepatotoxicidad! poco frecuente pero grave% En general es un efecto de
laboratorio 2en general no da clnica3! pero "ue es reversible! por lo tanto ha) "ue pedir un perfil
hep#tico% >uales son los factores de riesgo para esto son las hepatopatias ) tambi.n los f#rmacos
"ue aumentan las concentraciones de estatinas! el alcoholismo% 9i el paciente tiene previo un valor
de transaminasas : veces por encima del valor normal no se pueden usar estatinas%
E
M est# contraindicada en pacientes embara;adas! "ue amamantan ) pacientes con insuficiencia
renal severa ) esta contraindicada por el ma)or riesgo de insuficiencia renal no por "ue se
acumulen%
=>mo se monitori;a el tratamiento@ Previo perfil lipdico! para tener una base adecuada cuando el
paciente va a iniciar el tratamiento! tener las transaminasas ) un valor de >PL no es necesario el
perfil hep#tico% 1urante el tratamiento! el perfil lipdico lo repito para ver respuesta! las
transaminasas entre , mes ) medio ) : meses despu.s de iniciado ) despu.s cada : ) si aparecen
valores elevados uno eval?a la necesidad de suspender% /a >PL no es obligatoria monitori;ar si no
tiene sntomas! excepto si tiene factores de riesgo para miopatias! por e$emplo si tiene
hipotiroidismo! si tomas I medicamentes! etc%% Pero si es un paciente normal! sano! no esto)
obligado a monitori;ar la >PL%
Ha) estudios "ue demostraron "ue pacientes "ue consuman estatinas tienen mas riesgo de
suicidios ) a su ve; se hi;o un metan#lisis "ue tampoco pudo demostrar la asociacin% 9i parece
haber mas evidencia de un aumento en el riesgo del c#ncer de mamas ) "ue probablemente tenga
relacin con el metabolismo de colesterol! lpidos! las hormonas%
8tro efecto importante a nivel neurolgico es a largo pla;o un riesgo aumentado de
polineuropatas! en pacientes "ue consumen m#s de dos aos tienen un 84 de 0E para tener
polineuropatas a largo pla;o% El mecanismo no se conoce pero es posible "ue tenga "ue ver con la
disminucin del colesterol ) la mielini;acion%
(ambi.n las estatinas tienen un
potencial de interacciones
farmacocin.ticas por "ue di$imos
"ue son metaboli;adas a nivel
del citocromo pIH+ ) ah ustedes
tienen interacciones
farmacocin.ticas importantes de
las estatina% /a pravastatina es
la "ue tienen menos
interacciones ) la ma)ora de las
interacciones son las "ue
aumentan el riesgo de miopatas
rabdomiolisis! los fibratos! los
macrlidos! los a;oles! el
verapamil! la Jarfarina%
Fibratos
/os fibratos mas usados son el gemfibro;ilo ) el clofibrato ) ha) mas! los fibratos eran los
hipolipemiantes "ue histricamente preceden a las estatinas% Estos act?an a nivel celular!
aumentan la actividad de la lipoproten lipasa! "ue es la "ue se encarga de captar las mol.culas de
/1/! act?an a nivel de la transcripcin g.nica por lo tanto su efecto es mas lento ) son agonista de
esta familia de receptores "ue tienen ah el nombre en ingles "ue son receptores nucleares "ue
O
modulan selectivamente la transcripcin de genes como el de la lipoprotena lipasa! como lo
regulan! lo estimulan! como son agonistas estimulan la transcripcin de este gen! por lo tanto mas
mol.culas de lipoprotein lipasa ) mas captacin de /1/ a partir del /1/ circulante% 2-uelve a
mostrar una diapositiva donde sale la captacin de /1/3%
456s de los fibratos! las mas comunes son digestivas! diarrea! dolor abdominal% (ambi.n pueden
producir reacciones al.rgicas! impotencia sexual! cefalea! elevar las transaminasas ) tambi.n
pueden producir mialgias ) miocitis pero menos frecuentes si se dan solas%
(ambi.n por el aumento de la captacin de triglic.ridos aumentan la litiasis biliar! en pacientes con
litiasis biliar no se usan! tampoco en embara;adas o en la lactancia! ) se deben usar con cuidado
en insuficientes renales ) hep#ticos% /o "ue no tienen son las reacciones adversas graves de las
estatinas%
(ienen una interaccin mu) importante "ue es "ue tienen alta unin a protena ) despla;an a los
anticoagulantes orales de su unin a protenas "ue es un mecanismo s?per importante de
interaccin farmacocin.tica ) por lo tanto los pacientes "ue est#n con nevosintron o Jarfarina "ue
adem#s reciben fibratos tienen un riesgo elevado de sangrado%
Acido Nictico
8tro hipolipemiante es el acido nicotnico ) es bueno para disminuir los niveles de lpidos! pero es
mu) mal tolerado ) habitualmente no se usa% Fundamentalmente da reacciones adversa de rubor )
prurito por"ue tambi.n tiene efectos vasodilatadores% (ambi.n produce dispepsia por lo "ue no se
puede usar en pacientes con ulcera ) tambi.n puede producir aumento de riesgo de miopatias
cuando se asocia con estatina% (ambi.n tiene reacciones como arritmias%
Resina
Fue el primer medicamento usado! ) lo "ue hace es unirse a los #cidos biliares "ue se forman )
act?an fundamentalmente sobre los lpidos exgenos% >omo act?an en forma inespecfica pueden
disminuir la accin de muchas cosas como vitaminas! minerales ) otros f#rmacos% =M "u. tiene de
bueno@! "ue como no se absorben act?an solamente en el intestino ) no tienen reacciones
adversas sist.micas pero las limitaciones son "ue no es mu) efica; ) segundo! "ue interfiere con la
absorcin de otros medicamentos%
Ezetimib
/a ?ltima ad"uisicin! "ue lo "ue hace es "ue act?a tambi.n a nivel de la absorcin pero en lugar
de secuestrar los #cidos biliares act?a especficamente sobre el transportador de colesterol a nivel
del tubo digestivo por lo tanto "ue tiene de bueno! "ue no tiene interacciones con los alimentos ni
las vitaminas! ) "ue tiene de malo "ue solo act?a sobre el colesterol exgeno ) por lo tanto en
monoterapia no aporta mucho! cual es el inter.s de haber desarrollado este f#rmaco es combinarlo
con las estatinas por "ue no aumenta el riesgo de miopatias si se combina por"ue no produce
rabdomilisis! por lo tanto podra permitir usar estatinas a menos dosis ) esto nos conviene por las
N
456s% Este es hepatotoxico tambi.n% En general este no se debiese usar como prevencin
primaria% 'o por "ue es nuevo es me$or "ue el resto de los hipolipemiantes%
*