Resumo

O stress e as suas manifestaes tm vindo a receber uma ateno cada vez maior pela
morbilidade e mortalidade a que so associados. Conhecer os seus mecanismos o primeiro
passo para o estabelecimento de condutas teraputicas eficazes e para delinear as estratgias de
investigao no futuro. Neste artigo pretendemos abordar de forma global e integrada, mas ao
mesmo tempo clara, os diversos mecanismos fisiolgicos e moleculares relacionados de forma
directa ou indirecta com o stress, esclarecendo conceitos antigos e revendo os conhecimentos
mais contemporneos sobre o assunto.

INTRODUO
O estudo do comportamento e da reaco do organismo aos estmulos externos tem
sido desde sempre alvo de interesse por parte do homem, desde as explicaes mticas milena-
Monitorares, passando pela concepo Galnica organicista de leso ou do dualismo Cartesiano.
medida que o conhecimento cientfico evoluiu, a marcha para a sistematizao orgnica de
qualquer desiquilbrio, entenda-se, uma resposta inadequada do indivduo a um agente agressor,
tem adquirido progressivamente fundamentos fisiolgicos mais slidos e fundamentados at ao
despontar do que hoje um campo bem estudado da cincia, a Medicina Psicossomtica.
Hoje reconhecemos em Cannon o primeiro grande fisiologista que apontou os sistemas
neuroendcrino e nervoso como importantes intervenientes em reaces emocionais como o
medo, a ansiedade ou a clera, baseado na relao que estabeleceu entre estes estados e as
alteraes orgnicas que concomitantemente eram observadas.
Mais tarde, com o conhecimento das catecolaminas e das conexes entre o sistema
endcrino com sede reguladora sediada no hipotlamo, e o sistema lmbico, "locus" visceral
profundamente ligado s emoes, foi possvel chegar a um conceito moderno, abrangente, de
stress.


STRESS
Definio
Selye em 1956 define stress como um sndrome adaptativo, ou seja, a resposta orgnica
que surge face a um estmulo fsico ou psquico. Esta reaco, com um componente imediato e
uma variao temporal desenrolar-seia em trs grandes fases:
1. Reaco de alarme agudo;
2. Fase de resistncia;
3. Fase de esgotamento, que corresponde a um desiquilbrio entre os
mecanismos de resistncia e a persistncia do estmulo.
Deste conceito de stress, a sua relao com processos patolgicos, do equilbrio ou no
entre agressor e agredido surgiria ento a situao de adaptao ou de leso, que tem sido
utilizado por algumas teorias para explicar a fisiopatologia de variadas doenas crnicas e at o
envelhecimento (Selye, 1978). Desde ento, a investigao elaborada sobre esta matria,
baseada em grande parte em modelos de experimentao animal, permitiu chegar a um vasto
nmero de concluses no menos remotasque as explicaes empricas do passado, do que pode
ser o reflexo dos estmulos externos ou internos no sistema biolgico animal, mais propriamente
no homem. Das correlaes observadas entre a adrenalina encontrada como o elemento
"desencadeador" de ansiedade e a hipertenso arterial, chegamos hoje, no limiar do prximo
milnio, a associaes que relacionam a imunidade natural e o stress social ou os estados
anmicos, qual incurso literria dos nossos romnticos de outrora.
Conceitos Fisiolgicos Acerca Do Stress
Sistema simptico A ocorrncia de stress to remota como a existncia humana. Para
os nossos antepassados primitivos residentes em locais inspitos, provavelmente o reflexo de luta
ou fuga seria a principal e a mais desenvolvida forma de defesa, face a um agente predador. A
teoria Darwinista poderia aqui sugerir que uma imediata activao adrenrgica ter sido a
distino fundamental entre a espcie que sobreviveu e se diferenciou e as espcies derrotadas
na evoluo. De facto a reaco basal, primria a estmulos, a activao do sistema simptico
ou adrenrgico. Os estudos pioneiros de Cannon (Cannon & De la Paz, 1911) no incio do sculo
basearam-se nas funes emergentes da medula supra-renal e do sistema simptico na
manuteno da homeostasia interna (Cannon, 1914). Para qualquer tipo de agresso, em
segundos activado o simptico e o seu prolongamento funcional, a medula supra-renal, com
produo de catecolaminas at valores trs a quatro vezes superiores aos normalmente
encontrados em circulao. Entre estes, a adrenalina desempenha aqui um papel fundamental,
porquese comporta como uma verdadeira hormona e portanto com rgos-alvo definidos,
juntamente com a noradrenalina cujo papel de neurotransmissor, libertado nas terminaes
simpticas mais relevante nestas situaes. Os valores plasmticos de noradrenalina
quantificam predominantemente a actividade nervosa simptica, muito embora esta possa
tambm ser segregada pela medula supra-renal. Isto ocorre especialmente em perodos de
grande estimulao. Pelo contrrio, a adrenalina deriva quase exclusivamente da produo na
medula supra-renal. importante referir que a antecipao do stress, como seja a pressuposio
real ou imaginria de determinado perigo (ansiedade) por si s um factor que desencadeia a
secreo de adrenalina. O mesmo acontece com a dor, a exposio a temperaturas extremas, a
hipoglicemia, a anxia ou a hipotenso, entre outros. Desta forma, por intermdio de impulsos
nervosos com aferncias provenientes quer de receptores visuais, auditivos, trmicos ou de
presso, fazem com que neurnios terminais bem diferenciados segreguem neuro-transmissores,
visto ser a medula supra-renal uma amlgama de clulas cromafins com as caractersticas de uma
glndula endcrina, extremamente eficaz. Dentre as aces das catecolaminas, as mais
importantes prendem-se com o suporte bsico da vida. Seria impossvel sobreviver sem
catecolaminas, uma vez que estas se opem a um estado hipoglicmico (aumentando a glicose
plasmtica e diminuindo a sua utilizao perifrica), adisponibilizao de energia a partir de
reservas (atravs de processos bioqumicos como a glicogenlise,
Vol. 2, n 2, Jul/Dez 2000 a gluconeognese e a liplise), a elevao da presso arterial, o
aumento da contractilidade e do dbito cardaco, preparando desta forma o organismo em termos
de adaptao metablica, endcrina, cardiovascular e respiratria, para uma reaco de luta ou
fuga imediata. As alteraes cardiovasculares e metablicas que se fazem sentir aps
estimulao intensa, resultam da articulao entre o sistema simptico e o eixo hipotlamo-
hipfiso-supra-renal, tanto a nvel central como a nvel perifrico. De facto, a transformao de
noradrenalina em adrenalina a nvel medular est fortemente condicionada pelo cortisol, o que se
confirma pela sua reduo significativa aps hipofisectemia e pelo seu incremento com a
administrao de hormona libertadora de corticotrofina (CRH) ou de hormona adrenocorticotrfica
(ACTH) (Mc Carthy, 1994). Do mesmo modo, a hiperactividade simptica observada aps
adrenalectomia pode ser diminuda pela administrao de corticides exgenos, o que aponta os
esterides supra-renais como protectores dos efeitos txicos adrenrgicos nos tecidos e como
agentes permissivos das aces das catecolaminas (Mc Carthy & Gold, 1996). Um aspecto
interessante o da "economia biolgica". De facto, a vasoconstrio simptica arterial que ocorre
em resposta ao stress abrange apenas os leitos vasculares que no intervm na reaco de "fuga
ou luta", como o caso da pele, dos territrios esplncnicos e renais, mas no se verifica em
rgos essenciais, como sejam os msculos, o corao, o crebro ou os rgos dos sentidos. H
tambm uma produo elevada de calor, sendo a regulao trmica essencial na adaptao, com
incio no momento do nascimento, onde a gordura castanha cujo metabolismo aleatrio activado
pelo simptico via receptores 3, representa em certas espcies um importante componente
metablico para a produo calrica fundamental homeotermia. A aco inicial do sistema
simptico, como foi j referido, atravs da libertao de adrenalina no sangue, leva a outras
consequncias tambm relacionadas com a resistncia s agresses ambientais. Uma destas
consequncias a reteno hdrica que se reflecte por um lado por um aumento da secreo de
ADH, mas tambm por outro pela estimulao -adrenrgica, que desencadeia nas clulas renais
um aumento de produo de renina. Esta, alm de aumentar a produo de aldosterona
(provocando reteno salina), acentua a formao de Angiotensina II (AII). No seu conjunto,
vasopressina e angiotensina reforam os efeitos cardiovasculares das catecolaminas e justificam
a subida tensional que se verifica geralmente em situaes de stress. Em situaes de stress
simptico-adrenrgico intenso, a libertao local e sistmica de catecolaminas pode desencadear
cascatas de epifenmenos hemostticos e cardiovasculares que podem conduzir a acidentes
agudos e at mesmo morte, como o verificado em situaes clnicas e experimentais (Soares-
Fortunato, 1990). Outro aspecto importante a adaptao supra-renal ao stress crnico.
Numasituao aguda de stress, existe uma relao directa entre a intensidade do estmulo e a
libertao de catecolaminas, o que faz com que as concentraes plasmticas destas permitam
inferir a intensidade do estmulo, como j foi comprovado em animais de laboratrio. Uma situao
de stress crnico, produz alteraes morfo-funcionais na glndula supra-renal, o que parece
aumentar os depsitos de catecolaminas nas clulas cromafins e nos terminais nervosos, bem
como elevar a concentrao de clcio intracelular. A libertao de catecolaminas face a novos
estmulos parece, no entanto, seguir padres que no so to lineares. De facto, se por um lado a
resposta a um estmulo crnico se manifesta por uma menor libertao de catecolaminas
(comparativamente ao efeito do mesmo estmulo em situaes "de novo"), a resposta a um
estmulo diferente num animal previamente submetido a stress crnico parece ser exagerada, em
relao ao grau de biossntese aumentada existente nesse sistema biolgico (Mc Carthy, 1994). A
adaptao quer comportamental, quer fisiolgica ao stress, funo de uma histria de stress
prvio que fornece uma plasticidade individual na forma de resposta a um novo agente agressor:
Habituao decrscimo de reactividade aps estimulao crnica com um
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mesmo estmulo. Manifesta-se por uma reduo das catecolaminas plasmticas aps
estimulao crnica comparativamente primeira reaco, o que pode acontecer em poucos dias.
Sensibilizao facilitao daresposta a um estmulo intenso, o que pressupe um aumento
crnico de catecolaminas para estmulos intensos, o que pode ser "no-adaptativo". Desabituao
hiperreactividade simptica a um estmulo "de novo" num contexto de estimulao crnica
comparativamente a uma resposta face a esse estmulo de forma aguda. desta forma que uma
situao de stress, consoante as suas variantes, pode traduzir-se num estado adaptativo ou num
desequilbrio homeosttico. Eixo Hipotlamo-hipfiso-tiroideu A relao do sistema simptico com
efectores hormonais ou nervosos de outra ndole no est ainda bem esclarecida. A glndula
tiride foi, at ao conhecimento do eixo hipotlamo-hipofisrio-tiroideu, considerada como um
efector lento, pouco representativo face ao stress agudo. A sua aco depende da concentrao
srica de TSH hipofisria (tirotropina), a qual modulada pela TRH (factor de libertao
hipofisrio). A TSH leva
produo de tiroxina (T4) e de uma pequena fraco de triiodotironina (T3). Grande parte da
triiodotironina srica provm da transformao perifrica de T4 em T3 por uma reaco de
desiodao, que ocorre em vrios tecidos, inclusiv no crebro, sendo esta reaco modulada por
estmulos externos e mediada em grande parte pelo simptico. Esta concluso foi confirmada pela
verificao de um aumento rpido de T3 em tecidos cerebrais de ratinhos expostos a stress agudo
(Friedman et al, 1999). A produo tecidular de T3 significativamente aumentada pela
estimulao de receptores -adrenrgicos, podendo no entanto em situaes de carncia
nutricional, febre ousituaes oncolgicas, estar diminuda. Quando se impe uma economia de
precursores iodados, pode verificar-se a sua sntese de forma preferencial na glndula tiride
(Soares Fortunato, 1973), em relao tiroxina. Habitualmente a sua produo depende da
velocidade de sntese glandular (sendo esta um factor limitante), modulada por estimulao
central do hipotlamo, atravs da TRH. As aces biolgicas das hormonas tiroideias, algumas
delas sobreponveis s da estimulao simptica (aumento do dbito cardaco, mobilizao de
reservas energticas, termognese), sugerem um sinergismo de actuao entre estes sistemas, o
qual visvel em indivduos hipertiroideus, onde so encontrados elevados nveis do segundo
mensageiro que medeia a aco intracelular das catecolaminas, o AMP cclico. Da mesma forma,
verifica-se laboratorialmente o aumento da resposta estimulao adrenrgica, por intermdio do
aumento do AMPc, em cultura de clulas na presena de T3, comparativamente aos efeitos da
estimulao adrenrgica isolada. Independentemente deste sinergismo, o eixo tiroideu capaz de
se comportar como um efector agudo, como o caso das elevaes rpidas de TSH e T3 aps
um blus de TRH. Neste caso a hiptese de um aumento de produo perifrica no justifica a
produo rpida de T3, sendo evidente uma resposta central imediata face estimulao tiroideia.
Do mesmo modo, hoje aceite que a prpria TRH em associao com a TSH exerce efeitos
estimulatrios sobre o crebro, promovendo a facilitao da transmisso noradrenrgica,que por
sua vez estimula a reaco de produo de T3 (a partir de T4) a nvel cerebral. Os estudos de
Mason assim o confirmam, atravs da diminuio de T3 cerebral aps a administrao de
propranolol (Mason, 1968). De facto, este efeito potenciador pode ser o factor responsvel por
elevaes persistentes de T3 em indivduos com stress ps-traumtico (Wang e Mason, 1999;
Prange, 1999). Se efectuarmos rapidamente uma reviso filo- e ontogentica verificamos que a
hormona tiroideia tem um papel gradualmente mais importante medida que subimos na escala
animal. Este papel tem especial interesse nas espcies que sofrem metamorfose, como o caso
dos anfbios, nos quais a concentrao desta hormona cresce consideravelmente nesse perodo,
provavelmente pelo aumento da sntese proteica. As suas aces no crescimento e diferenciao
como a condrognese, a osteognese e a potenciao da hormona de crescimento esto bem
definidas, tal como na evoluo que se verifica logo antes e aps o nascimento, tendo a hormona
tiroideia um papel crucial na formao e desenvolvimento do SNC. No crebro do recm-nascido
aumentam consideravelmente os receptores para a T3, diminuindo a sua degradao perifrica,
atravs da reduo da 5-monodeiodinase (enzima que catalisa a transformao de T3 em 3,3 T2,
inactiva). Desta forma, por intermdio da T3 activa aumentam as funes de relao com o meio
exterior como a ateno, os reflexos perifricos, a sensibilidade auditiva, o estado de alerta, a
memria, a capacidade de aprendizagem e, curiosamente, o tnus emocional do indivduo. De
facto, em situaes de ausncia dehormonas tiroideias desde o nascimento, h um marcado
atraso mental (cretinismo), assim como uma diminuio da resposta aos mais diversos estmulos.
Eixo hipotlamo-hipfiso-supra-renal O medo, a ansiedade, ou a excitabilidade emocional
desencadeiam respostas neurais no hipotlamo, nomeadamente no ncleo paraventricular, que se
traduzem na libertao de CRH (hormona libertadora de corticotropinas) no sistema porta
hipofisrio, sendo esta hormona um
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Stress Respostas fisiolgicas e fisiopatolgicas

estimulante do sector corticotrfico da adenohipfise. Da mesma forma, o aumento de citocinas
em circulao (em situaes inflamatrias), bem como o aumento de ADH, serotonina,
angiotensina II, acetilcolina e leptinas, resultam igualmente no aumento da produo de CRH.
Com aces opostas encontram-se os opiides endgenos e o GABA (cido gama-aminobutrico),
com aces bem conhecidas a nvel de receptores do SNC, entre outros. Embora inicialmente se
pensasse que a libertao de CRH tivesse um efeito exclusivo nas clulas produtoras de hormona
adrenocorticotrpica (ACTH), conhecem-se actualmente receptores para a CRH na supra-renal,
polpa esplnica e gnglios simpticos, o que refora a ideia de inter-relao entre as activaes
simptica e hormonal numa situao de stress agudo. A ACTH, que pertence funcionalmente
famlia das "hormonas de stress", o produto final da clivagem de um precursor, a pr-
opiomelanocortina, segregada pelas clulas do hipotlamo e da hipfise. Esta hormona, activando
a adenilcclase (eportanto aumentando o AMPc intracelular) a partir da membrana de clulas da
zona fasciculada supra-renal, desencadeia em ritmos circadianos, a produo de cortisol. O
cortisol tambm o factor mais importante no "feed-back" da produo hormonal assim como da
prpria regulao hipotalmica de neurotransmissores, tornando-se numa hormona indispensvel
sobrevivncia e, em particular, em situaes de stress. A sua
Vol. 2, n 2, Jul/Dez 2000

produo, ao contrrio da ACTH, no se limita a variaes circadianas mas a valores que se
podem elevar de forma transitria ou permanente (at dez vezes o seu valor normal) consoante o
tipo e a intensidade do estmulo. Por outro lado, o cortisol endgeno pode estar permanentemente
diminudo, como acontece na teraputica prolongada com corticosterides, os quais suprimem a
produo de ACTH e cuja retirada brusca pode ser fatal. O que torna o cortisol uma hormona
fundamental sobrevivncia , de facto, o seu papel na disponibilizao de energia de uma forma
rpida e ecltica, o que significa a espoliao de reservas hepticas (por glicogenlise e
gluconeognese), musculares (por protelise e glicogenlise), adiposas (por liplise e diminuio
da extraco de glicose) e sseas (por reabsoro da matriz proteica do tecido sseo, causando
osteoporose). Potencia ainda tambm as aces lipolticas da ACTH, hormona de crescimento,
glucagon e adrenalina. As aces inibitrias do cortisol incidem na libertao de CRH a nvel do
hipotlamo, e na supresso imunitria. Aps a elevao dos nveis plasmticos de cortisol,
verifica-se uma rpida depresso da produo deleuccitos, ao mesmo tempo que diminuem as
suas funes na imunidade, como a capacidade de fagocitose e a secreo de citoquinas
inflamatrias (exercendo deste modo um outro mecanismo de retroaco negativa). por esta
razo que o cortisol tem sido extensivamente usado como anti-inflamatrio e imunos-

Marta L. Tavares, Jos M. Soares-Fortunato e Adelino F. Leite-Moreira

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supressor. Uma das excepes a produo e comportamento dos polimorfonucleares que no
alteram a sua capacidade fagocitria, ao mesmo tempo que segregam IL-6 e IL-1, interleucinas
potentes que estimulam a produo de CRH (Mc Carthy, 1996). Nos finais da dcada de 80,
descobriu-se que alm das suas funes pr-inflamatrias, as interleucinas estavam envolvidas na
mediao de processos degenerativos cerebrais. De facto esto presentes em nveis quase
indetectveis no crebro saudvel, mas as suas concentraes so rapidamente elevadas por
leses cerebrais causadas pela isquemia, traumatismo ou pelo efeito de drogas excitotxicas,
contribuindo assim de forma directa para a degenerao ou alterao de funes cerebrais.
Embora seja suposto que as suas aces se devam a uma resposta tecidular face a uma doena
sistmica, estudos experimentais revelaram que a injeco de IL-1 nos ventrculos ou parnquima
cerebrais mimetizava respostas como a febre, anorexia, alteraes do sono, activao do eixo
hipotlamo-hipfiso-supra-renal, alteraes cardiovasculares e imunitrias (Rothwell e Luheshi,
1994; Rothwell e Hopkins, 1995; Rothwell, 1997; Rothwell, 1999). Os mecanismos que medeiam a
leso cerebral prendem-se no s com ainduo de febre (que acentua algumas formas de
degenerao neuronal), edema e leso da vasculatura cerebral, como tambm da libertao de
xido ntrico e outros radicais livres, activao do complemento, pro-

duo de CRH, entre outros. Estes achados podem ser revertidos ou atenuados in vitro atravs da
injeco em tecidos cerebrais de um inibidor especfico dos receptores da IL-1 (IL1ra) (Rothwell,
1997), bem como pela interveno dos inibidores das ICE (enzimas conversoras das interleucinas
que as tornam substncias activas), incluindo a diminuio de sintomas relativos a encefalomielite
em modelos experimentais de esclerose mltipla (Martin e Near, 1995). Um dos mediadores mais
aceites como efector das aces complexas da IL-1 o CRH, tendo sido descrito um aumento de
RNAm do CRH aps trauma cerebral ou isquemia (Wong et al, 1995). Por sua vez, a injeco de
um antagonista do CRH reduz consideravelmente as leses encontradas no crtex em ratinhos
(Roe et al, 1998). Por outro lado, parece haver uma aco neuroprotectora dos glucocorticides,
pois inibem a sntese de IL-1 no s nas clulas endoteliais, como na glia e tecido neuronal. Esta
interrelao e equilbrio entre agentes neuroprotectores e neuro-degenerativos, volta dos quais
se encontra a IL-1 como agente crucial, ainda no est completamente compreendida, o que
depende tambm de barreiras inerentes ao prprio tecido cerebral. Interessante a relao
estabelecida entre IL-1, CRH e alteraes do apetite. Estudos experimentais associaram estados
anorexignicos com aumentos de IL-1 e consequentemente de CRH (Uehara et al, 1989).
Emsituaes de stress, h produo aumentada de CRH, o que corresponde
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Stress Respostas fisiolgicas e fisiopatolgicas

a uma diminuio do apetite (o mesmo se passa com um anlogo da CRH, a Urocortina). Isto
coaduna-se com os estados de hiperfagia que se verificam aquando da leso dos ncleos
paraventriculares do hipotlamo. Por sua vez, os glucocorticdes desempenham funes opostas,
o que no parece depender do efeito inibitrio que se verifica sobre a produo de CRH, quando
as suas concentraes sricas aumentam. A sua aco prende-se com um delicado equilbrio
entre a estimulao da produo de neuropeptdeo Y (NPY-agente hiperfagiante) e da
estimulao das papilas gustativas. As leptinas so substncias anorexignicas, que estimulam a
nvel central a secreo de CRH sendo produzidas nos adipcitos, aumentando em situaes de
stress. Ora a produo de glucocorticides parece provocar uma diminuio da sensibilidade
central e perifrica aco das leptinas, concomitantemente com a secreo de NPY, o que
justifica aces antagnicas em relao CRH, por vias alternativas. Desta forma e com a
descoberta de agentes progressivamente mais especficos como as orexinas, possvel
compreender o comportamento alimentar em situaes de stress ou a natureza de perturbaes
alimentares, como a anorexia nervosa (mimetizada de forma experimental por um aumento de
concentrao de Urocortina no LCR) (Owens e Nemeroff, 1991; Spina et al, 1999). Estando esta
situao por via de regra associada a estados depressivos everificando-se nestes uma
hiperactivao do eixo
Vol. 2, n 2, Jul/Dez 2000

hipotlamo-hipofisrio-supra-renal no inibida pelo cortisol, assim possvel estabelecer relaes
causais nestes quadros clnicos e comportamentais (Jacobson, 1999). Outros derivados da pr-
opiomelanocortina, como as -endorfinas, so igualmente segregados em situaes de stress por
fragmentao da molcula-me. Estas, juntamente com as encefalinas designadas "opiides
endgenos", esto significativamente elevados aps uma agresso. Pensa-se que tambm sero
segregadas por clulas inflamatrias, exercendo assim um importante efeito antinociceptivo quer a
nvel local, em tecidos ou rgos lesados por diminuio da inflamao, quer na inibio de
receptores dolorosos (, , ). Estes "opiides endgenos" exercem alteraes metablicas pouco
claras e aparentemente contraditrias como sejam a induo de hiperglicemia por secreo de
glucagon, e de hipoglicemia por secreo de insulina pancretica. Parece tambm existir uma
relao directa dependente da dose, entre o nvel de opiides endgenos e a inibio da
proliferao e diferenciao de linfcitos e PMN's. Na relao complexa que se estabelece entre
sistema endcrino e stress, no poderiam aqui ser deixadas de referir as gonadotrofinas. A LHRH
(hormona libertadora de hormona luteinizante) , semelhana da CRH, produzida no hipotlamo,
sendo depois transportada at hipfise anterior, para estimular a secreo de LH e FSH, sendo
as gnadas os principais alvos, com produo de

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estrognios,progesterona e andrognios. A produo de LHRH por sua vez frenada pela CRH,
prolactina e hormonas sexuais , o que vem confirmar o que havia j sido verificado: em situaes
de stress a produo de LH e FSH est deprimida, justificando situaes de amenorreia ou
diminuio da lbido que se verificam aps stress prolongado. A prolactina (estimulada pela TRH),
exerce tambm um efeito supressor da libertao de LH/ FSH, o que refora o conceito anterior,
pois como sabido esta hormona em nveis elevados confere um efeito anti-concepcional, que
normalmente verificado durante o perodo de amamentao ou em situaes de stress.
Envelhecimento, stress crnico e imunidade Nos ltimos tempos, tem-se dado especial ateno
relao entre envelhecimento e stress. A associao ou interrelao entre stress crnico e
respostas ao stress devidas ao envelhecimento, tm sido testadas quer em ratinhos quer mais
recentemente, em humanos. Foi verificado em ratinhos, que os animais mais velhos
apresentavam respostas mais intensas a um estmulo (nomeadamente uma elevao exagerada
de corticosterona srica) bem como um aumento do tempo de retorno a condies basais pr-
estimulao. Isto reflecte o que Reul (Reul et al, 1988) descreveu como uma diminuio na
quantidade de receptores para os corticosterides no hipocampo, levando teoria da "cascata dos

corticosterides". O hipocampo uma rea cerebral especialmente vulnervel, sendo alvo de
hormonas de stress, dotado de uma plasticidade, que sendo modulada por corticides endgenos,
aminocidos excitatrios e outros neuromediadores, provoca alteraes orgnicassignificativas.
Assim, face a uma situao de stress agudo, crnico ou repetitivo, verifica-se quer uma atrofia
(que pode ser reversvel), quer a supresso da sinaptognese em neurnios pertencentes a reas
cerebrais, como por exemplo o giro dentado, responsvel assim por alteraes da memria, da
percepo espacial, entre outras (Mc Ewens et al, 1999). Assim, neste contexto, episdios
consecutivos de stress, traduzindo elevaes de corticosterides, esto associados a uma
diminuio dos receptores para os mesmos. Este fenmeno, associado diminuio natural dos
mesmos que se verifica com o envelhecimento, contribui tambm para uma "dessensibilizao" do
hipocampo e outras estruturas centrais ao efeito dos corticosterides, o que explica as elevaes
de cortisol face ao stress em indivduos mais velhos. Esta teoria associa o envelhecimento (s por
si no justifica este fenmeno) ao stress crnico, o que de certa forma se adapta aos resultados
ambguos encontrados na experimentao em humanos, onde a secreo basal de cortisol em
idosos no se encontra alterada (Gotthardt et al, 1995). Desta forma observa-se que nesses
indivduos idosos, a secreo basal de cortisol no se altera, mas sim o ponto de regulao
hipocampoRevista Portuguesa de Psicossomtica

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Stress Respostas fisiolgicas e fisiopatolgicas

-hipotalmica (aferido para valores superiores), reflectindo um excesso de resposta face ao stress
agudo. Em situaes de stress crnico, que geralmente se acompanham de hipercortisolmia, a
resposta endcrina a um estmulo "de novo" no tointensa como em sujeitos sem histria
prvia (menor secreo de ACTH, menor pico de cortisol), sendo no entanto sobreponvel a
resposta simptica, avaliada pelas suas manifestaes perifricas (aumento da frequncia
cardaca e da tenso arterial). Esta heterogeneidade acompanhada tambm de alteraes na
funo imune, nomeadamente no sentido de existir uma redistribuio perifrica das clulas NK .
O stress crnico, particularmente o stress psicolgico, facilita a gerao de respostas
desajustadas face a um agente desencadeador de stress de novo, como sejam um grau elevado
de mal-estar subjectivo, grandes nveis sricos de adrenalina e nveis diminudos de -endorfinas.
Tambm no decorrer do envelhecimento os "pacemakers" circadianos endgenos, dependentes
da actividade do ncleo supraquiasmtico hipotalmico, alteram os ciclos de viglia/sono por
diminuio da produo de melatonina. No s os ciclos de sono se alteram como tambm as
suas caractersticas, havendo uma menor durao dos mesmos (Dijk et al, 1999). As respostas
imunes face ao stress encontram-se alteradas traduzindo-se em valores elevados de IL-1, que
apresentam valores sricos ou contagens cronicamente alteradas, s se maniVol. 2, n 2, Jul/Dez
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festando em alteraes disfuncionais, numa situao com carcter agudo. As alteraes da
imunidade aps trauma agudo esto intimamente dependentes da activao adrenrgica,
especialmente a activao dos receptores 2, o que parece estar relacionado no s com as
alteraes na distribuio perifrica dos linfcitos NK, mas tambm com a sua citotoxicidade
intrnseca, uma vez que estesub-tipo linfocitrio detm entre todos a maior concentrao de
receptores adrenrgicos. Segundo alguns autores, a deficiente libertao de -endorfinas face ao
stress crnico est associada de forma directa com a diminuio de actividade dos linfcitos NK,
embora no haja correlao entre a sua capacidade ltica e o nvel hormonal (Pike et al, 1997).
Tendo por base estes conhecimentos, a relao entre doentes neoplsicos e humor
(nomeadamente perturbaes depressivas, que constituem uma forma de stress crnico) foi
tambm estudada apresentando resultados promissores. H, no entanto, um longo caminho a
descobrir na investigao da relao entre stress e imunidade. Stress celular O stress celular
caracteriza-se geralmente pela induo de protenas de conformao anormal ou pela sua
desnaturao. Este processo inicia-se por alteraes na transcrio nuclear, na traduo e sntese
inapropriadas de protenas intracelulares ou membranares, que em ltimo caso vo desequilibrar
os mecanismos de funcio-

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namento ou a relao com os estmulos externos. Ocorre de forma ubiquitria, condicionando
vrios estadios patolgicos e/ou senescentes. A resposta natural a este stress celular caracteriza-
se pela expresso de determinados genes, existente em praticamente todos os seres, desde o
mais rudimentar ao mais diferenciado. Os produtos deste material gentico so um tipo particular
de protenas protectoras, induzidas no s pelo stress trmico, mas tambm por alteraes
extremas da concentrao de ies, osmis, gases e substnciastxicas. A sntese destas
protenas exerce-se de forma paralela activao do eixo hipotlamo-hipofisrio-supra-renal,
denominando-se "Heat Shock Proteins" (HSP). Existem numerosas famlias de HSP agrupadas
segundo a sua homologia molecular e caracterizam-se por uma grande diversidade quanto sua
localizao dentro da clula, grau de inducibilidade e especificidade tecidular (Feder e Hoffmann,
1999). Os mecanismos moleculares de aco das HSP traduzem-se na produo de protectores
osmticos como os poliis, a modificao da membrana lipdica celular, a expresso de enzimas
de compensao e neutralizadores de radicais livres (citocromo P450, dismtase do superxido,
antioxidantes). Alm disso, participam como importantes transportadores das hormonas esterides
no meio intracelular. Isto justifica a sua intensa sntese em perodos de grande actividade
metablica como sejam a gametognese ou o crescimento.

A maioria das situaes de stress celular estudadas referem-se ao stress trmico. Alm de
permitir um amplo campo de estudo que envolve espcies distintas, na maioria delas qualquer
situao de stress compreende um componente de hipertermia, que por si s um forte estmulo
para o factor de transcrio das HSP, o HSF (Heat Shock proteins transcription factor). No
entanto, a sntese de HSP surge em resposta a agresses/estmulos variados, de diferentes
especificidades. A ttulo de exemplo, descrevem-se as HSP 65 como importantes agentes
envolvidos na regulao da carcinognese e factores de regresso de tumores malignos; as HSP
70 como indutores de tolerncia isquemia, radiao UV e recuperao ps-isqumica; as
HSP 90 como indutores de tolerncia isquemia, apoptose, estando ainda associadas funo
dos receptores dos glucocorticides, e o prprio HSF como agente modulador da ovognese e do
desenvolvimento. Embora situaes especficas tenham sido descritas e atribudas a
determinadas HSP, ainda se situam no campo experimental com dbeis correlaes
fisiopatolgicas, sendo uma delas o envelhecimento. medida que este vai acontecendo, ocorre
uma maior desnaturao proteica intracelular. Isto parece ser o fruto no s da diminuio da
capacidade celular de expressar HSP (na diminuio quer da sua transcrio quer da velocidade
de sntese proteica das mesmas), mas tambm da capacidade destas mitigarem a aco de
Revista Portuguesa de Psicossomtica

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Stress Respostas fisiolgicas e fisiopatolgicas

agressores que actuam sobre as protenas celulares, o que em ltima instncia conduz
mortalidade. Dum ponto de vista global, aproximamo-nos, por assim dizer, do final de uma fase
descritiva. A funo celular comea a sua integrao de uma forma global com efectores locais ou
distncia. A sua traduo, quer em fenmenos naturais, quer em situaes patolgicas,
permanece ainda em aberto de forma a articular-se com tudo aquilo que j conhecemos sobre o
stress. CONCLUSO Do exposto ressalta que a resposta ao stress completa e no se esgota
num nico mecanismo. De facto, h uma complexa interaco entre sistemas, clulas e
neurotransmissores, que proporcionam, consoante o estado basal e as vias alternativas de cada
organismo, respostas ecomportamentos manifestamente particulares. Continuamos, no entanto, a
questionar-nos se possvel abolir esta reactividade que tantas manifestaes deletrias causa.
Esta interrogao j percorreu a mente de curiosos e investigadores, como a busca do elixir da
eterna juventude. H j algumas substncias de sntese, cujos efeitos parecem opr-se aos acima
descritos em resposta ao stress. Por exemplo, a "Antialarmina", antagonista selectivo para os
receptores 1 da CRH, j foi descrita como neutralizadora do medo condicionado e de uma forma
mais ampla, como bloqueante das sequelas comportaVol. 2, n 2, Jul/Dez 2000

mentais aps aco de stress, o que se reveste de suma importncia em situaes como a
bulimia ou o stress ps-traumtico (Terence Deak et al, 1999). No podemos, no entanto deixar de
nos reportar nossa era e avaliar com um certo cepticismo as descobertas que se sucedem a um
ritmo cada vez mais alucinante. As possibilidades futuras de actuao esto suspensas em
grande parte sob a expectativa de novos e mais especficos agentes, que, no espectro de
fenmenos moleculares e nucleares, nos devolvam alm da juventude, a tranquilidade perdida ou
evitem as sequelas da sua perda. Abstract Stress and its manifestations have been extensively
studied during the last years because of their associated morbidity and mortality. The better way to
deal with complications and to improve research in the future is the knowledge of their
mechanisms. In this article, we present the molecular and physiological mechanisms related with
stress in a broad and clear view, taking into account both the oldconcepts and the most recent
information about the subject.


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fisiolgicas e fisiopatolgicas. Stress Respostas fisiolgicas e fisiopatolgicas Revista
Portuguesa de Psicossomtica n51