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Definicin

Son las enfermedades caracterizadas por las
proliferaciones clonales de las clulas B en los
ltimos estadios madurativos (linfoplasmocitos y
clulas plasmticas) ,que tienen en comn la
presencia de una Ig monoclonal en suero y/u
orina, conocido como el componente monoclonal
(CM).

SINNIMOS: Gammapata monoclonal, parapro-
teinemias, discrasias de clulas plasmticas o
disproteinemias.

Generalidades

Receptor de clulas B

Las Inmunoglobulinas reaccionan con el Ag unidas al
linfocito B formando el receptor BcR (B Cell Receptor)
, lo que les permite reaccionar con el antgeno de
forma nativa, y que el linfocito B pueda actuar como
eficaz clula presentadora.






Receptor de clulas B

El BcR est formado por cadenas:
-Variables, formadas por inmunoglobulinas, en las
que cada linfocito B presenta variaciones segn el
isotipo de inmunoglobulina. Hay cinco isotipos de
cadenas pesadas (M, G, A, D, E)

-Invariables ,formadas por dos isotipos de
cadenas ligeras y y comunes a todos los
linfocitos B.



-Cadenas variables, su funcin es la de
reaccionar con el antgeno especfico,
-Cadenas invariables sirven para transmitir
la seal al interior de la clula para la
iniciacin de la produccin de anticuerpos.

Este sistema permite a los linfocitos B actuar
como eficaces clulas presentadoras de antgeno
en su forma nativa.












PARA RECORDAR


Determinantes isotpicos: son reconocidos por los
anticuerpos de una especie distinta (sueros
heterlogos), pero no por los anticuerpos de la
misma especie (sueros homlogos).)

Determinantes alotipos : expresan las pequeas
diferencias constantes que presentan los individuos
de la misma especie en las secuencias de
aminocidos de las inmunoglobulinas.

Determinantes idiotipos: Son exclusivos de las
molculas elaboradas por un determinado clon de
clulas productoras de anticuerpos. Los idiotipos
estn constituidos por la estructura exclusiva de la
porcin de la molcula que se une al antgeno.


Componente Monoclonal (M)

Es el resultado de la proliferacin de un clon de
clulas plasmticas, las que producirn un tipo
concreto de Ig , que se observa como una "banda
monoclonal" en la zona de las gammaglobulinas.


GAMMAPATAS MONOCLONALES PLUS MEDIC A


Los isotipos son los
determinantes que distinguen
las principales clases de
anticuerpos de una
determinada especie y son
iguales en todos los individuos
normales de esa especie


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SINNIMOS: Componente monoclonal (M),
paraprotena o banda monoclonal.

El proteinograma electrofortico srico permite
determinar la cantidad de inmunoglobulinas del
suero .










Proteinograma electrofortico
normal


Gammapata policlonal
Las inmunoglobulinas forman un pico ancho en la
regin gamma.








Gammapata policlonal

Gammapata monoclonal
Aparece entonces en esa regin un pico agudo
llamado componente M (M, de monoclonal) (una
sola clase de cadenas ligeras y cadenas pesadas).









Gammapata monoclonal


El componente M es un excelente marcador
tumoral, aunque no es muy especfico.



Componente M:
-Cadena ligera, que puede ser kappa o lmbla,.
-Cadena pesada (IgG, IgA o IgM) es la que da el
nombre al componente monoclonal
(Ejemplo : mielomas IgG, IgA).

En condiciones normales, la maduracin de las
clulas plasmticas secretoras de anticuerpos es
estimulada por la exposicin al antgeno para el
que la inmunoglobulina de superficie posee
especificidad

En los trastornos de las clulas plasmticas se
pierde el control de este proceso.

Componente M en otras patologas

Componentes M en otras patologas:
-Neoplasias linfoides, como la leucemia
linfoctica crnica y los linfomas de clulas B o
T.
-Neoplasias no linfoides, como la leucemia
mieloide crnica, el cncer de mama o de
colon; en enfermedades no tumorales diversas
como la sarcoidosis, las enfermedades
parasitarias, la enfermedad de Gaucher y la
piodermia gangrenosa, artritis reumatoide,
miastenia grave y la enfermedad por
crioaglutininas.

En condiciones normales, la maduracin de las
clulas plasmticas secretoras de anticuerpos
es estimulada por la exposicin al antgeno
para el que la inmunoglobulina de superficie
posee especificidad

En los trastornos de las clulas plasmticas se
pierde el control de este proceso.

Clasificacin

-Malignas:
Mieloma mltiple, macroglobulinemia de
Waldenstron, enfermedad de las cadenas
pesadas.

-Benignas
Gammapata monoclonal de significado incierto
(GMSI) (> 1% de la poblacin > 60 aos) .





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Fisiopatologa

Las manifestaciones clnicas de las gammapatas
monoclonales se deben a :
-Expansin de las clulas neoplsicas.
-Secrecin de productos celulares (molculas o
subunidades de inmunoglobulinas, linfocinas)
-Respuesta del hospedador al tumor.



PARA RECORDAR


El Mieloma Mltiple (MM) es una enfermedad
caracterizada por una proliferacin clonal de clulas
plasmticas y la presencia de una paraprotena en el
suero y/u orina.
La Gamopata Monoclonal de Significado Indetermi-
nado (GMSI) se caracteriza por la presencia de una
protena monoclonal < 3 g/dl y una plasmocitosis en
la mdula sea menor del 10 %.

En el mieloma mltiple la clula plasmtica (CP)
sufre una serie de eventos oncognicos :
I
a
: Traslocaciones a nivel de los genes de
inmunoglobulinas.
2
Q
: Inestabilidades cariotpicas.
3: Mutaciones somticas que conducen a su
transformacin en clula tumoral.

Factores favorables en el pronstico de MM son: B2
microglobulina < 2.5 mg/L, protena C reactiva < 4.0
mg/dl, ndice de marcacin de clulas plasmticas < 1
% y ausencia de defectos del cromosoma 13.

Tratamiento: el trasplante de mdula sea (TMO)
autlogo doble prolonga la sobrevida global y tiempo
libre de enfermedad.

En los pacientes que no son candidatos para TMO se
han demostrado mayores ndices de remisin total y
parcial con la combinacin de Melfaln, Prednisona y
Talidomida.





MIELOMA MLTIPLE

1. Definicin

El mieloma mltiple es una neoplasia
hematolgica que consiste en la proliferacin
clonal de clulas plasmticas, generalmente
productoras de inmunoglobulinas y por la
presencia de una paraprotena en el suero y/u
orina.
SINNIMOS: mielomatosis y enfermedad de
Kahler.

2. Epidemiologa

- Edad: mayores de 50 aos (la mediana est en
torno a los 65 aos ).
-Sexo: afecta un poco ms a varones que a
mujeres.
-Raza: incide dos veces ms en personas de raza
negra que de raza blanca.
-Factor gentico: predominan las deleciones
13q14, las deleciones 17p13 y las anomalas en
11q.

Las transposiciones ms frecuentes son
t(11;14)(q13;q32) y t(4;14)(p16;q32).
-Ocupacin: granjeros, madereros, curtidores y
personas expuestas a los derivados del petrleo.
3. Fisiopatologa
-La transformacin neoplsica ocurre en la
diferenciacin de las clulas B, antes de que se
formen las clulas plasmticas.
-Las clulas B circulantes poseen
inmunoglobulinas en su superficie que
comparten el idiotipo del componente M.
-Las clulas plasmticas se adhieren al
estroma medular (bone marrow stromal cell,
BMSC) por medio de molculas de adhesin en la
superficie , lo que favorece la produccin
paracrina de:

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-Citosinas: tales como IL-6, IL-1 y TNF
-Factores de crecimiento tipo insulina 1 (insulin-
like growth factor-1, IGF-1), endotelial vascular
(vascular endothelial growth factor, VEGF) y el
derivado de clulas de estroma (stromal cell-derived
growth factor.
Estos elementos activan mecanismos de
proliferacin celular (especialmente a travs de
IL-6) , anti-apoptosis y migracin en el entorno
de la mdula sea.





























Fisiopatologa del mieloma mltiple (Fuente:
Harrison 17 edicin)


La adhesin favorece la produccin de factores
de activacin osteoclstica, que sern
responsables de las lesiones osteolticas.


Infiltracin de la mdula sea

En el mieloma mltiple se produce una infiltracin
de la mdula sea por parte de clulas plasmticas
inmaduras.



Criterio menor : 10-30%
Criterio mayor: > 30%

La infiltracin afecta a las otras series
hematopoyticas provocando :
-Anemia
-Leucopenia y trombocitopenia (menos
frecuente).

Mieloma mltiple puede causar pancitopenia por
reemplazo medular.

Lo ms comn es que el componente
monoclonal sea :
-IgG (50-60% casos)
-IgA (30%)
- IgD (2%).


Mieloma de Bence-fones o mieloma de
cadenas ligeras (15%)

Es el mieloma en el que el componente
monoclonal no est formado por
inmunoglobulinas completas sino solamente por
cadenas ligeras, que son filtradas por el rion y,
por tanto, se detectan en orina y no en suero.

NO ES LO MISMO QUE Mieloma mltiple IgG
o IgA con proteinuria de Bence-Jones
asociada
En una proliferacin clonal de clulas
plasmticas que produzcan p.e. IgG o IgA hay
un exceso de cadenas ligeras monoclonales que
sean filtradas y aparezcan en orina como un
componente monoclonal.


Plasmocitoma

Son tumores de clulas plasmticas.

-Plasmocitoma seo solitario: La infiltracin
est localizada en un solo hueso
-Plasmocitoma extramedular: se localiza
fuera de la mdula sea.

Pueden producir compresiones neurolgicas.


4. Cuadro clnico

Mieloma mltiple generalmente se manifiesta
clnicamente cuando la enfermedad ya est
avanzada.


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TRIADA CLSICA
-Dolor seo (70% es el ms frecuente)
-Anemia
-Baja de peso
Dolor seo (70%)
Suele presentarse en la espalda y las costillas
desencadenado por la actividad fsica, se debe a
lesiones osteolticas, las que pueden ocasionar
fracturas patolgicas.
Las lesiones seas del mieloma estn causadas por
la proliferacin de las clulas tumorales y por la
activacin de los osteoclastos que destruyen el
hueso.
El MM sintetiza factores activadores de osteoclastos
(osteoclast activating factors, OAF)
FRACTURA PATOLGICA: produce dolor
localizado y persistente .A nivel vertebral puede
ocasionar una compresin espinal.
Las lesiones seas son de carcter ltico y rara vez
se asocian a formacin osteoblstica de hueso
nuevo; es por eso la gammagrafa sea tiene menos
valor diagnstico que las radiografas simples.
HIPERCALCEMIA: se debe a movilizacin del
calcio seo producida por la osteolisis.
MASAS TUMORALES PALPABLES: son producto
del aumento de tamao de las lesiones seas
localizadas, sobretodo en el crneo ,las clavculas
y el esternn.











Lesiones osteolticas tipo
sacabocado






Alguien sabe que es sacabocado?



Sacabocado: instrumento
con boca hueca que sirve
para taladrar superficies
de poco espesor.



Anemia (80%)
Es una anemia por enfermedad crnica
(normoc -tica y normocrmica) relacionada
con la inhibicin de la hematopoyesis
secundaria a los productos elaborados por el
tumor y tambin por reemplazo medular.
Otras razones
-Hemlisis
-Dficit de folatos o por dficit de vitamina B
12
.
Infecciones recurrentes
En los pacientes con mieloma mltiple son
frecuentes las infecciones respiratorias y
urinarias.
Los agentes etiolgicos ms habituales son
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus
aureus y Klebsiella pneumoniae en los pulmones,
y Escherichia coli y otras bacterias
gramnegativas en el aparato urinario.

Porqu los pacientes con MM tienen mayor
riesgo de infecciones?
Se debe a la hipogammaglobulinemia difusa
que se presenta en el MM (al excluir el
componente M).
La hipogammaglobulinemia est relacionada
con la menor produccin y la mayor destruccin
de los anticuerpos normales.




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DESTRUCCIN DE IgG normales: En el caso del
mieloma IgG, los anticuerpos IgG normales se
destruyen ms rpidamente de lo normal porque el
catabolismo de los anticuerpos IgG vara
directamente con su concentracin en el suero.
Otras razones
-En los granulocitos : poseen menos lisozima, y su
emigracin es lenta.
-En el complemento: alteraciones en las funciones
del complemento
Insuficiencia renal (25%)
Factores que incrementan el riesgo de IRC:
-Hipercalcemia: es la causa ms frecuente de
insuficiencia renal.
-Depsito de sustancia amiloide en los
glomrulos.
-Hiperuricemia, infecciones repetidas, uso
frecuente de antiinflamatorios no esteroideos, uso
de medios de contraste yodados para estudios
imagenolgicos.
Las clulas mielomatosas tambin pueden infiltrar los
riones.
La excrecin de cadenas ligeras producen lesiones
tubulares por accin txica directa o
indirectamente por la liberacin de enzimas
lisosmicas intracelulares.
Sindrome de Fanconi del adulto
Es una consecuencia temprana de la lesin tubular
que consiste en una acidosis tubular proximal renal
tipo 2.
Comprende prdidas urinarias de glucosa y
aminocidos, ms un defecto de la capacidad del
rin para acidificar y concentrar la orina.



Sindrome nefrtico
El mieloma mltiple puede ocasionar lesiones
glomerulares con proteinuria no selectiva.
AGAP disminudo
El mieloma mltiple produce una disminucin
del AGAP (Na (HC03 + Cl) porque el
componente M es catinico e induce la retencin
de cloruro.
Hiponatremia
Mieloma mltiple es una de las causas de
hiponatremia isosmolar , que en realidad es una
seudohiponatriemia porque cada volumen de
suero contiene menos agua como consecuencia
de la mayor cantidad de protenas.
Prpura y coagulopatia
-Disfuncin de las plaquetas recubiertas de
anticuerpos. .
-Interaccin del componente M con los
factores de la coagulacin I, II, V, VII u VIII.
Fenmeno de Raynaud
Se produce cuando el componente M forma
crioglobulinas.
Hiperviscocidad
La hiperviscosidad puede originar cefalea, fatiga,
trastornos visuales y retinopata
Los sntomas de hiperviscosidad aparecen
cuando la viscosidad srica es de 5 ms, que
ocurre cuando las concentraciones de
paraprotenas son de alrededor de 40 g/L (4
g/100 ml) para la IgM, de 50 g/L (5 g/100 ml)
para la IgG3, y de 70 g/L (7 g/100 ml) para la
inmunoglobulina A..
Normalmente, la viscosidad relativa del suero
es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos veces
ms viscoso que el agua).


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Hipercalcemia
Se caracteriza por letargo, debilidad, depresin y
confusin mental.
Sntomas neurolgicos
La infiltracin de los nervios perifricos por la
sustancia amiloide puede causar el sndrome del
tnel del carpo y otras mononeuropatas y
polineuropatas sensitivomotoras

















Manifestaciones clnicas del MM





5. Diagnstico
Criterios diagnsticos: un criterio mayor y un
criterio menor o tres criterios menores que
deben incluir 1 y 2.




























Criterios para definir un mieloma mltiple
sintomtico (International Myeloma
Working Group)
A: > 10 % de clulas plasmticas en la
mdula sea o biopsia de tejido.
B: Una protena monoclonal en suero u
orina.
C: Presencia de dao en rganos
terminales.
Se considera dao en rganos terminales
CRAB:
C: Hipercalcemia: Ca srico > 0.25 m
mol/L (1 mg/dl) sobre el lmite normal o >
2.75 m mol/L (11 mg/dl).
R: Insuficiencia renal: creatinina srica >
173 m mol/L (1.96 mg/dl).
A: Anemia Hb 2 g/dl bajo lmite normal
o Hb < 10 g %.
B: Lesiones seas: lticas u osteopenia
con fracturas de compresin.


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Variantes del Mieloma mltiple
-Mieloma quiescente (o "smoldering'): el CM es > 3
g/dL, la infiltracin de la mdula sea es >10% pero
no existe anemia, ostelisis, insuficiencia renal, ni
otras manifestaciones clnicas de la enfermedad.

El MM asintomtico ( 15%) (smoldering)
-Protena monoclonal >3 g/dl
-Plasmocitosis en la mdula sea >10 %
-Ausencia de anemia, hipercalcemia, lesiones lticas
seas e insuficiencia renal secundaria.

-Plasmocitoma solitario: no hay infiltracin difusa
de la mdula sea ,puede ser seo (la mitad de los
casos afecta a la columna vertebral, y suele
evolucionar a mieloma mltiple) o extramedular
(afecta a tejidos blandos como las vas respiratorias
altas y la mucosa oral).
-Mieloma no secretor: no se observa banda
monoclonal, pero s se detecta la paraprotena
monoclonal en el citoplasma de las clulas tumora-
les.

-Leucemia de clulas plasmticas: hay clulas
plasmticas en sangre perifrica (> 2 x 10VL o >
20% del total de leucocitos), bien de novo o bien de
forma "secundaria" en el curso de un mieloma
mltiple. Su pronstico es muy malo (supervivencia
<6 meses).

-Mieloma osteosclertico: predomina la
osteosclerosis sobre la ostelisis y suele haber
polineuropata perifrica con afectacin motora.

En este sentido, puede formar parte del
denominado sndrome de POEMS {"Polyneu-
ropathy, Organomegaly, Endocrinopathy,
Monoclonal gammopathy and Skin lesions").

Lesiones endocrinas : ginecomastia, atrofia tes-
ticular, diabetes.
Lesiones cutneas :hiperpigmentacin y la
hipertricosis.





5. Estadiaje
Se consideran 3 estados (Duke y Salmn):












5. Tratamiento
Se recomienda la combinacin de agentes
alquilantes (generalmente melfaln) con
corticoides (prednisona o dexametason), o en
pautas como el esquema VBCMP/VBAD, que
incluye adems de los anteriores otros frmacos
como Vincristina, BCNU, Ciclofosfamida y
Adriamicina.

Medidas adicionales
-Hidratacin enrgica (2-3 litros/diarios) para
prevenir la insuficiencia renal.
-Alcalinizar la orina con bicarbonato por va IV.
-Alopurinol (para prevenir la hiperuricemia).
Tratar las complicaciones:
Insuficiencia renal: requiere hidratacin.
diurticos de asa (furosemida), e incluso dilisis.
Hipercalcemia: indicar corticoides, hidratacin y
diurticos junto a la quimioterapia.
Infecciones : cobertura antibitica adecuada.
Anemia : puede estar indicada la eritropoyetina .



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Lesiones seas : indicar bifosfonatos
( pamidronato, clodronato).

Trasplante de progenitores bemopoyticos

-Autloga : se consigue aproximadamente un 80%
de respuestas, y en un 25-50% de los casos se
alcanza una remisin completa (desaparicin del
componente monoclonal).

-Alognico : slo podra considerarse en el pequeo
grupo de pacientes jvenes (que suponen menos
del 15%).

Interferon alfa
Se recomienda como tratamiento de mante-
nimiento para intentar prolongar la respuesta de la
quimioterapia.


Talidomida
Es una de las mejores alternativas para el
tratamiento del mieloma .
Nuevas alternativas
Se espera nuevos frmacos que actuaran
inhibiendo la interaccin clula plasmatica-estroma
y directamente sobre los mecanismos de
transduccin de seales (inhibidores de
proteosomas ) y angiognesis.
ENAM 07 (2): Varn de 60 aos. En la
radiografa de crneo presenta lesiones
osteolticas en sacabocado el diagnstico ms
probable es:
A.- Hemangioma.
B.- Metstasis de carcinoma.
C.- Histiolicosis X.
D.- Leucemia.
E.- Mieloma mltiple.

Rpta: E

ENAM 06-A (91): Varn de 56 aos de edad, que
presenta lumbalgia crnica. En estudios de
laboratorio: plasmocitosis medular deI 20%, Ig
srica: 2,5 g/L. Radiografa: lesiones seas
lticas en columna vertebral. El diagnstico es:
A. Plasmocitosis reactiva
B. Mieloma mltiple
C. Enfermedad sea de Payet
D. Amiloidosis primaria

E. Gammapatia monoclonal de significado incierto

Rpta: B

MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTROM

La clula responsable es el linfoplasmocito, que
es una clula intermedia entre el linfocito B
maduro y la clula plasmtica.

Esta enfermedad tiene caractersticas
intermedias entre la leucemia linftica crnica y
el mieloma mltiple).

A diferencia del mieloma mltiple la infiltracin
de la mdula sea es por linfoplasmocitos y no
por clulas plasmticas.

El componente monoclonal es IgM y no hay
lesiones osteolticas.

Cuadro clnico
Por infiltracin linfoplasmocitaria
-Anemia y trombocitopenia moderadas por
infiltracin de la mdula sea.
-Hepatoesplenomegalia es ms frecuente que en
el mieloma mltiple, porque el linfoplasmocito
tiene ms tendencia a situarse en los rganos
linfoides que la clula plasmtica.
Por hiperviscocidad
Es ms frecuente que en el mieloma mltiple
porque la IgM se polimeriza ms fcilmente.
-Cardiovasculares: insuficiencia cardaca,
isquemia.
-Neurolgicas: cefalea, somnolencia, mareos,
vrtigos, hipoacusia, etc.
-Oculares: visin borrosa (exudados
algodonosos y hemorragias retinianas).
-Ditesis hemorrgica: en mucosas (epistaxis,
gingivorragias), y ms raramente digestivas o
cerebrales.

La hiperviscosidad se corrige con plasmafresis
peridicas y con el tratamiento especfico de la
enfermedad.


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Tratamiento

Los pacientes asintomticos no deben tratarse
hasta que tengan datos de progresin de la
enfermedad.
-Esferoides (preclnisona) ms alquilantes tipo
clorambncil.
Los pacientes resistentes responden a fludarabina y
a 2-CDA.