Carbohydrate Chemistry (1970)

S o m e Re c e n t Ne i g h b o u r i n g - Gr o u p P a r t i c i p a t i o n a n d
R e a r r a n g e me n t Re a c t i o n s of Ca r b o h y d r a t e s
ProL Dr. J. S. Bri macombe
The Chemistry Department, The University, Dundee, Scotland
Contents
I. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
II. Participation by Oxygen Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
III. Participation by Sulphur Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 875
IV. Participation by Nitrogen Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
V. Displacements Occurring with Ring Contraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384
VI. References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
I. I nt r oduc t i on
The appl i cat i on of Wi nst ei n' s concept 1) of nei ghboul i ng-group par t i ci pa-
t i on in di spl acement react i ons has had a si gni fi cant par t in t he devel op-
ment of synt het i c car bohydr at e chemi st ry. Nei ghbouri ng-group react i ons
were par t i cul ar l y useful in effecting cont rol l ed st ereochemi cal changes in
sugars pr i or t o t he i nt r oduct i on of t echni ques whi ch enabl ed convent i on-
al S1~2 di spl acement s of secondary, sugar sul phonat es t o be achi eved.
Al t hough t he use of SI~2 di spl acement react i ons has i ncreased enor mousl y
in car bohydr at e chemi st r y in t he l ast decade, i nt er est in nei ghbouri ng-
gr oup react i ons has by no means di mi ni shed and t he t r end has been t o
expl ore t he usefulness of compl ex nei ghbour i ng groups in synt het i c work.
Vari at i ons in r eact i on conditions, f or exampl e, can be used t o cont rol t he
mode of par t i ci pat i on of compl ex nei ghbouri ng groups, and, hence, t he
pr oduct s f r om a gi ven di spl acement react i on.
Devel opment s wi t h cer t ai n specific nei ghbouri ng groups (for ex-
ampl e, acyl oxy and 0 - ) have been revi ewed ~,a) and a mor e general
account of nei ghbouri ng-group par t i ci pat i on in sugars is avai l abl e 4).
Unnecessar y dupl i cat i on of i nf or mat i on has been avoi ded whenever
possible in t hi s article, whi ch at t empt s t o out l i ne some of t he mor e
i nt erest i ng devel opment s in t hi s ar ea wi t h sel ect ed exampl es. The l ast
sect i on deals wi t h some novel ring cont r act i ons of sugars whi ch have
been descri bed r ecent l y a).
a) Acyloxy-group participation in carbohydrate chemistry is reported in t h e ~ -
paper by H. Paulsen, H. Behre and C.-P. Herold" Acyloxonium-Ion-Umlage-
rungen in der Kohlenhydratchemie.
25 Foztschr. chem. Fo/sch., Bd. 14/4 367
J. s. Br i macombe
II. Participation by Oxygen Functi ons
The driving force provided by alkoxy-group participation is low and
such participation in aliphatic compounds is favoured when a five- or
six-membered oxonium ion intermediate is involved 5,s~.
The first example of a methoxy-group participation in sugars was
reported by L e m i e u x a n d F r a s e r - R e i d 7) who observed 1,3,4,6-tetra-O-
acetyl-2-O-methyl-D-glucopyranose ( 4 ) as one of the products of bro-
mhaolysis of methyl 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-iodo-a-D-mannopyra-
noside (1) in the presence of silver acetate. The cyclic methoxonium
ion ( 2 ) was indicated to be an intermediate in this rearrangement, giving
rise to the product either by direct nucleophilic attack of acetate ion or
| C H2 OAc +
Ac 0 ~ / i ~ Br
" ~ :OMe
| CH2OAc | CHzOAc
AcO
I " U+ l ~lvl~ OAe
I
Me
2 4
\ /
| C H2 OAc
Ae O ~ .
I o~e
3
by way of the glycosyl cation ( 3 ) . A 1--, -4 migration of the methoxyl
group was noted ha attempts 8) to displace the sulphonyloxy group from
the D-ribose dimethyl acetal ( 5 ) with tetrabutylammonium benzoate
in N-methylpyrrolidone. The product was not the expected 4-benzoate
but 1-0-benzoyl-2,3,5-tri-0-benzyl-4-0-methyl-L-lyxose methyl hemi-
acetal ( 8 ) , formed as a consequence of methoxy-group participation.
Opening of the oxonium ion ( 6 ) to give the new ion (7) is assisted by the
mesomeric effect of the second methoxyl group. 4-0-Methyl-L-arabinose
(12, R=H) was a product of the hydrolysis of methyl 4-0-nitrobenzene-
p-sulphonyl-~-D-xylopyranoside (9, R=H) at pH 5, and similar hydro-
lysis of methyl 4-0-nitrobenzene-p-sulphonyl-~-D-glucopyranoside (9,
R---CH2OH) afforded a mixture of 4-0-methyl-D-galactose (12, R=CH~
OH) and methyl ~-L-altrofuranoside 9). The L-altrofuranoside resulted
368
Participation and Rearrangement Reactions of Carbohydrates
MeO\c~IOMe CH-~Me
HCOR HCOR
t I
HCOR HCOR
j M e I
HCOTs ~ CH
I I
CH2OR CH2OR
5 6
R = CHzPh, Ts = p. MeCsH4SO 2-
J
H C O R
I
I I C O R
I
MeO C H
I
CH2OR
7
1
HC(OMe)OBz
I
H C O R
I
H C O R
I
MeO C H
I
C H 2 O R
8
from a bond migration (see p. 384), while formation of the 4-met hoxy
compounds must involve a boat-like transition state (J0). A 1-~5 mi-
gration of the met hoxyl group was encountered 10) on hydrolysis of
met hyl 5-O-bromobenzene-p-sulphonyl-6-deoxy-2,3-O-isopropylidene-~-
L-allofuranoside, with sodium hydroxide in aqueous p-dioxane, and gave
6-deoxy-2,3-0-isopropylidene-S-0-methyI-D-talofuranose.
6 ~+ MeO
R 0 . . - ' " " R ~
OH
9 10 71
H20
Ns = p. NO2CsH4SO 2 MeO
12
2s* 369
J. s. Brlmacombe
One of the products recovered 11) from t he solvolysis of met hyl 6-0-
methanesulphonyl-2,3-di-0-methyl-~-D-galactopyranoside (73) in aque-
ous methanol was met hyl 3,6-anhydro-2-0-methyl-~-I~-galactopyrano-
side (75, R=Me), and its formation is analogous t o t hat of t et rahydro-
pyran on solvolysis of 5-met hoxy-l -pent yl bromobenzene-p-sulphonate6).
The anhydro-sugar (75, R=Me) is formed by O+--Me bond cleavage of the
intermediate oxonium ion (14) brought about by solvent attack. The
other products of t he sotvolysis were met hyl 2,3-di-0-methyl-~-D-galac-
topyranoside ( 16, R=H) and met hyl 2,3,6-tri-0-methyl-~-D-galacto-
pyranoside ( 16, R=Me), which could have arisen either by solvent-
opening of ion (74) or by direct solvolytic displacement of the methane-
sulphonyloxy group. 0nl y met hyl S,6-anhydro-2-0-benzyl-~-D-galacto-
pyranoside ( 15, R=CH2Ph) was obtained 12) when met hyl 2,3-di-0-
benzyl-6-0-methansulphonyl- ~-D-galactopyranoside was solvolysed under
similar conditions, and the exclusive formation of the anhydro-sugar can
be ascribed to the benzyl group providing a bet t er incipient carbonium
ion for nucleophilic at t ack in t he intermediate.
HO
:o oMe
/3
l
-OMe-
OMe
74
J MeOH
OMe
OR
75
H O
C H 2 O R 0
M e O ~ ~ O M e
7 6
Barker et al. x3) have demonst rat ed a vigorous benzyloxy-group
participation tor t he ethanolysis of 4-0-benzyl-l-0-toluene-p-sulphonyl-
pentane-l,4-diol t o give 2-methyltetrahydrofuran, benzyl ethyl ether,
and toluene-p-sulphonic acid. Cyclization to 1,4-anhydropentitol deriv-
370
Pa r t i c i pa t i on a nd Re a r r a nge me nt React i ons of Ca r bohydr a t e s
atives also occurred I s) on ethanolysis of some related 2,3,4-tri-0-benzyl-
1,5-di-0-toluene-p-sulphonylpentitols. The rat e of reaction was greatest
when t he substituents on t he t et rahydrofuran ring in t he product were
trans-related, presumably because of t he diminution of non-bonded
interactions in t he transition state. The solvolysis of benzyl 5-0-bromo-
benzene-p-sulphonyl-2,S-O-isopropylidene-~-D-ribofuranoside (17), in
aqueous methanol, proceeded 14) by both direct and intramolecular dis-
placement reactions. The formation of 5-0-benzyl-2,3-0-isopropylidene-
~-D-ribofuranose (20, R--H) and t he corresponding met hyl glycoside
(20, R--Me) provided clear evidence of benzyloxy-group participation.
It is significant t hat O+-CH~Ph bond cleavage of t he oxonium ion (78),
leading to t he formation of t he anhydro-sugar (21), did not occur but,
instead, a mesomericaUy-assisted opening is brought about by t he ring-
oxygen atom.
B s O C H 2 ~ O C H 2 ph
Q cM ~e~
17
Bs = p. BrC6114SO ~
Ph C I - I 2 0 ~ OR
O. ~0
CMez
PhCH~
v) o-he
Me
P h CH~ Oc ~ 21
H2 0 ~ "~
MeOH
O O
k /
CMe 2
20 19
The conversion of 6-deoxy-2,3-O-isopropylidene-5-O-toluene-p-sul-
phonyl-x-mannofuranose (22) into met hyl 6-deoxy-2,3-0-isopropylidene-
~-D-alloiuranoside (24) with methanolic sodium methoxide was reported
by Levene and Comlbton 1~) in 1936, but more t han t went y years elapsed
before an acceptable explanation was produced for t he configurational
changes at positions 4 and 5. In 1958, Reist et al. 16) proposed t hat t he
reaction proceeded with formation of t he acyclic epoxide (23), which
371
J. S. Bri macombe
/ - O M e
TsO.~ ~ ~ - " - " 0 NaOMe ? ~ , ~ 0 Me
" f l '
o 4 o
22 23 24
was then opened at C--4 with intramolecular participation by t he
aldehyde group. 2,3: 6,7-Di-O-isopropylidene-5-O-toluene-p-sulphonyl-D-
glycero-D-gluco-heptofuranose IT) and 2,3-O-isopropylidene-5-O-methane-
sulphonyl-D-lyxofuranose (25) 18,19) undergo analogous rearrangements
t o give met hyl 2,3: 6,7-di-0-isopropylidene- ~-D-glycero-L-talo-heptofura-
noside and met hyl 2,3-0-isopropylidene-~-L-ribofuranoside (27), respec-
tively. In the l at t er reaction, the intermediate epoxide (26) is also opened
at the pri mary carbon at om to give met hyl 2,3-0-isopropylidene-a-and-
~-D-lyxopyranoside (28), and some formation of t he anhydro-sugar (29)
was not ed 19). The potential of this t ype of reaction in synthesis is
illustrated by the transformation of 2,3-di-0-benzyl-5-0-methanesul-
phonyl-6-0-triphenylmethyl-D-glucofuranose into the corresponding
anomeric met hyl L-altrofuranoside derivatives 2o). In these and related
reactions, participation of t he neighbouring aldehyde group is readily
recognised by t he introduction of a glycosidic subst i t uent into t he prod-
uct.
-]Vie
HO P ' ~ Me
m s O C H . ~ O /
25
Me Me
29 28
(,--OMe
_ 0 I M e
c2o
~
/ ~ 2 6
C-4 opening
/ \
HOCH2
27
372
The sol vol ysi s of 6- deoxy- 2, a- O- i sopr opyl i dene- 4- O- met haaesul pho-
nyl - a- L- t al opyr anose ( 3 0 ) , wi t h met hanol i c sodi um met hoxi de, afforded
21) t hr ee pr oduct s whi ch were i dent i fi ed as 1, 4-anhydro-6-deoxy-2, 3-O-
i sopr opyl i dene- ~- L- mannopyr anose (35, 58%), me t hyl 6-deoxy-2, 3-O-
isopropylidene-c~-L-talofuranoside (33, 26%) , and me t hyl 6-deoxy-2, 3-O-
i sopr opyl i dene- a- L- mannof ur anosi de (34, 12%). Bot h of t he mi nor
HO
Me
30
Ms = MeSO s
-OMe
3 7
~,. t/-OMe
7
7o a
COR
I
e l l . O R
36 R = CHsPh
O
Me
Me
35
oOMe
32
H O " ~ O M e
34
% O M e
ROCH2~, , ~
R O OR
37
Me
OMe
Me Me
33
373
J. S. Bdmacombe
products possess a glycosidic methoxyl group t hat must have been intro-
duced by way of the acyclic form ( 3 f ) . Participation by the aldehyde
group in the opening of an intermediate epoxide ( 32) readily rationalizes
the formation of t he L-talofuranoside ( 33) , while its participation in the
solvolysis of t he methanesulphonyloxy group would account for t he
formation of the n-mannofuranoside ( 34) . A similar mechanism explains
22} the ready solvolysis of 2, 3, 5-t ri -O-benzyl -4-O-t ol uene-p-sul phonyl -
aldehydo-D-ribose ( 36) , with methanolic sodium methoxide, t o give a
mixture of the met hyl 2,3,5-tri-0-benzyl-L-lyxofuranosides ( 37) . I t is
pertinent to not e the predominance of t he intramolecular displacement
leading to anhydro-sugar ( 35) , even though strong non-bonded inter-
actions are engendered in the transition st at e between the endo-substi-
t uent s [cf. the reaction of sulphonate (22)].
The 5' -sulphonium salts of nucleotides [expressed as the general
formula (38)] liberate 23,24} the pyrimidine or purine base and t he 5-
sulphonium salts of bot h D-ribose (40, R' =H) and L-lyxose (41, R' =H)
on t reat ment with dilute aqueous alkali, and the corresponding met hyl
glycosides (40 and 41, R' - Me) are formed when the reaction is conducted
in methanolic sodium methoxide. Racemisation at C--4 in the products
was explained ~.4} by ring-closure of t he intermediate (39) with neigh-
bouring aldehyde-group participation as shown. Methyl 5-deoxy-S-di-
methylsulphonium-~-D-ribofuranoside iodide ( 3 8 , R=OMe, X=I ) also
gave 24) a pr oduct extensively racemised at C- 4 on t reat ment with
methanolic sodium methoxide, t hereby demonstrating the correctness
of t he general mechanism proposed.
~
R'
H- - H- ~R' H-~OR' ('OR'
Me2S.-
>
X-
H O O H H O O H
38 39
Me2SI--~ C ~ '
HO OH
41
+ RH
X -
+
Me2SCH20
~
O R '
H O O H
4 0
374
III. Participation by Sulphur Functions
Both RS- and S e provide a strong driving force for neighbouring-group
participation, and episulphides are readily formed when the mercaptide
ion is generated next to a carbon atom bearing a suitable leaving group.
Treatment of 3-O-acetyl-6-S-acetyl-6-thio-l,2-O-isopropylideue-5-O-to-
luene-p-sulphonyl-~-D-glucofuranose (d2, R=Ts) with base, for example,
afforded 25) the episulphide (43), and the thioalkoxide ion is a powerful
enough nucleophile to displace a poor leaving group such as acetate
(42, R=Ac) at C--5. The efficacy of a participating thioalkoxide ion is
also shown by the formation of the anhydride (45), which possesses a
oxathiabicyclo[2.2.2]octane ring-system constrained in a boat-like con-
formation, on reaction of methyl 4-O-benzoyl-2-S-benzoyl-6-bromo-6-
deoxy-2-thio-~-D-altropyranoside (44) with methanolic sodium metho-
xide 2s).
H 2 ?SAc
R O C H
42
t
CH2Br
B z O ~
HO OMe
Na OMe
Me OH
O
43
It0 OMe
"45
There are numerous examples of participation by a neighbouring
alkylthio group in sugars. The azide-exchange reaction of methyl 2-S-ben-
zyl-4,6-O-benzylidene-2-thio-3-O-toluene-p-sulphonyl-~-D-altropyranosi-
de (46), for example, gave a product (48) of retained configuration by
trans-diaxial opening of the intermediate S-benzyl-episulphonium ion
(47) 2~). 5-0-Toluene-#-sulphonyl-l.-arabinose diethyl dithioacetal (49)
was converted ~8) into a mixture of the ethyl 1,5-dideoxy-5-ethylthio-
1-thio-L-arabinofuranosides (52), by an intramolecular displacement,
on heating in aqueous solution in the presence of an acid acceptor.
Opening of the sulphonium ion (50) is assisted by the mesomeric effect
of the second ethylthio group and gives the acyclic ion (51), which
375
J. S. Brimacombe
TsO OMe
46
CH2Ph
\ O ~ OMe
47
P h ~ " ~ O " ~ O,
N~ OMe
48
cyclises wi t h t he C--4 hydr oxyl group t o f or m t he product s. Benzyl
5-benzyl t hi o-l , 5-di deoxy-1-t hi o-~-L-arabi nofuranosi de was i sol at ed when
t he correspondi ng di benzyl di t hi oacet al (53) was t r eat ed 29) similarly,
and is cl earl y der i ved by an analogous process. However , t he r eact i on of
di benzyl di t hi oacet al (53) wi t h sodi um iodide in acet one yi el ded 99) t he
anomeri c 1, 5-di t hi opyranosi des (56) by S+- CH2 Ph bond cl eavage of
t he i nt er medi at e ion (55). Thi s ion can ori gi nat e f r om an i nt r amol ecul ar
di spl acement react i on on ei t her t he 6-sul phonat e (53) or t he 6-iodide
(54), f or med by a S~r di spl acement of t he sul phonyl oxy gr oup wi t h
iodide ion.
HC(SEt) 2 CH-~Et + CH=SEt
HCOH H OH HCOH
I I
Hoc , 9 Ho c H
HOCH | HOCH HOCH
I [ I !
CH2OTs CH 2 CH2SEt
Etss=c
HO
49 50 51 52
The f or mat i on of 2,3,4-tri-O-acetyl-5-S-ethyl-5-thio-L-arabinose di-
et hyl di t hi oacet al (61) when =-L-arabi nopyranose t et r aacet at e (57) was
t r eat ed 30) wi t h et hanet hi ol in t he presence of ei t her zinc chloride or
bor on t ri chl ori de was rat i onal i sed 31) by t he sequence of react i ons shown;
subsequent wor k (see below) suggests t hat an or t hoest er ma y be i nt er -
376
HC(SCH2Ph)= HT(SCH2Ph }2
H C O H H C O H
I N~I I
H O C H ~ H O C H
I
H O C H
I
CH2OTs
I
HOCH
I
CH21
54 , /
I
O H
CItSCH~Ph
I '
IICOH
i
H O C H
PhCH2 I
H O C H
i
C H 2
55
56
mediate between (58) and (59). The dlethyl dithioacetal triacetate (58)
gave t he same product on similar t reat ment , and additional support for
the proposed mechanism was provided by the isolation 81) of 5-S-methyl-
5-thio-L-arabinose ethyl met hyl dithioacetal (62) after deacetylation of
t he product from t he reaction of 2,3,4-tri-O-acetyl-L-arabinose dimethyl
dithioacetal with t he ethanethiol-zinc chloride reagent.
A c O ~ O OAc
~ A c ~ " EtsEt
ZnCI2
I
OAc
H~(SEt),
H C O A c
A c O C H
I
A c O C H
!
C H ~ O H
57 58
HC (SMe)SEt HC(SEt
I
I
HCOH HCOAc
I I
HOCH AcOCH
I I
HOCH AcOCH
t I
C~SMe C~SEt
. E t S H
CHSE%
[ '
H C O A e
I
+ A e O C H
EtS I
A c O C H
I
CH2
59
1 +
HC=SEt
I
H C O A c
!
A c O C H
I
AcOCH
I
CH2SEt
62 61 60
The reaction of ~-D-ribopyranose t et raacet at e (63) with methanethiol
and zinc chloride gave 82), after deacetylation, met hyl 1-thio-~-D-ribo-
pyranoside (64), met hyl 1,5-dithio-~-D-ribopyranoside (72, R=H) , 4-S-
methyl-4-thio-e-lyxose di met hyl dithioacetal (77, R=H) , and a small
377
j . S. Bri macombe
p r o p o r t i o n of 5 - S- me t h y l - 5 - t h i o - D- r i b o s e d i me t h y l d i t h i o a c e t a l (74,
R = H) . Th e s a me d i s t r i b u t i o n of p r o d u c t s r e s u l t e d s2) f r om p r o l o n g e d
t r e a t me n t of ~- D- r i bof ur anos e t e t r a a c e t a t e ( 6 7 ) wi t h me t h a n e t h i o l a n d
zi nc chl or i de, whi l e br i e f t r e a t me n t a f f or de d t h e d i me t h y l d i t h i o a c e t a l
i ~ ' ~ O ~ A c * . ~/~"--- O)S M e R O H 2 C ~ , ~ M e
A~O " I - - " N " R O
AcO OAc RO OR RO OR
63 / 64 68
HC(SMe)2 HC(SMe )2 HC(SMe )2
]
I
i
HCOAc HCOAc HCOAc
I c I t
HCOAc )" H OAc ~ HCOAc
I ! I
HCOAc HC- O. OH ttCOH
I H 2 C l - o ~ M e I
CH2OAc CH~OH
65 69 66
i
HC(SMe)2
i
H C O A c
I
H C O A r
i
HC- O. +
H I _ o ~ M e
F ' - T H 9 SMe
[ HCOAc
Ctt2
/ / , ,
~
RO OR
72
70
+
HC=SMe HT(SMe). H?(SMe)~
I
HCOAc HCOR HCOR
I I I
HCOAc ~ HCOR HCOR
I I ]
HCOAc HCOR MeSCH
I I I
CH~ SMe CH2 SMe CH2OR
AcO OAc
67
r - - - CH 9 SMe

MeS I
~ '~ - C E
I
CH2OAc
+
HC=SMe
I
HCOAc
I
HCOAc
i
MeSCI-I
I
CH2OAc
73 74 77 76
378
(69) as the major product. The reaction scheme which best accommo-
dated these observations invoked the ortho-acid (66) as the common
intermediate, which gave rise to the products by way of the acetoxonium
ion (70) and the cyclic sulphonium ions (77) and (75). It is interesting
to note the different fates of the sulphonium ions. While the ion (75) is
converted into product (77, R=Ac) by a mesomericaUy-assisted opening,
the ion (71) preferentially undergoes demethylation to afford the 1,5-
dithiopyranoside derivative (72, R=Ac). 1,4-Dithiofuranosides (78) were
not detected among the products, but the reason for these differences is
not clear.
Migration of the methylthio group to C--6 occurred 33) both on
hydrolysis and methanolysis of methyl 1-thio-6-O-toluene-p-sulphonyl-
[3-I~-glucopyranoside (79, R=H) to yield 6-S-methyl-6-thio-D-glucopyra-
nose (87, R=H) and methyl 6-S-methyl-6-thio-~-D-glucopyranoside (87,
R=Me, a-form), respectively. In these solvolyses, the sulphonate must
react in the unfavourable 1C(D) conformation to form the sulphonium
ion (80). The acetylated sulphonate (79, R=Ac) underwent aeetolysis
at 100 ~ to give principally the ~-tetraacetate (83), which was considered
to arise from solvent attack on the acetoxonium ion (82) formed as a
consequence of opening of the sulphonium ion by the C-2 acetoxy group.
Acetolysis of methyl 2,3,4-tri-O-acetyl-l-thio-6-O-toluene-p-sulphonyl-~-
D-galactopyranoside also proceeded s3) with migration of the methylthio
group and gave mainly 6-S-methyl-6-thio-~-D-galactopyranose tetra-
acetate.
+
R O 1 "-- OR
RO OR
79 80 81
AcOH
co- \
) Ac O~ OAc
Me
82 83
3 7 9
J . S. B r i m a c o m b e
IV. Participation by Nitrogen Functions
The solvolysis of a vicinal, trans-acylamido sulphonate to give a cis-
acylamido alcohol has been used 4) extensively in the synthesis of biologi-
cally important amino-sugars. This reaction proceeds 1,4~ under essentially
neutral conditions with attack of water on a five-membered oxazolinium
ion. Typically, methyl 3-acetamido-3,6-dideoxy-2,4-di-O-methanesul-
phonyl-.-L-giucopyranoside (84) was converted 34} into the L-galacto-
pyranoside (85) on refluxing briefly in aqueous 2-methoxyethanol con-
taining sodium acetate, whereas a prolonged reaction afforded the L-
talopyranoside (86). I n the absence of water and in the presence of a
basic reagent, the oxazolinium ion can often be isolated either as a salt
or as the free base.
~XX~ ' " H HO " ~ ' = = ~
~X X ~
H Ac HN OH
t " " ( 2
Me I
Me
84 85 86
P h M e
N H B z
87
Several examples have appeared recently of acylamido-group parti-
cipation in the solvolysis of a sulphonyloxy group which does not reside
on a vicinal carbon atom. zu Reckendorf ~) reported that the solvolysis
of methyl 2,6-dibenzanfido-2,6-dideoxy-4-0-methanesulphonyl-3-0-me-
thyl-~-D-glucopyranoside, with ethanolic sodium ethoxide, resulted in an
inversion of configuration at C-4 with formation of the six-membered
dihydro-oxazine derivative (87). On refluxing in N, N- dimethylforma-
mide in the presence of sodium benzoate, 5-acetamido-5-deoxy-l,2-0-
isopropylidene-3-0-methanesulphonyl-~-D-arabinofuranose was convert-
ed a6) into 5-acetamido-5-deoxy-l,2-0-isopropylidene-~-I)-lyxofuranose
by a reaction proceeding through a six-membered dihydro-oxazinium
ion: the intermediate formed from the corresponding 5-benzamido
derivative preferentially underwent proton expulsion to give the free
base. Intramolecular participation by the 3-acetamido group accounted
380
Participation and Rearrangement Reactions oi Carbohydrates
for the predominant formation of the primary alcohol, rather than the
5-azido derivative, in the reaction of 3-acetamido-3-deoxy-l,2-0-isopro-
pylidene-5-0-toluene-p-sulphonyl-a-D-xylofuranose with sodium azide
in N,N-dimethylformamide 87). A related case is the formation of methyl
5-acetamido-5-deoxy-2-0-toluene-p-sulphonyl- }-D-xylofuranoside when
methyl 5-acetamido-5-deoxy-2,3-dJ-O-toluene-p-sulphonyl-~-D-ribofura-
noside is treated with azide, benzoate, or fluoride ions in N, N-dimethyl-
formamide 8s). Loss of both the sulphonic ester groups was noted s9)
when 3-acetamido-3-deoxy- 1,2-0-isopropylidene-5,6-di-0-methanesul-
phonyl-a-D-glucofuranose (88) was refluxed in aqueous 2-methoxy-
ethanol, and the product was tentatively identified as 3,6-(acetylepi-
mino)-3,6-dideoxy-l,2-0-isopropylidene-~-L-idofuranose (91). It appears
that the 3-acetamido group participates first in the solvolysis of the C-5
sulphonyloxy group, causing inversion of configuration at this centre,
and subsequently in the solvolysis of the resulting monosulphonate (90)
by N- - 5 participation.
The acylamido group is an ambident nucleophile and considerable
interest has centred recently on the formation of epimines by reactions
related to that undergone 4o) by DL-trans-2-benzamidocyclohexyl toluene-
p-sulphonate with base. Prerequisites for this reaction are the formation
of the strongly nucleophilic anion of the acylamido group and a trans-
coplanar arrangement of the participating groups. Carbohydrate epimi-
nes are formed from trans-acylamidosulphonyloxy systems, often with
concomitant oxazoline formation, by the action of either strong base 41,
42,44) or lithium aluminium hydride 41,43-46) but far less forcing con-
ditions are required 47) to form epimines from the more acidic N-sul-
phonamido derivatives. Another method involves reduction of a sugar
containing an azide group situated trans to a vicinal sulphonyloxy
group with either hydrazine-Raney nickel 4~) or lithium aluminium
hydride 44~.
Certain interesting features of these reactions have been noted by
Hough et al. 41.44) with relatively inflexible bicyclic ring-systems. Thus,
on solvolysis in strongly basic media, methyl 2-benzamido-4,6-O-benzyli-
dene-2-deoxy-3-O-methanesulphonyl-cr (92) gave 44)
predominantly the D-allo-epimine (94), together with a small proportion
of desulphonylated material, whereas the ~-D-anomer (95) yielded 4s)
exclusively the oxazoline (96). The preferences exhibited by compounds
(92) and (95) for amide-nitrogen and amide-oxygen participation,
respectively, were explained 44) on conformational grounds. In order to
achieve the necessary trans-diaxial relationship of the groups for nitro-
gen-participation, the compounds must assume a boat-like conformation.
The boat conformation (93) of the a-D-glycoside is more favourable than
that (97) of the B-D-glycoside in which the 1,3-diaxial interaction between
381
j . s. Bri macombe
MsOCH. 9 \ Me
~ s O ~ . C H : . . / C
..% A o\,
~ , , ~ , ~ " ~,+'NH
Me Me
88 89
MsOH2C\ O H
3. H - N ~ e o
r-%4~o
Me
90
HNBz Me
92 93 91
Bz
94
the methoxyl and methanesulphonyloxy groups is apparently sufficient
to constrain it to a conformation having both participating groups
equatorial. Thus, epimine formation is precluded for the [~-D-glycoside
(95), although it is able to form the oxazoline (96) by a process less
demanding in its steric requirements. Whereas methyl 2-benzamido-4,6-
0-benzylidene-2-deoxy-3-0-methanesulphonyl- a-D-altropyranoside (98)
(reacting groups diaxial) afforded a mixture of the D-manno-epimine and
the oxazoline in the ratio of approximately 2:1, respectively, on treat-
ment with hot ethanolic sodium ethoxide, the isomeric D-altroside (99)
gave exclusively the D-allo-epimine (94) 41). The absence of any oxazoline
in the latter reaction was ascribed 41) to unfavourable non-bonded inter-
actions between the substituents at positions 1 and S in the C 7 (D) con-
formation, which prevented the amideoxygen atom from attaining a
suitable position for participation.
3-Azido-l,2-0-cyclohexylidene-3-deoxy-S,6-di-0-methanesuiphonyl-
~-D-glucofuranose was converted 4~) into 1,2-0-cyclohexylidene-S,6-di-
382
deoxy-S,6-epimino-5-0-methanesulphonyl-=-D-glucofuranose (102), on
treatment with sodium iodide and zinc dust in boiling N,N-dimethyl-
formamide, by a process that did not appear to involve exchange of the
ester group at C--6 with iodide ion. It was suggested 49) that the epimine
resulted from intramolecu/ar displacement of the primary methanesul-
phonyloxy group either by a metallo-azido complex ('100) or by an
amino group after reduction of the azide.
o ~ O M e
,95 @6 P h
h g . o . P h
o Mo \ L-~-.\~
H N B z M s O O M e
97 98
N H O M e
/
P h - C
II
0
99
100
MsO
' ~ _ .
101
Msq
102
2,6 Forts&r. chcm. Forsch., Bd. 14/4 383
J. s. Brimacombe
V. Di s p l a c e me n t s Oc c u r r i n g wi t h Ri n g Cont r act i on
Rearrangement of the carbon skeleton occurs on solvolysis of certain
nitrobenzenesulphonates, and there is an obvious similarity between
these reactions and diazotisation of t he corresponding amino-sugar. Thus,
hydrolysis of met hyl 3-0-nitrobenzene-p-sulphonyl-~-D-mannopyrano-
side (103) in buffered solution proceeded 50) with migration of the
C-4-C-5 bond to give methyl 3-deoxy-3-formyl-a-D-lyxofuranoside (105)
(isolated as the hemiacetal), which is also t he product of deamination
of met hyl 3-amino-3-deoxy-a-D-mannopyranoside with nitrous acid.
Ring contractions of the Wagner-Meerwein t ype are also evident 50)
in t he hydrolysis of met hyl a-D-glucopyranoside 2- and 3-0-nitrobenzene-
p-sulphonates to yield 2,5-anhydro-D-mannose and met hyl 3-deoxy-3-
formyl-~-D-xylofuranoside, respectively, and in t he deaminations of the
corresponding met hyl glucosaminides 50-52). The steric requirements for
ring contraction are t hat t he leaving group and migrating group should
have an anti-periplanar arrangement. In t he example given, t he presence
of a neighbouring hydroxyl group presumably enables the electronic
shift ( 703) ~( 104) t o assist ring contraction.
The products of hydrolysis ss) of met hyl 4-0-nitrobenzene-p-sul-
phonyl-cc-D-ghicopyranoside (106) were met hyl a-D-glucopyranoside
(108, ~-- 50%), D-glucose (~-, 8%), met hyl ~-L-altrofuranoside (113, , ~ 8%)
and met hyl a-D-galactopyranoside (109, -,~ 8%). The pyranosides (108)
and (109) can be accounted for by collapse of the solvated carbonium
ion (107) t o give predominantly t he equatorial product. Rearrangement
of carbonium ion (107) may lead to the ions (110) and (111), expressed
in the resonance structure (112). The L-altrofuranoside (113) could then
arise either by hydration of carbonium ion (110) or from at t ack on the
ion (111) at C-3, with inversion of configuration. I t is interesting t hat
met hyl a-i.-altrofuranoside was one of the products of hydrolysis of
met hyl 4-0-nitrobenzene-p-sulphonyl-~-D-glucopyranoside 9), but in
neither series was t he C-5 epimer detected. The reaction conditions
essentially preclude t he formation of D-glucose by hydrolysis of the
met hyl glycoside (108), and it appears to be formed by intramolecular
opening of the epoxide (114), resulting from hydrolysis of the ion (111).
Displacement reactions on met hyl 6-deoxy-2,3-O-isopropylidene-a-D-
(L)-mannopyranoside 4-sulphonates with ionic nucleophiles such as
acetate 10), benzoate 5 4 ) , azide 10,55), and thiobenzoate 5s) t ake place
with ring contraction and give, inter alia, derivatives of met hyl 6-deoxy-
2,3-0-isopropylidene-a-D-(L)-talofuranoside. A complete analysis of the
products has not been achieved in most cases, but t he reaction of met hyl
6-deoxy-2,3-0-isopropylidene-4-0-methanesulphonyl- ~-D- mannopyrano-
side (115) with acetate ion afforded a reasonable yield of the .-D-talo-
384
I CH2OH
~oo~
OMe
103
| C H 2 O H
~ s o ~ ~
9 OMe
706
H O C H 2
HO=~C~, ~
OMe
104
+ CH~OH
H
OMe
707
HOCH 2
OH
I OMe
105
I CH20H
H,O H O ' ~ . ~ I O \
~o~..~
OMe
I08
,t-
HO
H2OH 0
OMe
1 0 9
0 +
~" ~OH
77~
I
~HO\
~co~)
- C-CH2OH
I
H
114
oc.
~~. po .
9 110
...O~. ]
H O C H ~ ~ o 4 0 " " : """ H
- - t o - ]
712
~ e O ~ ~
HO~" ' ~OH
CH2OH
113
2 ~ ' 3 8 5
J. S. Brimacombe
furanoside (117) and ~-L-allofuranoside (118) in a ration of 7:1, respect-
ively, after deacetylation 10). The mechanism shown reasonably accounts
for the presence of these isomers. The inability of mannopyranoside
4-sulphonates to undergo direct displacement with ionic nucleophiles
has been ascribed 57) to steric inhibition caused by the ~-trans-axial
substituent at C-2, although steric and electronic effects, resulting from
the nucleophile's approach from an endo-direction with respect to the
~o\ ~' ~o \
Me ~ - - ~ ~ H
OMe
115
0 Me
, , ~o / _ t /
Me. ~~O
116
1
0"- -0 Me
_Me
9 118
Me
777
I t h /3_ "e
Me ~o~' ~O" F/ - 9 Me MeOH Me
" ~OMe
119 120 121
bicyclic ring-system, may contribute. Skeletal rearrangement did not
occur when the L-enantiomer of (115) was reacted with hydrazine and,
after hydrogenation, methyl 4-amino4-deoxy-2,3-O-isopropylidene-~-
z-talopyranoside was isolated in low yield 58). The reactivity in this case
may be due 59) to hydrogen-bonding between the nucleophile and sub-
strate.
386
Pa r t i c i p a t i o n a n d Re a r r a n g e me n t Re a c t i ons of Ca r bohydr a t e s
The suggestion o0) t hat methanolysis of 1,6-anhydro-3,4-O-isopro-
pylidene-2-0-methanesulphonyl-~-D-galactopyranose (719) afforded 1,6-
anhydro-3,4-0-isopropylidene-2-0-methyl-~-D-talopyranose as the prod-
uct is untenable, since the anhydro-sugar would experience considerable
steric hindrance in a Szr displacement reaction. A re-examination s l )
of this reaction has shown t hat the true products are the methyl 2,6-
anhydro-3,4-0-isopropylidene-D-talopyranosides (121), with the ~-
anomer predominating. These glycosides result from migration of the
C-1-O bond, which has a trans-diaxial relationship with the sulphonyl-
oxy group, and attack of solvent on the resulting carboxonium ion (120).
An analogous bond migration was evident 62) on deamination of
3,4-di-0-acetyl-2-amino-1,6-anhydro-2-deoxy-~-D-glucopyranose with so-
dium nitrite in aqueous acetic acid, since 1,3,4-tri-0-acetyl-2,6-anhydro-
~-D-mannopyranose was isolated following acetylation of the products.
V I . R e f e r e n c e s
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2. Anomer i sat i on of Fur anosi des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
3. Fur anosi de t o Pyr anosi de I somer i sat i on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398
4. Anomer i sat i on of Pyr anosi des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
5. Some Appl i cat i ons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
C. Gl ycosyl at i ons wi t h Gl ycosyl Hal i des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
1. General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
2. Appr oaches t o Synt heses of ~- Gl ucopyr anosi des and Rel at ed Compounds 406
3. Synt heses of Gl ycosyl Hal i des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410
D. Gl ycosyl at i ons I nvol vi ng Anomer i e Di spl acement s of Gr oups ocher t han
Hal i des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410
1. 1, 2-Ort hoest ers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410
2. 1, 2-Oxazolines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414
3. Gl ycosyl Es t er s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
4. 1, 2-Anhydri des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
E. Anomer i sat i ons and Tr ansgl ycosi dat i ons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418
1. Anomer i sat i ons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418
2. Tr ansgl ycosi dat i ons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
F. Synt heses f r om Uns at ur at ed Compounds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
1. Addi t i on React i ons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
2. Rear r angement React i ons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423
G. Di rect Subs t i t ut i on of Anomer i c Hydr oxyl Gr oups . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424
H. The Synt hesi s of Specific Classes of Gl ycosi des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425
1. Fur anosi des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425
2. ~- Gl ucopyr anosi des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423
3. Ar yl Gl ycosi des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
4. Pol ysacchar i des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
I. References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
389
It. J. Ferrier
A. Introduction
The synthesis of glycosides has always presented to carbohydrate chem-
ists the greatest single challenge, and one which has grown with the
general developments in the subject. Requirements for compounds of
increasing complexity necessitate the availability of synthetic methods
of increasing sophistication, and the search continues for procedures
which allow the efficient condensation of glycosylating agents with
equimolar proportions of aglycones, and which result in the formation
of products with high specificity ill ring size and in anomeric configur-
ation.
Since the traditional synthetic methods have been discribed in many
texts l~ a minimum of background will be given in this Chapter; rather,
newer work and less well-known results which have led to deeper under-
standing of these reactions or to other approaches to the subject will be
dealt with; in particular the complex mechanism of the alcoholysis of
sugars is pursued in detail. Only the synthesis of oxygen-linked com-
pounds, and only reactions involving the anomeric centre will be consider-
ed. The preparation of specific glycosides by modification (other than
anomerisation) of available glycosides will be ignored. Of special interest
are the recently developed method for obtaining 1,2-trans-giycosides
from orthoesters (p. 410), and an ~-glucoside synthesis from a 2-deoxy-2-
nitroso giycosyl chloride derivative (p. 421).
In section H notes are appended on the preparation of specific classes
of glycosides -- furanosides, a-glucosides, aryl glycosides and poly-
saccharides.
B. Alcoholysis of Free Sugars
The treatment of free sugars with alcohols in the presence of acid catalysts
is the procedure most commonly used to prepare simple alkyl glycosides
of the type frequently used in synthetic work. Although this is one of
the oldest and most widely used reactions of carbohydrates it has not,
until recently, been investigated in any detail on account of the variety
of competing processes involved and the complexities of the products.
Alternatively, the reverse reaction, the acid catalysed hydrolysis of
glycosides, which is appreciably easier to study because of the single
products obtained, has been the subject of many detailed studies and
is now well documented and understood.
It had been known since Emi l Fischer's time that the glycosidation
reaction was complex and t hat different products were obtainable under
390
Newer Observations on t he Synthesis of O-Glycosides
different conditions. In 1932 Levene and his colleagues 2) developed a
semi-quantitative picture of the reaction using ingenious experiments in
which polarimetry and rates of hydrolysis of products were used to
analyse the reaction products. From their well-known studies it was
established (see Fig. 1 for D-xylose) that sugars in general react firstly
to give furanosides which then give way to the more stable pyranosides.
With these methods no information was obtainable on the significance
of the individual anomers or on the possible presence of the dimethyl
acetals which Fischer had considered to be probably intermediates.
However, these observations, carried out on nine aldoses, provided the
most important information necessary for the practical syntheses of
glycosides and many compounds, notably furanosides, have subsequently
been prepared by utflisation of the early results.
._x
E
e-
o
, . =
u
o
"S
100"
60.
4011 | Pyr anosi des
,4 8 12 24 48
Time (h)
ZFig. 1. Components in t he reaction bet ween D- xyl os e a n d me t h a n o l i e hydrogen
chloride (0.5%) at 25 o (Product hydrolysis studies)
Further advances in the understanding of the reaction had to await
the availability of analytical methods which distinguish between all the
products, and in 1954 Mowery and Ferrante 3) first used chromatographic
techniques to examine the course of the methanolysis of D-galactose, and
although they refined the earlier results, the column separatory methods
they used were too inaccurate and inconvenient for precise work. Sub-
sequently, the major development came when Bishop and his colleagues
utilised gas-liquid chromatographic methods which proved highly suited
391
R. J. Fer r i er
t o t he accurat e quant i t at i ve analysis of mi xed product s of met hanol ysi s
of sugars. Ini t i al l y, t he met hanol ysi s of D-xylose was i nvest i gat ed by
exami nat i on of t he t r i met hyl ethers of t he glycosides (corrections being
applied for compounds derived from l mreact ed sugar) and t he results
i l l ust rat ed in Fig. 2 were obt ai ned 4).
L ~ 1 0 0 [
' ~ ,
~u 2 0 - I ~ " ~ _ m[:)-PLJr'onoside
L ~ J ~'~ `a-~176
D - x . ~ l o , %
16o 2bo 350 460
Time (h)
Fig. 2. Component s in t he r eact i on bet weea D-xylose (2~/o) and met hanol i c hydrogerL
chl ori de (0.5%) at 25 o (Gas-liquid chr omat ogr aphi c studies). Fr om Can. J. Chem.
40, 224 (1962) (by permission)
Wi t h t he det ai l ed i nformat i on available from t hi s experi ment , and
from analogous experi ment s wi t h t he various react i on component s, i t
was shown t hat t he met hanol ysi s of xylose comprised four i ndi vi dual
reactions: (I) t he format i on of furanosides from t he free sugar; (II) t he
anomeri sat i on of t he furanosides; (III) tile ring expansion of t he furano-
sides, and (IV) t he anomeri sat i on of t he resulting pyranosides. I n
ext ent i ons of t he work i t was found t hat t he same distinguishable
processes occurred wi t h t he ot her pentoses 5) and wi t h D-glucose, D-
mannose and D-galactose 6); in each case t he rat es of all t he i ndi vi dual
reactions were det ermi ned either di rect l y or by use of equilibrium infor-
mat i on which also provi ded i mpor t ant dat a on t he r el at i ve stabilities
of a wide range of isomers. More significantly, from t he vi ewpoi nt of t he
present discussion, insight was gai ned i nt o t he mechani sms operat i ng at
each of t he four steps.
392
1. Formation of Furanosides a)
On the grounds that furanosides anomerise and hydrolyse very much
more readily than do the corresponding pyranosides, Bi shop and Cooper 4)
assumed t hat the first step in the glycosidation process is the methanol-
ysis of the furanose form of the free sugar, and they visualised, without
evidence, a unimolecular process proceeding by way of a stabilised cyclic
ion (1). In support of this they observed 5) t hat for xylose, lyxose and
ribose the furanoside formation rates (3,1,12 respectively) correlated with
the furanoside contents at equilibrium (see Table 3) and hence, presum-
HOH2 ~ O
I
OH
( I )
ably, with the proportions of furanose free sugars available. This, how-
ever, leads to the prediction ~) that arabinose should methanolyse fastest
of the pentoses, and the experimentally determined order is ribose >
xylose > arabinose > lyxose 2), which was independently noted to be
the order in which 1,4-anhydropentitols are formed from pentitols 7).
Heard and Barker ~) therefore considered the possibility that related
processes, i.e., the ring closure of acyclic species might be involved in the
rate-determining step of both reactions and t hat the furanosides were
derived -- as Fischer had proposed -- from the dimethyl acetals. They
therefore sought the acetals in the methanolysis products of D-arabinose
and I)-galactose and with isotopic dilution techniques showed them to be
present, but in insufficient quantity (maximum ca. 1%) to account for
their being intermediates in the formation of the furanosides, and the
authors were, in consequence, led to the belief that the acyclic hemiacetals
may be the initial reaction products.
At the same time, in this laboratory, we detected the dimethyl acetals
of D-xylose and D-glucose by chromatographic resolutions of the products
of methanolsis of 14C labelled free sugars, and we have, likewise, con-
cluded t hat they are not primary products but are formed either con-
currently with the furanosides or, more probably, from them s). Fig. 3
illustrates the variations of the main components of the reaction of
D-xylose as determined by radiochemical counting of the chromate-
graphically resolved components (the pyranosides were unresolved under
the conditions used), and in Fig. 4 the concentration of the acetal is
a) This and t he subsequent st eps have been aut hor i t at i vel y discussed by Capon 6a).
393
R. J. Ferri er
s hown, Wi t h v e r y d i l u t e a c i d i t wa s pos s i bl e t o e x a mi n e t h e e a r l y s t a ge s
of t h e r e a c t i o n i n de t a i l , a n d f r om t h i s e x p e r i me n t c a me t h e f i ndi ng
t h a t t h e a e e t a l i s f o r me d a f t e r t h e a - f u r a n o s i d e ( Fi g. 5) a n d a p p a r e n t l y
f r om i t .
'~176
a 8 0 - 1
.=_o ~ o l l
~ 2 _ ' " ~-o-~o~o~o~
~ , = o i . - . . _ - -
o ~ _ x y m~ e
6 ~ 2'4
T;me (h)
}:ig. ~. Components in t he reaction betwa~r~ ~-~y)~sa (~a/a) a r ~ melhanoIic hydroge~
chtovide (0.5~/~) at g5 ~ t "Radi ochemi czt Studie~"}. Fr~va Car ~t ~yd. R~s. 6:, 75
(L968) (by permission)
3 . o .
.~_
E
~ V
o_
~ 2.0,
z.
~ 1. 0 cI
f..
t,
" r i m e (hi
Fig. 4. Th~ c~ncent r~t ~n ~f ~-~,,,r~a di~aethyI xaetst! in t he r ea~i ~n between
r}-xy{ase ( ~ a{~4 me t ~a ~l i c hydrogen chl<~r~da (0 Sa~ za ~5 ~. Fcqcc~ Carb~hyd.
Res. 6. 75 (tg68) (by p~rmission)
3 9 4
Newer Obser vat i ons on t he Synt hesi s of O-Gl ycosi des
~
0 , .
. 8
t..
&
o
t . .
, t
o
, , o o
~o
o
EL
6 0 3.0"
4 0 2. 0'
2 0 1.0"
Acet ol
Pyr anosi des - - G- -
~ lh lg 2b ~ 4
Time (h)
Fi g. 5. The first pr oduct s of t he r eact i on bet ween D-xylose (1~ and met hanol i c
hydr ogen chl ori de (0.01~ at 35 o. Fr om Carbohyd. Res. 6, 75 (1968) (by permission)
As in Heard and Barker's work ~) no evidence rel at i ng t o t he signifi-
cance of t he hemi acet al was obtained, but t he at t r act i ons of a mechan-
ism i nvol vi ng such an i nt ermedi at e are appreciable:
(I) hemi acet al s can be formed from all modifications of free sugars
(Scheme 1) by synchronous or t wo-st ep processes [(A) or (B)], so i t is not
necessary t o i nvoke t he presence of furanoses [which presumabl y, if
formed, woul d arise from pyranoses by a mut ar ot at i on step i nvol vi ng
H H
(A) /--$O~ 4t-OMe
" - - ' ~ OH
-o " ~
( - - OHMe
I_~~
I-%
9 /-~o.
( 2 )
Scheme 1
\
~ u r a n o s i d e s
395
R. J. Ferrier
ion (2)]; (II) hemi acet al s woul d r eact r api dl y t o give five- and not six-
member ed cyclic pr oduct s (see l at er); and ( I I I ) t he effects obser ved 77
on changi ng confi gurat i ons at C-2, C-3 and C-4 are as expect ed for t he
ri ng closure of an acyclic i nt er medi at e. I n addi t i on i t was shown t hat
on met hanol ysi s D-xylose di met hyl acet al gave t he furanosi des in t he
same initial rat i o as does xyl ose itself, suggesting t ha t bot h compounds
coul d r eact by way of t he ion ( 3) as i l l ust rat ed in Scheme 2 s~. However a
di sadvant age associ at ed wi t h t hi s proposal is t ha t D-glucose di met hyl -
dimethylacetal
HOH2~/OH O Me HOH2~ OH 9 /
D-xylose -----~ NN~H / O H , NN~H /OMe
O H OH
( 3 ) furanosi des
Scheme 2
acet al is bel i eved t o r eact under met hanol ysi s condi t i ons t o gi ve f ur ano-
sides by a concer t ed mechani sm 9), so t he i dent i t y of t he rat i os ma y be
f or t ui t ous and cannot be t aken as st r ong evi dence in f avour of t he hemi -
acet al pat hway. I t concer t ed mechani sms oper at e in bot h cases i t woul d
seem unhkel y t ha t t he acet al on t he one hand, and t he hemi acet al s
(diastereoisomers woul d be expect ed) on t he ot her, woul d give t he furano-
sides in t he same proport i ons. However , bot h gi ve i ni t i al l y mor e of t he
t her modynami cal l y less st abl e ,t-glycoside t han p-isomer which, al t hough
difficult t o expl ai n (unless t he hydr oxyl gr oup at C-2 di rect s t he agl ycone
gr oup i nt o a cis rel at i onshi p by a hydr ogen bondi ng at t r act i on) , f ur t her
stresses t he si mi l ari t y of t he free sugar and di met hyl acet al react i ons,
and agai n suggests t he feasi bi l i t y of t he process i l l ust r at ed in Scheme 2.
Thi s l ast observat i on t hat t he ~-furanoside pr edomi nat es i ni t i al l y
mi ght , however, also hel p t o subst ant i at e t he furanose t o furanosi de
mechani sm since t he mor e st abl e ~-furanose woul d give mai nl y t he *t-
glycoside in a synchronous di spl acement r eact i on; i t would, al t er nat i vel y,
seem unl i kel y t hat , if such a di spl acement occur r ed b y way of t he cyclic
ion (1), t he react i on woul d resul t in a pr edomi nance of ct-furanoside.
Ther e seems t o be, t herefore, no firm evi dence t o allow a di st i nct i on
t o be made bet ween t he furanose and hemi acet al mechani sms of f ur ano-
side format i on, nor can i t be assumed t ha t one of t hese r out es will be
consi st ent l y f avour ed; i t is hi ghl y pr obabl e t ha t di fferent sugars will
f avour t he di fferent pat hways t o var yi ng degrees.
3 9 6
2. Anomeri sat i on of Furanosi des
Fi ve mechani sms are possible for t hi s process (Scheme 3) : di rect alcohol
at t ack at C-1 af t er 0-1 pr ot onat i on (A); t he r el at ed t wo st age process
b y way of a cyclic car boni um ion (B) ; sol vent at t ack at C-1 af t er ring
)Y
Me
0 H
O M ~
~--"]~OHMe (A)
Q.
OMe geoH
e (c)
~ Me OH
~
Me
7
/ OH OMe
" ( D )
(E) I M e O H / ( D )
. O H 9
9 ~ . ~ Me
Scheme 3
oxygen pr ot onat i on t o give t he acet al whi ch can t hen cyclise (C); and
t he r el at ed t wo st ep pr ocedur e i nvol vi ng an acyclic C-1 car boni um ion
whi ch ma y ei t her cyclise (D) or give t he acet al pri or t o cycl i sat i on (E).
Det er mi nat i on of t he source of t he agl ycone in t he i ni t i al pr oduct s
pr ovi des a t est f or r out e D and in appl yi ng t hi s Capon et al. 10> carri ed
out anomeri sat i ons of met hyl ~-D-glucofuranoside in [l aC]-met hanol
and f ound t hat label was i ncor por at ed i nt o t he pr oduct whi ch t he y
concl uded i ndi cat ed t hat r out e D was not t he course t aken by t he reac-
tion. Thi s j ust established, however, t ha t r out e D is not t he excl usi ve
pat hway. Bet t er evi dence was obt ai ned wi t h n. m. r , met hods n) by
solvolysing t he same glycoside in [2Hd]-met hanol and finding t hat t he
co-compound i ni t i al l y f or med cont ai ned a met hyl gr oup der i ved f r om t he
sol vent . The pr ocedur e used i nvol ved following t he anomer i sat i on b y
observi ng t he bui l d-up of t he resonance of t he anomeri c pr ot on of t he
,t-isomer and not i ng t he absence of a signal der i ved f r om t he agl ycone
of t hi s pr oduct . The evi dence so obt ai ned, t oget her wi t h t he finding of a
negat i ve e nt r opy of act i vat i on f or t he process, was t aken as suppor t for
pat hs (A) or (C) (Scheme 3) , but no di st i nct i on coul d be made bet ween t hem.
397
R. J. Ferrier
Af t er anomeri sat i on and before i ni t i at i on of t he ri ng-expansi on
process, t he co-and ~-glucofuranosides were f ound t o be pr esent in a
pseudo-equi l i bri um in t he r at i o 1:1.7 10) whi ch agrees wi t h t he val ue
obt ai ned by radi ochemi cal met hods s), and wi t h t ha t obser ved by Bi shop
and Cooper for t he met hyl xyl ofuranosi des 4). However , t he r at i o for t he
xyl osi des was f ound in t he i sot ope work s) t o be 1 : 1.2 (1 : 1.3 for et hyl
xyl ofuranosi des) regardless of whet her t he y were der i ved f r om xyl ose
or ei t her of its met hyl furanosides. A f ur t her r el evant obser vat i on made
wi t h t hese furanosi des was t hat acet al was f or med duri ng t hei r anomeri -
sat i on i ndi cat i ng t ha t pat hways (C) and (E) (Scheme 3) are open.
Fr om t hei r ki net i c resul t s Bi shop and col l aborat ors 5,6) cal cul at ed
t he vel oci t y const ant s of t he furanosi de anomeri sat i ons of t hei r seven
aldoses (Table 1), and rat i onal i sed t hem in t er ms of ring conf or mat i ons
and group i nt eract i ons. Thus, for exampl e, in t he ext r eme cases met hyl
cr (4), havi ng t he fewest non- bonded steric i nt er-
actions, is t he most st abl e pent ofuranosi de, while met hyl ~-D-lyxofurano-
side ( 5) , havi ng t he l east st abl e ring, react s most rapi dl y.
HOH2 C~ , / O~ HOH2 ~ O~ Me
I
OH
(4) (5)
Table 1. First order rate constants for methyl furanoside
anomerisations (2% solution in 0.01~ methanolic hydro-
gen chloride at S5 ~
Sugar h ~ k [ ~ co; ~ equilibrium
ratio
Ribose 11.3 3.4 23: 77
Arabinose 1.39 4.35 76: 24
Xylose 49 29 37 : 63
Lyxose small large very large
Glucose 8.7 5.8 40:60
Mannose small 8.5 large
Galactose 2.3 0.9 28:72
3. Fur anosi de t o Pyr anosi de Isomeri sat i on
Basi cal l y t he t wo possible courses for t hi s r eact i on are (a) concer t ed
processes in whi ch cl eavage of C- l - - oxyge n bonds occur wi t h "pus hi ng"
assistance f r om 0- 5 or t he sol vent , and (b) a cyclic ion mechani sm (e.g.,
Scheme 4). Bi shop and Cooper 4) first specul at ed on t hi s af t er not i ng t ha t
398
-.o, o O _o o
OH OH OH
Scheme 4
the ~, ~-furanoside ratio of the reacting methyl xylosides was identical to
the r162 ~-ratio of the pyranoside products, and they favoured acyclic C-1
carbonium ion intermediates which ring closed by undergoing attack
from 0-5 before rotation about the C-l, C-2 bond could occur; thus two
conformations of the one ion were believed to react specifically to give
different products, and the ring expansions were thought to proceed with
retention of configuration. This conclusion is, however, invalidated by
the fact that the furanosides anomerise faster than they ring expand so
the nature of the species undergoing ring expansion cannot be deter-
mined 10). To substantiate the point that methyl a-D-xylofuranoside
gave the a-D-pyranoside, they carried out the reaction of the pure ~-
furanoside in dioxane and did obtain the a-pyranoside, but since the
anomerisation reaction is apparently (and so far inexplicably) selectively
disfavoured in this solvent this evidence is inadmissable. In the ethanol-
ysis of xylose s) the equilibrated a,[3-furanoside, and the initial pyrano-
side ratio were unequel (1 : 1.3 and 1 : 1.9, respectively) so the identical
ratio obtained by gas chromatography of the methanolysis products
was fortuitous.
Capon et al. lo) considered an acyclic ion mechanism of the type
invoked by Bishop and Cooper 4), and also a concerted process involving
attack at C-1 by 0-5 and the formation of 1,4-anhydroaldopyranoses
which, they pointed out, should solvolyse to give ~-products (e.g.,
Scheme 5, for xylosides). These are in practice formed predominantly 6)
(although the original authors x0) concluded they had mainly a-products),
but it seems unlikely that the reactions will proceed by way of such
strained intermediates. A closely related and attractive mechanism
which was mentioned by Bishop and Cooper 4) involves possible 0-5
attack at C-1 with the simultaneous cleavage of the C-l, ring oxygen
bond (Scheme 6). This would also proceed by way of the ~r in
H
OH
Scheme 5
O, ~Me
OH
27 Fortschr. chem. Forsch., Bd. 14/4 399
R. J. Ferrier
H
Me
OH
Scheme 6
, ~ " " ~ Q OMe
, , , 3
I
OH
t he cases of t he al dof ur anosi des, and t he gluco- and manno-furanosi des
and woul d t end t o give B-products. Wi t h t he met hyl gal act ofuranosi des
whi ch have t he al t er nat i ve confi gurat i on at C-4 t he opposi t e woul d
appl y and t he ~-pyranosi des woul d be favoured. Fr om Tabl e 2 i t can
be seen t ha t for all t he sugars f or whi ch i nf or mat i on is avai l abl e (with
t he except i on of ribose and arabinose), mor e of t he pyr anosi de pr edi ct ed
on t he basis of concer t ed processes is f or med i ni t i al l y t han is pr esent
in equi l i br at ed mi xt ur es, and i t is t her ef or e concl uded t ha t t he expan-
sions ma y well be subj ect t o synchr onous mechani sms.
Capon has poi nt ed out t hat t he di met hyl acet al ma y be t he r eact i on
i nt er medi at e and ma y afford pyranosi des by t wo- st ep processes e a).
Ta bl e 2. Proportions of fl-pyranosides formed during the
ring-expansion reactions and present at equilibrium
Sugar For me d At Equi - Anome r expect ed
I ni t i a l l y l i br i um on t he basi s of a
concer t ed
me c ha ni s m
Ribose 79 85
Arabinose 65 65
Xylose 61 32
Lyxose 26 10
Glucose 55 33
Mannose 1S 6
Galactose 18 26
4. Anomer i sat i on of Pyr anosi des
Bishop and his colleagues s,e) were agai n able t o cal cul at e t he rel at i ve
react i vi t i es of t he vari ous met hyl al dopyranosi des in anomeri sat i ons,
and t o obt ai n equi l i bri um val ues for anomers, but t hey di d not ascert ai n
t he mechani sms of t he react i ons i nvol ved; ot her exper i ment s have how-
ever hel ped t o make t hi s t he best under st ood st ep in t he gl ycosi dat i on
process. As wi t h t he furanosides, t he react i on can proceed b y way of
400
Newer Obs e r va t i ons on t h e Synt hes i s of O-Gl ycosi des
cyclic or acyclic i nt ermedi at es, and t he best evi dence avai l abl e i ndi cat es
t ha t t he f or mer are f avour ed since i t was shown by car r yi ng out met h-
anolyses of met hyl ~r and [~-D-glucopyranosides in [2H4]-met hanol t ha t
all anomeri sat i on pr oduct s cont ai ned met hyl groups der i ved f r om t he
sol vent 11). I n closely r el at ed work i nvol vi ng paral l el react i ons of radi o-
act i ve et hyl ~- and ~-D-xylopyranosides in et hanol , and t he unlabeUed
glycosides in 14C l abel l ed et hanol , i t was agai n shown t hat sol vent was
i ncor por at ed f r om t he out set , and consequent l y t ha t an acyclie ion whi ch
recycl i sed coul d not have been t he i nt er medi at e lz). I n bot h sets of
exper i ment s 11,1z) di spl acement s were f ound t o occur mai nl y wi t h config-
ur at i onal inversion, and mechani sms i nvol vi ng di al kyl acet al s as i nt er-
medi at es can be r ul ed out as t hese are known t o give furanosi des as first
product s.
The pyr anose anomeri sat i on r at es were also i nt er pr et ed in t er ms of
ri ng stabilities wi t h i mpor t ant emphasi s bei ng pl aced on t he quant i t at i ve
significance of t he anomeri c effect whi ch was det er mi ned t o be 1.2 kcal]
mol e for met hyl pyranosi des in met hanol 5,6). Subst i t ut i on at posi t i ons
2 or 3 of xyl ose and arabi nose enhanced si gni fi cant l y t he furanosi de
cont ent s of equi l i br at ed mi xt ur es - - an effect ascri bed t o t he gr eat er
trans-vicinal gr oup i nt er act i ons i nvol ved i n si x- member ed rings
(dihedral angl e 60 ~ for t he usual equat ori al , equat or i al ar r angement )
t han in f i ve- member ed cyclic compounds (120 ~ q-ca. 30 ~ s). Equi l i br i um
composi t i ons of glycoside mi xt ur es are gi ven in Tabl e 3.
Tabl e 3. Compositions of methyl glycoside mixtures at equilibrium (35 ~
Sugar a" 6- ~- 6-
Fur a no- Fur a no- Tot a l Pyr a no- Pyr a no-
si de si de si de si de
Tot a l
D-ILibose S 17 22 12 66 78
D- Ar abi nose 22 7 29 24 47 71
2- O- Met hyLD- ar abi nose 67 33
3- O- Met hyl - D- ar abi nose 51 49
2, 3- Di - O- met hyl - D-
a r a bi nos e 75 25
D- Xyl ose 2 3 5 65 30 95
2- 0- Met hyl - D- xyl ose 13 87
3-O-Met hyl -D-xyl ose 9 91
2, 3- Di - O- met hyl - D-
xylose 16 84
D-Lyxose 1 0 1 89 10 99
D-Glucose 0.6 0.9 1.5 66 32.5 98.5
D- Ma n n o s e 0. 7 0 0.7 94 5.3 99.3
D-Galaetose 6 16 22 58 20 78
27* 401
R. J. Ferrier
5. Some Appl i cat i ons
As a consequence of t he work descri bed above t he mai n f eat ur es of t he
alcoholysis of t he par ent aldoses are now under st ood, and in part i cul ar,
t he earlier finding of Levene and his colleagues 2) t hat t he f or mat i on of
furanosi des occurs under ki net i c cont rol and is followed by t hei r isomerisa-
t i on t o pyranosi des has been ful l y confirmed. I ndeed t hi s knowl edge is
r egul ar l y appl i ed in t he synt hesi s of furanosides, and t he general appr oach
of t r eat i ng sugars under ve r y mild condi t i ons wi t h alcohols in t he presence
of acidic cat al yst s offers t he best general means of pr epar i ng such com-
pounds. Thus, for exampl e, met hyl c~- and [~-L-fucofuranoside have been
i sol at ed af t er such t r eat ment followed b y cellulose col umn chr omat o-
graphi c separat i on 13). When t he par ent monosacchari des are specifically
subst i t ut ed or modi fi ed in some ot her way changes can resul t in t he
course and out come of alcoholyses. No det ai l ed quant i t at i ve i nvest i ga-
t i ons or compar at i ve studies have been carri ed out on such modi fi ed
der i vat i ves - - except on t he met hyl et hers not ed in Tabl e 3 - - but quali-
t at i ve i nf or mat i on has been obt ai ned in several i nst ances; observat i ons
and comment s on some of t hese are gi ven in Tabl e 4.
C. Gl y c o s y l a f i o n s wi t h Gl y c o s y l Ha l i d e s
1. General
The basic feat ures of t he weU known Koeni gs- Knor r react i on and i t s
appl i cat i on in glycoside synt hesi s will not be revi ewed here (for general
sur veys see refs. 1) and 24), i nst ead, newer resul t s whi ch rel at e t o t hi s
pr ocedur e wiU be discussed. I n t he br oadest t er ms i t can be t aken t ha t
gl ycosyl halides, havi ng an acyl oxy or ot her pot ent i al par t i ci pat i ng gr oup
at C-2 in t he trans rel at i onshi p wi t h t he hal ogen at om, r eact wi t h overal l
r et ent i on of confi gurat i on by way of an acyl oxoni um ion i nt er medi at e
while cis-related compounds give pr oduct s havi ng t he al t er nat i ve ano-
meri c confi gurat i on and f or med by di rect di spl acement s. The met hod is
t her ef or e most r eadi l y appl i ed t o t he pr epar at i on of 1,2-trans-glycosides;
met hods of obt ai ni ng cis compounds will be consi dered in part i cul ar.
I n model exper i ment s several det ai l ed st udi es of t he solvolyses of
gl ycosyl halide der i vat i ves have been under t aken 1,~a,~a), and have l ed t o
t he conclusion t ha t react i on usual l y occurs b y way of an S1~1 mechani sm
(Walden i nversi ons are f r equent l y observed and S1~2 char act er is known
t o i nt r ude under some condi t i ons, not abl y in sol vent s of low pol ar i t y
and in t he presence of st r ong nucleophiles), but no full under st andi ng of
t he mechani sms of t he react i ons of t hese compounds under gl ycosyl at i ng
condi t i ons has been achi eved. I nst ead, a real i sat i on of t he compl ex
402
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nat ur e of t he process has slowly devel oped, and i t is now appr eci at ed
t hat all t he vari abl es in t he react i on pl ay i mpor t ant par t s in cont rol l i ng
t he proport i ons of t he pr oduct s whi ch can be obt ai ned.
I t has al ways been recogni sed t hat t he gl ycosyl at i on of alcohols under
Koeni gs- Knor r condi t i ons gives yields whi ch are less t hen quant i t at i ve
or, as is oft en t he case wi t h secondar y alcohols of t he t ype used nor mal l y
in di sacchari de synt hesi s, are unsat i sf act or i l y low. No expl anat i on was
put f or war d for t hi s unt i l Goldschmicl and Perl i n ~B) showed t hat gl ycosyl
halides under go spont aneous react i on wi t h silver oxi de (used f r equent l y
as t he acid accept or in t hese reactions) in t he absence of alcohols in
react i ons whi ch i nt erfere wi t h gl ycosyl at i ons. I n par t i cul ar i t was shown
t ha t pr ecaut i ons of t he t ype nor mal l y empl oyed t o excl ude wat er are
insufficient t o pr event react i ons whi ch resul t mai nl y in t he f or mat i on of
di meri c or t hoest er s bel i eved t o have st r uct ur es r el at ed t o compound (6).
CHaOAc
CHaOAc AcO O ~ A c 0 > O
Ae 0 Me
Ac0 M
I
OAe (6)
I t is t her ef or e r ecommended t ha t t he gl ycosyl halide shoul d be added
sl owl y t o a sol ut i on of t he alcohol in or der t o mai nt ai n as hi gh a concen-
t r at i on of t he l at t er as possible. Fur t her , i t was suggest ed t hat for maxi -
mum efficiency t he act i vi t y of t he silver sal t shoul d be ascert ai ned
before use by pol af i met f i c means so t ha t opt i mal r eact i on t i mes can be
empl oyed. The beneficial effects of iodine whi ch is oft en used in t he reac-
t i on are suggest ed t o resul t f r om t he specific i nhi bi t i on of t he side reac-
tions. Rat her surprisingly, however, t he Koeni gs- Knor r condensat i on
was f ound t o occur mor e slowly in t he presence of iodine t han in i t s
absence, so t he effect woul d not appear t o be di rect .
Apar t f r om t he i mpr ovement s t o be gai ned b y at t ent i on t o t hese
fact ors, much bet t er f i el ds of di sacchari des are obt ai ned when acyclic
alcoholic compounds are used 27), and in ot her modi fi cat i ons of usual
pr ocedur es i t has been r ecommended t ha t mercuri c oxi de in t he presence
of small amount s of mercuri c br omi de act s effi ci ent l y as an acid accept or
and has t he added advant age of low cost and phot ost abi l i t y 2s). Ger man
wor ker s in par t i cul ar have pr ef er r ed t o use t r i t yl et hers r at her t han
405
R. J. Ferrier
alcohols in react i ons wi t h gl ycosyl halides, pr esumabl y utilising t he
pr opensi t y of t he t r i phenyl met hyl group t o l eave as a car boni um ion,
and have pr ef er r ed t he pol ar ni t r omet hane as sol vent and soluble silver
per chl or at e as cat al yst and acid accept or 29~.
2. Approaches t o Synt heses of :t-Glucopyranosides and Rel at ed Com-
pounds
Since acyl gl ycosyl halides are general l y pr epar ed under anomeri si ng
condi t i ons t he t her modynami cal l y mor e st abl e a- compounds are by f ar
t he mor e common in t he glucose and r el at ed series. These t hen nor mal l y
r eact wi t h alcohols t o give p-glycosides, and if ~-halides are pr epar ed
b y special r out es t he synt hesi s of a-glycosides is still f r ust r at ed because
in t he di spl acement of t he halides t he est er gr oup at C-2 part i ci pat es, and
ul t i mat el y a doubl e i nversi on r eact i on occurs. As a consequence of t hi s
and of t he need t o pr epar e ma ny ~-glucosides of biological significance,
t he devel opment of synt het i c rout es t o such compounds has exi st ed as
an out st andi ng challenge t o chemi st s for ma ny years, and. r ecent devel-
opment s have made avai l abl e several new procedures (see p. 425).
I n an empirical appr oach (Hel fefi ch modification) it has been demon-
st r at ed on ma ny occasions t hat mercuri c sal t s (cyani de or br omi de
usually) in pol ar sol vent s such as ni t r omet hane or acet oni t ri l e f avour t he
f or mat i on of a-glucosides, concei vabl y because under t hese condi t i ons
t he mechani sm of t he halide di spl acement is uni mol ecul ar and t he car-
boni um ion can be appr oached f r om ei t her side a0).
A much more syst emat i c appr oach i nvol ves t he use of p-chlorides
car r yi ng non- par t i ci pat i ng groups at C-2 as is exempl i fi ed by t he Wol f r om
synt hesi s of ~-isomaltose oct a- acet at e f r om 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-~-I)-
gl ucopyranose and 3,4,6-tri-O-acetyl-2-O-nitro-~-I)-glucopyranosyl chlo-
ri de al). I n t hi s wor k silver car bonat e was used as acid accept or and
soluble silver per chl or at e was f ound t o exer t val uabl e cat al yt i c influence,
but l at er t he per chl or at e itself was used in an appl i cat i on t o a t ri sacchar-
ide synt hesi s ~gb) whi ch i ncor por at ed t he t r i t yl et her modi fi cat i on 29a).
2-O-Ti chl oracet yl -3, 4, 6-t ri -0-acet yl -~-I)-gl ucopyranosyl chloride, obt ai n-
able in a one-st ep react i on f r om pent a-0-acet yl -D-gl ucopyranose, has
been used in a si mi l ar appr oach since t he chl ori nat ed acet yl gr oup woul d
not be expect ed t o par t i ci pat e effi ci ent l y in C-1 di spl acement s, and
al t hough ~-glucosidic pr oduct s have been obt ai ned, t he react i ons are
not stereospecific and have yi el ded appreci abl e pr opor t i ons of ~-ano-
mers 32). I n one set of exper i ment s (again usi ng t r i t yl et hers as agly-
cones) ~-product s were more pr omi nent a~b).
Resul t s of appreci abl e i nt er est have been obt ai ned wi t h benzyl at ed
gl ycosyl halides whi ch are also devoi d of par t i ci pat i ng groups a t C-2.
406
Newer Obser vat i ons on t he Synt hesi s of O-Glycosides
Thus, Aust i n et al. aa) have advocated the use of 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-
D-glucosyl chloride for the synthesis of x-ghicosides since they found
that, regardless of the anomefic configuration of the halides, appreciably
amounts of both x- and ~-products are obtained and these are, they point
out, readily separated by anion exchange column chromatography. In
this way, and by use of suitably protected glycerol and ribitol derivatives,
they have synthesised 2-O-a- and ~-D-glucopyranosylglycerol and the
4-0-D-glucopyranosyl-D-ribitols which were required for comparison
with compounds obtained from teichoic acids, x- And ~-galactosides may
be prepared by exactly similar means 34~. In related work on the solvoly-
sis of benzylated glucosyl bromides Ishikawa and Fletcher 25d~ have
discovered potentially valuable conditions under which the halides
anomerise faster than the a-compounds solvolyse, so the highly reactive
~-bromides are always available to the solvolysing agent and give co-
products. Thus, regardless of the anomeric form of the available bromides,
a-glycosides are obtained. A most interesting observation made in the
course of these studies (which is difficult to account for other than by
involving varying inductive influences), was that tetra-O-benzyl-x-D-
glucopyranosyl bromide itself reacted relatively rapidly to give x,~-
products in approximately equal proportions (however in the presence
of added bromide the ratio became 72:28), whereas successive substitu-
tions at positions 3,4 and 6 of p-nitrobenzoyl esters for the ether groups
caused reduction in the overall rate and marked increase in the propor-
tions of a-products formed. (See Table 5). Although only methanolyses
C. H2OR2
RIO ' ~
OCH2Ph
(7) R= R 1= R 2 =CH 2Ph
( 8 ) R = R 1 = CH2Ph; R~ = p- O~N' CeH4- CO
(9) R = CH2Ph ; R 1 = R z = p- O2N' C6Ht ' CO
(10) R=R I =R~=p- O~N' C6H4" CO
using a large excess of alcohol in dichloromethane were examined, the
results obtained, taken together with those in which the analogous
chlorides were utilised in the synthesis of complex glycosides aa~, indicate
that a highly efficient x-glucoside synthesis should be available. To this
end the authors advocate the use of the 2-O-benzyl-3,4,6-tri-O-p-nitroben-
zoyl bromide (10, f3-anomer) because of its ready availability 2au~.
In related methanolyses of pentofuranosyl halides bearing a non-
participating group at C-2 it was observed by the same group of work-
ers 25 e~ that 1,2-cis products are obtained predominantly, regardless of the
anomeric configuration of the halides, so again it appears that anomerisa-
tion of the unstable 1,2-cis-halides occurs prior to solvolysis and that the
407
R. J. Ferrier
di spl acement s proceed wi t h i nversi on of confi gurat i on. Al t hough such
anomer i sat i ons woul d be f avour ed mor e in di rect sol vol yt i c condi t i ons
wher e no aci d accept or s are used, t hese resul t s i ndi cat e t ha t t he y ma y
cont r i but e t o t he det ai l ed f eat ur es of ma n y Koeni gs- Knol T r eact i ons
whi ch have al r eady been r epor t ed, and ma y be mor e ful l y expl oi t ed b y
desi gn in t he fut ure.
Table 5. Percentages of a- and fl-glucosides formed on
methanolysis of the chlorides 7-70 in the presence of added
bromide ion
Compound ill * (hr.)* Glycosides formed
7 0.28 72 28
8 0.72 96 4
9 3,0 92 8
10 14 95 5
*) Rates were measured polarimetricaUy and were
believed to be those of the methanolyses of anomer-
ised a, ~-mixtures,
Reference t o an i mpor t a nt new means of synt hesi si ng ~- gl ucopyr ano-
sides f r om a 2- deoxy- 2- ni t r oso- gl ycosyl chloride is ma de on p. 421. By
r el at ed met hods 2- ami no- 2- deoxy- u- D- gl ucopyr anosi des ma y be pr epar ed.
Most commonl y, however in t he past , t he y have been pr epar ed b y appl i -
cat i on of Koeni gs - Knor r pr ocedur es whi ch requi re t hat non- par t i ci pat i ng
gr oups be at t ached t o t he ami no funct i on and t ha t t hese gr oups be
r eadi l y r emoved subsequent l y. Several have been ment i oned in an art i cl e
on t he synt hesi s of nucl eosi des of 2- ami no- 2- deoxy- sugar s 35), and t wo
are of par t i cul ar i nt erest . Solvolysis of 3, 4, 6-t ri -0-acet yl -2-deoxy-2-(2, 4-
di ni t roani l i no)-: t -D-gl ucopyranosyl br omi de in pyr i di ne affords a means
of obt ai ni ng gl ycosi des wi t h r et ai ned anomer i c confi gurat i on 36); and
t he di phenoxyphos phi nyl gr oup has been used in t he synt hesi s of an
~-di sacchari de der i vat i ve in 35% yi el d as is i l l ust r at ed in Scheme 7 aT).
Synt heses of :r pr esent t he s ame pr obl ems as per t ai n
dur i ng t he pr epar at i on of a-glucosides, and a new appr oach whi ch I agai n
i nvol ves t he use of a non- par t i ci pat i ng gr oup at C-2 has devel oped f r om
basi c st udi es of tile r eact i on of sul phur yl chl ori de on t he free pent ose 8s).
I n a mi xed pyr i di ne, chl or of or m sol vent at l ow t emper at ur es t he ~-
chl ori de ( 11) is f or med and ma y be i sol at ed in cr yst al l i ne f or m i n hi gh
yield, and f r om i t :r are obt ai nabl e as was i l l ust r at ed b y t he
408
Newer Observat i ons on t he Synt hesi s oI O-Gl ycosi des
C. HaOAc CH(OEt )2
- - C H ~ O A c C.H(OEt )~
~ o
+ ~-k-o~ ~ . z ~ " K oA~ A ^ ~ % = o
N H P O ( O P h ) z C H 2 0 N PO(OPh)z C H a O
( t ) - , - ~ t v O
C H 2 O H C H a O H (I) P h C H z O H , N H 3
(III) B a ( O H ) z
O H (IV) P Y R I D I N E , A c 2 0
H 0 { V ) M e O -
I 1 {VI) HOAc, HzO
9 N H A c N H A c
Scheme 7
synthesis of 6-0-~-D-xylopyranosyl-D-mannose ( 12) effectively under
Koenigs-Knorr conditions. Silver carbonate with catalytic amounts of
silver perchlorate were used as acid acceptors, and the chlorosulphate
o H
H C H 2
I x o . s o 2 c l / I o H ~ - - o .
c , o 2 s o ~ - - o ~ O ~ ~ o v , ~ _
I OH
oso2cz H
( 1 1 ) (12)
groups were removed with sodium iodide in the presence of barium
carbonate. Anomerisation of compound (11) was effected with aluminium
chloride in chloroform solution and the thermodynamically more stable
co-compound was obtained crystalline. However, this compound proved
to be too unreactive in Koenigs-Knorr gIycosidations even when silver
perchlorate was used, but this is of small significance since standard
reactions of tri-0-acetyl-x-D-xylopyranosyl bromide offer means of
synthesising ~-xylosides.
The complexities of the Koenigs-Knorr reaction even when non-
participating groups are present at C-2 of the glycosylating reagent are
well illustrated in the mannose series by the 3,4,6-tri-0-acetyl-2-0-
benzyl-~-D-glycosyl bromide which solvolysed in methanol in the presence
of silver oxide to give mainly a p-methyl glycoside derivative, whereas in
chloroform with 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-D-glucose it afforded mainly an
~-linked disaccharide product sg). This variation was ascribed chiefly to
409
R. J. Ferrier
the solvent change, and is in keeping with the course of methanolysis of
2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl bromide which in methanol
gives ~-glycoside and orthoester, but mainly a-glycoside in the presence
of ether or benzene as diluent. It is unlikely, however, to arise from a
variation in the S~I1, S:s2 character of the reaction, and may well repre-
sent, again, the influence of variable anomerisation to reactive species
prior to reaction with alcohol. In the course of this work it was shown
that 4,6-di-0-acetyl-a-D-mannopyranosyl bromide 2,3-carbonate reacted
in both methanol and chloroform to give mainly ~-products, and although
the non-participating C-2 group would favour this course of reaction,
earlier results would lead to an expectation of appreciable quantities of
a-compounds in chloroform solution. It was proposed that a completely
new factor governs the course of the reaction in this case -- that the fused
ring system hinders pre-ionisation at C-1 and consequently favours a
synchronous mechanism involving inversion of configuration at C-1.
Likewise, if for steric or other reasons the formation of the ~-bromide was
hindered, the same result would be observed.
3. Syntheses of Glycosyl Halides
In the great majority of cases the glycosyl halides used for glycosylation
reactions are prepared by conventional acid-catalysed displacements at
C-1 of glycosyl acetates or their equivalents, but on occasions other
procedures offer great advantages. In particular, additions of halogen
reagents to unsaturated compounds are important (p. 420). A further
approach, particularly applicable to the preparation of furanosyl halides
utilises the five-membered ring structure of many available aldonolact-
ones 4o). Thus, for example, 2,3,5,6-tetra-0-benzoyl-D-gulofuranose was
prepared by reduction with bis-3-methyl-2-butylborane of the benzoyla-
ted lactone and converted into the glycosyl chloride. Similarly, reduction
of 2,3:5,6-di-0-isopropilidene-D-mannono-y-lactone with di-isopinocam-
pheyl borane gave the mannofuranose from which the furanosyl
chloride was prepared with tliphenylphosphine in carbon tetrachlor-
ide 41).
D. Gl ycosyl at i ons I nvol vi ng Anomer i c
Di spl acement s of Groups ot her t han Hal i des
1. 1,2-Orthoesters
The discovery of conditions under which glycosyl 1,2-orthoesters will
ring open by nucleophilic attack at C-1 has led to the development of a
1,2-trans-glycoside synthesis devoid of many of the shortcomings of the
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B
z

I

O
A
c

(
9
0

%
)

S
c
h
e
m
e

8

9

E

O

r

s

D
"

o

o

O

~
0

C
.

R. J. Fer r i er
st andar d Koeni gs- Knor r react i on. Al t hough ot hers workers had i ndi cat ed
t he feasi bi l i t y of this appr oach i t was left t o Kochetkov and his colleagues
t o devel op t he pr ocedur e i nt o a viable synt het i c met hod. Thi s t he y have
done wi t h not abl e success as t he y descri bed in several Russi an paper s
and in an i mpor t ant sur vey in Tetrahedron 4~). Af t er modi f yi ng t he st and-
ar d pr ocedur e for or t hoest er synt hesi s by usi ng 1,2-cis-acylhalogeno
sugars and alcohols in boiling et hyl acet at e (which t hey bel i eve part i ci -
pat es in t he halide di spl acement ) wi t h l ead car bonat e and cal ci um sul-
phat e present , t hey f ound t hat in boiling ni t r omet hane t he or t hoest er s
r eact wi t h equi mol ar pr opor t i ons of alcohols in t he prescence of small
amount s of mercuri c bromi de t o give trans-glycosides i n good yield.
Under a var i et y of di fferent condi t i ons at t ack occur r ed at t he car boni um
i on (e. g. 13) der i ved f r om t he or t hoest er and gave new or t hoest er s b y
est er exchange. A large number of glycosides were pr epar ed by t hese
CH2OAc
O- - CMe
~9
( 1 3 )
t echni ques and t he met hod was ext ended t o t he synt hesi s of compl ex
di- and t ri sacchari des as is i l l ust rat ed in Scheme 8 (see p. 411).
I t was bel i eved t ha t t he desi red specificity was obt ai ned as a resul t of
dissociation of mercuri c br omi de in sol vent s of hi gh dielectric const ant
i nt o anions (HgBr~ was suggested as a l i kel y possibility) whi ch shielded
t he or t hoest er car boni um ions causing selective at t ack at t he anomeri c
cent re. 0r t hobenzoat es were obser ved t o be par t i cul ar l y act i ve glycosyl-
at i ng agent s in react i ons of t hi s t ype since t he y give rise t o ions stabilised
by resonance wi t h t he benzene ring. By appl i cat i on of t hi s new pr ocedur e
Garegg and his colleagues 48) have confi rmed t he st r uct ur e of t he lichen
glycoside umbi l i ci n as 2-O-~-D-galactofuranosyl-D-arabinitol as shown
in Scheme 9 43).
O .CH~OCH~Ph CH2OH
HO 0 0
+ O C H s P h (1) HgBr2'MeNO2 9 O H
(If) M e O H , N H 3
(III) Hz,Pd , . . . . o t--OC' h t - - O "
C H 2 O A c !
O M e C H 2 O C H 2 P h I O H C H 2 O H
CI-I2OH
Scheme 9
412
Newer Observat i ons on t he Synt hesi s of O-Glycosides
Extended application of the procedure by the Russian group has
led to the synthesis of difunctional monomers having an orthoester and a
potential alcoholic group within the same molecule, and their polymerisat-
ion to synthetic polysaccharides of regular structure (e. g. Scheme 10) 44).
The glucose tetra-acetate was used as an initiator and results in each
araban chain (average degree of polymerisation 23.6) terminating in a
glucosyl reducing unit.
o c. H 2 o ~
H~c ~ 6 Ac
Ph
~o~ ~ ~176
O H
,(I) H g B r z , M e N O 2
~t
( I f ) 1Vie O -
j O ~ . O ~ - - - - - C H 2
,, OH 0
OH
Scheme 10
In the course of the initial general investigation of glycosylation by
the orthoester method 42) it was observed t hat methyl glycosides isomeric
with the reacting methyl orthoesters were always formed as by-products
which diminished the yields of desired products. It has now been demon-
strated that such an isomerisation can be controlled to provide another
approach to glycoside synthesis. Thus, for example, attempted glucosylat-
ion of N-(2,4-dinitrophenyl)-threonine either by the Koenigs-Knorr or
the orthoacetate method gave only the product of transesterification
( 14) , but this compound on heating in 1,2-dichloroethane with toluene-
p-sulphonic acid and pyridinium perchlorate in the presence of a small
CH2OAc
A c O ~ I 0
M e
; I f
O- C- O- CHCHCO2Me
I I
Me NH
( 1 4 ) NO~
413
R. J. Ferrier
amount of the aglycone alcohol rearranged to give the required ~-glyco-
side tetra-acetate in ca. 40% yield 4s}. A similar approach can be adopted
in the synthesis of oligosaccharides as has been illustrated with ~-gentio-
biose octa-accetate 46). Likewise, in the mannose series, this type of
rearrangement occurs; e.g. the ester ( 15) rearranged to give the isopropyl
glycoside (16, 74%) on warming in dichloromethane in the presence of
tohiene-p-sulphonic acid; in addition, 11% of the deacetylated analogue
was obtained 47).
Ph
CH / Me
9 zOCHz C OCHM%
Ik ocH,Ph 9 /
PhH2CO
(15)
CH2OCH2Ph
PhHaCO ~ 0CHMe2
( / 6 )
2. 1,2-Oxazolines
A reaction which is analogous to the orthoester synthesis but which
utilises glycosyl oxazolines affords means of synthesising 1,2-trans-2-
amino-2-deoxy-glycoside derivatives. Treatment of the gluco compound
(77) with phenol in the presence of toluene-~b-sulphonic acid thus gave
the glycoside ( 18) , and it was also utilised in a nucleoside synthesis 48}.
N=CMe NHAc
(17) (78)
In similar fashion a diaminodisaccharide derivative (19) has been prepared
from the appropriate oxazoline and 6-ol in nitromethane using toluene-
p-sulphonic acid as catalyst 49).
CH2OAc
O O NO 2
AcO ~ , ~ O A c
NHAc Ac
(z~q) NHAc
414
3. Glycosyl Esters
a) Acetates
Although glycosyl acetates would undergo specific displacements at the
anomeric centre with all hydroxy compounds in the presence of acid
catalysts, this approach is used almost exclusively for the preparation
of aryl glycosides which cannot be obtained by the Fischer procedure.
Traditionally, toluene-p-sulphonic acid and zinc chloride have been used
as catalysts for the reactions, the former usually affording means of
obtaining 1,2-trans-related products (~-glucosides, for example) formed
presumably by way of acyloxonium ions. Zinc chloride, alternatively,
also serves apparently to catalyse the anomerisation of the products, and
so provides a route to the thermodynamically stable isomers (~-gluco-
sides). In addition, however, the literature contains a wide selection of
reports of the synthesis of aryl glycosides carried out under a variety of
conditions and with innumerable added acid catalysts -- or with none, as
was demonstrated by the preparation (65% yield) of the ~-glycoside by
direct fusion invacuo ofp-nitrophenolwithpenta-0-acetyl- ~-I)-glucopyran-
ose 5o). What seems to be lacking is a systematic study of the relative eff-
ects of the catalysts on the displacement reaction and on anomerisation.
In general, 1,2-trans-products are the more accessible, and so partic-
ular attention has been paid to the preparation of the alternative anomers
which are frequently required as enzyme substrates. Thus Trevelyan
has reported conditions for the synthesis of phenyl r
tetra-acetate involving the use of a zinc chloride catalysed fusion process
which is claimed to be more reproducible than other procedures 51). The
same technique applied to the p-nitro derivative however gave poor
yields, and so the use of zinc chloride in acetic acid, acetic anhydride was
advocated. This same catalyst provides means for obtaining phenyl and
substituted phenyl 0r tetra-acetates in 40--50% yields 5~.)
Not surprisingly, Bose and Ingle have found that the products obtained
on treating penta-O-acetyl-~-D-glucopyranose with phenol in benzene
solution in the presence of stannic chloride (conditions applicable to the
preparation of [3-glucosides) consisted of both anomers, and that the
a-product can be isolated by chromatographic procedures 5a). They
therefore advocate this method as a general means of obtaining such
~-compounds, but improvements could presumably be found since the
r ~ ratio was 3:7 which must be some way from the equilibrium posi-
tion. It would seem, for example, t hat increased reaction times or the
presence of antimony pentachloride, for instance, in the reaction mixture
would favour the preparation of the ~-anomer since this catalyst has
been employed in chloroform solution to cause anomerisation of phenyl
~-I)-glucopyranoside tetra-acetate 54).
28 Foltschr. chem. Fo~sch., Bd. 14/4 415
R. J. Ferrler
A logical recent extension of this approach to t he synthesis of aryl
glycosides has resulted in the preparation of furanosides. Lindberg and
colleagues prepared the phenyl furanosides of ~-D-xylose, ~-D-glucose,
~-D-galactose and ~-L-arabinose (all 1,2-trans-glycosides) by fusion react-
ions using toluene-p-sulphonic acid as catalyst 55), but others were
unsuccessful in applying the procedure to the preparation of p-nitro-
phenyl ~-L-arabinofuranoside ss). However, t hey found mercuric cyanide
t o be a suitable catalyst for this particular reaction; and Japanese
workers have prepared p-nitrophenyl ~-D-ribofuranoside triacetate (again
a 1,2-trans-compound) by direct fusion in t he absence of a catalyst 50).
Aryl glycosides of 2-amino-2-deoxy sugars, as might be expected,
can be prepared by similar techniques as was illustrated by the synthesis
of phenyl 3,4,6-tri-0-acetyl-2-acetamido-2-deoxy-~-o-glucoside and -D-
galactoside by toluene p-sulphonic acid catalysed reactions between
phenol and t he hexosamine penta-acetates 57). These products were
then anomerised using zinc chloride as catalyst to provide means of
obtaining ~-anomers.
b) Trichloroacetates
Although glycosyl trichloroacetates have been applied on several occas-
ions in the preparation of nucleosides, t hey have apparent l y not found
great u s e in glycoside synthesis. Their potential applicability is well
demonstrated by the synthesis of t he corresponding phenyl ~-glycoside
esters on fusion at 170 ~ of 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-~-D-glucopyranosyl
trichloroacetate and the corresponding cellobiosyl ester separately with
phenol in t he absence of an added catalyst. I t would be expected t hat
the reaction would be autocatalysed by the generated strong acid which
would also catalyse anomerisation. However, ~-products are also obtain-
able as was demonstrated by the isolation of ~,~-trehalose octa-acetate
from the reaction between the ~-glucosyl trichloroacetate and 2,3,4,6-
tetra-0-acetyl-~-D-glucose 5s). This last reaction required zinc chloride
as catalyst which, t aken together with t he conditions utilised in the
phenyl glycoside syntheses, indicate t hat the trichloroacetates are not
sufficiently reactive to serve as good glycosylating agents generally.
In the special case of the unsat urat ed glycosyl trichloroacetate (20), the
z o ~
O B z O B z
(20) (20
416
Newer Observations on the Synthesis of O-Glycosides
allylic nat ur e of t he ester group confers on it added r eact i vi t y so t hat
t he compound was readi l y convert ed into, for example, t he met hyl
glycoside (21) si mpl y by heat i ng wi t h met hanol in benzene solution
(76% yield) 59}.
c) Mesitoates
A met hod suitable for t he synthesis of al kyl glycosides has been explored
by Helferich and his colleagues who found t hat alcoholysis using met hane-
sulphonic aci d as cat al yst of glycosyl mesi t oat es resul t ed mai nl y in t he
glycoside wi t h t he al t ernat i ve configuration at C-l, presumabl y because
t he mesi t oat e group encourages S1~2 displacement at C-1. Thus t he ~3-D-
gl ucopyranosyl and -gal act opyranosyl esters afforded t he ~-alkyl 60)
or ~-aryl 6 x) glycopyranosides, while t he ~-mannosyl analogue gave t he
t her modynami cal l y unst abl e met hyl ~-D-mannopyranoside on met hanol -
ysis 6~). By t he same means met hyl [3-L-arabinopyranoside 68), met hyl
a-D-ribopyranoside 6z) 2-hydroxyet hyl -x-D-gl ucopyranosi de 64) and
some disaccharide glycosides 65) have been prepared, and effects of
sugar ring subst i t ut i on on t he reaction have been st udi ed 66).
d) Ni t rat es
Tet ra-0-acet yl -~-D-gl ucopyranosyl ni t r at e on met hanol ysi s i n t he pres-
ence of a base gives t he met hyl ~-glycoside t et ra-acet at e, but t he ano-
meric f~-ester anomerises t oo rapi dl y t o offer means of obt ai ni ng 0c-gluco-
sides by a similar process. Penta-O-nitro-~-n-glucopyranose is, however,
sufficiently stable, and on met hanol ysi s in t he presence of silver carbonat e
affords means of obt ai ni ng met hyl ~-o-glucopyranoside in hi gh yield,
but t he r eact i vi t y of t he compound was found t o be t oo low for t he
react i on t o be applied t o t he synt hesi s of complex m-glucosides eT).
e) Perchlorates
Glycosyl perchlorates are formed on t r eat i ng glycosyl halides wi t h silver
perchlorate in i nert solvents, and react readi l y wi t h alcohols t o give
glycosides, but t hey have been report ed t o explode when heat ed 6s) so
t hei r use in direct displacement reactions has under st andabl y been limit-
ed. These esters have, however, pr esumabl y been present as i nt ermedi at es
in t he ma ny reactions of gl ycosyl halides wi t h alcohols in which silver
perchl orat e was used as a cat al yst (e.g. Ref. ~9)).
4. 1,2-Anhydrides
3, 4, 6-Tri -O-acet yl -l , 2-anhydro-~-D-gl ucose (Brigl' s anhydri de) can serve
as a source of glycosides since t he react i ve expoxide ring opens perfer-
ent i al l y at C-1 on alcoholysis, but cont r ar y t o expectations, r162 as well as
~8, 417
R. J. Ferrier
~-ghicoside derivatives are obtainable, part i cul arl y when hi gh react i on
t emperat ures or bul ky alcohols are used. Lemieux and Huber have pos-
t ul at ed t hat part i ci pat i on of t he C-6 acet oxy group occurs in t he ring-
opening step sg). No evidence has been produced t o establish t hi s nor
has t he part i ci pat i ng oxygen at om been identified, but i t seems a hi ghl y
l i kel y possibility, al t hough t he carbonyI group ma y be responsible r at her
t han 0-6 as suggested. Al t hough t hi s general procedure was adopt ed in
t he famous sucrose synthesis, i t has f ound l i t t l e favour since, but Sargent
et al. prepared 4-0-~-D-ghicopyranosyl-D-ribitol, requi red for comparison
wi t h a degradat i on product of a teichoic acid, by fusion of Brigl' s anhy-
dride wi t h 1-0-benzoyl-5-0-benzyl-2,3-0-isopropylidene-D-ribitol 7oL
E. Anomerisations and Ttansglycosidations
Several means are available for t he synt hesi s of glycosides by appl i cat i on
of modifications t o accessible compounds. Here, onl y t hose react i ons
i nvol vi ng changes at C-1 -- anomeri sat i ons and t ransgl ycosi dat i ons,
will be considered.
1. Anomeri sat i ons
Use can be made of t he fact t ha t ma ny readi l y obt ai ned glycosides are
t he t her modynami cal l y unf avour ed anomers which will isomerise in t he
presence of acidic cat al yst s, and in t hi s way al kyl ~-glucosides 71) ~_
galactosides and a-xylosides 72) have been prepared as t hei r acet at es by
anomeri sat i on of t he }-glycoside peracet at es using i nert solvents and
Lewis acid cat al yst s. The met hod can be ext ended t o complex glycosides
as was shown by t he preparat i on of isomaltose [3-octa-acetate from
octa-O-acetyl-6-O-~-D-glucopyranosyl-D-glucose by way of t he gl ycosyl
chloride (mainly r whi ch was formed on t r eat ment wi t h t i t ani um t et ra-
chloride in chloroform 7~). Ot her workers have obt ai ned t he ~-linked
oct a-acet at e di rect l y using ant i mony pent achl ori de as anomerising
cat al yst , and have effeeted t he same t ype of isomerisation t o obt ai n
6-O-~-D-galactopyranosyl-D-ghicose 74). 1-O-~-D-Galactopyranosylgly-
ceritol, a glycoside f ound in red algae has also been prepared by applica-
t i on of t hi s principle ~5~.
An i nt erest i ng and unusual case of anomeri sat i on occurring under
basic conditions has been report ed by Lindberg who showed t ha t 2,4-
di ni t rophenyl [~-D-glucopyranoside gave t he ,r on t r eat ment wi t h
sodi um hydroxi de in dr y pyfi di ne. Nei t her mononi t ro nor unsubst i t ut ed
phenyl D-glycosides, however, were react i ve under t hese condi t i ons ~s).
The mechani sm of t he isomerisation has not been el uci dat ed but woul d
appear t o involve t he unusual abst ract i on of a pr ot on from C-I, and t he
418
formation of a carbanion at the anomeric position. In contrast, t he acid
catalysed reactions proceed presumably by way of acyclic C-1 carbonium
ions.
2. Transglycosidations
In keeping with expectations, glycosyl transfer from one aglycone to
another can be effected using acidic catalysts, and normally depends for
efficiency upon having a large excess of acceptor alcohol present. In this
way, for example, met hyl glycoside acetates have been converted into
phenyl glycoside derivatives 77}, but perhaps the most useful application
of the reaction is t o t he synthesis of simple glycosides directly from poly-
saccharides. Thus, for example, met hyl x-D-mannopyranoside is readily
available from mannans 7s}, a vari et y of alkyl x-L-fucosides have been
prepared from fucoidan 79~, and the disaccharide derivative (22), isolated
as its peracetate, has been prepared from hyaluronic acid s0~.
CH2OH
CO2Me ~ J ' - - - - O.
O~' --H" 0 --O
J
/ o o M e
HO ~ NHAc
OH
(22)
A transglycosidation met hod advocat ed for the preparation of gly-
cosides of disaccharides for use as chromatographic standards where
specific anomers are not required, and for the synthesis of alkali-labile
compounds difficult to obtain by de-esterification of their acetates, has
been developed from the observation t hat met hyl x-D-glucopyranoside in
dichloromethane at --80 ~ forms a soluble complex with boron trichloride
which reacts with alcohols or phenols. Glucose reacted preferentially
at the pri mary position to give mainly the x-linked disaccharide sl).
The analogous complex obtainable from the met hyl D-ribofuranosides
has been used in a satisfactory synthesis of purine x-ribofuranosyl
nucleosides s2), but otherwise this simple and potentially valuable
technique has received little attention.
Many enzymes are known which will transfer glycosyl functions
specifically to receptor hydroxy compounds, but although this possibility
offers means for obtaining specific glycosides it has not been used exten-
sively, largely because the techniques are unfamiliar to the organic
chemist and because t hey are not well suited t o t he preparation of large
amounts of materials. Pridham ss) has surveyed the enzymic reactions
419
R. J . F e r r i e r
which lead to phenolic glycosides, and has shown that transfer can be
effected from sugar nucleotides or from simple donors such as disaccha-
rides. For example, m-hydroxyphenyl ~r has been
prepared by incubation of resorcinol and maltose with an enzymic prep-
aration obtained from A. niger 84). Alternatively, sugar phosphates
can act as donors and other sugars as acceptors as is shown by the
synthesis of 4-0-~-D-glucopyranosyl derivatives of a variety of parent
free sugars and of 2-deoxy-D-arabino-hexose and D-glucosamine from
~-D-glucose 1-phosphate and the sugars in the presence of a phosphor-
ylase from Clostridium thermoeellum ss).
F. Syntheses f rom Unsat urat ed Compounds
Glycosides may be prepared from glycals and their derivatives by the
two general approaches illustrated in Scheme 11. Firstly, suitable addi-
tions can be applied which give either glycosides, or their simple deriva-
tives or glycosylating reagents; and secondly, glycal esters may be con-
vetted into unsaturated glycosides from which saturated compounds are
obtainable by appropriate additions.
CH2OAc
AedN....J"
CHz OAc
O )--Y
Ac O
X
" CHzOAc CH2OAc
o C ) o
xY 9
Ac Ac
X Y
S c h e me 11
1. Addition Reactions
Glycals, for example D-glucal (23), being vinyl ethers are susceptible to
acid catalysed additions of alcohols which result in the formation of
2-deoxyglycosides, but elimination reactions accompany additions of
this type s6) so such products are better prepared by way of halogen
adducts or by the alkoxymercuration reaction (see below). On the other
hand, the addition procedure can be more suitable than the alcoholysis
420
of a free 2-deoxyaldose, and it can be applied to the synthesis of certain
aryl glycosides s7): fusion of tri-0-acetyl-D-galactal with phenol in the
presence of toluene-p-sulphonic acid gave the phenyl a-glycoside adduct s s).
CH2OH
(2S)
Glycosides modified with respect to their C-2 group can be synthesised
by a vari et y of other additions to glycals, and work with nitrosyl chloride
in particular has proved profitable since from it have come important
new syntheses of a-glucosides and 2-amino-2-deoxy-a-glueosides. Addi-
tion of the reagent to tri-0-acetyl-D-glucal gave the dimeric adduct ( 24)
with the ~-gluco-configuration, the formation of which was rationalised
on stereoelectronie grounds 89). This glycosylating agent was then found
t o react with molar proportions of alcohols or phenols in N , N - d i me t h y l -
formamide to give the corresponding 2-oximino-a-glycosides ( 25) with
high stereospecificity by an elimination-addition mechanism 90), the
utility of the procedure being illustrated by t he synthesis of t he disaccha-
ride derivative (26) i n 70% yield. Hydrogenation of the oximes then
gave the glucosaminides and mannosaminides 91}, but more particularly,
deoximation could be effected to give the keto analogous which on reduc-
tion in aqueous t et rahydropyran with sodium borohydride gave a-gluco-
pyranosides almost stereospecifically 92). Although at the time of writing
these procedures have not been assessed fully for their general utility,
t hey would appear to offer a highly satisfactory and sophisticated ap-
proach to t he problem of a-glucoside synthesis.
CHzOAc
[ CH~OAc "] CH2OAc , O ~ A c O ~
l
A c A c R N O H ~ - - 0 O M e
' " < o o - )
NO
AeO ~
OAe
(24) (25) (26)
Hydrohalogenations of glycals give 2-deoxyglycosyl halides which
can be used in Koenigs-Knorr reactions and halogenations give 2-deoxy-
2-halogeno glycosyl halides which also can be utilised as general glycosyl-
421
R. J. Ferrier
ating agents. The dibromides (mainly x)obtainable from tri-O-acetyl-D-
glucal on treatment with methanol in the presence of silver carbonate
gave high yields of methyl 2-bromo-2-deoxy-~-D-glycosides from which
methyl 2-deoxy-~-D-arabino-hexopyranoside was obtained in 69%
yield 93). Alternatively, 2-deoxy-2-halogeno glycosides may be prepared
in a single reaction using halogens in alcoholic solution. In the main,
trans-additions occur and with tri-0-acetyl-D-glucal, ~-D-mannosides
predominate (particularly with bulky alcohols and iodine) and so a good
method of preparing 2-deoxy-~-D-arabino-glycosides is available 94).
That this approach can lead to complex glycosides is well illustrated by
the synthesis of the non-reducing disaccharide (27) by reaction of tri-
O-acetyl-D-glucal with iodonium di-sym-collidine perchlorate in the
presence of 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-~-D-glucopyranose followed by de-
acetylation and hydrogenation 95).
CH2OH
CH20 H 0
H (27)
OH
Methoxymercuration of glycals also provides means of preparing
2-deoxyglycosides since the initial adducts having C-2 -- mercury bonds
can be reduced to give these products. Extensions of earlier work 96)
have lead to a series of alkyl 2-deoxy-~-D-arabino-hexoside-mercury deriv-
atives from which the corresponding glycosides would be readily
obtainable 97).
Additions to glycals bearing appropriate substituents at C-2 would
provide means for synthesising glycosides, but this approach is not well
developed partly because of the sensitivity of the compounds involved.
However, methoxymercuration of tetra-0-acetyl-2-hydroxy-I~-ghical
gave a crystalline product from which a glycoside believed to be methyl
~-D-mannopyranoside was obtained 97). Further, additions to inter-
mediate 2-nitrosoglycals are believed to result in the very high stereo-
specificity noted in the reaction of the dimeric adduct (24) with alcohols,
the nucleophiles attacking C-1 from the axial side which is sterically more
accessible and which is favoured for stereoelectronic reasons also 9o).
422
2. Rearrangement Reactions
The finding that alcohols react with tri-0-acetyl-D-glucal in the presence
of Lewis acids to give 2,3-tmsaturated glycoside derivatives (28) has
opened a new route to the synthesis of complex glycosides, since the
reagents condense in equimolar proportions and give a-products with
ca. 90% stereospecificity 9s). The products on cis-hydroxylation with
permanganate afford ,t-mannosides almost specifically as is illustrated
by the synthesis of 6-0-~-D-mannopyranosyl-D-galactose from the un-
saturated disaccharide (29). Alternatively, epoxidation of compound (29)
gave the allo- and manno-adducts in almost equal proportions, and from
them 6-0-~-D-altropyranosyl-D-galactose and 6-O-(3,6-anhydro-a-D-
glucopyranosyl)-D-galaetose were obtained 99). This approach opens
(28)
CH2OAc
o C _ 5 o Ac CH 2
~
/. o
Me2C
(29) 0 - CMe 2
routes to a wide variety of glycosides, but a range of selective conditions
for the addition reactions have still to be found before the full potential
is realised.
In similar fashion, 2-hydroxyglycal esters react with alcohols to
give 2,3-tmsaturated glycosides (e. g. 30-~ 31) from which m-glycosides are
potentially available by appropriate hydration of the double bonds sg).
C H 2 O B z C H2OBz
o4->0
Me O H
Bz 6 ~, , , , , , , ~ Bz Me
I
OBz OBz
(30) (30
In this laboratory we have had partial success with the hydroboration of
the model compound (31), and from it have obtained methyl a-D-gluco-
pyranoside, but the procedures require further development before a
new, satisfactory m-glucoside synthesis can be claimed.
4 2 3
R. J. Fer r i er
G. Di r e c t Subs t i t ut i on of An o me r i c Hy d r o x y l Groups
Whereas glycosides are frequently synthesised by acid catalysed alco-
holysis of free sugars in reactions which involve C-l, 0-1 bond fission,
direct substitution of anomeric hydroxy groups can also be used to give
this type of product. Thus, for example, preferential alkylation occurs at
the anomeric centre of 2-acetamido-4,6-0-benzylidene-2-deoxy-~-D-
glucose to give the methyl ~-glycoside in 70% yield when restricted
amounts of dimethyl sulphate are used in aqueous alkali, but the ~-
product was obtained in 86% yield when dimethyl sulphoxide was the
solvent 100). Whether this variation in products results from a change
in mechanism or in the form of the sugar which is alkylated is not known,
but the pronounced specificities have obvious synthetic advantages. In
N, N- d i me t h y l f o r ma n i d e with alkyl halides in the presence of barium
or silver salts, free sugars undergo complete alkylation and mixed products
are obtained. A surprising feature is that while some sugars -- glucose,
mannose and xylose, for example, afford pyranosyl products exclusively,
others, notably galactose and fructose, give methylated furanosides
almost completely 101>. Similar procedures can be adopted for benzyl-
ation and 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose has been converted into the
benzyl ~-glycoside triether in 76% yield 102, but care must be taken
with such procedures since epimerisations Call occur, the same product
having been isolated in 9.4% yield when the malmose analogue was
subjected to the same conditions 103).
In another reaction which leads to glycosides, direct and specific C-1
methylation of aldoses may be achieved by the use of diazomethane
in aqueous methanol and mixed glycosides result lo4).
A further synthesis of benzylic glycosides has been achieved by
treating an appropriate alcohol and a substituted sugar having the
reducing group free with Lewis acids. In this way the epimeric alcohols
(32) with 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-~-D-glucose both gave the same ~-gly-
coside derivative (33) as the main product, presumably by attack of
the sugar hydroxy group on the benzylic carbonium ion from the more
accessible side. Similarly, benzhydrol gave (3d) 105), and it could be
OH OG Ph2CHOG
~
o o -
MeO OMe G =
OMe AcO ' ~
(32) (33) J
OAe
424
Newer Obser vat i ons on t he Synt hesi s of O-Gl ycosi des
predicted that other alcohols from which equally stable carbonium ions
are derivable would behave in the same fashion.
Vinyl glycosides are difficult to prepare by conventional vinylation
procedures although it has been reported that 2,3:5,6-di-0-isopropyl-
idene-D-mannofuranose with acetylene in the presence of potassium
hydroxide afforded vinyl mannosides 106). A much better transvinylation
procedure was used by Fletcher and coworkers as shown in Scheme 12
to give mixed products which, after chromatographic separation, were
converted to vinyl a- and ~-D-glucopyranosides by treatment with
sodium in liquid ammonia 107).
CHzOCHzPh .CHzOCHzPh
O CH3 Hg (OAt) a
..... 9 OCH= CH 2
PhCH20 ~ OH PhCH20 TM
I i
OCH2Ph OCHzPh
Scheme 12
Other glycosides which have been formed by direct substitution at
0-1 are tetrahydropyranyl (two diastereoisomers being obtained from
each anomer) los), trityl lO9) and trimethylsilyl ll01.
H. The Synt hesi s of Speci fi c Cl asses of Gl ycosi des
Finally, references are given to the synthesis of four classes of glycosides
of specific interest.
1. Furanosides
A recent review has been published on this important topic 111). Except
for the method which consists of the alcoholysis in the presence of mer-
cury salts of aldose dialkyldithioacetals, most of the available procedures
have been referred to earlier in this Chapter. Glycofuranosyl halides
prepared from y-lactones offer a potentially valuable route (p. 410).
2. ~-Glucopyranosides
Most of the methods available for the synthesis of this class of compound
have been referred to bl the preceeding pages. These include the modified
Koenigs-Knorr reaction (p. 406), the use of glycosyl halides with non-
425
R. J. Ferri er
p a r t i c i p a t i n g g r o u p s a t C-2 (p. 406), p a r t i c u l a r l y 2 - d e o x y - 2 - n i t r o s o c o m-
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t h e us e of Br i g l ' s a n h y d r i d e (p. 417).
3. Ar y l Gl yc os i de s
Wi t h e x c e p t i o n of t h e a l c ohol ys i s r e a c t i o n t h e me t h o d s d e s c r i b e d e a r l i e r
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a r e g e n e r a l l y usef ul .
4. Polysaccharides
The chemical synthesis of polysaccharides which involves t he generation
of ma n y gl yc os i di c b o n d s t o f o r m one mo l e c u l e ha s b e e n r e v i e we d
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Mechanistische Untersuchungen fiber Glykosylamine,
Zuckerhydrazone, Amadori-Umlagerungsprodukte
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Pr of . Dr . H. Si mon und Di pl . - Che m. A. Kr a us
Chemi sches I ns t i t ut der Fakul t i i t f/Jr Landwi r t s chaf t und Gar t enbau, Wei hen-
st ephan, der Techni schen Hochschul e Mfi nchen
I nha k
A. N-Gl ykosi de . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
Ei nl ei t ung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
1. Bi l dung und St r ukt ur yon N- Gl ykosi den . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
2. Rcakt i onen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
a) Mut ar ot at i on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
b) Hydr ol yse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
c) Tr ansgl ykosi di er ung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438
d) Uml ager ung nach Amador i bzw. Heyns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441
e) Reakt i onen tier Amador i - l J ml ager ungs pr odukt e zu Mel a~oi di nen. . 443
B. Zucker hydr azone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445
l. St r ukt ur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445
2. Reakt i onen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
a) El i mi ni er ungsr eakt i onen yon cr oder ander en
~- subst i t ui er t en Phenyl hydr azonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
b) Ver hal t en yon Phenyl hydr azonen i m basi schen Medi um . . . . . . . . . . 448
c) Zucker f or mazane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
C. Osazone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
1. Bi l dung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
a) 13i sphenyl hydrazone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
b) Pol ymet hyl phenyl hydr azone (Alkazone) und Bl ebenreakt i onen bei
der Osazonbi l dung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
c) Osazone aus Desoxyzucker n und Gl ucal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
2. St r ukt ur der Zuckerosazone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
3. Reakt i onen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461
a) Mut ar ot at i on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461
b) Aust auschr eakt i onen und Hydr ol yse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
c) Osot ri azol -Bi l dung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
d) For mazan- Reakt i onen der Osazone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465
e) Dehydr o- osazone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466
D. Li t er at ur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
430
Mechanistische Untersuchungen fiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
A. N- Gl ykosi de
E i n l e i t u n g
Das System Kohlenhydrat/Amin bzw. Hydrazin ist zu zahlreichen Reak-
tionen fiihig 1). Schema 1 zeigt die M6glichkeiten der Reaktionen zwischen
einer Aldose (1) und einem Amin (2).
H
- 0 H I H - 0 H - - O H
/
+ H N . . R - " ~ N # H - " ~ = N R .
OH " R
I 2 3a 3 b
H
- OH / --0 O-
H, NHR' ~ TM C--NHR , ~ , ~ r N ~
~ ' \NHR'
R
3d 4 5
Schema 1
..H
- - 0 N . .
" , , , ~ H R
3c
e
:H2-NHR
zahlreiehe
Folgeprodukte
Aus I und 2 bildet sich reversibel ein a- oder ~-Glykosylamin (3a, 3c),
die, je nach Bedingungen, zu einem Diglykosylamin 5 oder einem Bis-N-
acetal 4 reagieren. Weiterhin kann Mutarotation 3a .0. 3c oder Amadori-
Umlagerung 3 -~ 6 stattfinden. 6 ist das Ausgangsprodukt zahlreicher
Folgeprodukte (vgl. S. 448). SchlieBlich ist auch eine Transglykosidierung
3 ~ 3d m6glich. In welchem Umfang die einzelnen Reaktionen ablaufen,
hiingt vom Zucker, dem Amin und den Bedingungen ab.
1. Bildung und Struktur von N-Glykosiden
Wegen der groBen Bedeutung der N-Glykoside gibt es zahlreiche ~Jber-
sichten fiber ihre Darstellung 1-3). Oft sind die Struktur, d.h., Ringgr6Be
und anomere Form, nicht mit Sieherheit bekannt.
Es gibt wenig Studien fiber die Darstellung der N-Glykoside, die
unter rein mechanistischen Gesichtspunkten durchgeffihrt wurden. Spe-
ziell bei der Nucleosid-Synthese hat man meist die Probleme der ambi-
denten Nucleophile, der Nachbargruppenbeteiligung und schlieBlich der
H. Si mon u n d A. Kr a us
thermodynamischen bzw. kinetischen Kontrolle der Verbindungsbildung.
Daher gibt man sich meist mit empirischen Befunden zufrieden.
Ftir den Mechanismus der Bildung von N-Glykosiden direkt aus den
Komponenten, k6nnen SchluBfolgerungen aus den Untersuchungen fiber
die Hydrolyse gezogen werden (vgl. S. 435). Hieraus und aus den Aus-
fiihrungen t~ber die Amadori-Umlagerung kann man ersehen, dab es eine
universelle Methode zur Darstellung aus den Komponenten nicht geben
kann. Sokolowski und Kolka 4) untersuchten die Umsetzung zwischen
Glucose und aromatischen Aminen in verdtinnter methanolischer L6sung.
Danach w~ichst die RG a) mit der Basizit~t der Amine und l~iuft auch in
10 -8 m L6sung noch quantitativ ab. Es ist jedoch anzunehmen, dab dies
nut fiir einen beschriinkten pH-Bereich gilt. Khamats et al. 5} unter-
suchten die pH-Abh~ngigkeit der S~ture-katalysierten N-Glykosid-
Bildung. Die h6chste RG wurde in 80 % AthanoI/Acetatpuffer bei pH
5.8-6.3 gefunden. Die RG-Konstanten ffir verschiedene Zucker zeigten
die Reihenfolge: Arabinose > Xylose > Galactose > Glucose. Nach polaro-
graphischen Messungen nimmt in derselben Reihenfolge der Gehalt an
freier Carbonylgruppe ab.
Zu den indirekten Methoden der Darstellung yon N-Glykosiden
wurden einige mechanistische VorsteUungen entwickelt 6-8). Dies gilt
insbesondere flit die intramolekulare Umwandlung yon O- bzw. S-
Glykosiden in N-Glykoside in Form des sogenannten Quecksilberver-
fahmns 6, 71. Dabei werden O-Acetyl-halogenosen mit Silber- bzw. Queck-
silbersalzen yon Pyfimidinen oder Purinen umgesetzt. In vielen Fallen
entstehen zunAehst O-Glykoside. Naeh Wagner 7} (vgl. Schema 2) spaltet
die Lewis-S~ure HgBr2 die O-glykosidische Bindung. Das acetylierte
O-~-D-Glykosid des 2-Hydroxypyridins (7) beispielsweise wird zu einem
dutch HgBr2 stabilisierten Anion 8 und einem mesomeren Kation 9. ]:)as
ambidente Anion 8 kann bei der Rekombination mit 9 das a-O-Glykosid
10 bzw. ~-O-Glykosid 7 oder das N-Glykosid 77 bi]den. Dutch die Ab-
schirmung der cis-Seite yon 9 wird sich 8 vorwiegend yon der trans-Seite
n/ihern. Dies entspricht der sog. trans-Regel yon Baker et al. st. WAhrend
die O-Glykoside erneut umgesetzt werclen, ist die Bildung des N-Glyko-
sids irreversibel. Bei 2-Desoxyzuckern, bei denen keine Nachbargruppen-
beteiligung m6glich ist, k6nnen Gemische anomerer N-Glykoside ent-
stehen. Die 0 + N-Umglykosidierung wird erschwert bzw. unm6glich,
wenn die Elektronendichte am N-Atom zu gering ist, oder das N-Atom
sterisch zu stark abgeschirmt ist. Ftir die S-~ N-Umglykosidierung
wird yon Wagner 7} der gleiche Mechanismus diskutiert. Sie kann dann
erreicht werden, wenn die entsprechenden O-Glykoside besonders leicht
reagieren.
a ) R G - ~ Reakt i ons ges chwi ndi gkei t .
4 3 2
Mechanistische Unt ersuchungen tiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
, , f _ o :
: 9 . ~ o . , - ~ : o , o
O
1
~ : o t [
'
R
R'
- ~ 2 ~
o
(2=0
I
R lO R 11
Schema 2
Ulbficht 0) nimmt an, dab sich intermedifir 12 bildet (Schema 3), das
dann auf dem Weg 73 ~ 14 zu 15 reagiert. Das untersuchte Beispiel war
das O- ~-D-Glucopyranosid des N-Acetylcytosins (12 a). Ffir die Nucleosid-
synthese naeh Hilbert und Johnson schl~igt Ulbricht 6,9) vor, dal3 als
erster Schritt ein Glykosyl-Rest einer acetylierten Halogenose, z.B.
a-Acetobromglucose (16) (Schema 3), an ein N-Atom eines O-alkylierten
Heterocyclus (17) addiert wird. Ihm schlieBt sich der Angriff des
Halogen-Ions an, und es bildet sich 79.
Bei den meisten N-Glykosiden und insbes, bei nattirlich vorkommen-
den Nucleosiden stehen das Aglykon und die Hydxoxylgruppe an C-2
trans zueinander. Es gibt jedoch eine Reihe wichtiger Ausnahmen 10,11).
Bei der Synthese mit Halogenosen l~0t sich die Bildung der trans-Formen
von Nucleosiden nach Baker et al. s) wie folgt erkl~.ren (Schema 4):
Acetylierte Halogenosen mit 1.2-cis-Konfiguration (20, 22) reagieren mit
den Schwermetallsalzen 4er Heterocyclen in einer SN2-Reaktion unter
Inversion an C-1. Das entstehende Nueleosid. hat dann die 1.2-trans-
Konfiguration (27, 23) und es h~ngt dabei vom Zucker ab, ob dies eine a-
oder ~-Konfiguration ist. D.h., aus a-Chlor-2.3.5-tri-O-acetyl-ribose,
entsprechend (20), entsteht ein ~-Ribosid (21); aus ~-Chlor-2.3.5-tri-O-
acetyl-arabinose entsteht entsprechend ein ~-Arabinosid (22--*- 23). Halo-
genosen mit 1.2-trans-Konfiguration (2d) reagieren zweimal nach einem
SN2-Mechanismus unter intramolekularer Beteiligung der 2-O-Acetyl-
~* 433
H. Simon und A. Kraus
R
_ o o ~
- . / o7%
72
12a R = -NH-COCH 3
" - N ~ ' - O R
+
- - 0
- 2 . ,
16 17
R
Br +
o
!
HgBr
13 14
R
1 5
" ~ o "~ ''t'~
. : j - " : j
- - X f i r P
18 19
S c h e m a ,3
gruppe ( 2 5 - , . 2 1 ) . Ober die optische Rotationsdispersion von zahlreichen
natiirlichen und synthetischen Nucleosiden siehe 1. c. 12). Nach IR-Spekt ren
an einer groBen Zahl von N-Arylglycosylaminen kommen C=N-Doppel-
bindungen und Furanose-Formen auch in der Pentose-Reihe mit hoher
Wahrscheinlichkeit nicht vor 18,14). Zu Fragen der St rukt ur und Synthese
siehe auch 15).
\ /
_ ) x : / o o O X
, RC w 9 RC
Rc o- o Rco- o " r F \
1, 2-cis 1, 2-trans 1, 2-cis 1, 2-trans
20 21 22 23
t
\ /
--0 X --0. ,N_H
-~/ -~oO
O , , , C Z O.,..C/I
\ \
R R
1 , 2 - t r a n s
24 25
Schema 4
434
Mechartlstische Untersuchungert fiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
2. Reakt i onen 15a)
a) Mutarotation
Viele ki net i sche Unt er suchungen zur S~ture-katalysierten Mut ar ot at i on
yon Glykosiclen verschi eden subst i t ui er t er Aniline s t ammen yon Jasi nski
et al. 1~). I n mehr er en LSsungsmi t t el n, einschliel31ich Wasser, wur de ein
l i nearer Zusammenhang zwischen dem Logar i t hmus der RG- Konst ant en
und den Kons t ant en a der verschi eden subst i t ui er t en Benzoes~turen
gefunden. Di e Akt i vi er ungspar amet er der Mut ar ot at i on yon N-p-Chlor-
phenyl -gl ucosyl ami n bet r agen bei der Kat al ys e dut ch p-Ni t robenzoesi i ure
AF* = 16 kcal/Mol und AS* = - - 9 Ent ropi eei nhei t en/ Mol , fiir p-Met h-
oxybenzoes~uren si nd die ent spr echenden Wer t e 18 kcal bzw. - - 15 Ent r o-
pi eei nhei t en. Di e Kat al ys e der Mut ar ot at i on von N-p-Tol yl gl ucosyl ami n
wurde von Si mon und Phi l i pp 17) fiir eine Rei he von Phenol - und Benzoe-
s~ture-Derivaten gemessen. I m Br Snst e4- Di agr amm (log RG gegen
pKs) ergi bt die Gerade eine St ei gung von 0,98 4-0,02, was zeigt, dal3
die allgemeine S~iurekatalyse nur eine unt er geor dnet e Rol l e spielt. I m
Gegensat z zur Hydr ol ys e yon N-Gl ycosi den (vgl. S. 436) und der Tr ans-
gl ykosi di erung ni mmt die RG der Mut ar ot at i on auch in hohen Konzen-
t r at i onen sehr st ar ker S~turen ni cht ab 17), d. h. , eine Pr ot oni er ung am
St i ckst off schei nt die Mut ar ot at i on ni cht ztt verhi ndern. Dies ist ni cht zu
verst ehen, wenn man anni mmt , was allgemein get an wi r d z,16), dab die
Mut ar ot at i on t i ber eine O- Pr ot oni er ung (30b) und Ri ngSffnung zur
Schiffschen Base bzw. bei Gl ykosi den sekund~irer Ami ne zu I mmoni um-
ver bi ndungen (31) verl~tuft (Schema 5). Wei t er hi n ist die Mut ar ot at i on
von N-Gl ykosi den sekund~irer Ami ne in Pyr i di n unkl ar. Dabei kann es
weder zu ei ner Pr ot oni er ung am Sauerst off oder St i ckst off noch zu ei ner
Depr ot oni er ung am Stickstoff, wie bei Gl ykosi den prim~irer Amine,
kommen. Hi er mi t st i mmt tiberein, dab Hodge un4 Ri st 18) fiir N-
Pi peri di n-gl ucosi d in Pyr i di n kei ne Mut ar ot at i on finden, die friiher von
Kuhn und Bi r kof er 10) beschri eben wor den war. Di e 3f ut ar ot at i on yon
N- Pi per i di ngal akt osi d bzw. - mannosi d wur de ei ner i nt r amol ekul ar en
Uml ager ung zugeschri eben is).
b) Hydrolyse
~lber die ungefiihre r el at i ve Stabilit~it yon N-Gl ykosi den liegen zahl rei che
Bef unde vor 15a,9.0,21). Es wur den sowohl Zucker 2o-22) mi t dem gleichen
Agl ykon, wie der gleiche Zucker mi t verschi edenen Ami nen vergl i chen a3).
Dabei wur de die Hydr ol ysegeschwi ndi gkei t mei st i ndi r ekt best i mmt , in-
dem man die Ander ung der opt i schen Dr ehung verfol gt e. Es ist fraglich,
wieweit dieses Ver f ahr en ei ndeut i g ist, da Folge- bzw. evt l . Nebenr eak-
t i onen zu Pr odukt en mi t ei nem unbekannt en Dr ehungsbei t r ag fiihren
kSnnen. Nach dieser Met hode wur den auch die Gl ei chgewi cht skonst ant en
der Hydr ol ys e einiger N-Aryl-D-glucosylamine best i mmt 24).
435
CH20H R 1
J
.] O N - R ~
OH 26- 29
R I R 2
26 H p-Nitrophcnyl
27 H p-Tolyl
28 H Benzyl
29 - - ( C H 2 ) 5 - -
30a
H +
_ _ H+ - - He f ~(
30 30b
?L
t t
--Q' e /
I O H -
~I-I/
H / N . . H -
- - Q I H, _ _ O I / N <
CH # ' . - C H
\ OH " ~ \ OH
32a 32
H
- o , _ ~ o
33 34
Schema 5
31
H +
H
- - Q i 9
H
_ Q , /N(
CH
H
32b
Frei yon diesen Nacht ei l en ist eine neue Unt er suchung yon Garret t
et al. 25) an Pyri mi di nnucl eosi den (vgl. wei t er unt en). Bei der di rekt en
Messung der freigesetzten Amine der N-Glucoside yon p-Nitranilin (26),
p-Toluidin (27), Benzyl ami n (28) und Piperidin (29) in Abh/ingigkeit
vom pH- Wer t erhielten Simon und Pal m ze) folgende Befunde: I n
allen F/illen zeigt sich ein ausgepr/igtes RG-Maximum. Es liegt ftir 26
in 44proz. Perchlors/iure (H0 = --2,3), fl i t 27, 28 und 29 bei pH 1,5, 5,0
und 5,0. I n 2n HC1 ist 29 bei 0 ~ vSllig stabil. Das Verh/iltnis der RG
von 26 i m Maxi mum, zu dem im Bereich von pH 9--13 betr/igt 6 Gr6Ben-
ordnungen, ffir 27 ca. 4,5, ffir 28 knapp 3 und for 29 weniger als 2. Ab
436
Mechanistische Untersuchungen iiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
pH 12 bis 13 wird bei 27, 28 und 29 mit zunehmender Alkalitat ein
starker Anstieg der Amin-Freisetzung gefunden. Es ist jedoch fraglich,
ob es sich hierbei um eine Hydrolyse handelt oder um eine Eliminierung
(vgl. S. 444). Die Lage des RG-Maximums in Abhangigkeit vom pH- bzw.
H0-Wert der Sfiure h~ngt eindeutig vonder Basenstarke des Amins ab.
Nach Holton und Runquist 24} ist die Basizit~tt der N-Glucoside um
ca. 4 Einheiten geringer als die der Ireien Amine. Im sauren Bereich zeigt
die Hydrolyse die allgemeine S~iurekatalyse. Die RG der 26 und 27 ent-
sprechenden Mannoside sind ca. 6mal gr613er. Capon und Connett 27}
fiihrten praktisch gleichzeitig Hydrolyseuntersuchungen mit 26 und 27
durch. Sie fanden ebenfalls allgemeine S~urekatalyse und Abhfingigkeit
des RG-Maximums vonder Wasserstoffionenkonzentration.
Nach 36) schlieBen sowohl die Produktanalyse wie die ausgepr~igten
Maxima der RG in Abhangigkeit vom pH einen Carboniumionen-Mecha-
nisrnus, wie er fiir die Hydrolyse von O-Glykosiden und S-Glykosiden
yon Overend et al. 2s, zg) gefunden wurde, aus. Man muB vielmehr an-
nehmen, wie dies auch bereits IsbeU und Frush so} fiir Aldosylamine
taten, dab die 19rotonierung des Stickstoffs (30 -*- 30a) (Schema 5) nicht
wie yon Micheel und Heesing ~1) vorgeschlagen, der erste Schritt zur
Hydrolyse ist, sondern ganz im Gegenteil, die Hydrolyse verhindert. Da-
mit sind Aussagen ~1), wonach die Hydrolysegeschwindigkeit der Basizi-
t~it der Aminkomponente von N-Glykosiden parallel geht, nicht allgemein
richtig.
Nachdem die Hydrolyse jedoch siiurekatalysiert ist und offensichtlich
die N-Protonierung nicht zum Ziele fiihrt, wird ein Angriff der S~iure am
Ringsauerstoff erfolgen. Es wird angenommen, dab sich unter 0ffnung
des Halbacetalrings eine Immonium-Struktur (37) ausbildet. Es wird
yon tier Art des Amins abh~ingen, welches Gewicht die mesomere Form
des Carboniumions hat. Am elektrophilen Kohlenstoff kann ein Nucleo-
phil wie Wasser oder ein Hydroxylion angreifen (31 .-~ 32, 31 ~ 32b).
Beim Angriff durch Wasser, mul3 anschliel3end ein Proton abgespalten
werden (32b .-*- 32), um zum Aminol (32) zu kommen, das sich bei OH--
Angriff unmittelbar bildet. Die Weiterreaktion kann nun auf folgenden
Wegen vonstatten gehen:
a) Austritt des Amins nach vorheriger Protonierung des Stickstoffs
(32 ~ 32a ~ 33) 22,30}. Dabei kann intermedi~ir eine am Carbonylsauer-
stoff protonierte Form auftreten. Anschliel3end erfolgt Ringschlul3.
b) Intramolekulare Verdr~tngung des Amins durch eine Ott-Gruppe
des Zuckers unter Ringschlul3 (32 ~ 34).
c) Austritt des Amins beim Ringschlul3 nach vorhefiger N-Proto-
nierung (32 --*-32a ~ 34).
d) Abspaltung des Amins unter direkter Bildung der Carbonyl-Form
des Zuckers ( 32a -+ 33) 27).
437
H. S i mo n u n d A. Kr a u s
Man kann die Frage, ob die Hydrolyse nach a), c) oder d) bzw. auf
dem direktenWeg b) verl~iuft, auch vom Standpunkt der Glykosidbildung
betrachten.
So gestellt, heiBt die Frage : Greift das Amin bei der Glykosidbildung
die ringoffene oder die Halbacetalform des Zuckers an ?
WAhren4 nach 1. c. 20 die Reaktionsfolge 30 -)- 30b -~ 31 -~ 32b
32 ~ 34 die wahrscheinlichste fiir die Hydrolyse ist, sind Capon und
Connett 27) der Ansicht, dab fiber eine Schiffsche Base das Aminolamin
32 gebildet wird, das in 33 tibergeht.
Noch komplizierter sind die Verh~iltnisse bei Nucl eos i den 25). Bei der
Untersuchung der Hydrolyse von Pyrimidinnucleosiden in Abh~ingigkeit
yon Substituenten in 5-Stellung des Uracil-Rings und der Stereochemie
sowie der Zahl der Hydroxylgruppen des Zuckerteils, erhielten Garrett
et al. 2~) folgende Befunde: Mit Ausnahme yon 5-Hydroxyuridin unter-
liegen die Nucleoside der spezifisch b) S~iure-katalysierten Hydrolyse. Die
S~iurestabilitiit der Nucleoside h~ingt stark vonder Zahl der Hydroxyl-
gruppen des Zuckerrings ab. 2-Desoxyriboside werden wesentlich rascher
hydrolysiert. Die Stereochemie der 3'-st~ndigen Hydroxylgruppe ist von
signifikantem Einflul3 auf die Geschwindigkeit der Hydrolyse yon 2'-
Desoxyribosiden. Sowohl Elektronen-ziehende wie -abgebende Gruppen
in der 5-Position des Pyrimidinrings erhShen die RG der Hydrolyse von
2'-Desoxyuridin. Unter den Hydrolysebedingungen der Nucleoside
werden die Zuckerreste im allgemeinen zerst6rt. Die VerzSgerung der
Hydrolyse dutch 2'-stiindige Hydroxylgruppen l~il3t sich nach Meinung
der Autoren 25) am besten durch eine gehinderte Bildung des Carbonium-
ions 31 aus der Oxoniumform 30b verstehen.
Sehr gut untersucht ist auch die Hydrolyse yon Desoxycytidin 25a).
Sie zeigt ein sigmoides pH-Profil und die Geschwindigkeit ist unterhalb
pH 2.5 konstant. Purinnucleoside hydrolysieren sehr viel rascher Ms
Pyrimidinnucleoside ~sa).
c) Tr ans gl ykos i di er ung
Die Obertragung des Glykosidrestes eines Glykosylamins auf ein freies
Amin (Schema 6) 35 + 36 ~- 37 + 38 wurde tinter pfiiparativen 32,3a) bio-
chemischen a4) und mechanistischen 17,38) Gesichtspunkten beschrieben.
Von Bogn~r und N~n~si a3) wurden darfiber hinaus die Reaktionen
und
postuliert.
G l y k - N H R + Glyk' ~ Glyk'-NHR + Glyk
G l y k - N H R + GIyc'NHR' r Glyk'-NHR + Glyk-NHR'
Au s d e r P u b l i k a t i o n i s t n i c h t z u e r s e h e n , wi e s o a l l g e me i n e S~i u r e k a t a l y s e a u s g e -
s c h l o s s e n we r d e n k a n n .
438
Mechanistischc Untersuchungcn fiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
~
N H R + 1-12NR'
35 36
\
!
~
NHR
39
1
--OH ~NHR
CH
~ ~'NHaR'
4J
/
~
NHR' + H2NR
37 38
--OH 9
4O
~OH / NH2R
CH 9 37
42
Schema 6
Dabei soUen protonierte Spezies fiber intermedi~ir gebildete mesomere
Carbonium-Ionen Amin-Molekiile miteinander anstauschen.
Der Austausch zwischen einem N-Glykosid und einem freien Zucker
l~iuft nach 17) in 0,01 n HC1 bei 0 ~ in 49 h nicht oder zu weniger als
0,02% ab, wie Versuche mit Isotopen-markierter Glucose ergeben. Es
ist sehr zweifelhaft, ob die Reaktion iiberhaupt abl~uft. Unter Siedehitze
und Verwendung von Glykosylaminen, die rasch Amadori-Umlagerung
ergeben und dann unter Wasserabspaltung weiterreagieren (s. S. 443),
kann selbst bei urspriinglich wasserfreiem Arbeiten genfigend Wasser fiir
eine Hydrolyse entstehen. Danach kann das freie Amin mit einem ande-
ren Zucker reagieren.
Bei der Untersuchung der Transglykosidierung mug Wasser ausge-
schlossen werden, damit keine Hydrolyse und Glykosidierung des freien
Amins stattfindet. Eine relativ einfache Versuchsanordnung ergibt sich
durch Austauschreaktionen, bei denen das gebundene und freie Amin
chemisch gleich sind, jedoch aufgrund yon Isotopenmarkierung unter-
schieden werden k6nnen. In diesem Fall hat man lediglich ein chemisch
gleichbleibendes Zweikomponentensystem, w~.hrend bei Verwendung
zweier chemisch versehiedener Amine ein analytisch komplexes Vier-
komponentensystem verfolgt werden muB.
439
H. Si mon und A. Kr a us
Tabel l e 1. Halbwertszeiten des Ami naus t aus chs i n p- Di oxan-
At hanol ( 1: 1, v]v). Sal zsl i umhonzent rat i on 0,1, Konzent rat i on
der Reakt i onspart ner 0, 05 m, Temp. 0 0,2 ~ C
Ve r bi ndung Ha l bwe r t s z e i t (mi n)
N- p- Tol yl gl ucosi d 108
4. 6- O- Benzyl i den- N- p- t ol yl gl ucosl d 4
N- p- Tol yl - 3. 4. 5. 6- t et r abenzoyl gl ucosi d 0,5
Gl ykol al dchyd- p- t ol ui di d s ehr r as ch
Bei der Transglykosidierung sollen aus 35 ein N-protoniertes Glykosyl-
aminkation 30a as) und nach Aminabspaltung ein Carbonium-Ion ent-
stehen, das dann mit dem freien Amin reagiert.
Diese Reaktionsfolge entspricht einem SN1-Mechanismus. Die Aus-
tauschgeschwindigkeit sollte daher nullter Ordnung in bezug auf freies
Amin sein. Nach Simon und Philipp 17) ist die Transglykosidierung erst er
Ordnung in bezug auf das Glucosylamin und das freie Amin. Unabh~ingig
davon w/iren bei einem Carbonium-Ion als Zwischenstufe u. a. Solvolyse-
produkte zu erwarten, da nicht anzunehmen ist, dab das Carboniumion
selektiv ist. In Athanol sollten sich daher auch Athyl-O-glucoside bilden.
Nach 1. c. 17) zeigt die RG in Ji, thanol ein,,pH"-abh~ingiges Maximum,
das, fihnlich wie bei der Hydrolyse, fiir N-p-Nitrophenyl-glucosylamin in
st/irker sauerem Bereich liegt als fiir N-p-Tolyl-glucosylamin 17). Es
konnte wahrscheinlich gemacht werden, dab die Transglycosidierung
spezifisch S~ture-katalysiert ist.
Die Halbwertszeiten des Austauschs von N-p-Tolyl-glucosylamin,
N-p-Tolyl-4.6-O-benzyliden-glucosylamin, N-p-Tolyl-3.4.5.6-tetrabenzoyl-
glucosylamin und Glykolaldehyd-p-toluidid mit p-Toluidin unter-
scheiden sich um Gr6Benordnungen (vgl. Tabelle 1). Nach 1. c. 171 ist der
Mechanismus 35 -,- 39 ~ 40 ~ 41 -~ d2 -~ 37 oder 35 -~ 39 -*- 41 ~ 42
37 wahrscheinlich.
Neben dem von Bogn~r und N~nAsi 83) vorgeschlagenen Mechanismus
konnten noch ein S~2- und SNi-Mechanismus sowie ein solcher, der eine
termokulare Ring6ffnung des N-Glucosids voraussetzt, ausgeschlossen
bzw. unwahrscheinlich gemacht werden.
Da bei der Transglykosidierung das gebundene und das freie Amin
im allgemeinen chemisch verschieden sind, erhebt sich die Frage nach
der Gleichgewichtslage. Ffir die Reaktion
2 6 +H2 N- - Ce H4 - - CH3 (p) \ \ 2 7 +H2 NC6 Ha N0 2 (p)
ergab sich in 0,01 n/ithanolischer Salzs~iure eine Gleichgewichtskonstante
yon 81 und in 1 n Salzs~.ure yon 2400. Das N-Glucosylderivat mit der
schw/icheren Base ist unter diesen Bedingungen stabiler.
440
30
Mechani s t i s che Un t e r s u c h u n g e n fi ber Gl ykosyl ami ne, Zuc ke r hydr a z one und 0s a z one
d) Umlagerung nach Amadori bzw. Heyns
Bei beiden Umlagerungen handelt es sich um die Erscheinung, wonach
bei der Reaktion einer a-Hydroxycarbonyl-Verbindung mit einem Amin
eine a-Amino-carbonyl-Verbindung entsteht. Dabei tr~gt jedoch das
C-Atom der ursprfinglichen Carbonylgruppe nach der Reaktion das Amin.
C 1 C 2 / -]- HN~ / ~ \ C 1 C ~ + H2 0
- l l - I \ / I - [ l -
0 O H / N\ O
Diese Umlagerungen wurden unt er pr/iparativen Gesichtspunkten
und mit mechanistischen Spekulationen h~iufig beschrieben 1,s5-aT), da
insbes. Amadofi-Umlagerungsprodukte Schlfissetverbindungen bei der
nichtenzymatischen B#iunungs- oder Maillard-Reaktion darstellen.
Nach Kuhn und Weygancl as) vefl~uft die Amadori-Umlagerung fiber
ein N-protoniertes N-Glykosid 30a, das unt er Ring6ffnung zu einem
Immonium-Ion 31 wird, welches fiber ein Enolamin J 3 und die ringoffene
Ketoform 44( in eine fingf6rmige 1-Desoxy-l-amino-hexulose fibergeht
(Schema 7). Gottschalk ag), bzw. Isbell und Fl ush 40), schlugen eine
O-protonierte Form 30 b vor, die fiber die Carbonium-Forln von 31 in das
Enolamin d3 fibergeht.
Die O-Protonierung (30b) dfirfte ffir die Ring6ffnung wesentlich
giinstiger als die N-Prot oni emng (30a) sein, da im letzteren Fall Elek-
tronenabzug yon einem dut ch induktiven Effekt positivierten C-Atom
erfolgen mfiflte !
)
30--~ 30a. - ~ 31 9 C - - 0 H 9 C = 0 ~ , *
I ]
43 44
H
\ n H N / \ N H .N /
/ \C/ \ / \C/ \
[ H [
HC - - 0 H > HC - - 0 H HC- - OH
l
45 d6 31
Ri ngf or me n
mC- - OH
I
g7
Sc he ma 7
\
_H ~
) 44
441
Nach einem anderen Vorschlag 41) soll fiber ein Bis-N-acetal d5 nach
Protonierung eines Amin-Restes dieser unter Bildung yon 31 in der
Carbonium-Form abgespalten werden. 31 geht in das Carbonium-Ion d7
tiber, das dd bildet. Die zur Sttitzung dieses Mechanismus angegebenen
Grtinde sind jedoch nicht tiberzeugend. Inwieweit bei tier yon den Autoren
bentitzten Modellsubstanz 1.1-Bis-N-p-tolyl-[3.4.S.6-tetra-O-benzoyl]-D-
glucose ein Sonderfall vorliegt, sei dahingestellt.
Mit [2-T]-Glucose liel3 sich zeigen, dab die Amadori-Umlagerung
nicht mit einem Hydrid-Transfer verbunden ist, wie dies der t3bergang
31 ~ d7 darstellt. Es handelt sich um einen Protonentibergang und die
C-H-Bindungsspaltung ist aufgrund yon Isotopeneffekts-Messungen
RG-bestimmend 42). Weiterhin liel3 sich (lurch Tracerversuche zeigen,
dab bei der Amadori-Umlagerung von N-p-Tolyl-~-D-glucopyranosylamin
zugesetztes p-Toluidin in wasserfreiem Dioxan keine Erh6hung der RG
hervorruft und ein Bis-N-acetal nicht durchlaufen wird 43)
Nachdem bereits die verschiedensten Katalysatoren ftir die Amadori-
Umlagerung verwendet worden waren 35), wurde ktirzlich die Kat al yse
dut ch Lewi s-Si i uren beschrieben 44). Als besonders gtinstig erwies sich
Athoxydifluorboran mit Tri~ithylamin. Es wurden weitere Beispiele da-
ffir gebracht 44), dab eine a-Hydroxycarbonyl-Verbindung mit einem
Amin so reagiert, dab eine Carbonylgruppe anstelle der Hydroxygruppe
auftritt und das C-Atom tier Carbonylgruppe den Aminrest triigt (vgt.
S. 441). Man kann daher annehmen, dab der Halbacetal-Ring der N-
Glykoside eine Behinderung ftir die Umlagerung darstellt. Dies k6nnte
die Erkl/~rung dafiir sein, dab 4.6-O-Benzyliden-D-glucopyranose mit
Aminen besonders leicht Amadori-Umlagerung ergibt 45,46), da hier die
Ring6ffnung leichter ablaufen dtirfte.
Mechanistisch sollte ftir die Heyns-Uml agerung (Ketosyl-Umlagerung)
das gleiche gelten, wie ftir die Amadori-Umlagerung. Mit prim~tren ali-
phatischen Aminen reagiert Fructose mitunter spontan oder dutch
Siiure-Katalyse. Eine Komplikation kommt bei der Ketosyl-Umlage-
rung dadurch zustande, dab z.B. bei der Reaktion yon D-Fructose
mit L-Prolin 2-Desoxy-2-(N-L-prolin)-D-glucose sowie das entsprechende
Mannose-Derivat entsteht. Aul3erdem bildet sich 1-Desoxy-l-(N-L-
prolin)-I)-fructose 47). Hitufig sind die Ausbeuten an diesen Produkten
mit sekund/iren Aminen jedoch recht gering; mitunter dadurch, dab z. B.
Piperidin Fructose in besonders hohem MaBe zu Glucose oder Psicose
isomerisiert. Erstere reagiert dann welter tiber eine Amadori-Umlage-
rung. Mit Pyrrolidin ergeben sich mit Fructose jedoch sehr gute Aus-
beuten an 2-Pyrrolidino-2-desoxy-glucose 4s). Das 2-Desoxy-2-amino-
aldose-Derivat kann mit weiterem Amin eine N-glykosidische Bindung
eingehen. Entsprechende Befunde beschreiben Heyns, Paulsen et al. 49)
in der Pentosereihe.
442
Mechanistische Untersuchungen tiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
e) Reaktionen der Amadori-Umlagerungsprodukte zu Mdanoi di nen
I n die kompl exen VerhAltnisse tier sog. Br~iunungs- bzw. Mai l l ard-
Reaktion ist dur ch Ar bei t en von Anet 50), Heyns und Paul sen et al.
37,51,524 Hodge et al. 53-54a), Isbell et al. 4o), Reynol ds a6), Kat o et al. 55)
Si mon et al. 56) u. a. mechani st i sch einiges Li cht gebr acht worden. Die
ausgezei chnet e Zusammenfassung von Ellis 57) fiber die Mai l l ard-Reak-
t i on aus dem J ahr e 1959 umfal3t fiber 300 Zi t at e. Es konnt en j edoch
noch kaum Zwi schenpr odukt e formul i ert werden. Heut e kann man kl ar
drei Wege unt erschei den. Di e bei den Haupt wege gehen yon Amador i -
Uml ager ungspr odukt en 48 aus (Schema 8). Ei ner ft i hrt tiber 49 ~ 50 zu
den 3- Desoxyhexosonen (51), aus denen schlieBlich 5- Hydr oxy- f ur f ur yl -
al dehyd-2 (53) wird, der mi t Ami nen zu Melanoidinen ffihrt. Der zwei t e
Weg wur de mi t [14C]- und [3H]-Marki erung unt er s ucht 56}. Danach ist
H C - ~ ~
I 1
C-OH
I
H C - OH
H 2 7"N< HC-OHI
c=o H2C-OH
J
H C - O H 49
I
H C - O H
I
C-Ot t
48 i
H C - O H
i
H C-OI-I
]
t-I~ C-OI-I
54
H C = N < H C = O H C = O
I J I
C - O H C = O C = O
II I I
~ c ~H~ CH
I - H 2 o I I
, I-IC-OH ~ HC-OH * CH
] I i
HC-OH HC-OH HC-OH
I I I
H 2 C - O H H 2 C - O H H e C - O H
50 51 52
CH3 CH.
I I
C = O C = O
I I
C = O CH z
HC-OH C=O
t I
H C - O H C - O H
l ]i
H a C - O H HC-N.<
55 k 56
C = O
C = O l
H C - O H ~ ~ H C - O H
J t
H C - O H
I
C - O H
It
HC- N~
H O ~ C H O
n 5 3 [
Melanoidin
+Amin [
C H s - C - C = C - N <
II i i
0 0 H H
+ 57
C H ~ - C O O H ,, ,.
C C - O H
J lJ
H a C , . c 1 C - O e
H3 C / " O H
60
C = O C H 3 - C O - C H O H - C H O

[ C H 3 - C O O H
C H 3
58 59
Schema 8
443
der Obergang 48 ~ 49 reversibel, w~ihrend der fJbergang 48 ~ 54 irre-
versibel bei RG-bestimmender C--H-Bindungsl6sung ist. Das postulierte
Zwischenprodukt Diaeetylformoin 59 l~]3t sich in 60 fiberfiihren 5~), aus
dem dann nach Hodge 53) ebenfalls Melanoidine werden k5nnen.
Eine Schltisselreaktion scheint die Amin-Eliminierung in Allyl-
Stellung aus einem 2.3-Endiol-l-amin-System 54 oder 63 zu sein s6).
L~iBt man auf eine Tetrose z.B. N-Methylbenzylamin einwirken, so
ist aufgrund yon [t4C]-Markierung der in Schema 9 gezeigte Veflauf
anzunehmen. Die ursprfingliche Carbonylgruppe wird zu 97% zur Methyl-
gruppe yon 57. Dies zeigt, dab ein aUylsttindiges Amin leicht und wesent-
lich schneller eliminiert wird als eine in Allyl-Stellung stehende OH-
Gruppe. Ein Amin spielt damit bei der Br~iunungs-Reaktion folgende
Rollen: Reaktionskomponente zur Bildung des Amadori-Umlagerungs-
produkts, Katalysator fiir Enolisierungen, leichtaustretende Gruppe aus
Allyl-Stellung und schliel]lich wieder Komponente und wahrscheinlich
auch Katalysator bei der Kondensation yon 53 bzw. 60 zu den Melanoi-
dinen. Es ist anzunehmen, dal3 auch Zwischenprodukte, die zu 53 bzw. 60
ffihren, unter Kondensation Melanoidine bilden. Neben den in Schema 8
gezeigten Produkten bilden sich zahlreiche wei t ere Methylgruppen-
haltige Verbindungen, darunter wahrscheinlich Methylglyoxal, Acetoin,
Diacetyl etc. Das AusmaB der Bildung yon Methylgruppen aus C-1 und
C-6 von Glucose sowie C-1 von Ribose bzw. Tetrose wurde untersucht
56). Hodge et al. 54,54a) identifizierten nach Pyrolyse yon 1-Desoxy-1-
piperidino-D-fructose 18 Produkte.
HC----0
I
H C - - 0 H
]
H C - - 0 H
H 2 C - - O H
61
Jr- HN~/
C=O C- - OI t C--O
, > I 9 i l > I ,
HC- - OH C- - OH C=O
I I ]
H2C--OH H~C--OH HsC- - OH
CH3
]
C=O
C- - OH
62 63 64 57
C=O
I ,
C=O
I
CHs
C- - OH
I
C~O
I
CHs
Schema 9 65 57
444
Der dritte Weg bei der Br/iunungs-Reaktion zwischen Zuckern und
Aminos/iuren ist tier Streckersche Abbau von ~r durch die
reichlich entstehenden a-Dicarbonyl-Verbindungen nach der Gleichung:
- - C 0 - - C O - - + R - - C H ( N H s ) C 0 0 H ~ R C H 0 + C02 +--CHNH2 9 C O - -
B. Zuckerhydrazone
1. Struktur
In den letzten Jahren sind zahlreiche neue Erkenntnisse in der Chemie
der Arylhydrazone gewonnen worden 5s), und insbesondere von Stroh
et al. 59) wurden viele Hydrazine mit zahlreichen Monosen erstmalig urn-
gesetzt. Mitunter wurde dabei die Bildung kinetisch verfolgt 58 a) und mit
gewissen Eigenschaften der Hydrazin-Komponenten wie pKB-Werten in
Beziehung gesetzt. H~iufig sind mehrere isomere Formen bekannt 5s),
deren Struktur noch diskutiert wird. So nehmen Blair und Roberts 6o)
aufgrund yon IR-Spektren an, dab alle Phenylhydrazone yon Glucose,
Mannose und Galaktose cyclisch seien und die Strukturvorschl~ige auf-
grund yon Acetylierung 61) und Formazan-Bildung nach Mester 62) nicht
beweisend seien. In einer Erwiderung weisen Mester und Vass 63) auf die
speziellen Bedingamgen bin, die eingehalten werden mtissen, damit z.B.
die Formazanreaktion (vgl. S. 449) richtige Aussagen liefert.
Eine weitere Komplikation in dieser Gruppe stellen die sich mitunter
leicht bildenden Peroxyde dar 64). Von Sonderf~illen abgesehen, liegt das
Gleichgewicht Phenylhydrazon ~ Phenylazoform extrem auf Seiten des
Hydrazons 58,65,65a). Ein solcher Sonderfall ist z.B. xylo-4.5.6-Tri-
hydroxy-2-oxo-1.3-bis-(phenylhydrazono)-cyclohexen 66), das in der Form
66a und 66b vorkommt (vgl. Schema 10).
Es ist fraglich, ob auch 3.4.5.6-Tetrabenzoyl-al-D-glucose-phenyl-
hydrazon (67a) ein solcher Sonderfall ist. Nach Dijong 64) geht 67a in
Dioxan/Wasser unter strengem LuftausschluB in 67b fiber. Ob eine (yon
Dijong nicht angegebene) Wasserstoffbrtickenbindung der Grund hierftir
ist ? Der Fall scheint noch nicht endgtiltig gekl~irt zu sein. 67b ist durch
Luftsauerstoff nicht in das Hydroperoxid zu iiberffihren, was der Fall
sein sollte, wenn ein Gleichgewicht vorl~ge.
Die nucleophilen Eigenschaften yon Hydrazonen dtirften ftir die
yon Guthrie et al. 6T) gefundene Darstellung yon Aryl- bzw. Alkyl-azo-
zuckern aus Perjodat-oxidierten Zucker-Derivaten verantwortlich sein
(Schema 10). Dabei wtirde aus 68 Struktur 69 entstehen, die dann zu 70
unter nukleophilem Angliff cyclisiert. Durch Basenkatalyse kann 70 in
das Hydrazon 77 umgewandelt werden 6s), aus dem 3-Ketoaldosen ge-
wonnen werden kSnnen.
445
H O A r A r
H O
, / ~ - - - ~ N - N " H ~ N=N'- H
~Ar N r
66a
N = N - A r
HC=N-NtI/kr / ' ,
I ? H 2 C \ H
H-C-OH - " /
I H C - O
It ]
R
67a 67k
~ b
o~
I
R = (CHOCOC6Hs)s
[
C H s O C O C ~ I ~
0 - C H 2 0 - C H 2
CHs
" " OH OH
O O
68
H2NNHAF
0
/_A r - CH s 0 - CH z 0 - CH z
o N , o . - o .
\ N
o , ~ , O~H~ ~ o o c ~
H ~ OH
\
N - A t
H
69 70 71
Schema 10
2. Reakt i onen
a) Eliminierungsreaktionen yon a-Hydroxy- oder anderen ~-substituierten
P hen ylhydr azonen
Zahl rei che Reakt i onen yon Phenyl hydr azonen des Typs 72 (Schema 11)
l assen sich aus der Ei genschaf t verst ehen, nach zwei Ri cht ungen el i mi -
ni er en zu k6nnen 69,71). Wel che Ri cht ung beschr i t t en wird, bzw. i n
wel chem Verhi t l t ni s die bei den El i mi ni er ungen ei nt r et en, hAngt von den
Bedi ngungen und von R bzw. X ab. Wol f r om et al. 69,73) erhi el t en i n
Pyr i di n/ Acet anhydf i d aus Al dosephenyl hydr azonen 1-Phenyl azo-3. 4. 5. 6-
t et r aacet oxy- t r ans- hexene- ( 1) . Diese En- azo- Syst eme gehen haupt s~ch-
446
Mechani st i sche Unt er s uchungen fiber Gl ykosyl ami ne, Zuckerhydrazorm und Osazone
R
i I
C = N - N - A r
I
H C - X
72
I
C- N=N- Ar
D
HC
I
R1
+ H Y
H R
I I I I
~ f N x . N - A r C = N H
) f a l l s 1~ I
C - X x = o ~ C = O
7 3 7 4
I H
C = N - N - A r
I
" H C - Y
75 76
I 1 I
falls R = , C- H X bzw. Y R R 1
t
H 7 2 a - - OH H ] R 2 = H
1 I H C O R z
C = N - N - A r N O s
I ~ . [ H I R s -~ Acet yl
H C 7 2 b S--{ > - - N O 2 HCOR 2
II "~ ~" H I R ~ = H
C-
I 7 2 c - - OCH3 HCOR z
77 -- [ R s = Acetyl
7 5 a - - H2COR z
Schema 11
lich zwei Reakt i onen ei n: 1. 4-Addition von HY 7 5 ~ 76, bzw. Isomeri -
si erung zu En- hydr azonen 75- *77. So konnt e an 7 5 a 2. 4-Di ni t ro-
t hi ophenyl zu 7 2 b addi er t wer den 72).
Aus Triose-, Tet r ose- und Pent ose-osazonen ent st ehen in al kohol i scher
L6sung 3-Al koxy-osazone 7o) (vgl. S. 457), w~ihrend Hexose-osazone i nt r a-
mol ekul ar an i nt ermedi i i r gebi l det e Phenyl hydr azono- en- phenyl - azo-
Syst eme zu 3. 6-Anhydro-osazonen addi eren 70) (vgl. S. 458).
Di e El i mi ni er ung 7 2 - - , - 7 5 dt i rft e auch bei der Osazonbi l dung yon
2- Met hoxy- gl ucosephenyl hydr azon 7 2 c eine Rolle spielen (vgl. S. 456), da
dann der Weg 7 2 ~ 7 3 ~ 7 4 ver sper r t ist. Modellversuche hi erzu sieheT1).
I n der Zuckerrei he konnt en aus 7 5 mi t Ausnahme yon 72 b noch kei ne
defi ni ert en Pr odukt e isoliert werden. Wi r d 7 5 a ent acet yl i er t , ent st ehen
zahl rei che Pr odukt e, was dut ch i nt r amol ekul ar e Addi t i onen und die
Isomeri si erung 7 5 ~ 77 bedi ngt sein dtirfte. DaB diese Isomeri si erung
auch bei Kohl enhydr at en st at t f i ndet , i st auf gr und yon Versuchen an
1-Benzol azo-al kenen als Model l subst anzen anzunehmen 74,7a).
30 Fortschr. chem. l~ozsd~., Bd. 14/4 447
H. Si mon u n d A. Kr a us
Die zweite m6gliche Eliminierung von 72 fiber 73 nach 74 wird als
eine Schl/isselreaktion der 0sazonbildung (vgl. S. 451) ffir Verbindungen
mit X = OH betrachtet. Man kann diese Amin-Eliminierung aus der
Allyl-Stellung eines Aza-allyl-Systems in Parallele setzen zu der leichten
Amin-Abspa/tung aus dem Allyl-System 63.
b) Verhalten yon Phenylhydrazonen im basischen Medium
Folgende Befunde sind einer mechanistischen Deutung zug~nglich:
Glucose- und Mannose-phenylhydrazon spalten in ~.thanolischer Kali-
lange Anilin ab ?6). Daneben entstehen N-Phenylpyrazol (85), Essig-
siiure, Ameisens~iure und vermutlich auch Milchs~ure. Die wahrschein-
lichen Reaktionswege sind in Schema 19. dargestellt. Aus Mannosephenyl-
H s C - N = N - A r
R~-C-R t
I
HO-CII
i
HC- OH
I
R 3
78 79 /
H2COH
, 5~- - - - O~ NH-NH-Ar
K .OH~ . . . . .
H C = N - N H A r H C = N H
I I
R s- C -1% I C= 0
I I
~" H O - C H H O - C H
I I
H C - O H H C - O H
I I
a S Rs
TX ?
H C - N H - N H - A r H C- NH- NH- Ar
C- OH HO- C
I I
H O - C H H O - C H
I i
HC- OH HC- OH
82 83
H C - N = N - A r H C = N - N - A r
II I t
HC H C H
I 9 II
HO- CH HC- OH
i +
H C- OH
~
s HC=O
84 85
C N - Ar
86
RI R ~ RS
t
78--84a OH H HC- - OH
I
78---84b H OH H2 C- - OH
Sc he ma 12
448
hydrazon ( 7 8 b ) und Glucosephenylhydrazon ( 7 8 a ) entsteht 8 6 im
Verhaltnis 1,0:0,57 (35 und 23,5%). Anilin wird im Verhttltnis 0,67:1,0
eliminiert. Hier ist ein Zusammenhang zu vermuten. Es erhebt sich die
Frage, ob 78 in der mit Pfeilen angedeuteten Weise direkt in 8 2 bzw. 8 3
tibergeht, oder ob der Weg 78 --,- 8 0 ~ 8 2 (bzw. 83) ~ 8 ] beschritten wird.
7 8 b erfithrt in iithanohscher Kalilauge einen Wasserstoffaustausch aus-
schheBlich an C-1 7s), was besagt, dab die Ubergtinge 78 . * 8 0 . - , - 79
reversibel sind, jedoch nicht 7 8 + 8 2 bzw. 8 3 ! Werden nichtacetylierte
Zuckerphenylhydrazone in Pyridin erhitzt, entsteht u. a. Glyoxalosazon.
Nach 73) wird ein radikalischer Mechanismus vermutet. Diese Annahme
wurde durch Tracerversuche widerlegt ~).
c) Z u c k e r f o r ma z a n e
In Herstellung und Reaktionen unterscheiden sich Zuckerformazane
nicht wesentlich von den iibrigen N,N' -Bis-arylformazanen. Sie zeigen
alle charakteristischen Eigenschaften ihrer Stoffklasse; sie bilden Kom-
plexe mit SchwermetaUsalzen, werden leicht zu den farblosen Tetra-
zolium-Verbindungen oxidiert e2) und lassen sich zu Verdazylen um-
setzen ~s). Daher kSnnen fiir die Zuckerformazane, obwohl hierfiir
reaktionsmechanistische Untersuchungen weitgehend fehlen 5s,62) die
allgemeinen Mechanismen der Formazan-Reakt i onen angewendet werden.
Die F o r ma z a n - B i l d u n g 1Auft nut ab (vgl. Schema 13), wenn:
a) in 87 die N--H-Gruppe vorhanden ist (bei N-Substitution oder bei
Acylhydrazonen, die vermut hch enolisieren 29), ist die Reaktion nicht
mSglich),
b) das Prot on am Aldehyd-C-Atom vorhanden ist (die Ket oform gibt
keine Forrnazane, was zur Unterscheidung von Aldosen und Ketosen
beniitzt werden kann 62)),
c) die C--N-Doppelbindung vorhanden ist (Schiffsche Base).
Nach Hegarty und Scott 80) ist das priiparativ faBbare gelbe Zwischenprodukt
das symmetrische Bis-arylazo-Produkt 91, welches leicht, besonders im Basischen,
in das stabile rote Formaza~ 92 tautomerisiert. Frfihere Angaben 8D das Zwischen-
produkt sei ein Tetrazen-Derivat, wurden widerlegt s0).
Die pH-AbhAngigkeit der Bildungsreaktion 80) zeigt, dab im Fall des Benzalde-
hydphenylhydrazons 87a im Bereich yon pH 4 bis 7,5 die RG-Konstante dcr Kupp-
lung nut wenig zunimmt, yon pH 7,5 bis 8,8 jedoch log k linear mit dem pH-Wert
ansteigt. Im Bereich pH < 4 liegt ein Gleichgewicht zwischen 87 und 91 vor. Folglich
reagiert das Diazonium-Ion Ms elektrophiles Agens langsam sowohl mit dem freien
Hydrazon, als auch in genfigend basischer L6sung schneller mit dem Hydrazon-
Anion zu 91. Ans der Beobachtung, dal3 Pyridin selbst nach Einbau in das Hydrazon
zum 2-Pyridylhydrazon keine Geschwindigkeitssteigerung gegenfiber dem normalen
Hydrazon 87a bei pH 7 hervorruft, kann geschlossen werden, dal3 nur im Obergang
87 --~ 88 --*- 91 bzw. 87 --~ 90 ~ 91 der elektrophile Angriff des Diazonium-Ions
geschwindigkeitsbestimmend ist und nicht die L6sung des Protons bei der Tauto-
merisierung 91 .-~ 92.
3o. 449
H. Si mon und A, Kr aus
H
f
/ / N- N- Ar - H B .
R - C \ H
8 7
H
I*
o / N = N - A I
R - C I ~ H
8 9
_ 9
+ N ~ N - A r
91
_ _ / A r
1% c ~ N - N \ H
@ N _ _ N _ O A r
1%-Cxii
82
< >
88
II-"
+ N ~ N - A r
/ N= - H B / N = N - A r
/ ~ - c ~ a / ~ ~ a - c ~ H
L N = N - A r J N = N - A r
90 9 1
/,/%1"
1%-% )~
92t + N = N - A r
H
I
. N - N - A r
Ar - N=N- C, ~
N = N - - A r
9 3
9 2
H k N i A r
I /c~iH..lq/Ar H~..s..H~ " / A t
r t _ c ~ ~r ,, I T ?
= ~t H N = N \ A r
94 95 96
87a, 92a: 1% = Pher%yl
87b, 92b, 96: R : (CHOH)n-CH~OH
Schema 13
Der RG- best i mmende Ober gang 87 ~ 91 wi rd dur ch El ekt ronen-l i efernde, der
yon 91 nach 92, durch El ekt r onen- zi ehende Subs t i t uent en begfi nst i gt 80L Di e
El ekt r onenver t ei l ung des l ~bergangszust andes yon 87 nach 91 sehei nt dieselbe zu
sei n wie bei der ]3romi erungsreakt i on, da das Verh~l t ni s der @-Werte i n bei den
Fal l en sehr ~ihnlich i st (3,4 fflr den Angriff des Di azoni um- I ons, 3,5 far die Bro-
mi erung).
450
Mechanistische Unt ersuchungen tiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
Den Zuckerhydrazonen 87b kommt insofern eine gewisse Sonderstel-
lung zu, daviele weitgehend in die Ringform tibergehen. Nach Mester 1,62)
k6nnen daher cyclische und acyclische Formen der Zuckerhydrazone
gut unterschieden werden und sogar quantitative Aussagen tiber Anteile
dieser Formen in L6sung erzielt werden (vgl. S. 445 und so)). Von den drei
Glucosephenylhydrazonen zeigt nur das offenkettige ,,[3"-Hydrazon die
Formazan-Reaktion. Die Formazan-Ausbeute aus diesem iindert sich
parallel mit seiner Drehwertiinderung und wird schlieBlich Null, d.h., die
Mutarotation stellt einen t3bergang in die cyclische Form dar. Das sog.
,,~"-Hydrazon und das Skraupsche Glucosehydrazon geben w~ihrend der
gesamten Mutarotationsdauer keine Formazane und sind somit cyclisch.
Da sie glycosidische ~- und ~-Formen des Glucose-phenylhydrazons dar-
stellen, bedeutet dies, dab die w~ihrend der Mutarotation auftretende
offenkettige Form fiir die Formazan-Bildung in zu geringer Konzentra-
tion vorhanden ist.
Im st~irker basischen Reaktionsmedium entsteht durch einen weiteren
Angriff des Diazonium-Ions auf die Zuckerformazane unter Eliminierung
einer um C-1 verktirzten Aldose das C-Arylazo-N,N'-diarylformazan
93 ~2).
Nach izeueren IR-St udi en s2) liegen die Formazane im festen wie im gel6sten
Zustand ni cht ausschlieGlich in der rot en H-Chelatform (92, trans-syn) vor, in
der durch schnellen Prot onaust ausch die beiden m6glichen Isomere als einheitliches
Produkt erscheinen 8~) sondern auch in einer gelben t rans-ant i Form 94. Der Anteil
letzterer liil3t sich durch (reversible) Photoisomerisierung steigern und liegt dort
sehon yon vornherein h6her, wo H-Brtickenbildung m6glich i st : 95 82). So ist es
nicht ausgeschlossen, dab auch bei den Zuckerformazarmn die Form 96 zu finden ist,
da hier ebenfalls Stabilisierung durch H-Brtlcken m6glich erscheint s4). Ober die
Formazan-Bi l dung yon Zuckerosazonen vgl. S. 465.
C. Osazone
1. Bildung
a) Bisphenylhydrazone
Die yon Emil Fischer 1884 85) entdeckte Osazonbildung der Zucker gab
bis in die heutigen Tage zwei R~itsel auf:
Wie erfolgt die Oxidation der Alkoholgruppe zur Carbonylgruppe und
warum bleibt die Reaktion in der Zuckerreihe bei Bisphenyl-hydra-
zonen stehen ?
Da das Phenylhydrazon der Glucose ein Zwischenprodukt bei der
Osazonbildung darsteUt und yon den drei zur Reaktion ben6tigten
Molekeln Phenylhydrazin eines in Anilin und Ammoniak umgewandelt
wird 8~,8~) deutete E. Fischer ss) den Reaktionsverlauf so, dab die
~-stiindige Alkoholgruppierung durch das Phenylhydrazin dehydriert
451
wird und die dadurch entstehende Carbonylgruppe mit einem dritten
Mol Phenylhydrazin reagiert. Die Dehydrierung einer Alkoholgruppe
durch Phenylhydrazin war jedoch schwer zu verstehen. Kenner und
Knight sg) wiesen darauf bin, dab nieht das Phenylhydrazin selbst, son-
dern dessert Kation die oxidierende Wirkung austibt.
1940 entwickelte F. Weygand 90) g/inzlich andere Vorstellungen fiber
den Verlauf der Osazonbildung, da Amadori-Umlagerungsprodukte aus
Aldosen und verschiedenen aromatischen Aminen, wie z. ]3. p-Toluidin,
wesentlich h6here Osazonausbeuten gaben als die Aldosen. Entsprechend
soUte bei der Osazonbildung aus Glucose und Phenylhydrazin eine intra-
molekulare Oxydoreduktion stattfinden. Weygand 90) schlug daher zwei
Mechanismen (A und B) vor. Dabei sollte A wie folgt verlaufen (Schema
14e)) :
9 7 -+ 9 8 -+ 1 0 2 ~ 1 0 5 --)- 1 0 6 und
B : 9 7 ..~ 9 8 .-*- 1 0 7 --,- 1 0 8 ~ 1 0 3 -, - l Ol ~ 1 0 6 oder 1 0 3 ~ 1 0 4 ~ 1 0 6 .
Es wfirde den zur Verfiigung stehenden Raum fiberschreiten, wenn
das ganze Ftir und Wider zu dieser Auffassung hier nachgezeichnet wiirde
(vgl. 91,9~)). Es wurden mehrere Versuche untemommen, zwischen Weg
A und ]3 zu unterscheiden 92-97). Shemjakin un4 Majmind 9s) setzten das
[~-[aSN]-p-Nitrophenylhydrazon des Benzoins mit nichtmarkiertem p-
Nitrophenylhydrazon unter Bedingungen, bei denen kein Arylhydrazin-
austausch stattfindet (vgl. S.462), zum Benzoin-osazon urn. Der Mechanis-
mus nach Fischer, bzw. Weg A oder B nach Weygand, l~Bt verschiedene
[15N]-GehaRe im Ammoniak erwarten. Die Ergebnisse sprachen klar fiir
Weg B.
Sp~iter kamen die gleichen Autoren 95) mit der im Pdnzip gleichen
Versuchsanstellung, die auf ~-Cyclohexanolon und Fructose ausgedehnt
wurde, zu der Auffassung, dab der Weg A abl~iuft.
Der Frage nach Weg A oder B dfirfte jedoch keine prinzipielle Bedeu-
tung zukommen, sondern sie scheint eine Frage tier R e a k t i o n s b e d i n g u n g e n
zu sein. Dies ist verst~indlich, da zwischen beiden Wegen Uberg~inge an-
zunehmen sind, wie z.B. die Tautomerie zwischen 1 0 2 und 1 0 7 oder die
direkte Bildung von 1 0 3 aus 1 0 2 . Dafiir sprechen bereits die verschiedenen
Befunde von Shemjakin und Majmind 9a,95), noch klarer jedoch die Ver-
suche mit Wasserstoff-Markierung 92,94,~7). Letzteren liegt folgende
]3berlegung zugrunde: Bei Gfiltigkeit des Weges B nach Weygand treten
Zwischenprodukte auf ( 1 0 7 und 1 0 8 ) , die an C-1 im Gegensatz zu Glucose
und dem Osazon zwei Wasserstoffatome tragen. Falls yon [1-T]-Glucose
ausgegangen wird, sollte das gebildete Osazon einen geringeren Gehalt
yon Tritium am C-1 zeigen. Entsprechend sollten aus markiertem Wasser
e) Ober Ringformen der Phenyl hydrazone und St rukt ur der Osazone siehe S. 445
und S. 460.
452
H
C
=
O

H
C
=
N
-
N
-
A
r

I

I
H
-
C
-
O
H

-
-
-
*

H
-
C
-
O
K

I
I
R

R

9
7

8
8
r

J

H
C
=
N
-
A
r

I

H
-
C
-
O
H

I

R

7
0
9

H
C
-
N
=
N
-
A
r

I
I

H
C

i

R

P
9

H

C
-
N
-
N
-
A
t

C
-
0
H

I

R
I
[

H
C
-
N
-
N
H
-
A
r

I

C
=
O

I

R

1
0
7

H

H

I

i

H

C
=
N
-
N
-
A
r

H

C
=
N
-
N
-
A
r

I

J

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H
C
-
N
H
-
N
H
-
A
r

C
-
-
N
H

+

N
H
~

+

H
2
N
-
A
r

I

I

R

1
0
0

,
,

R

1
0
1

H
C
-
N
-
N
H
-
-
A
r

H
C
-
-
N
H

I
1

.

J

"
x

'
C
-
N
-
N
H
-
A
r

9

C
=
N
-
N
H
-
A
r

\

R

H

7
0
3

~
~

C
=
O

*

C
=
N
-
N
H
-
A
r

I

i

H

H

R

1
0
5

R

1
0
6

I

I

H
C
-
N
-
N
H
-
A
r

I

9

C
=
N
-
N
H
-
A
r

I

R

1
0
8

H
.

I

H
?
(
N
H
-
A
r
)
2

H
2

C
-
N
H
-
A
r

H
~
C
-
N
H
-
A
r

H
C
-
N
-
A
r

H
C
=
N
A
r

[
[

H
2
N
-
N
H
-
A
r

[

H
-
C
-
O
H

;

C
=
O

~
-

C
=
N
-
N
H
A
r

~

C
-
N
-
N
H
-
A
r

9

C
=
N
-
N
H
-
A
r

[

[

[

[

H

I
n
t
e
r
m
o
l
e
l
~
l
~
r

I

R

R

R

R

R

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1
0

1
1
7

1
1
2

1
1
3

1
1
4

S
c
h
e
m
a

1
4

d
)

Y
o
n

W
e
y
g
a
n
d

9
0
)

s
o

f
o
r
m
u
l
i
e
r
t
.

E
i
n

~
b
e
r
g
a
n
g

9
8

.
.
~

1
0
7

m
u
B

w
o
h
l

i
m
m
e
r

f
i
b
e
r

1
0
2

e
r
f
o
l
g
e
n
.

Wasserst off-Isot ope in das Osazon i ncor por i er t werden. Fal l s die Osazon-
bi l dung nach Weg A ablituft, so geht kei n Tr i t i um vefl oren, noch wer den
aus mar ki er t em Wasser Wasserst off-Isot ope i n alas Osazon ei ngebaut .
Unt er sehr verschi edenen Bedi ngungen dt l rchgeft i hrt e Versuche 94) zeig-
t en klar, dab es bei der Gl ucosazonbi l dung Bedi ngungen gi bt , bei denen
die Zwi schenpr odukt e 107 oder 108 auf t r et en, aber auch solche, bei denen
aus [1-T]-Glucose Osazon ent st eht , das kei nen Tr i t i umvef l ust zeigt,
Fr i edber g und Kapl an 9~ f anden unt er der yon i hnen gew~ihlten Ver-
suchsbedi ngungen kei nen T-Verl ust und schlossen daraus, dab der Weg B
kei ne Rol l e spielt. Dies war j edoch aus zwei Grfi nden eine Fehi l nt er pr et a-
t i on. Er st ens kann bei m Uber gang 108 ~ 103 ein bet r ~cht l i cher i nt r a-
mol ekul ar er I sot openef f ekt auf t r et en, was auch t at s~chl i ch der Fal l ist
92,94) und zwei t ens k6nnt en dur ch eine st eri sehe I ndukt i on die bei den
Wasser st of f at ome an C-1 yon 107 bzw. 108 ni cht i dent i sch sein (vgl.
S. 456). Haas und Seliger 90 f anden bei der Osazonbi l dung aus Glucose,
Mannose und Gal akt ose - - j edoch ni eht aus Fr uct ose - - das 3-[1.2.3.4-
Tet r ahydr oxybut yl ] - ci nnol i n, was ftir das Zwi schenpr odukt 104, das auf
dem Weg A ni cht vor kommt , spri cht .
Nachdem allgemein akzept i er t wurde, dab die Amador i - Uml ager ung
bei der Osazonbi l dung eine Rolle spielt - - falls man auch den Uber gang
98 -,- 102 berei t s dazu z~hlt - - kamen vor einigen J ahr en wei t ere Hypo-
t hesen bzw. Fr agen auf.
1. VeflXuft die Oxydoreduktion, falls 103 und/ oder 108 Zwi schen-
pr odukt e sind, i nt r amol ekul ar zu 101 bzw. 104 oder verl ~uft sie zwischen
103 oder 108 und ei nem dr i t t en Molekiil Phenyl hydr azi n i nt er mol ekul ar
di r ekt zum Osazon 106 ? Let zt er es war i m wesent l i ehen die Ansi cht yon
Ba r r y und Mitchell 98), Bl oi nk und Pausacker 997, sowie Ki t aoka und
Onoder a lo07. Ei ne Var i ant e schl ugen Di j ong und Micheel 101,102) auf-
gr und i hrer Unt er suchungen mi t 1-Anilino-4. 6-benzyliden- 1-desoxy-fruc-
t osephenyl hydr azon vor : 112 bzw. dessen t aut omer e For m 113 soll dur ch
ein Molektil Phenyl hydr azi n i nt er mol ekul ar zu 114 dehydr i er t werden.
2. Erleiclet das Phenyl hydr azon 98 die Amador i - Uml ager ung zu 107
oder bi l det sich zunAchst ein Anil 709 und dar aus unt er Amador i - Um-
l agerung 111 ? Let zt er en Verl auf gl auben Micheel und Di j ong bewiesen
zu haben 101}.
Es war ftir die Verwi rrung kennzei chnend, dab Shemj aki n et al. 95)
zu dem Schlul3 kamen, dab nut Weg A abl ~uft , w~hrend Ki t aoka 10o7
das nur i m Weg ]3 vor kommende 103 als Schlfisselverbindung bet r acht et e
und Di j ong und Micheel 1027 die Pr odukt e 109 bis 114, die in bei den
Wegen ni cht vor kommen, als Zwi schenpr odukt e annahmen.
Dami t war j edoch die zent ral e Fr age nach der sog. , , Oxi doredukt i on"
bei der Osazonbi l dung wi eder in den Mi t t el punkt geriickt. Di e verschi e-
denen Hypot hes en st fi t zt en sich auf teilweise r echt i ndi r ekt e Fol gerungen.
454
Aufgrund ihrer Anschauungen fiber die Amadori-Umlagerung (vgl. S. 442)
nehmen Micheel und Dijong lo1,1o2) fiir 4.6-O-Benzyliden-D-glucose an,
dab zun/ichst durch Anilin, das durch spontanen Zerfall yon Phenyl-
hydrazin entsteht, ein Aglycon-Austausch zwischen Glucose-phenyl-
hydrazon und Anilin erfolgt 98 ~ 109. Uber 110 entsteht 111 und daraus
schlieBlich 113. Letzteres zeigt als 1-Desoxy-l-phenylamino-4.6-benzal-
D-fructose-phenylhydrazon ein sehr starkes Reduktionsverm6gen. So
werden Silberionen schon bei pH-Werten <7 reduziert. Die Autoren
nehmen daher an, dab yon einer solchen Spezies auch Phenylhydrazin
i nt er mol ekul ar zu Ammoniak und Anilin ( 113- *- 114) reduziert werden
kann. Um eindeutig zwisehen einer ,,Dehydrierung" 103 -,- 101 oder 104
bzw. 113--*-11d unterscheiclen zu k6nnen, wurde 1-Desoxy-l-phenyl-
amino-4.6-benzyliden-D-fructose-phenylhydrazon (entspficht 112) mit
14C-Phenylhydrazin bzw. das 14C-markierte Phenylhydrazon mit nicht-
markiertem Phenylhydrazin umgesetzt. Wegen des raschen Austauschs
des freien mit dem gebundenen Phenylhydrazin sind solche Versuche
sehr schwierig. Durch Reaktionszeiten yon 20--30 sec und einen 8roBen
OberschuB yon Phenylhydrazin konnten die Autoren Osazon fassen, ohne
dab bereits v611iger Austausch eingetreten war. Die Versuchsanstellung
ist jedoch nur beweisend, falls man annimmt, dab es nicht zu einem t3ber-
gang 113 ~ 703 kommt und letzteres bevorzugt nach 104 start nach 701
weiterreagiert. Der Obergang 113 -,,. 103 diirfte jedoch sehr wahrschein-
lich sein, da ein 29facher Phenylhydrazin-t]berschuB verwendet wurde.
Kitaoka und Onodera 10s) postulieren die intermolekulare Oxido-
reduktion zwischen 103 und einem Mol Phenylhydrazin aufgrund des
starken Reduktionsverm6gens von N-Benzyl-(1-desoxy-l-p-toluidino-D-
fructosyl)amin, das z.B. in essigsaurer L6sung durch Sauerstoff in
N-Benzyl-D-arabonamid und p-Tolylformamid gespalten wird.
Die Postulate einer intermolekularen Oxidoreduktion wurden er-
hoben, ohne dab eine Verbindung des Typs 100 oder deren tautomere
Formen 103 oder 108 untersucht wurden, da bisher in der Zuckerreihe
eine solche Zwischenform nie isoliert werden konnte. Aus r162
acetaldehyd l~iBt sich ]edoch bei --20 ~ Phenylhydrazino-acetaldehyd-
phenylhydrazon (lOOa (R = H)) 104) gewinnen. Aus lOOa bildet sich mit
und ohne Phenylhydrazin in 0,03 m L6sung rasch und inguter Ausbeute
Osazon. Variiert man die Konzentration von lOOa ohne Phenylhydrazin-
Zusatz um den Faktor 30, unterscheidet sich die Initialgeschwindigkeit
der Osazonbildung um weniger als den Faktor zwei. Dies gilt auch, wenn
man Phenylhydrazin in 20fachem UberschuB zusetzt. Unter diesen
Bedingungen geht Phenylhydrazin nicht in die Geschwindigkeits-
gleichung ein. Geht man von Glykoaldehyd aus und variiert dessen
Konzentration und die von Phenylhydrazin je um den Faktor 10, so ist
die Initialgeschwindigkeit gleich. Damit ist die yon verschiedenen Au-
455
toren postulierte intermolekulare Oxydoreduktion unter Beteiligung von
Phenylhydrazin recht unwahrscheinlich, da anzunehmen ist, dab die
Dehydrierung von 100 a durch Phenylhydrazin bei sehr geringen Konzen-
trationen RG-bestimmend werden sollte. Falls l OOa durch Dehydrierung
mit Phenylhydrazin in das Osazon fibergehen wfirde, sollte es auch durch
andere Oxidationsmittel in das Osazon zu fiberfiihren sein. 7 0 0 a war
jedoch mit Sauerstoff, Jod, p-Benzochinon oder Kaliumhexacyanoferrat-
(III) nicht zu dehydrieren 104). Dies entspricht dem Befund von Caglioti
et al. 105), wonach 2-Phenylhydrazino-cyclohexanon-phenylhydrazon
durch Sauerstoff nicht zum Osazon dehydriert werden kann.
Bei den postulierten t3berg~tngen von 9 8 fiber 102 nach 101 bzw. 104
oder nach 105 wird Anilin frei, ohne dab damit zwangslitufig ein Molekfil
Osazon pro Mol entstehendes Anilin gebildet wird. Bei den ~berg~tngen
103 -+ 106 oder 113 -,- 106 mtissen dagegen ~iquivalente Mengen Anilin
und Osazon gebildet werden.
Es zeigte sich, dab beim Umsatz yon Glykolaldehyd-phenylhydrazon
und Phenylhydrazino-acetaldehyd-phenylhydrazon, Glucose- und Man-
nosephenylhydrazon ohne Phenylhydrazin-Zusatz unter den Bedingungen
der Osazonbildung 1,4- bis 6real mehr Anilin als Osazon gebildet wird 104).
Die Anilin-Eliminierung 9 8 -,,- 102 ~ 705 bzw. 108 --,- 703 ~ 107 bzw. 104
(bisher i n t r a mo l e k u l a r e Ox i d o r e d u k t i o n genannt) ist nach Auffassung yon
Simon et al. 70, 71,104) die Schltisselreaktion der Osazonbildung (vgl. S. 447).
Man kann sie in Parallele setzen zu der leichten Aminabspaltung aus
Amadori-Umlagemngsprodukten 56) (vgl. S. 443 und S. 444). Der tJbergang
9 8 --,- 109 konnte aufgrund der extrem geringen Anilin-Menge, die spontan
aus Phenylhydrazin entsteht, praktisch ausgeschlossen werden. In der
Zuckerreihe konnte der Weg 9 8 - - , - 9 9 - , - 1 0 0 etc. bisher noch nicht
direkt bewiesen werden, an Modellverbindungen konnte sein Ablaufen
jedoch sehr wahrscheinlich gemacht werden ~1,1o5,1oo auBerdem erkl~irt
sich durch ihn die Osazon-Bildung aus 2-Methoxyglucose lo~) bzw. 2,3-
Dimethoxyarabinose 108) zwanglos.
Bei der Phenylosazon-Bildung aus R-[1-T]-Fructose und S-[1-T]-
Fructose zeigte sich xog), dab die C--H-Bindungsl6sung reaktions-
geschwindigkeitsbestimmend ist und die beiden Wasserstoffe an C-1 der
Fructose nicht gleichwertig sind. Die R-[1-T]-Fructose verliert 23% und
die S-[1-T]-Fructose 33% Tritium. Diese Reaktionslenkung muB durch
die Asymmetrie yon C-2 bewirkt werden, da ein Einflul3 des Asymmetrie-
zentrums an C-3 wegen der kleinen Gruppen (It und OH) nieht zu er-
warren ist 11o). Eine C=N-Doppelbindung an C-2 kann damit ausge-
schlossen werden. Die Osazonbildung muB folglich aus dem Phenyl-
hydrazon in Pyranose- oder Furanose-Form bzw. aus einer offenkettigen
Aminol-Form erfolgen. Letztere ist jedoch anszuschlieBen, da sie rasch
Wasser unter Ausbildung der C=N-Doppelbildung abspalten wfirde.
456
1V[echanistische Untersuchungen fiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und Osazone
Das Verh~iltnis des Tritium-Verlustes yon 3: 2 k6nnt e durch den
Anteil von ~- und B-Fructose in der L6sung bedi ngt sein.
b) Po l y me t h y l p h e n y l h y d r a z o n e ( A l k a z o n e ) u n d Ne b e n r e a k l i o n e n bei de r
Os az onbi l dung
Chapman et al. 111) zeigten, da6 1-Met hyl -phenyl hydrazi n alle Hydr oxyl -
gruppen yon Triosen bis Hexosen , , oxi di ert ". Die gebildeten Pol ymet hyl -
phenyl -hydrazone wurden A l k a z o n e genannt . Ihre Ent st ehung kann man
sich zwanglos dur ch eine Anilin-Eliminierung aus einem Osazon (R =
C H 3 ) 115 + 116 -~ 717 erklltren (Schema 15).
117 reagiert mi t wei t erem Met hyl phenyl hydr azi n zum Tri smet hyl -
phenyl -hydrazon, das dann analog weiterreagiert. Die Tat sache, dab mi t
Phenyl hydr azi n die Reakt i on bei Bi sphenyl hydrazonen st ehen bleibt,
erklArten Fieser und Fieser 11m durch die Bi l dung yon H-Chelaten, die
sp~tter auch naehgewiesen wur den (vgl. S. 460). Bei Al kyl phenyl hydr a-
zonen ist diese Chelat-Stabilisierung ni eht mtiglich. Daher schien die yon
Chapman et al. 111) gefundene Al kazon-Bi l dung die Fiesersche Hypo-
these zu best~tigen. Dennoeh war diese zweifelhaft. Naeh Mester et al.
1,113) st ehen unterschiedliche H-Chel at -Formen und naeh Chapman et al.
s4) Chelat- und Ni cht -Chel at -Formen yon Phenyl osazonen in L6sung i m
Gleichgewicht, wodurch auch di e Mut ar ot at i on zu erkliiren ist. Dies zeigt,
dal3 die Stabilit~it der einzelnen H-Chel at -Formen ni cht so hoch ist, um
die Wei t erreakt i on der Phenyl osazone zu verhi ndern (vgl. S. 460).
Simon et al. 7o) erkl~iren das unterschiedliche Verhal t en yon Phenyl -
hydr azi n und Met hyl phenyl hydr azi n gegeniiber Zuckern unt er den
Bi l dungsbedi ngungen der Osazone bzw. Alkazone (Alkohol/Essigsiiure)
dadurch, dab yon den nachfolgend aufgefi i hrt en Reakt i onen Methyl-
phenyl -osazone Reakt i on BTr. 1 und 3 ni cht erleiden k6nnen. Dagegen
verl~iuft die zur Al kazon-Bi l dung fiihrende Anilin-Eliminierung (Nr. 4)
10mal rascher als bei Phenyl osazonen (Schema 15).
1. Bildung von (bis j et zt ni cht gefaBten) En- azo- phenyl hydr azonen
( 106 -*- 118), di e i m Falle von Pent osen, Tet rosen und evtl. auch Triosen
Alkohol zu 3-O-Alkyl-phenylosazonen addi eren ( 118 --,- 119 bzw. 120) und
i m Falle yon Hexose-osazon eine i nt ramol ekul are Addi t i on zu Anhydr o-
osazonen (121, 122) erfahren.
2. Dealdolisierung 1 0 6 - ~ 1 2 3 + 124. Das zu 123 t aut omer e 125
cyclisiert zu 126.
3. Spal t ung zwischen C-2 und C-3 unt er Bi l dung von Glyoxalosazon
( 106 .-,- 127 ~ 128) und schlieglich
4. Anilin-Eliminierung 115 ~ 116 .-,- 117 ( R= H oder CH3).
Uber die z. T. unt erschi edl i chen Verh~tltnisse bei den Phenyl osazonen
yon Triosen, Tetrosen, Pent osen und Hexosen siehe 70).
457
H. Si mon und A. Kr aus
R R R
l I I
HC = N- - N- - Ar HC = N- - N- - Ar HC = N- - N- - Ar
I I I
C=N--N--Ar ~ C--N--N--At ) C = N H
l I II H f l
HC- - OH R C- - OH R C= O
I J I
115 115 117
Ph e n y l o s a z o n
106
F H C = N - N H A r H ? =N- Nt { - ~ -
I
/ C- N=N- Ar . o c t , 9 C=N-NHArl +
L . c .C-OCH.~,
118 719
H C = N - N H A r H C = N - N H A r
l J
C = N - N H A r C=N--NHAr
HO- HC- CI - I - OH HO- HC- CI - I - OH
121 722
H C = N - N H A r
I
C = N - N H A r
I
CHsO-CH
!
R
120
106,
[ H C = N - N H A r H C = O ] H C = N - N H A r l
" I ~ - N H - N H A r + ~, J , C = N - N H A r ,
L~C-O~ . ~2c-o~
123 124 125
0
* Ar~ N= N~ T ~ N
H
126
106
H C - N = N - A r I
|
R' J
727
H C = N - N H A r
I
H C = N - N H A r
128
Schema 15
4 5 8
DaB auch mit Phenylhydrazin eine Reaktion mit C-3 einer Zucker-
kette stattfinden kann, zeigt die Flavazol-Reaktion 114,115). Das N-
(Tetrahydroxybutyl)- chinoxalin (129), das aus o-Phenylendiamin und
Hexosen erhalten werden kann, reagiert mit Phenylhydrazin zu 1-Phenyl-
flavazolen (135) (Schema 16).
, ~ ,
~ N ~ C x T ~ O H
R
129
H
~N~c~H ~ ~J~N~ ,C, ~H
" J l . V / ~ . . c ~ o H ~ - N . / c - . , c . o
H R H R
130 ~ 131
H
~ N. ~ H I ~ HAr ~ N~ c ~ H
I '
~ - - C - c , N ~ N ~ C , c -NH-NHAr
l a
H y H R
133
V
N~c.tH
, . . ,
I N ~ C - . c , N H ~2"- N m C-,c.N
I I
R 1%
134 135
Schema 16
c) Osazone aus Desoxyzuckern und Glucal
Von 3-Desoxy-hexosen wurden Osazone beschrieben x x ~). Ihre Mutarota-
tion ist umst ri t t en 14 Mechanistisch ergeben sich keine Besonderheiten.
Anders jedoch bei 2-Hydroxy-D-glucal n%l l s) (Schema 17). Das Tetra-
O-acetat des Glucals (135a) bildet ein Osazon ldla, dessen Bildung man
gut entspr, dem Weg 135a ~ 137a ~ 138a -,- 13ga -+ 141a verstehen
kann. Der Weg analog 102 ~ 105 ist bei 138a nicht m6glich. In AUyl-
Stellung befindet sich jedoch eine leicht austretende Acetat-Gruppe. So
kommt es zum Obergang 138a -~ 13ga, wodurch eine Anilin-Eliminie-
rung unn6tig ist! Im Falle yon 138b kann die Anilin-Eliminierung
138b-,-1ff0 stattfinden. Das entstehende Osazon 1d2 tr~gt im Gegen-
satz zu 141a noch die Sauerstoff-Funktion am C-4. Dies Beispiel zeigt
besonders schSn, dab die Schltisselreaktion der Osazonbildung eine
Eliminierung ist.
4 5 9
CH2OR C H 2 O R
R o O R ~ " . R o O R @
O R N H
I
C H 2 0 R
, ,
R - ",
R O N H
I
136 [ NH
138 i
Ph
falls R = H
CH2OR C H 2 O H
139 H
RO ~
Ph
CI-12 O R C H 2 0 H
N N N N
I t I I
HN NH HN NH
! I I I
Ph Ph Ph Ph
136 - 141a R = Ac e t yl
1 3 6 - 1 4 1 b R = H
Schema 17
140
142
2. Struktur der Zuckerosazone
Die R6ntgenstrukturanalyse einiger p-Bromphenylosazone best~tigte
die vermutete H-Chelat-Struktur 743 (Schema 18) im festen Zustand zig).
Mester zzs) und Chapman s4) wiesen durch vergleichende UV- und NMR-
Spektren 743 auch in L6sung Ms Initialform nach.
Unklarheit besteht noch tiber die Stabilisierungsenergie der H-
Chelate. Es werden Chelat-Forrnen mit geringen Stabilisierungsenergien
neben Nicht-Chelat-Formen s4,1so), und Chelatformen mit hohen Stabi-
lisierungsenergien bis zu 10 kcal/Mol durch quasi-aromatische Zust~nde
diskutiert 113,121). Nach 113) bestimmt die Stellung der OH-Gruppe an
C-3 das Vorzeichen des Cotton-Effekts, w~hrend die an C-4 alas Vorzeichen
des Ausgangsdrehwertes festlegt. Die Untersuchungen zur Strukturauf-
kliirung sind welter im Gange l13a).
460
Mechanistische Untersuchungen fiber Glykosylamine, Zuckerhydrazone und 0sazone
HNAr HNAr
I ]
H~c/N' "...H H\ c / N\ H
I I - , ~ It i
H O H c / C \ ~ / ~ - - A r H O H C / c \ ~ / N - A r
I ]
(CHOH)n (CHOH)n
I I
CH~.OH 143 CH~OH
Ar
H H H
H/ C\ c / N\ N hr Ar N\ , / C\ / , N\
-- - - W --C-- --N--Ar
I I b z w . I I
HC\ ..-H HC\ ..H
HOHC j O'" HOHC j 0"'"
1 H I H
HOH2C HOH~C
144a 144b
Schema 18
3. Reaktionen
a) Mutarotation
Die Zuckerosazone zeigen L6sungsmittel-abhfingige Basen-katalysierte
Mutarotation. Dabei geht nach 113) die Form 143 (N--H-Chelat) zu ca.
10--15% in 144 (O--H-Chelat) fiber (Schema 18). Der Nachweis von Struk-
tur 143 geschah vorwiegend durch NMR-Spektren, wobei die Messungen
[15N]-markierter Osazone besonders fiberzeugend sind 113). Trioseosazon
zeigt nach beendeter Mutarotation eine um ca. 12% h6here relative
Formazan-Ausbeute als zu Beginn der Mutarotation. Bei Glucose- und
Galaktoseosazonen liegen die Verh~fltnisse umgekehrt. Daraus wurde auf
die syn-Struktur 144a geschlossen 113,132).
Die Mutarotation wird durch Substituenten am a-Stickstoff des an
C-2 sitzenden Hydrazon-Rests und durch Acetylierung der OH-Gruppe
an C-3 yon Hexosen verhindert 113). Dies wird durch den nicht m6glichen
O-Chelat-Ring 744 erkl~irt. Nach Chapman et al. s4) zeigt O-Acetyl-
trioseosazon jedoch Mutarotation.
461
H. Si mon und A. Kr a us
b) Austauschreaktionen und Hydrolyse
Osazone t auschen in Jkthanol fi berraschend l ei cht mi t Ar yl hydr azi nen
aus 123). Allgemeiner wur de der Aust ausch yon Henseke et al. 134)
unt er sucht . Wi ewei t der Aust ausch dut ch intermedi~ire Sol vol yse vor-
get~iuscht wird, wurde dabei ni cht er mi t t el t . (Vgl. hi erzu den Aust ausch
an Schiffschen Basen S. 440.)
Bei der zu Osonen fi i hrenden Hydr ol yse 145-~ 147 - - das freige-
set zt e Phenyl hydr azi n wi rd dabei dur ch salpetrige Siiure aus dem Gleich-
gewi cht ent f er nt - - kann als Zwi schenpr odukt das Osonhydr azon 746 in
gut en Ausbeut en isoliert werden (Schema 19) 1~4,1~5). Weygand et al. 126)
f anden in Dioxan-Essigs~iure bei 100 ~ dab der Phenyl hydr azon- Res t
an C-1 der Osazone yon Gl yceri nal dehyd, Xyl ose, Glucose und 5,6-Di-O-
met hyl gl ucose rascher aust auscht als der an C-2. Nach 4 h zeigte z. B.
Gl ucosephenyl osazon 75% Aust ausch. Nach 2 h verh~ilt sich der Aus-
t ausch der Phenyl hydr azon- Rest e all C-1 und C-2 bei p- Br omphenyl -
glucosazon wie 77: 33, bei ei nem Gesamt aust ausch yon 26%.
Di phenyl gl yoxaI - p- br omphenyl osazon t auscht e dagegen fiber 2 h
pr akt i sch ni cht aus, was evt l . dur ch seine ant i - ant i - For m, di e yon der
Zucker osazon- St r ukt ur verschi eden ist, erkl/irt werden kann (vgl. S. 460).
Nach Henseke et al. 124,125,127) t auschen die Osazone lzl5b mi t
Ar yl hydr azi nen am C-2 aus, die Osazone 745a mi t uns ymmet r i s ch N-
subst i t ui er t en Ar yl hydr azi nen dagegen am C-l, was i mmer zum Misch-
osazon 145c ffihrt.
Es ist j edoch fraglich, wieweit diese Unt er suchungen mechani st i sche
Deut ungen zulassen, da mei st nut Ausbeut en yon 50 bis 60% erzielt
H C = N - - N R I - - A r H C = N - - N R I - - A r H C = O
C = N - - N R 2 - - A r 9 C = O , C = O
I t I
R s R ~ R a
145 1,t6 147
R1 R~ R~
145a H H
145b Al kyl od. Ar yl Al kyl od. Ar yl
145c Al kyl od. Ar yl H
146 H, Al kyl od. Ar yl - -
147 - -
( C H O H ) n - - C H ~ 0 H
( C H O H ) a ~ C H 2 0 H
( C H O H ) n - - C H ~ 0 H
( C H O H ) n - - C H ~ 0 H
( C H O H ) n - - C H ~ O H
Schema 19
462
Mechani s t i s che Un t e r s u c h u n g e n fi ber Gl ykosyl ami ne, Zuc ke r hydr a z one u n d Osazone
werden konnt en und die daneben ent st ehenden Pr odukt e unbekannt sind.
Es ist daher ni cht verwunderl i ch, dab sich das umf angr ei che Tat sachen-
mat er i al mechani st i sch ni cht widerspruchslos deut en ltiBt.
c) Osotriazol-Bildung
Aus Farbt ~ndemngen bei der Bi l dung von Osot ri azol en 149 aus Osazonen
148 (Schema 20), schlossen Ha nn und Huds on 128) auf ei nen i nt ermedi / t ren
Osazon-Cu(II)-Kompl ex, aus dem Anilin unt er Ri ngschl ug el i mi ni ert
wird. Es ent st anden dabei ni cht st 6chi omet ri sche Mengen an Kupf er und
Kupfer(I)-oxi d. Nach 138) liel3en sich ca. 20% Anilin als Acet ani l i d
isolieren.
Mit I sot open- mar ki er t en Phenyl osazonen konnt en Weygand et al.
136) sichersteUen, dab bei Aryl osazonen Ar yl ami n vorwi egend von dem
an C-1 haf t enden Hydr azon- Res t abgespal t en wird. Aus dem Osazon
148c, dessen Hydr azon- Gr uppe an C-1 77% und an C-2 23% tier Radi o-
akt i vi t / t t t rug, ent st and ein Osotriazol, das nur noch 18% der Ausgangs-
radi oakt i vi t i t t von 748 c aufwies. Anal oge Ergebni sse br aeht en die ander en
unt er sucht en Osazone.
Et was fri i her schon waren Henseke und Hant schel 129) zum selben
Ergebni s gekommen. Aus dem Misch-osazon 148b, dessen St r ukt ur j edoch
erst dur ch Weygand et al. 126) v611ig gesi chert ist, wi rd bei der Osotriazol-
Bi l dung nur N-Met hyl ani l i n abgespal t en. Es ist j edoch fraglich, inwieweit
dut ch die N- Met hyl - Gr uppe eine Reakt i onsl enkung ei nt r i t t ; sp/iter lZ0)
konnt e dur ch Osot ri azol -Bi l dung aus den bei den st el l ungsi someren
p-Tol yl -phenyl -osazonen der Bef und best / t t i gt werden.
Das N- Met hyl phenyl osazon 148e gi bt kein Osotriazol, sondern er-
leidet Hydr ol ys e zum Osonhydr azon 150a und schlieBlich zum Oson
131,1s2). Diese Hydr ol ys e ist allgemein bei Osazonen fest st el l bar, wenn
als Reagenz s t at t Cu(II)-Sal zen HN0 2 ver wendet wi rd i25). Wer den da-
bei j edoch die vollst/indig O- acet yl i er t en Osazon- Der i vat e von 148a
ei ngeset zt 183) so fi ndet in gut er Ausbeut e Osot ri azol -Bi l dung st ar t .
Wol f r om et al. i33) fi i hrt en dieses abwei chende Ver hal t en auf unt er -
schiedliche St r ukt ur en der acet yl i er t en und freien Zuckerosazone zuriick,
da nut l et zt er e zur gl ykosi di schen Ri ngbi l dung bef/ihigt w/iren. Nach der
heut i gen Auffassung zur St r ukt ur der Osazone (vgl. S. 460) kann dies
j edoch ni cht der Gr und sein. Man k6nnt e annehmen, dab die bei acet yl i er-
t en Osazonen nut m6gliche N- - H- Chel at - For m (143) i m Gegensat z zur
O- - H- Chel at - For m (144) ni cht so l ei cht hydr ol ysi er t .
I n zahl rei chen Ar bei t en unt er sucht en E1 Kha de m et al. iai,i39.) unt er
ander em den EinfluB yon Subst i t uent en an den Phenyl ker nen der Osa-
zone. Danach ver l angsamen Subst i t uent en in p-St el l ung mi t El ekt r onen-
accept or wi r kung die Osot fi azol -Bi l dung, wt t hrend El ekt r onendonat or en
die Geschwi ndi gkei t und die Ausbeut e erh6hen.
31 Fortschr. chem. Forscb_., Bd. 14/4 4 6 3
H. S i mo n u n d A. Kr a u s
C = N- NR 2 ~ X
/ 48
HC ~ N~
749
.V-==,9
C=O
150
H C ~ N \ , T ,
COOH
H C - N = N - A r
I I
C - N = N - A r
152
H C = N - N H - C O - C e H 5
I
C = N- NH- C O- C 6 H s
I
Rs
153
N = C - C e H s
I I
H C = N O H
I
C = N- NH- C OC s H5
I
R 3
154
N = c . / C s H s
I " O - C O - C s H ~
II
HN- C O- C s H 5
H c ~ \ ~ c - ~ \
c - N / /
155 156 157
148a
148b
148c
148d.
148e
149a
149b
150a
150b
152--157a
152--157b
R 1 R 2 R3 X
H H ( C HOH) a - - C H2 OH H
CH 3 H ( C HOH) n - - C H2 OH H
H H ( C HOH) n - - C H2 OH Br
H H Ho d . C6H5 H
CH3 CH3 ( C HOH) n - - C H~ OH H
-- - - ( C HOH) n - - C Hg 0 H B r
- - - - Ho d . Cs H5 H
CH3 - - ( C HOH) n - - C H2 OH - -
H - - Ho d . CoH5 - -
-- -- ( C H O H ) n - - C H 2 O H - -
- - - - H o d . C s H 5
S c h e m a 20
4 6 4
Nach El Khadem 91,132) k6nnen auch statt der Cu(II)-Salze Fe(III)-
Salze sowie Chlor, Brom, Jod und salpetrige S~ure mit Erfolg benutzt
werden. Da alle diese Zustttze Oxidationsmittel sind (sttirkere Oxidations-
mittel wie K2Cr~O~, KMn04 und HNOa spa]ten nach der Osotriazol-
Bildung den Zuckerrest oxidativ zu 157 ab) und diejenigen p-Substi-
tuenten die Reaktion begfinstigen, die aufgrund ihrer Donatorwirkung
auch eine Oxidation erleichtern, schlossen E1 Khadem et al . 91,13a) auf
eine Oxidation der Osazone vor der Osotriazol-Bildung.
Nach Pechmann la4) und Stolle 135) ergeben Glyoxalosazone ld8d
unter milden Oxidationsbedingungen isolierbare tiefgef~irbte Bisaryl-
azolithylene ?52b, aus denen dutch Kochen mit SAuren J49b entsteht.
Daher h~lt E1 Khadem auch 752a ffir ein m6gliches Zwischenprodukt der
Triazol-Bildung aus Zuckerosazonen.
Dies ist jedoch nut m6glich, falls 749 aus 152 ohne Bildung yon Anilin
entsteht. Wegen der fehlenden Stoffbilanz ist eine Aussage fiber den
Mechanismus nicht m6glich. Schon Pechmann x34> erkannte, dab nicht
]493 beim Kochen von 1523 mit Si/ure das Hauptprodukt ist, sondern
ein Osonhydrazon ISOb, was auf einen komplizierteren Reaktionsverlauf
hindeutet.
Ferner kann -- wenigstens in der Glyoxal-Reihe -- die Triazol-
Bildung auch mit nichtoxidierenden Agentien wie Essigsliureanhydrid
oder Palladium-Kohle erzielt werden 136).
Interessant ist in diesem Zusammenhang das Verhalten der Bis-
(benzoylhydrazone) ]53a und 153b, die mit Cu(II)-Salzen bestiindige
Komplexe bilden, aber nicht zum Osotriazol weiterreagieren la~,185~.
Mit Jod in Gegenwart yon HgO werden sie ohne Eliminierung eines
Amids fiber 155 und ]56 schlieBlich zum 1-Aminotriazol ]57 umgewan-
delt. Ursache ffir diese Ausnahme scheint die yon E1 Khadem is2> mittels
NMR-Daten gesicherte Enol-Struktur yon 154a zu sein, wodurch eine
Reaktion analog der Anilin-Abspaltung verhindert wird; statt dessen
findet der RingschluB fiber einen intermolekularen Oxidationsschritt zu
157 statt.
Durch NMR-Studien an Osotriazolen konnten auch Aussagen tiber
die Konformation und Konfiguration der Polyhydroxyalkyl-Seitenkette
erhalten werden la~).
d) Formazan-Reaktionen der Osazone
Ffir die Formazan-Bildung aus Osazonen gelten die bei den Hydrazonen
angeffihrten Voraussetzungen (vgl. S. 449). Somit beweist das Entstehen
yon 158 (Schema 9.1) das Vorhandensein der Aldehydo-Form am C-1 der
Xuckerosazone.
Im Unterschied zu den fiblichen Reaktionsbedingungen mul3 bier bei
der Diazotierung start Pyridin eine alkalische Alkohol-L6sung verwendet
sl* 4 6 5
O s a z o n
~ 3
Ar~N/H~.I~Ar
~ ~
N-. C/_.N-.H
~ ~
~ 2 ~ N / N - A r
( ~ o H h
CH20H
158
Ar
II
~ I N-At
7"/
( ~o~) ~
c ~ o ~
?59
He H
N-~'~/N
160
C- HzOH H
9 ~NPh
14s o , , K ,,~ / ) - - ~ ' ~ --
Ph
I-I
~ NH-NII-Ph
o"1
P h N = N O H
~61
Schema 21
werden, was mi t dem N--H-Chel at -Ri ng begrt i ndet wird, welcher nur
unt er kr~iftigeren Bedi ngungen den C-1-Hydrazon-Rest zur Formazan-
Reakt i on freigibt 62).
Die Formazan-Gruppi erung am Osazon verhi ndert ni cht die Osotria-
zol-Reaktion 158 ~ 159. Mester und Weygand 1ss) bewiesen dut ch [14C]-
Markierung der verschiedenen Phenyl kerne an 158, dab die Anilin-
Abspal t ung wiederum nut aus dem am C-1 haf t enden Teil erfolgt. Dabei
scheint die El i mi ni erung vom urspriinglichen Hydr azon- Rest bevorzugt
zu sein, was dut ch dessen Fi xi erung mi t dem C-2-Hydrazon i m Chelat-
Ri ng erkl~irlich ist. Es erhebt sich die Frage, ob die Unt erschei dung noch
m6glich ist, falls 158 liingere Zeit in L6sung ist (vgl. 1. c. ss)). Die Triazol-
Bildung l~iuft schon in Gegenwart yon Eisessig ab (kein Oxi dat i onsmi t t el ,
vgl. S. 465). Dies kann dami t zusammenh~ingen, dab For mazane dut ch
Prot oni erung nach Fat i adi und Isbell 1s9) in ein mesomeres Kat i on ~60
tibergehen k6nnen, aus dem man sich die Ani l i n-Abspal t ung zu 159 gut
vorstellen kann.
e) Dehydro-osazone
Sauerstoff dehydri ert in alkalischer L6sung 140} Glucosazon zum Dehydro-
osazon 161 (Schema 21). Ent spr echend reagieren andere Hexose-osazone.
Die Azo-en-hydrazi no-St rukt ur wurde auf gr und von NMR- Dat en und
chemischen Befunden 141) angegeben. Die Lage der beiden N--H-Signale
ist denen der Osazone ~hnlich, auch die UV-Spekt ren unt erschei den sich
kaum, was ffir einen analogen N--H-Chel at -Ri ng spricht.
466
Mechanistische Unt er suchungen fiber Gl ykosyl ami ne, Zucker hydr azone uttd Osazone
Na c h NMR- Da t e n wu r d e a u f e i ne ri bo- Konf i gurat i on v o n De h y d r o -
g l u c o s a z o n g e s c h l o s s e n t4~). Sp~i t er wu r d e a u f g r u n d v o n CD- Me s s u n g e n
di e Re g e l a u f g e s t e l l t : , , I n An h y d r o - u n d De h y d r o - o s a z o n e n v e r s u c h t d a s
C- At o m d r e i i mme r di e Ko n f i g u r a t i o n d e s n~i chs t en n i c h t a n d e r Ri n g -
b i l d u n g b e t e i l i g t e n C- At o ms e i n z u n e h me n ~ " .
Es s i n d k e i n e An g a b e n f i be r d e n Me c h a n i s mu s d e r De h y d r o - o s a z o n -
Bi l d u n g v o r h a n d e n .
D. L i t e r a t u r
1} Mester, L : Ddrivds Hydr azi ni ques des Glucides. Chi mi e des Subst ances
Nat urel l es. Her ausgeber E. Lederer, Her mar m, Par i s 1967.
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106790 t (1969).
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11) Wr i ght , R. S., Tenet , G. iV[., K' horana, H. G. : J . Am. Chem. Soc. 80, 2004 (1958).
la~ Emerson, T. R. , Swan, R. J. , Ul br i chL T. L. V. : Bi ochemi st r y 6, 843 (1967);
siehe da auch frfi here Li t er at ur .
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Ei ngegangen am 4. Dezember 1969
47 1
Ac y l o x o ni um- I o n- Uml a g e r ung e n i n der
Kohl erdaydrat chemi e
Prof. Dr. H. Paulsen, Dipl.-Chem. H. Behre und Dipl.-Chem.
C.-P. Herold
I ns t i t ut fiir Organi sche Chemie, Uni ver si t ~t Ha mbur g
Inhal t
A. Al l gemei nes fiber Acyl oxoni um-Sal ze yon 1,2-Diolen und 1,3-Diolen . . . . 473
I. Dar st el l ung aus Or t hoest er n und Acet al cn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473
2. Dar st el l ung dut ch Nachbar gr uppe~r eakt i ow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474
3. Dar st el l ung i n flfissigem Fl uor wasser st of f . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
4. Reakt i onea yon Acyl oxoni um- I onen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480
B. Uml ager ung yon Acyl oxoni um- l ~at i oncn bei Pol yol en . . . . . . . . . . . . . . . . 482
1. Acyl oxoni um- Uml ager ung an 1,2,3-Triolen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482
2. Cycl o- Acyl oxoni um- Uml ager ung am Cycl opent anpent ol . . . . . . . . . . . . . 487
3. Acyl oxoni um- Uml ager ung an 1,3,5-Triolen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
4. Cycl o- Acyl oxoni um- Uml ager ung am Pent aer yt hr i t . . . . . . . . . . . . . . . . 491
C. Uml ager ung yon Acyl oxoni um- Kat i onen bei Monosacchar i den . . . . . . . . . 492
1. Uml ager ung yon Gl ucose i n I dose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
2. Uml ager ung yon Xyl ose und am C-6 subst i t ui er t en Gl ucose- Der i vat en. 497
3. Uml ager ung yon Gal akt ose, Al t rose und I dose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
D. Uml ager ung yon Pol yol est er n in flfissigem Fl uor wasser st of f . . . . . . . . . . . 503
1. Uml uger ung voa Cycl i t en . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503
2. Uml ager ung yon 1, 5-Anhydro-gl yci t en, 1,4-An_hydro-glyciten und Gl y-
ci t en . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
E. Uml ager ung yon Monosacchar i dest er n i n flflssigem Fl uor wasser st of f . . . . . 508
1. Uml ager ung yon Pcnt osen und Hexosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508
2. Uml ager ung von se]ekt i v bl ocki ert en Pent osen und Hexosen . . . . . . . . 514
F. Uml ager ung yon Cycliten mi t Essigs~ture-Schwefels~iure . . . . . . . . . . . . . . . 517
G. Uml ager ung yon Sacchaxi den mi t wei t er en Lewi s-S~uren . . . . . . . . . . . . . 521
1. Uml ager ung mi t Zi nkchl or i d- Acet anhydr i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521
2. Uml ager ung mi t Al umi ni umt r i chl or i d- Phosphor pcnt achl or i d . . . . . . . . 523
H. Li t er at ur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524
472
Acyloxonium-Ion-Umlagerungen in der Kohlenhydratchemic
A. Al l gemei nes fiber Acyl oxoni um- Sal ze von 1, 2-Diolen
und 1, 3-Diolen
1. Darstellung aus Orthoestern und Acetalen
In der Kohlenhydratchemie werden seit langem bei einer Reihe von
Reaktionen, die unter Nachbargruppenbeteiligung ablaufen, cyclische
Acyloxonium-Verbindungen als intermedi~ire Zwischenstufen angenom-
men 1-3). Meerwein 4) ist es 1958 zuerst gelungen, derartig e cyclische Carb-
oxonium-Verbindungen dutch Salzbildung mit nicht polarisierbaren
Anionen so zu stabilisieren, dab sie kristallisiert isolierbar sind.
Orthoester von 1,2-Diolen 1 oder 1,8-Diolen 3 setzen sich mit SbCI~
bzw. BF~ unter Abspaltung eines OR~-Anions zu den 1,3-Dioxolanylium-
Sahen 2 oder 1,3-Dioxanylium-Salzen 4 in 60--100% Ausbeute um 5~.
Als Anion tritt SbCI~ bzw. BF~ ein.
s~cu. [ ~ ~cu. ~
~ I I I "
o \ , o ~ ' . o. ,..o o \ 2 ' ~ ' ' %~ , o
; c l o ,
~ BF~ ~ R B ~ o
1 2 3 4
Die Ringsysteme 2 und ~/werden im folgenden vereinfacht unter dem
Begriff , , Acyl oxoni um-Verbi ndungen" zusammengefaBt. Ist der Rest
R = CH3, so entstammt der Carboxonium-Teil des Ringes der Essigs~iure,
und die Substanz wird entsprechend als Acetoxonium-Verbindung be-
zeichnet; bei R = C6H5 erhiilt man z.B. eine Benzoxonium-Verbindung.
Aldehydacetale yon 1,2-Diolen vom Typ 5 k6nnen mit (C,Hs)3C*BF~
oder R~O~BF~ bzw. weniger gtinstig mit AgBF4 + C~HsBr zum Acyl-
oxonium-Salz 6 umgesetzt werden 4,s). Hierbei wird ein Hydrid-Ion yon 5
abgespalten. Die Reaktion verl~iuft nut gut mit sterisch wenig gehinderten
Acetalen vom 1,3-Dioxolan-Typ 5. Acetale vom 1,3-Dioxan-Typ reagie-
ten schwierig.
( C ~H ~) ~ C e BI ~' ~ e
I I ~ o * ~ ; , e I 1
0.. 2 - , o . , , o
N
$ 6
~ e
Ketale von 1,2-Diolen k6nnen in bestimmten Ftillen in Acyloxonium-
Salze tiberfiihrt werden. Am besten reagieren Acetophenon-Ketale 7 mit
473
H. Paulscn, H. Behre und C.-P. Herold
Ketonium-Salzen 8, wobei stets die Methylgruppe fibertragen wird und
das Benzoxonium-Salz 9 entsteht 7). Aceton-Ketale von 1,2-Diolen rea-
gieren mit SbCI~ und BFs nut in schlechten Ausbeuten zu Acetoxonium-
Salzen, da mindestens 50% der Substanz als unerwtinschtes alkyliertes
Produkt auftritt, welches in uniibersichtlicher Weise weiterreagiert 7).
~ *o~ R ~ OR
o \ ..o ~
~.c~C' c~. + c' ~' -c-c~" - - o,~o xo+ c~-r
x e c ~ cE,
7 "8 9
2. Darstellung dutch Nachbargruppenreaktion
Chlorhydrinester 10 reagieren mit SbCI5 zum Acyloxonium-Salz 11 5).
Mit den entsprechenden Fluor- bzw. Brom-Verbindungen ist die gleiche
Reaktion mSglich, wenn man mit BF~ bzw. AgBF4 umsetzt 4,5). Sogar
der AthylAther 12 konnte mit SbCI~ oder RsO*BF~ in 11 umgewandelt
werdenS). Die Reaktionen verlaufen unter Abspaltung yon X ~ bzw.
C2H~O ~, wobei eine Nachbargruppenuntersttitzung dutch die vicinale
Acyl-Gruppe stattfmdet.
C I
sbc~ ? C 2 I ~
} s ~ c I , I I ~ ~o~ I
. %, o _ %, o
s ~ c ~ p I
lO 11 ~2
Am einfachsten gelingt die Reaktion jedoch durch Umsetzung der
leicht zugiinglichen 1,2-Diolester und 1,3-Diolester mit SbCIs. Diese
Reaktion wurde daher hinsichtlich der NachbargruppenaktivitAt ver-
schiedener Acylreste und hinsichtlich ihrer Stereochemie bei verschiede-
hen Ringsystemen eingehend untersucht s,9). DaB z. B. der Acetat-Rest bei
der SbCl~-induzierten Nachbargruppenreaktion eine dem Chlor gegen-
tiber bevorzugte Abgangsgruppe ist, zeigt die Reaktion von 1,2-Diacetoxy-
3-chlor-propan 1 3 a mit SbC15. Hierbei wird ausschliel31ich das Chlor-
haltige Acetoxonium-Salz 1 4a erhalten und kein Glycerin-Acetoxonium-
Salz 1 5 a s). Der CHsCOOe-Rest wird somit viel leichter als C1 e abge-
spalten. Die Benzoyl-Gruppe ist bei der Nachbargruppenreaktion etwas
474
Acyloxonium-Ion-Umlagerungen in der Kohlenhydratchemie
weniger aktiv. Daher erhAlt man aus dem Dibenzoat 73b mit SbC15 jetzt
ein Gemisch aus 75% 74b und 25% ~Sb a).
1 ~
R l : t
I I
T J ~ " ~ - - ~ c ~ L. . . . -. -r-. , ~1 + t
o, ,o Ox~/O
I s b ~ e I I ~ e
R R R
laa 1~ = C Ha 74a R = C Ha 15a R = C I ~
b R = C ~ b R = %H~ b P~ = CaH~
Eine Reihe von ~t hyl engl ykol es t ern 16 mit verschiedenen Acylresten
wurde mit SbCI~ zu ~7 umgesetzt s,~}. In der zugeh6rigen Tabelle sind
flit verschiedenes R Reaktionszeit und Temperat ur sowie die Ausbeute
angegeben. Es ist deutlich zu erkennen, dab Acetyl- und Pivaloyl-Ver-
bindungen weitaus am schnellsten reagieren. Benzoyl-Verbindungen
setzen sich erheblich langsamer urn.
R
I
o~Cxo
!
!
!
1~
SbC~
~- I I
o . e o
- , ~,
I
I ~
I ~ 17
SbC~O
Tabelle zu 16 bis 17
Rest ~R Temp. Zeit Ausb. L6sungs-
[~ [Std] [ % ] mittel
--CH3 9.0 0,1 5S CIH2CCH2CI
--C2H5 20 (0,1) 55 CHaCIa
--C(CH 3) 3 20 0,1 60 CH aCl a
--C~H5 20 1 65 CHaCIa
--p--C6I-I4CH 3 40 24 56 CHaCI2
--p--C6I-I4OCH3 40 48 70 CH2CI2
475
H. Paulsen, H. Behre und C.-P. Herold
Auch 1,3-Propandiolester 18 k6nnen auf diesem Wege in Acyloxonium-
Salze 19 fiberfiihrt werden s,9). Es wurde wiederum der Rest R variiert.
Die Ergebnisse sind in einer Tabelle zusammengefal3t. Es ist besonders
durch Vergleich der Reaktionszeiten der beiden Diacetyl-Verbindtmgen
(jeweils R=CH3) zu ersehen, dal3 Sechsring-Acyloxonium-Salze 79
deutlich schwieriger gebildet werden als Ffinfring-Acyloxonium-Salze 17.
(,,,,,~OCOR SbC~_ ~ ~' ~
O.c._.o o.~.o s ~c ~2
{ &
Es wurde auch versucht, Di acet yl -l , 4-but andi ol und Dipivaloyl-l,5-
pentandiol mi t SbCI~ umzusetzen. Die dabei zu erwartenden Siebenring-
und Achtring-Acyloxonium-Salze konnt en nicht isoliert werden. Es bil-
den sich lediglich SbC15-Addukte 8,~0~.
Rest R Temp. Zeit Ausb. LSsungs-
~~ [Std] [~ ] mittel
--CHa 40 3 48 CH2C12
--C~H~ 40 S 51 CHiCle.
--p--C~,H4CHa 40 " 12 67 CH~CI~
--p--CsH4OCHa 40 48 69 CH2CI~
Der ]3eweis, dab die Reakt i on der Diolester eine echte Nachbargrup-
penreakt i on darstellt, ergibt sich aus tier Stereospezifit~tt dieser Reaktion
bei cyclischen Diolestern. Es reagieren nut Diacetyl-trans-l, 2-cyclopen-
tandiol 20 und Diacetyl-trans-l, 2-cyclohexandiol 21 mi t SbCI~ zu den
cis-Acetoxonium-Sahen 23 und 24 ~, ~. Die entsprechenden cis-Diolester
reagieren nicht und bilden mit SbCls nur Addukt e 8). Auch von den
Diacetyl-2,3-norbornandiolen reagiert nur die t rans-Form 22 zu 25 ~.
Die Reakt i on mi t SbCI~ stellt somit auch einen einfachen Weg dar, um
trans-l,2-Diole in cis-l,2-Diole zu tiberflihren.
476
O Ac O Ac
9
2 0 21 22
I s~ca~ [ ~SbC~
~ SbC1~
SbCl~ e O ~ C H ~ ~ ~ s ~c ~ s ~m#
2 3 2 4 2 5
Die Cyclopentan-Verbindung 20 reagiert deutlich schneller als die
Cyclohexan-Verbindung 27 s). In 20 ist offenbar die Ausrichtung tier
Acetoxy-Gruppen aus sterischen Griinden ffir einen ri~ckw~irtigen nucleo-
philen Angriff, wie er bei der Nachbargruppenreaktion gefordert wird,
begi~nstigt. In 27 liegen beide Acetoxy-Gruppen bevorzugt in einer di~-
quatorial-Konformation vor und miissen fiir die Nachbargruppenreaktion
in eine cliaxial-Stellung gebracht werden.
Auch die Diacetyl-trans-l,3-diole 26 und 27 lassen sich zu 29 und 30
umsetzen s,~). Die entsprechenden cis-Verbindungen reagieren nicht s).
Eine Reaktion mit dem Diacetyl-trans-l,4-diol 28 war nicht m6glich s).
Bei den Diacetyl-I,3-diolen reagiert die Cyclohexan-Verbindung 26 jetzt
deutlich schneller als die Cyclopentan-Verbindung 27 s). Dies ist auch
verst~ndlich, da das Ringsystem in 30 etwas gespannt ist. In 26 liegt eine
~
c
2 6
~ s~c~
s uc ~' " c ~
>
AoY
A c O ~ O A c
27 28
~ s~c~ ~ s~c~
! I
s b c i s ci-r~ s ~ e CH~
30 3l
477
/iquatorial-axial-Anordnung vor. Diese Anordnung ist fiir eine Nachbar-
gruppenreakt i on gt~nstig. AuBerdem findet eine schnelle Sessel-Inversion
zwischen den beiden m6glichen Formen statt. Die Ergebnisse der Reak-
tion von cyclischen Diolestem sind in einer Tabelle zusammengefaBt.
Ausgangs- Temp. Zeit Ausb. End-
verbindung [~ [Std] [%] produkt
20 2 0 1 56 23
21 20 72 2 5 24
26 40 6 59 29
27 40 12 40 30
Acyloxonium-Salze zeigen interessante NMR- S t ~ e k t r e n . Durch die
positive Ladung werden die Signale der Ringprotonen z.B. des Dioxo-
lanyliumringes zu niedriger Feldst/irke verschoben. Die Gr6Be dieser Ver-
schiebung ist ein MaB daffir, wie sich die positive Ladung auf den Ring
verteilt. So ist das Methylen-protonen-Signal in der Vinyl-Verbindung 32
am weitesten, dagegen in 3 3 am wenigsten zu niedriger Feldst~rke ver-
schoben Zl). Subst i t uent en in 2-Stellung des Dioxolanylium-Ringes geben
Protonen-Signale, die ebenfalls dut ch Wirkung der positiven Ladung in
chaxakteristischer Weise zu niedriger Feldst~trke verschoben sind zg, za).
Der Abfall dieser Verschiebung bei verl/ingerter Kohlenstoffkette wurde
an der Verbindung 3~t unt ersucht la). Ferner wurden eine groBe Zahl ver-
schieden am Phenyl -Ri ng substituierter Benzoxonium-Salze NMR-
spektroskopisch studiert z4,~9).
CH~- - O\ / Et
~H ~- - e 0~.C - - C H = C H ~ [ 9 ~.C - - Nf
C H ~ - - O / C H ~ - - O / \ Et
BF4~ ]31~4~
32 33
C H ~- - O \ / O - - C H 8
I ~ ) C- - ( CH~ ) ~ - - %~ I
CH~- - 0" x0- - CH~
2 BF4 ~
3 4
478
3. Darstellung in fltissigem Fluorwasserstoff
Diacetyl-l,2-diole 35 und Diacetyl-l,3-diole 37 gehen beim L6sen in
fltissigem HF in die Acetoxonium-Verbindungen 36 und 38 fiber 8),
wobei der Reaktionsmechanismus und die Frage nach dem Anion noch
ungekl~irt sind. Als Anion k6nnte m6glicherweise HF~ fungieren. Die
Reaktion l~tl3t sich sehr gut NMR-spektroskopisch verfolgen, da sowohl
die Umsetzung wie die NMR-Messung im gleichen | 1~)
durchgeffihrt werden kann, und HF als L6sungsmittel dient. Die erhal-
tenen NMR-Spektren der Acyloxonium-Verbindungen sind ausgezeich-
net. Die Isoliemng der Verbindungen als Salze aus dem HF bereitet da-
gegen grol3e Schwierigkeiten. Dutch Einleiten yon BF3 in HF liel3en sich
bisher nur in den einfachsten F~llen 36 und d3 die entsprechenden BF~-
Salze isolieren 8,x~).
J I H F > I I ~ ' ~ HF ~ ~ " ~
.&cO OAc. 0, ~/ 0 AcO OAc 0, ~/ 0
t ~
crI. c~.
35 36 37 38
Die HF-Reaktion verl~iuft ebenfalls stereospezifisch. Es reagieren
bevorzugt Diacetyl-cis-l,2-diole. So reagiert das Diacetyl-cis-l,2-cyclo-
pentandio139 zu 42 am schnellsten 8). Diacetyl-trans-l,2-cyclopentandiol
wandelt sich dagegen ~iul3erst langsam erst nach 72 Stunden um 8).
Schnell reagiert ebenfalls Diacetyl-cis-l,2-cyclohexandiol 40 zu 43 151;
die entsprechende trans-Verbindung setzt sich dagegen nicht um 15~.
Verh~ltnism~gig langsam reagieren die offenkettigen Verbindungen 35
und 37 8), da offenbar die zur Reaktion notwendige cis-Konformation nut
in geringen Anteilen vorhanden ist. Cyclische Diacetyl-l,3-diole liefern
in HF keine Acetoxonium-Verbindungen 8).
Das Tetraacetyl-(1,2/3,4)-cyclopentantetrol (~tl) reagiert leicht zur
Bis-Acetoxonium-Verbindung 4d ~, wAhrend Pentaerythrit-tetraacetat
45 nut die Mono-Verbindung 46 bildet 8). Pinakol kann in Acetanhydrid
bei Gegenwart von 70%iger HC104 zum Acetoxonium-perchlorat umge-
wandelt werden 16). Die Reaktion ist m6glicherweise mit der HF-Reak-
tion vergleichbar. Die Tabelle gibt die Ergebnisse tier HF-Reaktion
wieder.
H. Paulsen, H. Behre und C.-P. Herol d
Ac
AcO OAc AcO OAc OAc
3 9 4 0 41
O~. - Ct t . a
o, ~ o.~.o ~- o
, ' H s C
C H s C H S
42 43 44
A c O C H ~ ~/ C H ~O Ac
A c O C H ~ / % C H 2 O A c
45
I ~F
)
AcOCH2~ / CH~- - O\
? % ~?C--CH~
A c O C H ~. Z x C H s - - O /
~6
Ausgangs- L6sungs- Temp. Zeit End-
ver bi ndung mi t t el [~ [Std] pr odukt
39 HF 20 0,5 42
45 HF 20 1 4~
40 HF 20 6--8 43
35 HF 20 48 3 6
3 7 I-IF 20 48 3 8
4. Reaktionen der Acyloxonium-Ionen
Acyloxonium-Ionen sind ambidente Kationen, d.h. sie k6nnen auf zwei
Wegen mit Anionen reagieren 17}. Der Weg 1 (~8 ~ ~7) liefert das Pro-
dukt der kinetisch bestimmten Reaktion und wird in der Regel dann
eingeschlagen, wenn der Energiegewinn beim Kn~pfen der Bindung zu
47 groB ist. Stellt sich jedoch ein Gleichgewicht zwischen d7 ~ d8 ein,
so bildet sich fiber Weg 2 das thermodynamisch stabilere Produkt ~9.
4 8 0
Ac yl oxoni um- I on- Uml a ge r ungc n i n de r Kohl e nhydr a t c he mi e
~ l
o\ ~o
;c,y
47
Weg 1 . ~,,," _ ~ Weg ~_~
yo ~ ~ + X ~
o\ a.o
48
Oxc / / O
!
1~
W~g 1 : HOH ~ Y : OH
Na 0R ~Y = OR
Na CN ~Y = CN
Na BH 4 ~ Y = H
Weg 2 : KOAc ~- X: OAc
Li C[ ~ X = C1
R4NBr ~ X ~--- Br
( R = Et , But )
Nucleophile Agenzien, die bevorzugt nach Weg 1 reagieren, sind
NaOR (zum Orthoester) ~,~S,l~, NaCN (zum Orthocyanid) ~ und NaBHa
(zum Acetal) ~.0, ~). Auch bei der Hydrolyse mit Wasser wird Weg 1 ein-
geschlagen. Die dabei gebildete partiell veresterte Orthos~ure ist instabil
und spaltet sofort zum offenen cis-Diol-Derivat ~. Bei der Reaktion
nach Weg 1 bleibt somit die Dioxolan-Struktur und damit die cis-l,9.-
Diol-Anordnung erhalten.
Nucleophile Agenzien, die bevorzugt nach Weg 9. reagieren, sind
Kaliumacetat in Eisessig unter Bfldung des Diacetyl trans-lY--diols a~),
oder LiC1 und (But)4NBr zu den entsprechenden trans-l,9.-Cblorhydrin-
bzw. Bromhydrin-acetaten ~,1~). Bei der Reaktion nach Weg 2 wird
somit der Dioxolanylium-Ring rtickw~rts vom nucleophilen Agenz
ge~ffnet, so dab eine Umkehr der Konfiguration am Reaktionszentrum
eintfitt. Aus dem cis-Diol-Derivat entsteht eine trans-Verbindung. Der
Weg 2 kann auch leicht intramolekular ablaufen, wenn die Stereochemie
und die Nucleophilie eines vicinalen Substituenten eine derartige Reak-
tion begtinstigt. Diese intramolekulare Reaktion verl~uft dann auch
unter Konfigurationsumkehr.
,
tt=O (Et)~NBr
OC...O \(~.~.0 Oc.~O
1 t SbF~ ~
~ R ~
50 51 52
a~ . 4 8 1
Die Richtung der 0ffnung des Dioxolanylium-Ringes wird bei un-
symmetrischen Molektilen durch den iibrigen Rest best i mmt ; jedoch
liegen hierfiber nut wenige Ergebnisse vor. Ein Beispiel ist alas Dekalin-
Derivat 51, das sowohl nach Weg 1 wie Weg 2 bevorzugt das Derivat mit
axialer Acetoxy-Gruppe 5 0 bzw. 52 llefert ~'~',~'sL
B. Uml a ge r ung von Ac yl oxoni um- Ka t i one n bei Pol yol en
1. Acyloxonium: Umlagerung an 1,2,3-Triolen (1,3-Dioxolanylium-
Kationen)
Offenkettige 1,2,3-Triolester und cyclische trans-trans-l,2,3-Triolester
lassen sich nach der Nachbargruppenreaktion gut mit SbCI~ zu Acyl-
oxonium-Salzen umsetzen. So ergeben Glycerinester 5 3 die Salze 54 s,9),
wobei, wie die Tabelle zeigt, die Reaktionszeit von der Reaktivit/it der
Acyl-Gruppe abhiingt.
o.r
I I _ ~ c ~ ~ _ _ 1
I ~
%~0 0\ ~0 SSCl~ e
~ ~
~ R
53 55
Tabelle zu 53 bis 5~
Res t R in 53 Temp. Zeit
[~ [Stria
Ausb. an 64
~%2
--CHs 20 12 53
--C2H5 20 12 60
--C(CHa) a 20 24 63
--C6H5 40 72 44
Acyloxonium-Verbindungen des Glycerins vom Typ 5 5 sind insofern
von Interesse, als durch Nachbargruppenreaktion (intramolekulare,
nucleophile trans-0ffnung des Ringes, Weg 2 nach A 4) unter Angriff des
Carbonylsauerstoffes der vicinalen Acyl-Gruppe aus dem Ion 5 5 das
Ion 5 6 entstehen kann. Da beide Ionen strukturgleich sind, kann man
yon einer Valenzisomerie des freien Acyloxonium-Kations sprechen.
482
Acyloxonium-Ion-Umlagerungen in dcr Kohlenhydratchemie
1~
J' o
J
0 ~ 0
I
l~
9 I l
I
%@
1%
S~C~O
55a R = CH s 56a R = CHs
b R = C(CHs)s b tt -- C(CHs)s
Der Nachweis einer derartigen Umlagerung ist NMR-spektrosko-
pisch m6glich. Das NMR- Spe k t r um z.B. des Acetoxonium-Salzes 5 5 a
zeigt bei Raumtemperatur ein Acetoxonium-Methyl-Signal (CH~-
Gruppe am Dioxolanylium-Ring) bei niedfigerer Feldst~irke und ein
normales Acetyl-Methyl-Signal. Bei der Reaktion 5 5 a ~ 5 6a werden
ieweils eine Acetoxonium-Methyl-Gruppe in eine normale Acetyl-Gruppe
und umgekehrt verwandelt. Verl~iuft die Umlagerung schnell im Sinne
der NMR-Zeitskala, so sollten beide Signale zu einem Mittelwert-Signal
zusammenflieBen. Erhitzt man eine L6sung von 5 5 a in CD~NO2, bei der
bei Raumtemperatur getrennte Methyl-Signale zu erkennen sind, auf
105 ~ so wird in der Tat eine Coaleszenz beider Methyl-Signale beobach-
tet, d.h. es finder eine schnelle Umlagerung 5 5 a ~- 5 6a start 8,9). Damit
ist die Valenzisomefie des Glycerin-Acyloxonium-Kations bewiesen.
Da Acyloxonium-Verbindungen yon Polyolen wie 5 5 a relativ emp-
findlich sind, treten bei den NMR-Erhitzungsversuchen leicht st6rende
Zersetzungsreaktionen auf. Man mul~ daher bestrebt sein, die Unter-
suchungen fiber die Coaleszenz bei m6glichst niedrigen Temperaturen
durchzufiihren. Zur Senkung der Coaleszenz-Temperatur muB die freie
Aktivierungsenthalpie der Umlagerung m6glichst klein sein und die
Frequenzaufspaltung der coaleszierenden Signale verringert werden, da
nach der Eyring-Gleichung ein Zusammenhang zwischen Coaleszenz-
Temperatur und Frequenzaufspaltung besteht 24,~5~.
Diese Voraussetzungen sind besonders gut bei der Pivaloxonium-
Verbindung 55b gegeben. Die Pivaloyl-Gruppe ist, wie in Kapitel A. 2
gezeigt, mindestens ebenso nachbargruppenaktiv wie die Acetyl-Gruppe.
Das tert.-Butyl-Singulett der tert.-Butyl-Gruppe am Dioxolanylium-
Ring von 55b ist nicht so weit zu niedriger Feldst~rke verschoben, well
hier die Methyl-Protonen um ein C-Atom weiter von der positiven La-
dung entfernt sind. Daher ist die Frequenzaufspaltung der coaleszieren-
den Signale erheblich kleiner. Ffir die Umlagerung 55b ~- 5 6b wird
daher schon bei 87 ~ Coaleszenz beobachtet 8,~). Ffir die Substanz
55b ~ 56b sind die temperaturabh~ingigen NMR-Spektren in Abb. 1
wiedergegeben.
483
H. Paulsen, 1-I. Behr e und C.-P. Herol d
85 ~
75"
~ : -~. - _~:-.,, ,.,_*:,%~
Abb. 1. Ausschni t t aus dem NMR- Spekt r um des l~ivaloxo~ium-Salzes 55b-~56b
bei verschi edcnen Temper at ur en; nut t -But yl -Si gnal e (60 MHz, CD~NO2)
484
Acyloxonium-Verbindungen yon cis-trans-Cyclopentan-l,2,3-triolen
sollten einer iihnlichen ~quilibrierungsreaktion unterliegen. Der trans-
trans-Triolester 57 kann jedoch mit SbCI5 auf zwei Wegen reagieren, zur
Acyloxonium-Verbindung 58 oder 60. Die Acetyl-Verbindung 5 7a rea-
giert ausschlieBlich zu 5 8a in 70% Ausbeute s,9). Die Pivaloyl-Verbin-
dung 57b liefert dagegen ein Gemisch yon 43% 58b und 57% 60b s,9).
Dutch fraktionierte Kristallisation ist 60 b gewinnbar, wodurch das bisher
unbekannte (1,2,3/0)-Cyclopentantriol zug~inglich wird 8,9). 58a und 58b
zeigen eine sehnelle Umlagerung zu den Ionen 5 9a und 59b, was sich
genau wie bei dem Gleichgewicht 55 ~- 56 in einer Coaleszenz der ent-
sprechenden Signale in den NMR-Spektren bei erhOhter Temperatur zu
erkennen gibt. Bei 60b ist diese Umlagerung nicht m6glich; das NMR-
Spektrum bleibt auch bei erhShter Temperatur unver~indert 8 ,~).
O C O R O C O R
O C O R
~7 a R -- C H ~
b R = C ( C H s ) s
1
R
I
o' ~C x O C O R
6 0 a R = C H~
~ R : c ( c ~ h
. . . . ~
I % R
I I
o- %
9
0
-~c~ ~
t~ R
a e ~ i% = c H s a # a R = c H a
b R -- c ( c ~ h b R = c ( c ~{.~h
SbC%O
Die Darstellung tier Acyloxonium-Verbindung des cis-trans-Cyclo-
hexan-l,2,3-triols 62 gelingt nicht analog dem Weg 57 ~ 58 aus dem
Triacetyl-trans-trans-Cyclohexan-l,2,3-triol mit SbC15 8,9). Im trans-
trans-Cyclohexan-l,2,3-triol stehen in der bevorzugten Konformation
alle drei Substituenten in ~iquatorialer Stellung. Die Nachbargruppen-
reaktion zur Abl6sung eines Acetat-Ions erfordert jedoch eine axiale
Anordnung zumindest eines der Substituenten. Es ist verst~ndlich, dab
der hierfiir notwendige ]3bergang in die inverse Konformafion bei dem
Triol zus~tzliche Energie erfordert, so dab die Reaktion ganz erheblich
verlangsamt sein muB.
4 8 5
H. Paulsen, H. Behre und C.-P. Herol d
Aus dem Acetal 67 ist dagegen mit (C~Hs)aCeBF~ nach der Hydrid-
abspaltungsmethode das BF~-Salz yon 62 zug~inglich s,9~. Das Acet-
oxonium-Ion 62 zeigt ebenfalls eine schnelle reversible Umlagerung 62 ~-
63, jedoch ist die thermische Stabilit~it der Verbindung so gering, dab
die Coaleszenz-Temperatur der Methyl-Signale nicht erreicht wird 8,9}.
y~ 3 y~
~ ~c~ c~ c~
61 62 63
Die freie Aktivierungsenthalpie (AG*) ftir die Umlagerung der
Acyloxonium-Kationen der verschiedenen Triole l~il3t sich nach der
Eyring-Gleichung aus der NMR-spektroskopisch ermittelten Coaleszenz-
Temperatur T, uncl der Frequenzaufspaltung ziv berechnen ~. Die
Ergebnisse der Berechnung sind in der Tabelle zusammengefai3t.
Tabelle zu 5 5 bis 6 3
hcyl oxoni um- Signal Tr [~ d~ [Hz] zi g * [ gcal ] L6sungs-
Kat i onen [Mol J mi t t el
5 5 a ~- 5 6 a CHa -~ 378 83,5 18,7 CD3NO2
5 5 b ~- 5 6 b C(CHa)3 360 21,8 18,4 CDaNO2
CH2 370 54,5 18,3
5 8a ~- 5 9a CH 3 365 54,0 18,0 CDaNO 2
5 8b .~- 5 9b C(CHa)a 348 22,3 17, 8 CDaNO2
5 2 .-~ 63 CH 3 = 368 43,0 18,4 CDaCN
Aus der Tabelle ist zu ersehen, dab die offenkettigen Verbindungen 55
den h6chsten zlG*-Wert aufweisen. Bei den Cyclopentantriolen 58 ist der
Wert um 0,6--0,7 Kcal/Mol niedriger, was vermutlich auf eine sterische
F6rderung der Nachbargruppenreaktion zurtickzufiihren ist. Diese F6r-
derung ist beim Cyclohexantriol 62 nicht mehr so groin, denn der Weft
liegt wieder deutlich hSher. Die AG*-Werte der Pivaloxonium-Verbin-
dungen liegen um etwa 0,2~0,3 Kcal/Mol niedfiger als bei cten entspre-
chenden Acetoxonium-Verbindungen. Vermutlich ist der Pivaloyl-Rest
um ein Geringes st~irker nachbargruppenaktiv.
486
2. Cyclo-Acyloxonium-Umlagerung am Cyclopentanpentol
Nach den Ergebnissen der Tabelle 5 5 bis 63 sollte sich das System der
Triol-Acyloxonium-Umlagerungen mit den gr61~ten Erfolgsaussichten in
der Cyclopentan-polyol-Reihe erweitern lassen. Tetraacetyl-(1,3/2,4)-
cyclopentantetro165 l~Bt sich nicht mit SbCI~ in fibersichtlicher Weise zu
66 umsetzen 8). Das Acetal 64 ergibt aber mit (CsH~)aC~BF~ ein BF~-
Salz des Acetoxonium-Ions 66 ~).
( C ~H ~) ~C e
BF~ O
~
o~oc oc ~
64
c ~oo~
O x~, OCOCHa
~. o
/
c ~
65
9 ,o ,o 0 o o
c -O c ~.o "oL~
B F ~ e
~ \ ~:" o-.%
CH3 CHa CHn CH~ CHa CHn
66 67 68
Bei der Verbindung 66 sind zwei reversible Umlagerungsschritte zum
Ion 67 und anschliel~end zum Ion 68 m6glich. Die Umlagerung IASt sich
auch hier NMR-spektroskopisch nachweisen. Bei Raumtemperatur zeigen
Acetoxonium-Methyl- und Acetyl-Methyl-Gruppe im Spektrum getrennte
Signale mit einem Protonen-Verh~iltnis 1 : 2. Beim Erw~irmen beobachtet
man eine deutliche Linienverbreiterung aller Methyl-Signale. Infolge
vorzeitiger Zersetzung der Substanz kann die Coaleszenz-Temperatur
jedoch nieht bestimmt werden a).
Von besonderem Interesse ist das (1,2,4]3,5)-Cyclopentanpentol. Aus
dem Pentaacetat dieser Verbindung 1/iBt sich mit fliissigem HF leicht
eine L6sung der Acetoxonium-Verbindung 70 darstellen, die ein gut auf-
gel6stes NMR-Spektrum liefert, welches mit der Struktur yon 70 iiber-
einstimmt 8). Offenbar reagiert selektiv nur die cis-l,2-Diacetyl-Gruppie-
rung im Pentaacetat. Es gelingt jedoch nicht, 70 als Salz aus der HF-
L6sung zu isolieren bzw. mit der HF-L6sung Erhitzungsversuche durch-
zuffihren s).
Ein BF~-Salz yon 70 erh~ilt man jedoch aus dem Acetal 69 durch
Umsetzung mit (CsHs)aC*BF~ ~,9). Wie in dem abgebildeten Cyclus
gezeigt wird, kann das Kation 70 unter Nachbargruppenreaktion suk-
487
zessiv in ein niichstes Ion umlagern, welches immer mit 70 strukturgleich
ist. Das Formelschema zeigt, dab nach jedem Umlagerungsschritt die
Stereochemie der Substituenten so gelagert ist, dab eine neue Nachbar-
gruppenreaktion folgen kann. Nach zehn Umlagerungsschritten ist der
Cyclus geschlossen und der Anfang wieder erreicht.
CH 3
~
~ I - I CH~
~ "~ 7~ *BF,~ / ~ BF40
A~ o ~ ~
~o ~ ..,o~ o~ 0~ .o~ ~ ~
OAe
~ c 7 O Ac "
~ ~
69
~ 7o ~ ~ .~
~ c~. o~ o~c ~, ~
CH~ Ac
CH~
A~,O/T.~,o
I ~ . ~ a
OAc ~
118
o@.o \\~
C H 3 %
O A c
~o
c ~
~,~o ~/~
A ~ c O Ac
A~ O~ .~ ~
o~~
Die NMR-spektroskopische Untersuchung ergibt, da]3 diese Cyclo-
Umlagerung tatsAchlich stattfindet. Das Spektrum yon 70 weist bei Raum-
temperatur Acetoxonium-Methyl- und Acetyl-Methyl-Signale im Ver-
h~.ltnis 1:3 auf. Beim Erhitzen tritt eine sehr starke Verbreiterung aller
Methyl-Signale ein, was zeigt, dab alle Methylgruppen, wie es der Cyclus
4 8 8
Ac yl oxoni um- I on- Uml a ge r unge ~ i n de r Kohl e nhydr a t c he mi e
fordert, an den Umlagerungsreaktionen beteiligt sind. Infolge der be-
grenzten thermischen Stabilit~t der Substanz wird die Coaleszenz-Tem-
peratur nicht roll erreicht. Durch Extrapolation l~13t sie sich auf 85--90 ~
sch~ttzen. Hieraus errechnet sich ein z~G*-Wert yon 18 Kcal/Mol fiir die
Cyclo-Umlagerung. Er liegt damit in der gleichen Gr6Benordnung wie
der Weft fiir das Acetoxonium-Kation des (1,2/3)-Cyclopentantriols.
3. Acyloxonium-Umlagerung an 1,3,5-Triolen (Dioxanylium-Kationen)
Vergleichende Versuche zur Darstellung yon Fiinfring- und Sechsring-
Acyloxonium-Verbindungen durch Nachbargruppenreaktion aus 1,2-
und 1,3-Diolestern batten gezeigt, dab Sechsring-Verbindungen erheblich
schxverer gebildet werden (vgl. Kapitel A 2). Einen unmittelbaren Ver-
gleich der Stabilit~t des 1,3-Dioxolanylium-Ringes mit dem 1,3-Diox-
anylium-Ring erlaubt die Umsetzung yon 1,2,4-Butantriolestern 77 mit
SbC15, bei der beide Ringe 72 oder 73 entstehen kSnnen. Man erh~tlt ein
Salz, welches nach dem NMR-Spektrum die Struktur 72 besitzt, und in
dem ein Anteil an 73 nicht nachweisbar ist 8). Der Fiinfring ist demnach
erheblich stabiler. Eine J~quilibrierung 72 ~ 73 ist durchaus m6glich,
nur ist der Gleichgewichtsanteil an 73 dann sehr klein.
oc o oc o o C ' o o o
RCOO o~, o
I I
~ R
7 t a R = CH~ 72a R = CH~ 73a R = CH a
b R = C( CHa) a b R = C( CHs ) a b R = C( CHs ) a
SbCap
7,3,5-Pentantriolester 74 setzen sich mit SbCI5 zum Dioxanylium-Salz
75 um 2s). Das Kation 75 kann in das Ion 76 umlagern, das jetzt wieder
mi t 75 strukturgleich ist und damit die gleiche Energie besitzt. Beim
Pivaloxonium-Salz 75 liiBt sich die schnelle Umwandiung 75 ~ 76 NMR-
spektroskopisch nachweisen. Bei Raumtemperatur findet man in CDsNO~.
zwei getrennte tert.-Butyl-Signale, die bei 110 ~ zusammenschmelzen.
Fiir die Reaktion 75 , ~ 76 errechnet sich daraus mit Av = 20,2 Hz ein
AG*-Wert von 19,3 Kcal/Mol. Dieser liegt um 0,9--1,0 Kcal/Mol h6her
als bei der Acyloxonium-Umlagerung des Glycerin-Pivaloxonium-Ka-
tions 55b ~- 56b.
489
I-I. Paul sen, H. Behr e und C. -P. Her ol d
R
I
o,,C,o
~ s'~c~'. [ A b .~
,o 9 ? o, ,o
c
~oI:t, COR CO~ I
R
t t = c(c~)~
74 7~
R
|
~
!
R
76
SbC~ e
Das Tripivatoyl-(1, 3]5)-C yclohexantriol 77 gibt mit SbCla in 71%
Ausbeute das Pivaloxonium-Salz 78 als einziges Reaktionsprodukt m.
Die gleichfalls noch zu erwartende Verbindung mit all-cis-Konfiguration
wird nicht gebildet s}. Das Kation 78 besitzt eine Struktur, bei der eine
Cyclo-Umlagerung m6glich ist, die der Reaktion am Cyclopentanpentol
(B 2) entspricht, und bei der der 1,3-Dioxanylium-Ring in sechs Umla-
gerungsschritten, beginnend mit 79, alternierend um den Cyclohexanring
herumwandert. Die NMR-spektroskopischen Untersuchungen bei h6he-
ten Temperaturen haben gezeigt, dab diese Umlagerung nicht so schnell
verl~iuft, dal~ sie auf diesem Wege nachweisbar ist m. Die NMR-Spektren
von 78 sind temperaturunabhAngig. Eine andere Prfifung auf eine Cyclo-
Umlagerung, etwa durch Isotopenmarkierung, steht noch aus.
R P , ,
! /
I C
O C O R o"C ~- "O 0 m ~ , X O
< ,
0...% sbc e
R R = C(CH~} s R
77 78 79
Es erscheint auch verst~ndlich, warum die Umlagerung 78 ~ - 7 9
schwieriger erfolgt. Die NMR-spektroskopische Konformationsanalyse
hat gezeigt, dab 78 in der Sesselform vofliegt, in welcher der Dioxanylium-
Ring 1,3-diaxial an den Cyclohexan-Ring ankondensiert und die Pivaloxy-
Gruppe in 5-Stellung ~iquatorial angeordnet ist~}. Ftir eine Nachbar-
gruppenreaktion zu 79 ist, wie das Modell zeigt, ein 0bergang in die Boot-
Konformation unumg~nglich, was zus~ttzliche Energie erfordern dtirfte.
490
4. Cyclo-Acyloxonium-Umlagerung am Pentaerythrit
Es ist gelungen, eine weitere Cyclo-Umlagerung zu finden, bei der ein
st~ndiger Wechsel yon Dioxanylium-Ringen stattfindet, und bei der ein
einwandfreier Nachweis m6glich war. Pentaerythrit-tetrapivalat 80 setzt
sich mit SbC15 in CH2C12 bei 40 ~ in 50 Stunden zum Mono-Pivaloxo-
nium-Salz 8; um 2~). Der Dioxanylium-Ring in 8! kann dutch eine be-
nachbarte Acylgruppe ge6ffnet werden unter Bildung eines neuen Ions,
welches mit 81 strukturgteich ist. Wie in dem abgebildeten Cyclus gezeigt,
kann sich die UmIagerung fortsetzen, und nach vier Umlagerungsschrit-
ten wird der Ausgangspunkt wieder erreicht.
(~, ), c c oo- z ~c . . ~cI-I.-OCOC(CI-%).
C s~c~ C ( C I {3) ~
Ic.,),ccoo-.~ c" \ c~ ,-o c o c ( c ~ , ) , " ' < ~ o / ~ ~ s~ c~ .O
e0 I I
I~I~c . . c r I . o .
X c ~ ~
~ ( c E. ) . (CH. )~CCOO- H. C ~ xcg.-o/C-c(cg~l~
I
/ O - H 2C \ .CH~
(CH~)~C-Qs C"
N'O-H2 C~' \CHz-OCOC(CH~)~
\
/ o-I-r~ e . +ct~.- ococ(ci-i.).
(c~).c-c~ - c -
~o ~ - - ~
o~t~o
]
C(CH,),
( c ~) c c oo- ~.c ., ~,c~o-o~,
~:c\ " ~c-c
i ~ c~r.-o
~ o.~o
c ( c ~) ~
Das Salz 81 ist thermisch relativ stabil und l~iBt sich daher NMR-
spektroskopisch ausgezeichnet untersuchen. Wie die Abb. 2 zeigt,
finder man bei Raumtemperatur in CD3NO2 die beiden erwarteten tert.-
Butyl-Signale mit einem Intensit~itsverh~ltnis 1:2, die bei 110 ~ CoMes-
zenz zeigen (Av= 20,2 Hz). Die CH2-Gruppen des Dioxanylium-Ringes
und die nonnalen CH2-Gmppen erscheinen bei Raumtemperatur eben-
falls als getrennte Signale mit einem Intensiti[tsverh~ltnis 1:1, die ent-
sprechend ihrer Frequenzaufspaltung (Av = $4,$ Hz) bei 122 ~ coales-
zieren. Damit ist die Cyclo-Umlagerung yon 81 bewiesen. Die freie Akti-
vierungsenthalpie errechnet sich zu AG* = 19,3 Kcal/Mol. Dieser Weft
entspricht dem Weft der Pivaloxonium-Umlagerung des 1,3,S-Pentan-
triols z6).
491
H. Paulsen, H. Behre und C.-P. Hcrold
90 ~
80"
30"
1 30"
(H3C)3CCOO-H2C ~ C ~c H2- O e'~.C_C(CH3) 3
(H3C)3CCOO-H2 C~ ~CH2-O/ /
SbC[6 e
Abb. 2. Ausschnitt aus dem NMR-Spektrum des Pivaloxorfium-Salzes 81 bei ver-
schiedenea Temperaturen nut t-Butyl-Signale (60 MHz, CoHsNO2)
C. Uml a ge r ung von Ac yl oxoni um- Ka t i one n b ei
Monos a c c ha r i de n
1. Umlagerung von Glucose in Idose
Monosaccharidester sollten prinzipiell nach den in Kap. A1--A3 genann-
ten Methoden in Acyloxonium-Salze/iberifihrbar sein. Monosaccharide
kSnnen jedoch als polyfunktionelle Verbindungen eine Vielzahl von
Nebenreaktionen eingehen, die zu Substanzgemischen Itihren und die in
der Regel von intensiven Zersetzungsreaktionen begleitet sind, was sich
in einer starken Dunkelfttrbung der Reaktionsanstttze ttul~ert. So gelingt
es nicht, Methylglycopyranosid-tetraacetate oder 1,6-Anhydro-glyco-
492
pyranose-triacetate mit SbCI~ in iibersichtlicher Weise in Acetoxonium-
Verbindungen zu iiberfiihren, auch wenn sie Diacetyl-trans-diol-Grup-
pierungen enthalten ~7~.
Glticklicherweise ist der Substituent am C-1 in vielen Mon0saccharid-
Derivaten eine ~ul3erst leicht abspaltbare Austrittsgnzppe. Es ergibt
sich somit die M8glichkeit, die Reaktion selektiv am C-1 einzuleiten.
Dadurch gestaltet sich die Reaktion wesentlich iibersichtlicher und kann
durchaus zur Gewinnung yon Acyloxonium-Verbindungen und zum
Studium ihrer Umlagerungen herangezogen werden.
Tet raacet yl -~-D-gl ucopyranos yl chl ori d 82 reagiert mit SbCI~ in einer
1,2-Nachbargruppenreaktion unter Abspaltung yon ClO zur gluco-
Acetoxonium-Verbindung 86 ~m. Auch Pentaacetyl-[~-D-glucopyranose
83 ergibt mit SbCI~ 86 ~s), da dutch den nucleophilen Angriff der O-
Acetylgruppe an C-2 yon 83 cfie Abl6sung des Acetat-Ions von C-1 unter-
st i t zt wird. Pentaacetyl-~-D-glucopyranose reagiert nicht mit SbCI~
zu 86, sondem nut zu einem Addukt ~1), da bei der ~-Form die entspre-
chende Nachbargruppenunterstitzung der Acetat-Abl6sung yon C-1
fehlt. Tetraacetyl-~-D-glucopyranosylchlorid 84 reagiert dagegen mit
Ac O ~ AC O ~ A c O - ~ A c O - 1
~,o~o -~ o~- ~ ~=~" ~
A~ o ~ ~ ~ o ~ c~ A~ O ~
OAc OAc OAc OAc
82 83 84 85
Sb
~ ~ ~
~o~ o ~o~ ~ ~O ~o " ~- c ~~
.~ < , . ~ . , ) ~ < , ~ ) . ~ ? . ~ ~ ?~ ~ ~ ~ )
A ~O ~ A , O ~ O A ~ % ~ - o~ ~ oA~
O - - C % ~ - 0 O A c SbC I s O
C H ~ C H s
8~ 87 88 ~
glu,co ]BF= ~ manno aitro ~ ido
A ~ O ~ A. O-- AcO"O--~O / ~ O
A ~o ~ A ~O " I = , } " O A, ~ O A~
O A m O A c O A c O A c
90 91 92 93
49 3
H. Paulsen, H. Behre und C.-1 ~. Herold
SbC15 zu 86 ~s~. Das Chlor am C-1 wird durch SbC15 offenbar so leicht
Ms Chlorid-Ion abgel6st, dab es auf eine Nachbargruppenunt erst fi t zung
der Abspaltung verzichten kann. Das dabei prim~ir gebildete Carboxo-
ni um-Ion 85 sollte dann sofort den Acetoxonium-Ring schliel3en zum
wesentlich stabileren Ion 86.
Ein gluco-Acetoxonium-Salz von 86 ist jedoch nur dann isolierbar,
wenn man die Reakt i on bei tiefen Temperat uren (-- 10 ~ und in einem
L6sungsmittel durchffihrt, aus dem das Salz infolge seiner Unl6slichkeit
moment an ausfXllt (Tetrachlorkohlenstoff). Unt er diesen Bedingungen
hat das Ion 86 keine Zeit, eine Acyloxonium-Umlagerung einzugehen und
wird direkt abgefangen. Das so dargestellte Salz enth~lt fiber 90%
gluco-Verbindung 21~.
Setzt man iedoch 82, 83 oder 84 mi t SbCI~ bei 20 ~ in Methylen-
chlorid um, so t ri t t eine schnelle Acyloxonium-Umlagerung des gluco-
Ions 86 ein. Dieses lagert sich jeweils unt er Nachbargruppenbeteiligung
um in das manno-Ion 87, dieses in das altro-Ion 88 und dieses endlich in
das ido-Ion 89. In LSsung stellt sich ein Gleichgewicht der Ionen 86 ~
87 ~ 88 ~ 89 ein. Die Gleichgesichtsverteilung liegt etwa bei 54--55%
gluco-Ion 86, 13--14% manno-Ion 87, 7--9% altro-Ion 88 und 21--22%
ido-Ion 89 ~1). Das Idose-Acetoxonium' SbCl~-Salz ist jedoch in Methylen-
chlorid und ~t hyl enchl ori d erheblich schwerer 16slich und kristalli-
sationsfreudiger als die SbCl~-Salze der anderen Ionen 86, 87 und 88.
So kommt es, dab nur das Idose-Salz 89 aus diesen L6sungsmitteln aus-
kristallisiert ~l,~S>. Da, wie in Kap. B gezeigt wurde, Acyloxonium-
Umlagerungen unt er diesen Bedingungen schnell ablaufen, wird sich bei
der Kristallisation des Idose-Salzes 89 fiber das Gleichgewicht 86 ~- 87 ~
88 ~ 89 schnell st~indig ido-Verbindung 89 nachbilden, und es kann so in
73% Ausbeute ein Idose-Salz isoliert werden, also in einer viel h6heren
Ausbeute, als es der Gleichgewichtskonzentration entspricht. Die Struk-
t ur des Salzes als ido-Konfiguration wurde NMR-spektroskopisch ein-
deutig bewiesen ~s). Der Gehalt an ido-Verbindung in dem Salz betr/igt
etwa 94% 21~.
Die Methode stellt ein gutes Verfahren dar, um D-Idose leicht aus
D-Glucose zu gewinnen. Hydrol yse des Salzes 89 liefert unt er cis-0ffnung
des Acetoxonium-Ringes ein Gemisch der Idose-t et raacet at e 92 und 93,
aus dem 93 kristallisiert isolierbar ist ~. 93 reichert sich auBerdem an,
da 92 dut ch Acylwanderung leicht in 93 fibergeht 2~). Die Peracetylierung
des Tetraacetat-Gemisches 92 +93 liefert einheitliche Pentaacetyl-a-D-
idopyranose 2s).
Die Gleichgewichtseinstellung der Ionen 86 ~ 87 ~ 88 ,-~ 89 l~l~t
sich gut beobachten, wenn man das gluco-Salz 86 einerseits und das
ido-Salz 89 andererseits einer .~quilibrierungsreaktion in CH~NO~ bei
- - 20 ~ unterwirft und die Zusammensetzung der L6sung zeitlich verfolgt.
494
Acyloxorfium-Ion-Umlagerungen in der Kohlenhydratchemie
Die Analyse geschah wie bei allen Zucker-Acyloxonium-Salz-Gemischen
in der Weise, dab das Gemisch mit Wasser hydrolysiert wurde. Hierbei
erfolgt sofortige cis-~)ffnung aller Acyloxonium-Ionen. Das Gemisch der
erhaltenen partiell acetylierten Zucker wurde nachacetyliert und die
peracetylierten Monosaccharide gaschromatographisch qualitativ und
quant i t at i v bestimmt. Das Ergebnis der ~quilibrierung zeigt die Abb. 3
21). Auf der linken H~ilfte sind die Kurven ausgehend yore gluco-Acetoxo-
nium-Salz 86, auf der rechten Seite ausgehend vom ido-Acetoxonium-
Salz 89 dargestellt. Es ist zu erkennen, dab von beiden Seiten ausgehend
der Gehalt an gluco- bzw. ido-Verbindung schnell abnimrnt und sich
schlieBlich ein etwa gleicher Gleichgewichtswert fiir alle vier Zucker ein-
stellt.
100'1,-
50'/,
g t u c o
g l u c o ( 6 0' / .)
i do (2 t ' / , )
! : ' : : ~: ~-' " "~ "-" ' - "-- .' - .' g. -- .-- 75~75 - ~ manno (12' /,)
9
......................... ni tro ( 7' / . )
s, o.
_~
k . . . . . . . . . . . . . . . . . . - - - ' ~
i
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . =.
i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ~-~
i
Abb. ~. ~quilibrierurtgsversuche des gluco-Acetoxortium-Salzes 86 und des ido-
Acetoxonium-Salzes 89 in Nitromethan bei -- 20 ~
ido -100'1o
50 ' / .
Der Endwert der Gleichgewichtseinstellung wurde ferner in verschie-
denen anderen L6sungsmitteln und bei verschiedenen Temperaturen
best i mmt ~1~. Bei h6heren Temperaturen (h6her als --9~0 ~ treten
stets bereits Nebenreaktionen auf, die zu unbekannt en Verbindungen
flihren. Die Ergebnisse sind in der Tabelle enthalten.
Aus der Tabelle ergibt sich, dab die Gleichgewichtsverteilung im
begrenzten Rahmen 16sungsmittelabhiingig ist. So ist in CHaCN gegen-
tiber CHiNOs. der Anteil an gluco-Verbindung h6her, an ido-Verbindung
dagegen betr~chtlich kleiner. Ganz allgemein ist das gluco-Ion 86 ganz
3~ Fortschr. chem. Forsc:h., ~d. 14/4 49~
H. Paul sen, H. Behre und C.-P. Herol d
Tabelle zu 86 bis 89. Gleichgewichte ~wischen den Acetoxonium-I onen 86, 87, 88 und
89 in verschiedenen LSsungsmitteln
L6sungs- Temp. gluco man.no al*~r o ido Sonst. Ani on
mi t t el [~ [%] [%] [%] [%1 Verb. [%]
CC14 50 36 18 10 25 11 SbCI~ ~
CH ~N0 2 -- 20 60 12 7 21 -- SbC16 ~
CHaNO2 40 54 17 9 15 5 SbCI~
CH3CN -- 20 72 9 6 12 -- SbCI~ ~
CHaCN 40 65 14 7 9 5 SbCIa~
CH2C~ 20 54 13 7 22 5 SbCl~
CICH2CH2CI 40 55 14 9 21 1 SbCl~
CHaNO~. 20 59 15 8 18 -- BF40
CHaNO2 -- 20 61 14 6 19 -- BF4~
CHaCN - - 20 75 8 6 10 -- BF~
erheblich stabiler, wofiir sich nur schwierig eine Erkltirung finden lttBt.
Man k6nnt e geneigt sein, eine Stabilisierung durch den benachbart en
Ringsauerstoff des Pyranose-Ri nges anzunehnen, jedoch niil3te diese
Wi rkung dann bei allen Hexose-Deri vat en erkennbar sein, was nicht tier
Fall ist (C 2, C 3). Das i do-Ion 89 ni t Di oxanyl i um-Ri ng ist wi ederum
stabiler als das nanno- I on 87 und al t ro-Ion 88, beide ni t Di oxol anyl i um-
Ring. Wie in Kap. B 3 gezeigt wurde, ist ein isolierter Di oxol anyl i um-
Ri ng eindeutig stabiler als ein Di oxanyl i um-Ri ng. I n den Ionen 89, 88
und 87 liegen jedoch kondensierte Syst eme vor, bei denen die Stabilittit
wesentlich dut ch die Stereochemie der ankondensi ert en Ringe best i mmt
wird. Ei n Sys t en Sechsring-Ffinfring (Bicyclo[4,3,0]nonan) wie es in 87
und 88 auft fi t t , ist al l genei n ungtinstiger als das Sechsring-Sechsring-
(Bicyclo[4,4,01decan)-System yon 89, was zumi ndest die Bevorzugung
des Ions 89 gegeniiber 87 und 88 verst/indlich macht .
Ei n gluco-Acetoxonium-BFa-Salz von 86 ltiI3t sich bei tiefen Tenpe-
rat uren (0 ~ dut ch Reakt i on yon Tet raacet yl -~-D-gl ucopyranosyl -
fluorid 90 mi t BF~-Gas in CC14 21) oder dut ch Umset zung yon Tet ra-
acet yl -~-D-gl ucopyranosyl bromi d 97 mi t AgBF4 in CH~N02 darstellen
21). Bei n L6sen des Salzes in CHsN02 oder CH3CN t ri t t ebenfalls Acyl-
oxoni um-Uml agerung und )~quilibrierung zwischen 86 ~- 87 ~- 88 ~- 89
ein, die zu Gleichgewichtswerten ffihrt, welche in der Tabelle angegeben
sind und die sich nicht wesentlich yon denen des SbCl~-Salzes unt er-
scheiden 21). Die Acyl oxoni um-Uml agerung und Gleichgewichtsvertei-
lung ist somi t yon der Art des Anions weitgehend unabhtingig.
Pentabenzoyl-~-D-glucopyranose oder besser Tetrabenzoyl-~-D-gluco-
pyranosyl chl ori d kann in CC14 bei 75 ~ ni t SbC15 zu einem ]3enzoxo-
496
Acyloxonium-Ion-Umlagerungea in der Kohlenhydratchemie
nium-Salz umgesetzt werden, welches erheblich stabiler als die Acetoxo-
nium-Salze ist. Die Zusammensetzung des Salzes (,~38% gluco-, 25%
manno-, 10% altro-, 20% ido-Verbindung) ~'~) entspricht etwa der Zu-
sammensetzung eines unter analogen Bedingungen dargestellten Acet-
oxonium-Salzes (s. Tabelle). Bei den Benzoyl-Verbindungen findet somit
eine entsprechende Acyloxonium-Umlagerung statt, die auch zu einer
iihnlichen Gleichgewichtsverteilung der 86, 87, 88 und 89 entsprechenden
Benzoxonium-Kationen fiihrt. In Methylenchlorid und J~thylenchlorid
ist das Benzoxonium-Salz gut 15slich. Eine bevorzugte Kristallisation des
Idose-Salzes findet nicht statt =~). Durch Hydrolyse des Benzoxonium-
Salzes und Nachbenzoylleren des erhaltenen Tetrabenzoat-Gemisches ist
Pentabenzoyl-~-D-idopyranose infolge ihrer extremen Schwerl6slich-
keit in 15% Ausbeute aus dem Gemisch isolierbar =~.
Mit dem Idose-Acetoxonium-Salz 95 kann man die beiden fiir ein
ambidentes Kation charakteristischen Reaktionen (vgl. A 4) durch-
fiihren. Dutch rasche Reaktion bei tiefen Temperaturen, um eine Riick-
umlagerung zu vermeiden, l~Bt sich 95 mit ~thanol-Pryidin zum Ortho-
ester 9~ 2~) (Weg 1) und mit LiBr in CHaCN zum 6-Brom-idose-Derivat
96 ~ (Weg 2) umsetzen.
C ~H ~O .._ .O ~
cH3-o ,o _ Br
.
c ~ O A c .
O A c O A c S b C I ~ O A c
94 95 96
2. Umlagerung von Xylose und am C-6 substituierten Glucose-Derivaten
Triacetyl-~-D-xylopyranosylchlorid 97a, Tetraacetyl-~-I)-xylopyranose
98a und Triacetyl-a-D-xylopyranosylchlorid 99a k6nnen in CC14 mit
SbC15 zu einem Acetoxonium-Salz umgesetzt werden, welches sofort aus
der L6sung ausf~llt. Dieses Salz besteht stets aus einem Gemisch der
xylo-, lyxo- und arabino-Verbindung lOOa, ]OI a, und 102a. Keine der
drei Verbindungen kristallisiert bevorzugt aus 2~). Primgr bildet sich
offensichtlich die xylo-Verbindung lOOa, die in einer reversiblen Acyl-
oxonium-Umlagerung in 101 a und 102a tibergeht.
Da das Salz sofort ausgef~llt wird, ht ngt seine Zusammensetzung
vonder Reaktionstemperatur und der Art der Ausgangsverbindung ab
~9,a0). Es konkurrieren offensichtlich die Salzausf~illung und Gleichge-
wichtseinstellung gem~13 I OOa ~ 701 a ~ 102a miteinander. Bei niedri-
gen Temperaturen (0 ~ wird das Salz bereits gef~illt, bevor eine vollst~in-
~* 497
.oo~ ~ ~'?*~ ~
o~ .oo- ~.o ~o~Lc J
97 98 99
~ o ~ ~ L~ ~o
~o~~ ~o~ ~ ~ ~
A c O ( 0 A = O O ~ 0 _ ~ 6A e
o-~'~ ~ - o s ~ ' ' ~ = ~
c~, ~c
~00
x ylo 7gluc o
a X= H
b X' = CH3
c x = cH~oc~s
d X= C ~J
e X = O H 2 O T s
f X = COOCH s
101 102
lyxo-marmo arabino-sltro
D -Xylose
6-Desoxy-D-glucose
6-O-Mefhyl-D-glucose
6- D e s ox y- 6- jod- D- gluc os e
6- O - T os y l - D - g l u c os e
D - Gluc u~- ons ~ur e me thyle s te r
dige Gleichgewichtseinstellung erreicht ist. Dieses Produkt enthiilt daher
weniger arabino-Verbindung ~02a. Bei einer Reakt i onst emperat ur yon
~5 ~ wird bei schnell uml agemden Verbindungen im allgemeinen der
Gleichgewichtszustand erreicht, so dab dann die Zusammensetzung des
Salzes dem Gleichgewichtswert etwa entspricht, wie z. B. bei der Reaktion
yon 97a bei 9.5 ~ Nebenreaktionen lassen sich bei den erh6hten Tempe-
rat uren oft nicht ausschlieBen.
fi~quilibrierungsversuche wurden mi t dem erhaltenen Salz in CHaNO2
und CHaCN durchgeffihrt a0~. Wie aus der Tabelle zu ersehen, fiberwie-
gen in dem Gleichgewicht sehr st ark die xylo- und arabino-Verbindungen,
die mit gewissen Abweichungen je nach Temperat ur in etwa gleicher
Gr613enordnung am Gleichgewicht beteiligt sind. Der Anteil an lyxo-
Verbindung ~0~ a ist mit 5- - 1~o iiuSerst gering.
Die Zusammensetzung der aus 97a, 98a und 99a sowohl bei 0 ~ wie
bei ~ ~ erhaltenen Salze ist bei gleicher Ausbeute, wie die Tabelle zeigt,
verschieden. Die Acyloxonium-Umlagerung ver l t uf t offenbar bei den
drei Substanzen verschieden schnell. Am schnellsten reagiert die ~-Chlor-
verbi ndung 97a, am langsamsten die ~-Chlorverbindung 99a. Die ~-
Chlorverbindung liegt nach NMR-Untersuchungen bevorzugt in der 1C-
Konformat i on ~03 mi t vier axialen Subst i t uent en vor ~9,~1). Diese
498
Acyloxonium-Iolx-Umlagerungen in der Kohlenhydratchemie
Tabelle zu 97a bis 102a. Gleichgewichtsverteilung der I onen lOOa -~ 101a ~ 102a
Ausgangs- L6sungs- Temp. xylo lyxo axabino s ons t .
verb. mittel [ ~ [%] [~ [~o] Verb. [%]
97a CH3NOu --20 46 5 47 2
und CH3NO2 25 28 10 57 5
99a CH3CN --20 48 5 44 3
CHaCN 25 55 12 31 2
Zusammensetzung der aus 97a, 98a und 99a i n C C l 4 bei verschiedenen Temperaturen
erhaltenen 5alze
Ausgangs- Temp. xylo Ixyo arabino
ver b. [~ [%] [%] [%]
97a 0 61 5 34
98a 0 74 5 21
99a 0 86 4 10
97a 25 35 7 58
98a 25 55 7 36
99a 25 66 7 27
Konf or mat i on ist gerade die ftir Nachbar gmppen- und Uml ager ungs-
reakt i onen gewi i nscht e For m. Die , - Chl or ver bi ndung 99a bevor zugt
ei ndeut i g die C1- Konf or mat i on 104 31), die itir Uml ager ungsr eakt i onen
ungt i nst i ger ist. Die primtire Chl or-Abspal t ung wi rd bier auch ni cht
dur ch eine Nachbar gr uppenr eakt i on unt erst t i t zt . Die ~-Acet yl -Verbi n-
dung 98a l i e gt zu et wa 80% in der C1- und zu 20O/o in der 1C-Konfor-
mat i on vor ~m. Hi nsi cht l i ch der Reakt i onsft i hi gkei t sollte daher 98a ,
wie auch gefunden a0) (s. Tabelle), zwischen den Chl or-Verbi ndungen
97 a und 99a liegen. Aus dem aus 97 a bei 25 ~ dargest el l t en Acet oxo-
ni um-Sal z-Gemi sch ltiBt sich nach der Hydr ol yse kristallisierte 1,2,4-
Tri -O-acet yl -~-D-arabi nopyranose erhal t en ~.m.
C1
A c O ~ ~ c 1
1C - For m C I - For m
1 0 3 1 0 4
499
Ei ne Reihe von gezielt am C-6 substituierten Glucose-Derivaten
wurde ebenfalls in Acetoxonium-Salze iiberftihrt. Diese Verbindungen
sind insofern mit der Xylose vergleichbar, als auch hier nut zwei Umla-
gerungsschritte vom gluco-Ion 700 zum manno-Ion 101 und altro-Ion 702
m~Sglich sind. In fast allen F~llen wurden die Verbindungen mi t SbC15
in CC14 bei 50 ~ umgesetzt, wobei das Salz sofort ausfiel a0). Unt er diesen
Bedingungen kann man annehmen, dab sich die Gleichgewichte 100 -~
707 --m 702 weitgehend eingestellt haben. In allen F~illen wurden Salz-
gemische aus gluco-, manno- und altro-Verbindungen erhalten.
Von der 6-Desoxy-D-glucose wurde 99b, vonde r 6-O-Methyl-D-
glucose 98c, yon der 6-Desoxy-6-jod-D-glucose 99d, vonde r 6-O-Tosyl-
D-glucose 99e und vom D-Glucurons~ure-methylester 99f flir die Reak-
tion eingesetzt. Die Zusammensetzung der erhaltenen Salzgemische ist
in der Tabelle angegeben:
Tabelle zu 97b- - f bis 102b--f . Zus a mmens et zung der Acet oxoni um-Sa l ze yon a m C -6-
s ubs t it uiert en Glucose-Derivaten
Subst i t uent X L6sungs- Temp. gluco manno al t ro
in 100--102 mi t t el [ ~ [%] [%] [~/o]
CH8 CC14 40 68 10 22
CH2OCH 8 CCI 4 50 74 12 9
CH2J *) CCI 4 50 (68) (I0) (22)
CH~OTs CC14 50 62 26 12
C00CH3 CC14 50 53 20 20
CH~OAC**) CC14 50 (56) (28) (16)
*) Die i n einer Nebenr eakt i on gebildete Pentaacetyl-~-D-glucose wurde ni cht
beri i cksi cht i gt .
**) Hi erbei wur den nur die I onen 86, 87 utld 88 ohtxe das I on 89 verglichen. Die
Summe aus 86. 87 und 88 wurde gleich 100% gesetzt.
Aus der Tabelle ist zu ersehen, dab sich die am C-6 substituierten
Glucose-Derivate nicht wie Xylose, sondern wie Glucose verhalten, wenn
man bei der Glucose-Acetoxonium-Umlagerung nur die ersten drei Ionen
86, 87 uncl 88 zum Vergleich heranzieht. Bei allen Verbindungen ist das
gluco-Ion 700 mi t etwa 56--75% das bei weitem bevorzugt e Ion. Das
manno-Ion 707 und das altro-Ion 702 sind mit einem wesentlich geringe-
ren Anteil von etwa gleicher Gr613enordnung (10--25%) am Gleichge-
wicht beteiligt sol
500
3. Umlagerung von Galaktose, Altrose und Idose
Tetraacetyl-~-D-galaktopyranosylchlorid 105 und auch Pentaacetyl-~-
D-galaktopyranose wie Tetraacetyl-=-D-galaktopyranosylchlorid rea-
gieren mit SbC15 zu einem Acetoxonium-Ion 106, welches auf Grund der
Stereochemie nur noch einen Umlagerungsschritt zum talo-Ion 107 voll-
ziehen kann, so dab man bei der Reaktion ein Salzgemisch aus 106 und
107 erh~ilt ~3). Die Gleichgewichtsverteilung 106 -~ 107 h~ngt, wie ~quili-
brierungsversuche zeigen, vom L6sungsmittel ab, liegt aber in der Regel
bei einer leichten Bevorzugung des talo-Ions 107 ~o) :
Ac O- 1 Ac O~ AcO-I C, Ha
AcO ) - - 0 AcO )---I--O
AcO ~1- - O C1 S b C l ~ ' ~ OA~OAe O~O ~ ~ ~ O A e
O A c ~ SbC I ~ O
\
C H .~
109 106 107
galacto ~ alo
Tabelle zu 105 bis 707. Gleiahgewichtsverleilung zwi s chen den l onen 706 ~ ?07
LSsungs- Temp. Galakto t~lo
mittel [~ [%] [%]
Reaktioa 705 zum Salz CC14 50 35 65
Reaktioa 705 zum Salz C1H~CCH~C1 25 22 78
Aquilibrierung CH3NO2 -- 20 35 65
~quilibrierung CH3CN -- 20 72 28
Diese Acyloxonium-Umlagerung stellt ein gutes Verfahren dar, um
D-Talose aus D-Galaktose zu gewinnen ~). Danach wird 105 mit SbCl,
in CC14 zum Sahgemisch 106 + 107 umgesetzt. Dieses wird hydrolysiert
und durch Nachacetylieren in die Pentaacetate iiberfiihrt. Aus der Mi-
schung kristallisiert dann weitgehend die Pentaacetyl-0c-D-talopyranose
aus, die aus reiner ~-Form besteht. Der Galaktose-Anteil wird dagegen
beim Nachacetylieren in ein ~,~-Gemisch umgewandelt, da C-1 bei der
Hydrolyse frei wird.
Tetraacetyl-~-D-altropyranosylchlorid 108 reagiert mit SbC15 zum
Ion 109, welches ebenfalls nur einen Umlagerungsschritt zum allo-Ion
501
H. Paulsen, H. Behre und C.-P. Hcrold
110 vollfiihren kann. Man erhtilt daher bei der Reaktion yon 108 ein
Salzgemisch, welches zu 54% aus der altro-Verbindung 109 und zu 39%
aus der allo-Verbindung 110 besteht 30). Bei diesem Gleichgewicht
109 , ~ 170 wird also umgekehrt wie bei dem Gleichgewicht 106 ~ 707
das 1,2-O-Acetoxonium-Ion leicht bevorzugt.
C~ H3
Ac O- - I Ac~/~Oo~O
A . o W ---" ] - - - - "
OA e OAc
108
109
altro
A c O - ~
,
AcO ~ SbCls |
~
~o
allo
Tetraacetyl-e-D-idopyranosylchlorid 711 reagiert ebenfalls mit SbC15
in CC14 bei 50 ~ zu einem Acetoxonium-Salz, welches ein Gemisch aus
den SbCl~-Salzen der Ionen 172, 113 und 174 darstellt 34). Die Zusam-
mensetzung des Salzes, die auf Grund der Darstellungsbedingungen etwa
dem Gleichgewichtswert der Ionen 112 ~- 113 ~- 17,r entsprechen sollte,
betr~igt: 26% ido-Ion 112, 3% gulo-Ion 113 und 71% galakto-Ion 114 3~).
Die Verhtiltnisse bei der Idose sind in gewissem Mal3e mit der Xylose
vergleichbar. Sowohl in 171 wie in 97a stehen die Substituenten an C-l,
C-2, C-3 und C-4 alle axial. Die Zusammensetzung des aus 97a unter ana-
logen Bedingungen hergestellten Acetoxonium-Salzes war: 35% xylo-
I on lOOa, 7% Iyxo-Ion 101a und 58% arabino-Ion 102a ~,~o), Es ist
zu erkennen, dab der Anteil an sich entsprechenden Ionen recht t~hn-
lich ist.
c ~
[ ~ H3
, , oo
0 A c O ~ 0 / 0 A c A c O ~ - - 0 0 A =
Ac " ~ ~ ~ ~ -
~ C1
O A c O x ~ ~ O A c
~ S b ~S
C H 3
1 1 1 112 113 114
i do ~u l o g al ac t o
502
Acyloxonium-Ion-Umlagerungcn in dcr Kohlcnhydratchemie
D. Uml ager ung yon Pol yol est er n i n fliissigem Fluorwasserstoff
1. Umlagerung von Cycliten
Hedgley und Fletcher 35,36~ fanden, dab beim AuflSsen und Stehenlassen
von Cyclit-acetaten und 1,5-Anhydro-glycit-acetaten in fltissigem HF
Isomerisierungen auftreten. Diese Isomerisierungen dfirften fiber Acet-
oxonium-Ionen ablaufen, die, wie in Kap. A. 3 gezeigt wurde, in flfissigem
HF aus Diacetyl-cis-diol-Gruppierungen verh~ltnism~ii3ig leicht gebildet
werden k~Snnen.
Bei Vorliegen geeigneter stereochemischer Formen reagieren die
Acyloxonium-Ionen unter intramolekularer Nachbargruppenreaktion zu
den entsprechenden Isomerisierungsprodukten weiter. Acyloxonium-
Salze sind in der Regel aus flfissigem HF nicht isolierbar (vgl. Kap. A 3),
doch konnten in der Monosaccharid-Reihe (Kap. E) die als Zwischen-
produkte auftretenden Acyloxonium-Verbindungen NMR-spektrosko-
pisch nachgewiesen werden. Die HF-Isomerisierung liefert h~ufig kom-
plexe Reaktionsgemische, da in HF parallel partielle oder vollst~ndige
Entacetylierungen stattfinden. Bei gfinstigen Gleichgewichtsverh~iltnis-
sen liiBt sich die Reaktion zur Gewinnung yon seltenen Isomeren heran-
ziehen.
Ac :~ .... -~ ~ O A c
O Ac ~
115 116 X ~
] A n d e m mi t Ste r n* be ze i c hne te n |
H F ] C - A t om finder je we ils Konfi ~r ati ons - ]H F
~ ~e h r s t a t t 1
a
I
CH~
117 118
Die HF-Isomerisierung weist eine bemerkenswerte Stereospezifit~it
auf. Allgemein erfolgt Isomerisierung stets an cis-trans-l,2,3-Triolester-
Gruppierungen yore Typ 115, wobei nut die Acyloxy-Gruppe am mittle-
503
H. Paulsen, H. ]3ehre und C.-P. Herold
ren C-Atom in der Konfiguration umgekehrt wird 35,36). In einer Brut t o-
reaktion wtirde dann 775 zu 576 und umgekehrt isomerisiert. Auf Grund
der Ergebnisse an Modellsubstanzen kann man annehmen, dab die cis-
1,2-Diolester-Anordnung in 555 jeweils in HF unt er Abspaltung eines
Mols Siiure zum Acet oxoni um-Ion D' 7 reagiert. Dieses lagert gem~13 der
Stabilit~t der Ionen im Gleichgewicht 757 ~ 558 in 558 urn. Unt er den
Hydrol yseprodukt en des Ansatzes wird dann nicht umgelagertes
Produkt aus 557 und umgelagertes aus 558 gefunden. Von ~' 56 aus kann
die Isomerisierung rfickl/~ufig fiber 778 erfolgen. Dieser Mechanismus
erkl/irt die gefundene Stereospezifit~it der Umlagerung. Ein anfangs yon
Hedgley und Fletcher ~,~6~ angegebener Mechanismus, der als Prim~r-
stufe ein Siebenring-Carboxonium-Ion annimmt, das in einer trans-Reak-
tion ge6ffnet werden soll, widerspricht den in Kap. A 3 angegebenen
Befunden s,15).
Nach dem geschilderten Reaktionsschema verlAuft die Isomerisierung
bei den verschiedensten Inosit-Derivaten. Myo-Inosit-hexaacetat 779b
liefert nach der HF-Reakt i on und Hydrol yse ein Gemisch aus myo-
Inosit 579a, D,L-Inosit 520a und muco-Inosit 727 a, in dem muco-Inosit
727 a fiberwiegt und I),L-Inosit 720a den kleinsten Anteil ausmacht a~).
Die Konfigurationsumkehr gem/~B 715-~ 776 ffihrt zun/ichst zu D,L-
Inosit, welcher entsprechend zum muco-Inosit weiter reagiert. Die Um-
kehrbarkei t der Umsetzung zeigt sich daran, dab bei der HF-Reakt i on
des I),L-Inosit-hexabenzoats 120b oder muco-Inosit-hexaacetats 727b
und anschliel3ender Hydrol yse ebenfalls ein Gemisch aus 119a, 120a und
121a erhalten wird 8~). Die HF-Reakt i on yon epi-Inosit-hexaacetat 122 b
und nachfolgende Hydrol yse ergeben eine Mischung aus epi-Inosit 122a
und allo-Inosit 123 ~).
O R O R O R O R O R
9
~ , (-} ~- - - ' ~ (-~ *t
R O ~ ) ~ - - - ' - ~ R R R R R
O R O R
7 I g a R = H I 2 0 a R = H I 2 7 a R = H
b R = A c b R = C s H s C O b R = A c
m y o D L m u c o
Aus 5-O-Methyl-I)-inosit-pentaacetat 526b werden nach HF-Behand-
lung und Hydrol yse 3-O-Methyl-muco-Inosit 527 und 5-O-Methyl-I),L-
inosit 526a + 728 isoliert 35~. Die D-Inosit-Verbindung 526b isomerisiert
offensichtlich zur muco-Verbindung 727 und diese zur L-Verbindung 528,
so dab neben 727 das Racemat 5 2 6a + 728 anf/~llt. Aus 1-O-Methyl-L-
504
Acyl oxoni um- I on- Uml ager ungen in der Kohl enhydr at chemi e
inosit-pentaacetat 12db konnte durch HF-Isomerisierung in 30% Aus-
beute L-1-O-Methyl-myo-inosit 125 erhalten werden ~).
~OR OR OH OH OR OCI~ OH OCH~
o r .
OR OH
122a R = H 123 124a R = H 125
b R = A c b R = A c
epi a11o L myo
OR OR OH OH
9
H F 9 ** + **
R R H H H
126a R = H 127 128
b R = A c
D m u c o L
Er~olgreich l~iBt sich die HF-Isomerisierung bei der Umlagerung des
leicht zugi~nglichen Triacetats des rac.-4-Epishikimis~iuremethylesters
"12Yb anwenden. Rac.-ShikimisAuremethylester "130 kann man in 80%
Ausbeute neben 16% yon ~29a kristallisiert isolieren aT}. Durch HF-
Isomerisierung des Reduktionsproduktes der ChinasAure 13~ b wurde die
Verbindung 732 gewonnen a8).
~, ~, ~ ~o,~,.~_~,o~,.~ ~.o~:o~
RO ~ HO ~ RO ~ OR
OR
129a R = H 130 1 Jl a R = H 132
bR=Ac bR=Ac
2. Umlagerung von 1,5-Anhydro-glyciten, 1,4-Anhydro-g!yciten und
Glyciten
Die HF-Isomerisierung tier 1,5-Anhydro-glycite verl~iuft nach dem glei-
chen Prinzip wie bei den Cycliten, in dem eine cis-trans-Gruppierung
115 sich in I~6 umlagert. 1,$-Anhydro-I~-sorbit-tetraacetat 733 besitzt
50S
H . P a u l s c n , H . B e h r e u n d C.-P. H e r o l d
keine cis-st~indigen Acetoxy-Gruppen, so dab bier die HF-Isomerisierung
nicht angreifen kann. Die Verbindung ist daher in HF stabil 36). 1,5-
Anhydro-D-galaktit-tetraacetat 734b wird wie erwart et am C-3 isomeri-
siert. Nach der Hydrol yse werden 1,5-Anhydro-D-galaktit 734a und 1,5-
Anhydro-D-gulit 135 zu gleichen Teilen erhalten 36). 1,5-Anhydro-D-
manni t -t et raacet at 737b isomerisiert mit HF ebenfalls am C-3. Der iso-
lierte Anteil an manno-Verbindung 137a (84%) ist dabei erheblich h6her
als der an altro-Verbindung 738 (16%) 3~). Beim 1,5-Anhydro-D-arabit-
tribenzoat ~36b fiihrt die am C-3 zu erwartende Umlagerung infolge der
Symmet ri e der Verbindung zum identischen Produkt . Nach HF-Behand-
lung yon 736b und Ent acyl i erung wird daher nut das Produkt 136a er-
halten 3~).
Ac~ O~Ac ? ~ IoO~--O"
Ac OAc ~
OAc O R
133 1 3 4 a R = H
bR=Ac
gl u co galacto
~
RO
R RO ~ ~
OR
1 3 6 a R = H 1 3 7 a R = H
b R = c ~H s c o b R = A c
arabino m a r m o
H F
H F ~
(
H
)
O H O H
1 3 5
g u l o
v
OH
/ 3 8
altro
Die Reakt i on von peracylierten 1,4-Anhydro-glyciten mit HF ver-
Niuft tiberaus kompl ex und fiihrt neben entacylierten Produkt en h~iufig
zu isomerisierten offenkettigen Verbindungen. So gibt die Reakt i on yon
1, 4-Anhydro-erythrit-diacetat 139 mit HF ein Gemisch aus 140, 141 und
1,~2 39). 1,4-Anhydro-I)-ribit-tribenzoat 1,t3b liefert nach der HF-Reak-
tion ein Gemisch aus 143a, 144, 145, 146 und 147 3~). Einzig die Umsetzung
yon 1,4-Anhydro-D-xylit-triacetat ld8 mi t HF verl~tuft einheitlicher
und liefert als einziges Umlagerungsprodukt 1,4-Anhydro-D-ribit 149 ~ .
Bei dieser Reaktion ware es denkbar, dab sich in HF ein 3,5-Acetoxonium-
Ion (Dioxanylium-Ring) bildet, d~ dut ch Nachbargmppenreakt i on der
Acet oxy-Gruppe an C-2 ge6ffnet wird, wodurch die ribo: Konfiguration
506
Acyloxonium-Ion-Umlagerungen in der Kohlerdaydratchemie
I O H ~O H
~ H F ~ O H H O - - + +
OH OH
AcO OAc OH OH OH OH
139 140 141 .142
R O H F
' - + OH + HO + OH
HO
OH OH OH
O R O R O H O H O H O H O H
143a R = H 144 145 146 147
b R = C s H s C O
entsteht. 1,4-Anhydro-D-arabit-triacetat 75 2 b mit seiner all-trans-Kon-
figuration liefert mit HF ein komplexes Gemisch yon 1 5 2 a , 153, 154, 145,
146 und 147 sol Zu der Bildung von 1 5 3 und 1 5 4 ist zu bemerken, dab
beim Cyclopentan-System -- und nur bei diesem -- auch eine langsame
Reaktion yon trans-l, 2-Diacetoxy-Gruppierungen in HF beobacht et
worden ist. So reagiert Diacetyl-trans-l, 2-cyclopentandiol 1 5 0 mit HF
in 72 Stunden zum Acet oxoni um-Ion 151, also unt er l~berffihrung eines
trans-Diols 150 in ein cis-Diol 151 8). Die Bildung yon 1 5 3 und 1 5 4 k6nnte
m6glicherweise auf diesem Wege ablaufen. 1,4-Anhydro-D-sorbit-tetra-
acetat reagiert mit HF unfibersichtlich zu 1,4-Anhydro-sorbit, 1,4-Anhy-
dro-mannit, Galaktit, Sorbit, Idit und Mannit sol
AcO"i/O~ . HF~ HO~ ~ }I F
/ "/2 St dn
O A c O H O H O A c
148 149 150
CH S
Y ~
Roo
O R
152a R = H
bR=Ac
H F
0 0
H O " k~_ _ _ _ ~/ H O
O H O H
153 754
+ 145 + 146 + 147
507
Offenkettige Glycit-acetate liefern bei der Einwirkung von HF neben
Entacetylierungsprodukten komplexe Isomeren-Gemische. Dies ist ver-
stAndlich, da sich bei derart flexiblen Systemen intermedi~ir gebildete
1,3-Dioxolanylium- und 1,3-Dioxanylium-Kationen in vielfitltiger Weise
umlagern k6nnen. Aus D,L-Arabit-pentaacetat wird ein Isomeren-Ge-
misch von D,L-Arabit, Xylit und Ribit erhalten 40~. Bei tier HF-Reaktion
yon Hexit-hexaacetaten wurden die folgenden Isomerisierungsprodukte
nachgewiesen 407 :
Hexaacet at
v o n
Nachgewiesene Hexi t e
Gal akt i t Sorbit Idi t Mannit
Galaktit + + + +
D-Sorbit - - + + - -
D-Mannit + + + +
E . Uml a g e r u n g v o n M o n o s a c c h a r i d e s t e r n
i n fltissigem F l u o r w a s s e r s t o f f a)
1. Umlagerung von Pentosen und Hexosen
Die an Modellsubstanzen (Kap. A 3) und Cycliten (Kap. D 1) beobach-
teten Grundreaktionspfinzipien, nach denen cis-l,9,-Diolester mit HF
Acyloxonium-Ionen bilden und bei cis-trans-l,2,3-Triolestern das prim~ir
gebildete cis-Acyloxonium-Ion eine Acyloxonium-Umlagerung eingehen
kann, wodurch die Konfiguration am mittleren C-Atom umgekehrt wird,
sollten auch auf Monosaccharidester anwendbar sein. Monosaccharid-
ester besitzen jedoch am C-1 eine reaktionsf~ihige Abgangsgruppe, die
einerseits mit HF unter Substitution zu 1-Fluorzuckern reagieren und
andererseits in HF bereits zu 1,2-Acyloxonium-Verbindungen abgespal-
ten werden kann, yon denen dann primer Acyloxonium-Umlagerungen
ausgehen. Es ist verst~ndlich, dab sich hieraus eine komplizierte Folge
von Reaktionswegen ergibt.
Die Reaktionen yon Monosaccharidestern in HF wurden von C. Pe-
dersen al-s2} sehr intensiv untersucht. Hierbei war es yon grol~em Weft,
dab neben einer Produktanalyse der Umwandlungsprodukte, eine NMR-
spektroskopische Verfolgung der Reaktionen gelang. Die Messung ist
direkt im Reaktionsmilieu HF in einem | ausfiihrbar 15}.
a) Herrn Dr. C . Pedersen, Kopenhage~, dauke= wi t sehr ffir die Diskussio= dieses
Kapitels und ffir die ~ber mi t t l ung noch unver6ffentlichter Ergeb~isse.
508
Acyloxordum-Ion-Umlagerungen in der I{ohlenhydratchcmie
Die als Zwischenprodukte auftretenden Acyloxonium-Ionen konnten so
NMR-spektroskopisch nachgewiesen und ihre Spektren analysiert werden.
Tetra-O-benzoyl-~-n-arabinopyranose 155b hefert bei 6-stiindiger
HF-Einwirkung 36 % Di-O-benzoyl-~-I,-ribopyranosylfluorid 157 als
Isomedesierungsprodukt 41). Diese Reaktion wurde jetzt NMR-spektros-
kopisch an der D-Arabinose untersucht 42}. Tetra-O-acetyl-~c-D-arabino-
pyranose 155,~ bildet in HF sofort die isolierbare ~-Fluor-Verbindung
156 42). Beim Stehen in HF (80 Stunden, 20 ~ folgen uniibersichtliche
Umwandlungen vermutlich fiber 159~, 160~ bis schlieBlich zum Ion
161 a, dessen NMR-Spektrum bekannt ist 43).
Die Tetra-O-benzoyl-~-D-arabinopyranose 155b bildet beim LSsen in
HF unmittelbar die Benzoxonium-Verbindung 159b und keinen Fluor-
zucker 42). Dieser wird erst beim sofordgen Aufarbeiten der LSsung
AcO ~
' OAc
O
"
R O ~ R'
o~ ~ ~
~ ~-~ ~o ~ z - - o ~
a r a b l n o R O ~
O R
159a
b
< _ _ of
RO R ~ O R
162a R = A c
bR= B z
ribo
\R'
1 63 a R = A c ; R' - - C H ~
b 1 % = Bz ; R' - - - C s H s
B z B z
157 158
.
o.g.o o .~ .o
Iv ~,
160 a 161 a
b b
a ~R = A c ; R' -- C H ~
9
b ~ R = Bz ; R ' = C s H 5 T
!
R
~6"~a R = A c
b R = B z
509
gebildet, wobei dann Tfi-O-benzoyl-~-D-arabinosylfluorid entsteht 41,4~).
L~Bt man die HF-L6sung yon ~55b stehen (24 Stunden, 0 ~ so folgt
Acyloxonium-Umlagerung yon 759b zur ribo-Verbindung 760b. Hydro-
lyse dieser L6sung liefert die beiden Dibenzoate 757 in 35~ und 158 in
22% Ausbeute 41,42). ]3eim noch l~ingeren Aufbewahren in HF (6 Tage,
20 ~ reagiert ~60b in unbekannter Weise weiter unter Ringkontraktion
zu 161 b 42).
Tetra-O-acetyl-~-D-ribopyranose 152a reagier~ in HF sofort zur
Fluor-Verbindung 164a a2). Beim l~ngeren Stehen in HF (5 Tage, 20 ~
bildet 162a schlieBlich fiber 163a auch 161 a 42). Die Tetra-O-benzoyl-~-
D-ribopyranose 162b ergibt dagegen beim L6sen in HF unmittelbar die
Benzoxonium-Verbindung 163b 42), was zcigt, dab am C-1 auch trans-
1,2-Diolester-Gruppierungen leicht unter Acyloxonium-Ion-Bildung
reagieren. Bei der Aufarbeitung der L6sung von 163b wird die ~-Fluor-
Verbindung I 6~lb isoliert 44). Beim Aufl6sen yon I 6, ib in HF wird das
Benzoxonium-Ion 163b augenblicklich zuriickgebildet 42). Offenbar ist
die Fluorverbindung 164b in HF nicht best~indig. Beim 1/ingeren SCehen
yon 763b in HF (6 Tage, 20 ~ entsteht das Ringkontraktionsprodukt
161 b 42). Durch Hydrolyse sind hieraus insgesamt 44% Ribofuranose-
Derivate zu erhalten (12% 3,5-Dibenzoyl-~-l)oriboiuranosylfluorid und
32% 2,~- und 3,5-Dibenzoyl-~-D-ribofuranosylfluorid) 42.
Tetra-O-acetyl-~-D-xylopyranose setzt sich mit HF schnell zum Tri-
O-acetyl-~c,~-D-xylopyranosylfluorid um, das prim/ir in der HF-L6sung
vorliegt und beim 1/ingeren Stehen in HF in noch nicht gekl~irter Weise
umgewandelt wird 4~). Tetra-O-benzoyl-:r oder -~-D-xylopyranose 165
liefert dagegen beim L6sen in HF sofort das NMR-Spektrum des Benz-
oxonium-Ions ~66 4~). Beim schnellen Aufarbeiten der L6sung wird die
Fluorverbindung 167 erhalten 46). In der L6sung liegt vermutlich ein
Ionenpaar des Kations ~66 mit HF~ vor, das beim Konzentrieren der
LOsung zu 167 zusammentritt.
Nach 20stiindigem Stehen der HF-L6sung des Benzoxonium-Ions
766 ist eine vollst~indige Umwandlung eingetreten und das NMR-Spek-
trum zeigt, dab als Hauptprodukt das Dikation ~73 vofliegt 45,46).
Dieses Ion ist recht stabil, denn beim weiteren Stehen der L6sung treten
keine wesentlichen Veriinderungen im NMR-Spektrum auf. Die Hydro-
lyse der L6sung lieIert in 47% Ausbeute die 2,4-Di-O-benzoyl-D-arabino-
pyranose 176 aO.
Die Bildung des Dikations 173 erfolgt durch Acyloxonium-Umlage-
rung des xylo-Ions 166 zum lyxo-Ion 168, welches sich weiter zum ara-
bino-Ion 172 umlagert 45). Dieses spaltet ein Fluoranion ab zum Dikation
173. Nach Abtrennung yon 167 konnten aus dem nachbenzoylierten
Hydrolysengemisch in kleiner Ausbeute die Tribenzoate 169 (lyxo-Form,
14,5%) und 170 (arabino-Form, 4,5%) isoliert werden 46). 169 sollte aus
510
einem Dibenzoat, das dut ch Hydrol yse von 1 68 freigesetzt wird, entste-
hen, wtthrend 170 aus einem Dibenzoat, das aus der Hydrolyse des Ions
172 hervorgeht, gebildet wird. Dami t ist die Exi st enz der beiden Ionen
168 und 1 72 als Zwischenprodukte nachgewiesen.
~o> ~. z, ~" ~o>
~~ ~ . ~ ~~ o~
165 1 6~ ~P h
x ylo f
P h
]-0
BzO @ F > B z O ~ F
168
l
~ / , ~ - - ~ o \
& ? ~7 2 ~F
BzO ~
, oO~~
Bz I
OBz
171
C
17~
B z ~ OBz
777
~ 67
BzO ~
16~ ~70
/
t2
%'~--~ ~
~c-o ~c-o
Ph Ph
172 173
1
B z O q / O ~ O
~ ~ ~ : ~ o ~
BzO )
O N
175 176
P h
k
C
~>
OAc 9 H ~ ~
BzO ~ BzO ~
O Ac
;78 ~ 78
lyxo
arabino
34 Fortschr. chem. Forsd~., Bd. 1414 $11
Wie bei der xylo-Verbindung reagiert Tetra-O-acetyl-D-lyxopyranose
in HF schnell zum Tri-O-acetyl-x,~-I)-lyxopyranosylfiuorid, w~thrend
Tetra-O-benzoyl-~-D-lyxopyranose .177 in HF-L6sung sofort das ]3enz-
oxoni um-Ion 174 ausbildet und erst beim schnellen Aufarbeiten die
Fluor-Verbindung 171 isoliert werden kann 4~L Zwischen dem Ion .174
und 17.1 best eht vermutlich ein Gleichgewicht. Beim l~tngeren Stehen
(29 Stunden) reagiert die cis-Dibenzoxy-Gruppierung in 17.1 zum Ion
.168, das sich wie bei der Reakt i on der Xylose fiber 172 in das Dikation
.173 umlagert. Dieses ist NMR-spektroskopisch auch hier als Haupt pro-
dukt nachweisbar as~. Die Hydrol yse liefert 16% des Dibenzoates .176 4~.
Die Bildung des Kations .168 aus .17.1 ist als cis-Abspaltungsreaktion
jedoch eine langsamere Reakt i on als die Bildung von 168 aus .166 durch
Nachbargruppenreakt i on in der xylo-Reihe. Als Konkurrenzreakt i on
kann daher in der lyxo-Reihe in erheblichem MaBe eine Reaktionsfolge
wirksam werden, die unt er Ringverengung zu Furanose-Derivaten "175
ffihrt und die vermutlich vom Ion 174 ausgeht. Als Methyl-~-I)-lyxo-
furanosid (8,5%) lieBen sich die Furanose-Derivate .175 charakterisie-
ren 4~).
Das offenbar st ark begiinstigte Dikation 173 l~iBt sich als Haupt -
produkt auch aus dem arabino-Derivat .178 in HF in 24 St unden erhal-
ten 4~'L Die Reakt i on verl~uft fiber das Ion 179, aus dem in einer cis-Diol-
Reakt i on j et zt bevorzugt Essigs/iure zu 173 und nicht Benzoes/iure abge-
spalten wird. Die Hydrol yse liefert das erwartete Dibenzoat .176 a2}.
Auch mit Pentofuranose-Derivaten wurde die Reakt i on mit HF unter-
sucht. Ri bofuranose-t et raacet at .180a und- t et r abenzoat .1805 reagieren
beim L6sen in HF sofort zu den Acyloxonium-Verbindungen 181 a und
.181 b 4~). Beim schnellen Aufarbeiten werden hieraus die ~-Fluorverbin-
dungen 782 a und .182 b erhalten 4a}. Beide Fl uorverbi ndungen sind jedoch
in HF nicht stabil und bilden beim L6sen in HF sofort die Ionen 181 a
und .181 b zuriick. Beim Stehen in HF (1--3 Tage, 20 ~ l agem die Ionen
.181a und .181b zu den fluor-haltigen Ionen 185a und .185b urn. Bei der
Benzoyl-Verbindung .185b konnt e nach der Hydrol yse in 44% ein Ge-
misch der beiden zu erwartenden Dibenzoate 783 und .184 isoliert wer-
den 4~. Das Tri benzoat .186 reagiert in HF (20 Stunden, 20 ~ ebenfalls
zu dem Benzoxoni um-Ion 785b. Diese Reakt i on verlauft fiber das 8,8-
I)i-O-benzoyl-~-D-ribofuranosylfluorid .183, welches nach kurzer Zeit in
der HF-L6sung von .186 nachgewiesen werden kann 4~}.
Methyl-~-D-arabinofuranosid-triacetat 187a und- t r i benzoat 187b
gehen fiberraschender~veise auch sofort nach dem L6sen in HF in die
Ionen 788a bzw. 788~ fiber as). Diese Reakt i on zeig~ besonders deutlich,
dab bei Monosacchariden trans-l, 2-Diol-Gruppierungen, wenn sic sich
am C-1 und C-2 befinden,/iuBerst leicht durch HF in Acyloxonium-Ionen
fiberf~hrt werden k6nnen. Beim Stehen in HF (24 Stunden) l agem sich
512
Acyl oxo~um- I on- Uml ager uagen in der Kohl enhydr at chemi e
RO aR
RO O R
180a R = Ac
bR= Bz
r i bo
O H ; O B z
1 8 3 Bz an C-3
1 8 4 Bz a n C-2
ov%
x [----Y O C H .~
R O
~ 8 7a R = A c
b R = B z
ar abi no
RO~----~O~'~C\~,
1 81 aR=Ac R' = CH~
b1%= Bz 1~' = CsH.~
R O O R
182a R = Ac
bR=Bz
~ - ( ,~ _/oBz
O ~.0 Bz O O H
\
185a R = Ac; R' = CH~ 186
bR = Bz; R' = C~Hs ~
OX~O 0 OB~
R O ~ / / xt B z O ~ / ~ ]
RO BzO
188al%=Ac; R ' = CH 3
b1%= Bz; R' = CsH s
789
188a und 188b in die Ionen 185a bzw. 185b urn, denn die erhaltenen NMR-
Spektren in HF sind mit dem Endprodukt aus den ribo-Verbindungen
180a und 180b identisch. Auch das arabino-Tribenzoat 189 bildet in HF
beim Stehen das Ion 185b ~3).
Bei der 20-stiindigen Reaktion von Penta-O-acetyl-~-D-gluco-
pyranose mit HF wird Tri-0-acetyl-~-D-glucopyranosylfluorid nut in
sehr kleiner Menge gebildet 4s). Um die Zusammensetzung des Reaktions-
gemisches zu kl~en, wurde dieses mit NaOCH3 in Methanol umgesetzt.
Als Reaktionsprodukte konnten 28% Methyl-~-D-mannopyranosid und
11% 1,6-Anhydro-~-h-altropyranose isoliert werden. Ferner wurden
Methyl-a-D-altropyranosid, Methyl- ~-D-glucopyranosid und 1,6-Anhydro-
~-D-glucopyranose nachgewiesen 48). Es finder offenbar eine weitgehende
Umlagerung der gluco-Konfiguration in die manno- und altro-Konfigura-
tion statt. Penta-O-acetyl-~-D-mannopyranose wurde in gleicher Weise
~ 4. 5 1 3
20 Stunden in HF stehengelassen und das Reaktionsprodukt mit NaOCH3
umgesetzt. Aus tier Reaktionsmischung wurden 30% Methyl-a-D-manno-
pyranosid, 7% Methyl-~-D-altropyranosid, 12% 1,6-Anhydro-~-D-altro-
pyranose und 1,5% Methyl-=-D-idopyranosid isoliert 49~. Eine genaue
NMR-Untersuchung der Reaktionsfolgen in der gluco- und manno-Sefie
steht noch aus.
2. Umlagerung von selektiv blockierten Pentosen und Hexosen
Selektiv methylierte NIonosaccharid-Derivate sind zur Untersuchung der
HF-Reaktion gut geeignet, da die O-Methyl-Gruppe in HF stabil ist und
man so in der Lage ist, die Acyloxonium-Umlagerung an bestimmten
Stellen zu blockieren. Die 2-O-Methyl-Pentose-Derivate 190 und 197
k6nnen nicht in einer Prim~rreaktion ein 1,2-Benzoxonium-Ion bilden.
Die arabino-Verbindung 190 liefert in HF nach 5 min den Fluor-Zucker
191 45~. Nach weiteren 24 Stunden in HF hat die cis-Diol-Gruppierung
am C-3 und C-4 zum Benzoxonium-Ion 192 reagiert. Als Hydrolysen-
produkte yon 192 erh~It man die beiden mono-Benzoate 193 und 194 ,~5).
Ringkontraktionsprodukte werden hierbei nicht beobachtet.
Die xylo-Verbindung 197 liefert in HF nach 5 Min. den Fluor-Zucker
198 45). Dieser besitzt im Gegensatz zu 191 keine cis-Diol-Gruppierung.
~
o
, o
~,.o ~ ~ o ~ .g~-~o
O B z O B z -
P h
1 ~ 191 192
~b~o ~
~ 93 B~ a n C - 3 ~ F ~ 96 Bz a n C - 5
794 Bz ~ n C - 4 ~O ~ H , B
k
E, B z ~ ~

O ..P h
/ ~_ ~c
O > o z ,
-B~ O~ 6 ~o~
OC~ ~ OCH~ OCK~
~97 798 ~99
xylo
5 1 4
Ac yl oxoni um- I on- Uml a ge r unge n in der Kohl e nhydr a t c he mi e
Nach 24 Stunden in HF wird jetzt als Hauptprodukt das Furanose-Ion
799 NMR-spektroskopisch nachgewiesen. Die Hydrolyse liefert entspre-
chend die beiden mono-Benzoate "195 und 796 45). Der genaue Verlauf
der Ringkontraktionsreaktion von ?98 zu ?99 ist noch nicht gekl~irt. 1,3,
4,6-Tetra-O-benzoyl-2-O-methyl-/~-D-glucopyranose reagiert bei kurzer
HF-Einwirkung in 81% zum 3,4,6-Tri-O-benzoyl-2-O-methyl-=-D-
glucopyranosylfluorid so). Dieses ist relativ stabil, denn es l~iBt sich auch
nach 24-stiindiger HF-Einwirkung noch zu 42% isolieren. Als Neben-
produkte der Langzeitreaktion wurden nach der Hydrolyse die Ring-
kontraktionsprodukte 3,5-Di-O-benzoyl- und 3,6-Di-O-benzoyl-2-O-
methyl-D-gluco-furanosylfluorid isoliert so). Bei der gluco-Verbindung
tritt demnach wie bei der xylo-Verbindung entsprechend dem Schritt
798 -,- ?99 eine Umwandlung in Furanose-Ionen ein.
Das Tetraacetat der 3-O-Methyl-D-glucopyranose 200a liefert beim
AuflSsen in HF sofort ein NMR-Spektrum des Fluorzuckers 202a 45). Das
Tetrabenzoat 200b dagegen bildet beim AuflSsen in HF sofort das Benz-
oxonium-Ion 20"1 b 45). Erst beim Aufarbeiten wird durch Zusammen-
treten des vermutlich vorhandenen Ionenpaares die Fluorverbindung
202b isoliert 51). Eine Nachbargruppenreaktion ist bei dem Ion 20? nicht
mehr mSglich, da die blockierte 3-O-Methylgruppe nicht reagieren kann.
20? ist daher relativ stabil. Nach 24-stiindigem HF-Einwirken wird
allerdings vom Acetat 200a und Benzoat 200b ein NMR-Spektrum erhal-
ten, welches dem Dikation 203a bzw. 203b entspricht und welches durch
S~iureabspaltung aus 201 a bzw. 20? b gebildet sein sollte 45). Bei der Auf-
arbeitung der LSsung von 203 werden iiberraschend die Fluorzucker
2026 bzw. 202b erhalten 45).
O R 9 ~ F ~ CI-~ ~
R j R R O ~ - -
O R O - ~ R
%,
2 00a R = Ac 201a R = . Ac ; R ~ = CH' ~
bR=Bz bR = Bz; 1~' = C~I-I~
/ e
N -
0 ~ 2.03aR= CH~
b R = C~H5
k
20~a R =Ac
b R = Bz
l
5 1 5
Tetra-O-benzoyl-2-desoxy-~-D-arabinohexopyranose 20~I b, die eigent-
lich keine Acyl oxoni um-Ionen bilden sollte, ist in HF bei 20 ~ iiber-
raschend instabil und ergibt in 3 St unden einen schwarzen Teer 52).
Bei - - 70 ~ (20 min) liefert 204b die Fl uorverbi ndung 205b 52,5s). Bei
- - 17 ~ kann nach einsttindiger HF-Ei nwi rkung auf 20db oder 205b
in 62% die ribo-Verbindung 206 isoliert werden 52). Das NMR-Spekt rum
der HF-L6sung spricht fiir die Anwesenheit des Ions 209b in der L6sung.
Die zun~ichst angenommene Bildung yon 209b dut ch Umlagerung eines
1,3-Benzoxonium-Ions 5z) liell sich nicht best.iitigen 45). 209b wird often-
bar dut ch HF-Anl agerung an das als Zwischenprodukt auft ret ende unge-
s~ittigte Ion 208b gebildet, welches seinerseits durch einen Eliminierungs-
schritt aus 204b entsteht. Dies ergibt sich aus dem Befund, dab dann,
wenn man 204b in fltissigem Deuteriumfluorid umsetzt, ein Deuterium-
At om selektiv am C-2 yon 206 eingebaut ist 45). Dieser Ei nbau sollte in
dem Additionsschritt 208b -,- 209b geschehen.
Als Zwischenprodukte bei der Bildung von 208b aus 204b kommen die
Yerbindungen 207b oder 210b in Bet racht . Die Acet at e oder Benzoat e
von 207, 211 und 212 reagieren mi t gr61~ter Leichtigkeit in 5 Min. in HF
bei - - 70 ~ zum Ion 208a bzw. 208b 54). Bei sofortiger Hydrol yse wird
RO~___ OR
2 0 4 a R = Ac
b R = B z
0
R O ~
207a R = A c
9 9
b R = B z
NO~ 0 /
210a R = Ac
b R = B z
. ~ Q
RO ~ ~ P HO~
OBz
2 05a P,, = A c
b ~ = B z 2 0 6
> .
.
2 0 8 a R = A c ; R' = C H ~ 2 0 9 a ~ = A c ; ~' = C H ~
b R = Bz ; R' = C 6H s b R = Bz ; ~' = C ~H 5
NO
0 0
~ C H ~ ) O C H 3
~ O ~
2~Za R : A c 2Z 2a ~ = A c
b R = B z b R ~ B z
5 1 6
Acyloxonium-Ion-Umlagerungen in der Kohlenhydr~tchemie
210a oder 210b isoliert ~4). Nach 20stfindigem Stehen in HF bei -- 70 ~
addieren 208a bzw. 208b HF zu den Ionen 209a oder 209b. Das Acetat
204a reagiert bei --70 ~ in 5 Min. zur Fluorverbindung 205a, in 24
Stunden bei -- 70 ~ ebenfalls fiber 208a zum Ion 209a ~'). Die sehr g-roBe
Bevorzugung des Ions 209 zeigt sich auch in der Pentose-Reihe. Die
Verbindungen 213, 214, 216 und 217 bflden alle in HF das gleiche Benz-
oxonium-Ion 215 4~. Ringkontraktion zu Furanose-Derivaten wird bei
den Versuchen in der 2-Desoxy-Serie nicht beobachtet ~.
o
Ph
/
OBz
Bz o ~ O ~ ''OBz
215
BzO~ O~oBz
OBz
21~ 217
Bereits 1926 fand Brauns, dab bei l~ngerer Einwirkung yon HF auf
Cellobiose-oktaacetat eine Umlagerung stattfindet 5~). Er isolierte als
Umlagerungsprodukt kristallines 4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-fl-D-gluco-
pyranosyl)-3,6-di-O-acetyl-~-D-mannopyranosylfluorid ~5). Die Umla-
gerung tier einen gluco-Einheit zur manno-Verbindung dfirfte ithnlich
wie die Umlagerung der Glucose erfolgen. Infolge der Blockierung der
C-4' -Stellung kann jedoch auger Mannose keln welteres Umlagerungs-
produkt gebildet werden.
F. Uml ager ung yon Cycl i t en mi t Essi gsi i ure-Schwefel s/ i ure
Mit dem Gemisch Essigs~ure(95%ig)-Schwefelsiiure (1,5%) wurde yon
Angyal 5~ ein Reagenz gefunden, mit dem stereospezifische Isomerisie-
rungen in der Cyclit-Reihe m6glich sind. Es kSnnen dabei die acetylierten
oder die freien Cyclite eingesetzt werden, da in dem Reaktionsgemisch
517
Acetylierungen und Entacetyliemngen erfolgen. Wegen tier hohen Reak-
tionstemperaturen (117 ~ und langen Reaktionszeiten (bis zu 12 Tagen)
ist die Reaktion auf die Klasse der/tuBerst stabilen Cyclite beschr~nkt.
Die Stereospezifit~it der Essigs~ure-Schwefels/~ure-Isomerisierung
entspricht derjenigen der HF-Isomerisierung. Es werden nur cis-trans-
1,2,3-Triol-Gruppierungen vom Typ 278 umgelagert, wobei stets die mitt-
lere Hydroxyl-Gmppe ihre Konfiguration zu 219 umkehrt. Der Mechanis-
mus wird daher auch /thnlich sein. Aus der Diacetyl-cis-l,2-diol- oder
Monoacetyl-cis-l,2-diol-Gruppierung bildet sich ein Acetoxonium-Ion
wie 717, welches dann in einer Nachbargruppenreaktion zu 118 umla-
gert 564
~~. OH ...... -~ ~ O H
~ - . . . . . .
O H
2 1 8 219
An dcm mit Stern * bezeichneten C-Atom findet jeweils Umkehr dcr Konfigura-
tion start.
Ausgehend vom (1,2/3,5)-Cyclohexantetrol 220 oder (1,2,5/3)-C yclo-
hexantetrol 221 wird mit HOAc/H~SO4 (7 Stunden, 117 ~ ein Gleich-
gewichtsgemisch yon 50% 220 und 29% 221 erhalten 564 Die Isomerisie-
mug des Tetrols 222 ftihrt in 6 Tagen zu einem Gleichgewicht yon 25%
222 und 58% 223 56). Die Analysen wurden stets gaschromatographisch
durchgeffihrt 57). Die Ergebnisse zeigen, dab die Gleichgewichtseinstel-
lung bei der Isomerisierung yon den freien Konformationsenergien der
beteil~gten Komponenten abh~ngig ist. Das mit 50% bevorzugte Tetrol
220 besitzt nut eine axiale Hydroxylgruppe (a,e,e e) gegenfiber dem
benachteiligten (29%) Tetro1221, das eine e,e,a,a-Konformation aufweist
und so mit zwei axialen Hydroxylgruppen eine hShere Konformations-
energie besitzt 5~. J~hnlich enth~ilt im anderen Gleichgewicht die bevor-
zugte Komponcnte (58%) 223 (e,a,e,e) nut eine, die benachteiligte (25%)
222 (e,a,e,a) zwei axiale Hydroxylgruppen.
O H O H O H O H O H
~
4 * ~ ' ~
H H H ~ O H H
O H O H
~ ~ ~ ~
~0% a~e,e~e 29~ e~e~a~a 25~ e,~,e~a 58% e~a,~,e
518
Quercit 224 und Viburnit 225 konnten beide zu einem Gleichgewichts-
verh~ltnis von 39:54 isomerisiert werden ~s). Die optische Aktivit~tt der
Verbindungen ging dabei nicht verloren. Die Cyclohexanpentole 226
und 227 lassen sich gegenseitig bis zum Verh~ltnis 24:64 isomerisieren
(24 Stunden) 56~. Die Isomerisierung der Cyclohexanpentole verl~tuft
jedoch vielfach nicht so einheitlich, denn es treten weitere Isomere in
geringen Mengen auf. (1,2,3,5/4)-Cyclohexanpentol lieiert bei der HOAc/
H2SO4-Reaktion ein ~u~3erst komplexes Isomerengemisch ~s).
, _ o .
224 225 226 227
Die Inosite lassen sich bei 117 ~ in 12 Tagen zu Gleichgewichtsge-
mischen isomerisieren. Die Reaktion verl~uft streng stereospezifisch.
So wird myo-Inosit 228 in zwei Umlagerungsschritten fiber D,L-Inosit
229 zu muco-Inosit 230 isomerisiert 56}. Das Gleichgewichtsverh~iltnis
228 ~ 229 ~- 230 betr~tgt 54: 41 : 5. Ausgehend von neo-Inosit 2 M, allo-
Inosit 232 oder epi-Inosit 233 kann mit HOAc/H2SO4 zwischen diesen
drei Cycliten das zweite m6gliche Gleichgewicht in der Inosit-Reihe ein-
gestellt werden, woffir ein Verh~ltnis 231 ~ 232 ~- 2 3 3 von 58:21:15
gefunden wurde 56). Diese letzte Reaktion kann zur Darstellung von neo-
Inosit 231 aus epi-Inosit 233 benutzt werden, wobei dieser in 40% Aus-
beute isolierbar ist 5~). Scyllo-Inosit und cis-Inosit sind nicht zu isomeri-
sieren, da sie keine cis-trans-l,2,3-Triol-Gruppierung besitzen 5s). Aus
den Gleichgewichtskonzentrationen der Isomerisierungsgemische erge-
ben sich die Differenzen zwischen den freien Enthalpien der einzelnen
Inosite. Diese Enthalpie-Differenzen lassen sich ebenfalls aus den intra-
molekularen sterischen Wechselwirkungen der Substituenten am Cyclo-
hexan-Ring errechnen. Zwischen beiden Werten wurde eine befriedigende
Obereinstimmung gefunden 5~,57).
Inosit-Methyl~ther sind ebenfalls isomerisierbar. Quebrachit 234
w~rd ohne Racemisierung in Bornesit 235 umgewandelt, und dieser fiber
236 in den 1-O-Methyl-(+)-inosit 237 5s}. Wie es der Mechanismus error-
deft, tritt keine Umkehr an den zur O-Methylgruppe benachbarten C-
Atomen auf.
519
OH
OH OH OH OH
228 229 230
myo D, L
~
H
~ , ~
~o ~
231 232
n e o al l o
m ~ c o
H H
OH
233
ep~.
~ _.~ (~ ~ C-I~ .~ . < ~, ~ ~ " ~ 3
o~ ~~o~ ~o~o~ ~o~o~
~ 4 ~ 5 236 237
Chinas~ure 238 kann mit HOAc/HzS0a in das umgelagerte Lacton
239 umgewandelt werden as). Pseudo-a-D,L-talopyranose 240 wird mit
HOAc/H~SO4 nach dem gleichen Reaktionsprinzip zu Pseudo-cc-D,L-
galactopyranose 24~ isomefisiert, die in 14% Ausbeute aus dem Gemisch
isolierbar ist ~). Durch Weiterreaktion yon 2~ entsteht m6glicherweise
Pseudo- U-D,L-gulopyranose ~}.
~ _~ coo~ Ac0~ _~ C~ o ~ Ho
* 9 * ~
HO ~ OH r ~ O H r H
OH
238 239 240 241
a - D, L- t a l o g- D, L- ga l a c t o
520
Acyloxonium-Ion-Umlagerungen in der Kohlerthydratchemie
G. Uml ager ung von Sacchari den mi t wei t eren Lewi s-S/ i uren
1. Umlagerung mit Zinkchlorid-Acetanhydrid
Bei der Behandlung von 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-6-desoxy-6-jod-al-D-
galaktose 2z12a oder 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-6-O-tosyl-al-D-galaktose 2d2b
mit ZnC12 in Acetanhydrid (12 Stunden, 100 ~ wird optisch inaktive
1,1,2,3,4,5,6-Hepta-O-acetyl-al-D,I.-galaktose erhalten 60,61). Eingehende
Untersuchungen yon Mi cheel und B6hm 62-64) haben gezeigt, dab es sich
hierbei nicht um eine Umkehr der D-Galaktose-Kette handelt, sondern
dab eine vollstitndige Isomerisierung an allen C-Atomen entlang der
Zuckerkette stattfindet 62,64). Die Tosyl-Verbindung 242b wird hierbei
zun~tchst acetyliert zu 2z13a, das in die Chlorverbindung 243b fibergehen
soll 64). Beim Einsatz yon 243a oder 243b verl~tuft die Isomerisierungs-
reaktion in ~leicher Weise. Unter dem Einflul3 des ZnC12 wird von 2,r
mit oder ohfle Nachgruppenbeteiligung ein Chlor-Anion am C-6 abgel6st.
Hierbei di~rfte ein Ringschlul3 zur Acetoxonium-Verbindung 244 erfol-
gen.
o Ac O , y .O Ac A c O . . ~O A c A c O . O A c
~O A c ~ O A c ~ O A c ~ O A c
.o o -~ . ~ .~ ., ~
*~o I .~o 1 .~o 1
ACO~oAc ~OAc [~/C-c H,O" A~O 1
X ~ X ~ ~ O A c
~a X = ~ 2 ~a X = O T s ~ ~
b ~ = O Ts b E = ~
.c X = O A c
A c O oO Ac Ac O . O A c
~ 0 ~ O ~ c ~ O A c
A c O "( A c O ~O A c Ac O . ~O Ac
AoOJ,~\c -c ~. AoOJ AoO 1
Ac O-~oAc ~--0 / .0---~ ~-0Ac
"ooL.,o .'oo-t ,oo
t-OAc t-0Ac ~-0Ac
246 247 248 249
521
Ausgehend vom Ion 244 k6nnen jetzt beliebige Acetoxonium-Um-
lagerungen entlang der Zuckerkette stattfinden, so dab an allen C-Ato-
men der Kette eine Konfigurationsumkehr m6glich ist. Zwei Umlage-
rungsschritte von 244 zu 248 und 248 zu 247 sind nur als Beispiel ange-
geben. Eine weitere Konfigurationsumkehr kann dann eintreten, wenn,
wie angenommen wird, eine trans-(3ffnung der Acetoxonium-Ringe mit
Acetanhydfid erfolgt 65~. Es wtirden dabei jeweils zwei Zuckerderivate
entstehen, z. ]3. aus 244 die L-altro-245 und D-galakto-243c, aus 248 die
L-ido-249 und I ~-galakto-2~3c, sowie aus 247 die L-gulo-246 und L-altro-
Verbindung 245. Es ist verst~ndlich, dab nach diesem Mechanismus schon
nach wenigen Umlagerungsschritten die Zahl der isomeren Zuckerderivate
recht groB ist, und dab im weiteren Verlauf alle 16 m6glichen Hexosen
gebildet werden 64~.
Unter tier Annahme, dab die Zuckerkette eine ,,zick-zack"-Konfor-
mation einnimmt, sind 1,3-Dioxolanylium- und 1,3-Dioxanylium-Ringe
zu erwarten 65~. Es sollten nicht alle Umlagerungsschfitte gleich hfiufig
auftreten. Z.B. wfiren die, bei denen eine Verdrehung der Kette nicht
Voraussetzung ist, wahrscheinlicher als solche, bei denen erst eine Ket-
tendrehung ablaufen muB. Ebenso ist sicher eine Auswahl in der Rich-
tung der trans-0ffnungsreaktionen yon Acetoxonium-Ringen vorhanden.
Es werden sich daher in der mengenm~tl3igen Verteilung der isomeren
Zucker entsprechende Unterschiede einstellen ~5~.
Bei der Reaktion von 243a (6 g) in 180 ml Essigs~ureanhydrid mit
1,5 g ZnC12 (7 Stunden, 100 ~ werden als Hauptanteile 30% L-Galak-
tose, 17% D-Galaktose uncl 17% 6-Chlor-6-desoxy-D-galaktose erhalten.
Weiter wurden 119'o u-Mannose, 7% I~-Altrose und L-Mannose, L-Altrose
sowie die I~- und L-Formen der Talose, Glucose und Allose in 1--3~
gefunden ~). 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-6-O-tosyl-al-I)-glucose und 2,3,4,5-
Tetra-O-acetyl-6-O-tosyl-al-o-mannose ~verden mit Acetanhydrid-ZnCla
zu den gleichen Produkten isomerisiert wie 243a ~4~. Eine Chromato-
graphische Auftrennung der Produkte ergab DL- und L-Galaktose,
D,L-Glucose mit Allose, D,L-Mannose mit Gulose, sowie D,L-Altrose mit
Talose und Idose 64k Methyl-2,4-di-O-acetyl-3,6-anhydro-I~-galakto-
pyranosid ist, wenn auch schlecht, isomerisierbar ~2~. Keine Reaktion
wurde bei der 6-Tritylverbindung 243 (X = Trityl) und allen normalen
Galaktopyranoseacetaten gefunden ~,s4~.
Entsprechende offenkettige Heptosen sind ebenfalls isomerisierbar,
2,3,4,S,6-Penta-O-acetyl-7-O-tosyl-al-D-glycero-D-gulo-heptose und 1,1,2,
3,4,5,6-Hepta-O-acetyl-7-O-tosyl-al-D-glycero-L-manno-heptose wurden
der totalen Isomerisierung mit Acetanhydrid-ZnC12 unterworfen 65~.
Bei der ersten Heptose wurde in 40~ ein Heptoseanhydrid isoliert, wel-
ches wahrscheinlich die Struktur einer 1,6-Anhydro-L-glycero-~-D-gulo-
hepto-pyranose besitzt ~5~. Wegen der l~ngeren Kette werden die Um-
522
Acyloxonium-Ion-Umlagerungea in der Kohlenhydratchemie
lagerungsm6glichkeiten weiter kompliziert und die Zahl der zu erwarten-
den Isomeri si erungsprodukt e ist ent sprechend h6her. Bei beiden Hept o-
sen ]iel~en sich in dem gebildeten Isomerengemi sch zahlreiche Isomere
zuordnen. Durch eine Reaktionssimulierung mi t einem elektronischen
Rechner wurde die zu erwart ende Produkt vert ei l ung ermittelt. Die er-
rechneten Wert e st i mmen mi t den experimentellen Befunden weitgehend
tiberein 65).
2. Uml agerung mi t Al umi ni umt ri chl ori d-Phosphorpent achl ofi d
]3ei der Reakt i on von Okta-O-acetyl-lactose 250 mi t PC15 und A1C13
fanden Huds on und Kunz neben dem erwart et en Hept a-O-acet yl -l act osyl -
chlorid ein neues Di sacchari d-Deri vat 6~), welches die St r ukt ur eines
H e p t a- O - a c e t yl - 4 - O- ~-D-galaktopyranosyl- ~-D-altropyranosylchlorids
25"1 besitzt 68,69). Die Ausbeut e an 25? l~iBt sich auf 35--40% steigern,
wenn 50 g Okt a-O-acet yl -l act ose 250 mi t 100 g A1Cla und 50 g PC15 in
CHC13 erhitzt wird (20 min) 69). Unt er diesen Bedingungen werden beide
Disaccharidhalogenide et wai m Verh~tltnis 1 : 1 gebildet b). Bei der Reakt i on
findet an der reduzierenden Glucose-Einheit der Lact ose eine Umkehr
der Konfiguration am C-2 und C-3 st at t . Der Mechanismus dieser Uml a-
gerung ist bisher unbekannt . Mit den hier di skut i ert en Reaktionsprinzi-
pien der Acet oxoni um-Uml agerung l~Bt sich insbesondere die Inversion
am C-3 kaum erkl~iren. Infolge der Blockierung des Subst i t uent en am
C-4 ist eine Inversi on am C-3 durch einen rtickw~rtigen Angriff von dieser
Seite nicht m6glich.
A c O - ] A c O - ~
Ac g] ) - ~O _ 9- - - - o_
O A c O A c
2 5 0
Ac O- ~ Ac O- - ~
AcO ) - - - - 0 fl----O.
2M
Okta-O-acetyl-cellobiose kann bei Anwendung eines ent sprechenden
l~berschusses an A1C13 und PC15 ebenfalls umgel agert werden ~0,~x).
Man erh~lt hierbei in 40--45% Hept a-O-acet yl -4-O-}-D-gl ucopyranosyl -
a-D-altropyranosylchlorid 71). Es findet somit wi ederum Inversi on an
C-2 und C-3 der reduzierenden Einheit st at t . Bei der Ei nwi rkung von
A1C13]PC15 auf Penta-O-acetyl-D-glucopyranose wurde die Bildung von
Mannose- und Al t rose-Deri vat en nachgewiesen 72).
b) G. Zempldn berichtet ~ber Schwierigkeiten, diese Reaktion zu reproduzieren.
Vergl. G. Zempldn, Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoffe 2, 202 (1939).
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Darst el l ung, Ei genschaft en und Ver wendung fiir Synt hesen
D o z . Dr . M. ~e r n~, u n d Prof . Dr . J. St a n~ k
Or g a n i s c h - Ch e mi s c h e s I n s t i t u t de r Ka r l s - Un i ve r s i t i i t , Pr a g, CSSR
I n h a l t
I. E i n l e i t u n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59~6
I I . Bi l d u n g u n d Da r s t e l l u n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5~7
A. Al ka l i s c h e S pa l t u n g vor~ ~- Gl y kos i d e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
t3. Al ka l i s c h e Ze r s e t zu n g von a c e t y l i e r t e n qu a r t ~r e n Gl y kos y l a mmo-
r d u ms a l ze n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528
C. Ri ngs chl ul 3 y on Al d os e d e r i v~t e n mi t r e a kt i ve n Gr u ppe n a m C-1 . . . . 528
D. S y n t h e s e n de r 1, 6- An h y d r o- De r i va t e y on r e duzi e r e r t de n Di s a c c h a r i d e n 530
E. Ei r t wi r ku n g volx Si i ur e n a uf Al d oh e xos e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530
F. Py r or e a kt i oa e I ~ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531
G. An d e r e Da r s t e l l u n g s me t h od e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532
I I I . Al l g e me i n e Ei ge ns c ha f t e ~l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532
IV. ] Re a kt i one n de r 1, 6- An h y d r oa l d oh e xopy r a n os e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534
A. Pol y me r i s a t i on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534
B. S pa l t u n g d u t c h Si i ur e n u n d Lewi s-S~t ur en . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534
C. Pe r - S u bs t i t u t i on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
D. Pa r t i e l l e S u bs t i t u t i on e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
1. Ac yl - u n d Al ky l - De r i va t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
2. I s opr opyl i de r t - u n d Ahnl i che De r i va t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
3. 1Ket o-Der i vat e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538
4. We i t e r e s u bs t i t u i e r t e Pr od u kt e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ~40
1~. Ve r we n d u n g de r Pe r j ods ~i ur e - Oxi da t i or ~s pr odukt e . . . . . . . . . . . . . . . . 541
V. E poxy - De r l va t e d e r 1, 6- Al t h y d r oa l d oh e xopy r a n os e n . . . . . . . . . . . . . . . . ~42
A. Da r s t e l l u n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 542
]3. S y n t h e t i s c h e Ve r we n d u n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544
VI . Gl y kos a n - An a l og a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ~48
VI I . Li t e r a t u r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548
I. Einleitung
1,6-Anhydroderivate der Aldohexopyranosen (1) sind in der letzten
Zeit wichtige Zwischenprodukte ffir Synthesen geworden. Bei ihnen
sind gleichzeitig die reduzierende Gruppe am C-1 und die Hydroxyl -
gruppe am C-6 blockiert. In der Literatur findet man relativ wenig fiber
526
1,6-Anhydroaldohexopyranoscn
natiirliches Vorkommen entsprechender Substanzen. Die 2-Amino-2-
desoxy-l,6-anhydro-~-~-gutopyranose wurde als Spaltprodukt der Anti-
biotika Streptothricin und Streptolin B gefunden ~50~. In diesem Falle
kann auch die 1,6-Anhydro-Ringbildung sekund~r bei tier Spaltung auf-
getreten sein.
CH x ~ O
H, OH ~ H
H, OH H, OH
II. Bi l d u n g u n d D a r s t e l l u n g
A. A l k a l i s c h e S p a l t u n g y o n ~ - Gl y k o s i d e n
Schon friih wurde durch Pyrolyse von nattirlichen Glucosiden eine nicht
reine, linksdrehende Substanz gewonnen ~al,~S~}. Die reine Substanz, die
1,6-Anhydro-}-D-glucopyranose, (~-Glucosan, Laevoglucosan~)) wurde
yon Tanrer 251,252) dutch Einwirkung von Bariumhydroxid auf nattir-
Iiche ~-Glucoside (z. B. Picein, Salicin, Coniferin) bei erhShter Temperatur
erhalten.
Diese Reaktion ist sp~iter mit Erfolg auf andere aromatische ~-
Glykoside angewandt worden 43,57,63,123,143,158,177-179,2~8,261,266,279,
~80}, wobei auch teilweise substituierte Derivate des Laevoglucosans er-
halten wurden ~. J~hnlich reagieren auch die Phenyl-~-glykoside
reduzierender Disaccharide, und entsprechend wurden z. B. Lactosan und
Cellobiosan 17s} sowie auch Maltosan 7} erhalten. Unter ~ihnlichen Be-
dingungen entstehen die Glykosane auch aus den Thioglykosiden ~79,
~s~>, deren Sulfonen 4~, aus Selenoglykosiden ~, und in kleinen Mengen
auch aus einfachen aliphatischen Glykosiden 57,~9}. Dagegen lielern die
Glykoside vom Cumarin-Typus keine Glykosane 2ss}.
Da die Reaktion bei den 2-O-Methyl~ithern der ~-Glykoside ausbleibt
(wogegen die entsprechenden 3-, bzw. 4-O-MethylSther unter Bildung von
Glykosanderivaten reagieren), kann man die Bildung der 1,2-Anhydro-D-
glucopyranose als eines der mSglichen Zwischenprodukte in dem Reak-
tionsverlauf annehmen 12,13,26,54,56,57,59,64,118,147,158,167-171,173,175).
s) Zur Yereinfachung werden die unsubstituierten Hexosane im Text meistens mit
entsprechenden Trivialnamen bezeichnet; bei Derivaten und substituierten Ver-
bindungen wi r d d i e Kohlenhydrat-Nomenklatur benutzt.
35 Fo~eschr. chem. Forseh., Bd. 1414 527
M. ~ern~" und J. Stan~k
Im Einklang damit steht die Uberffihrung des Brigls Anhydrids in
1,6-Anhydro-~-D-glucopyranose 13, ~, x4s, ~40~:
C H 2 O H ~ ~
O~H- O~ - ' ~ " CH2OH~, CH2--O
OH OH
R = H , C H sC O
Die Bildung des 1,2-Anhydro-Ringes sowie seine 0ffnung erfordern
allgemein eine diaxiale Reaktion. Ist dies sterisch nicht m6glich, so ent-
steht der 1,6-Anhydro-Ring sehr langsam und die Ausbeuten bleiben
gering 158,i~8,~8o).
Die entsprechenden ~-Anomeren der aromatischen Glykoside geben
im allgemeinen diese Reaktion nicht, oder -- wie das Phenyl-~-D-galacto-
pyranosid, nut im beschr~inkten MaBe. Das spricht ffir einen fiber ein
Glykosyl-carbonium-Ion als intermedi~ires Produkt ablaufenden, alter-
nativen, langsamen Mechanismus 15s,170,171,17s).
B. Al kal i s che Ze r s e t zung von acet yl i er t en quar t ~r en
Gl y kos y l a mmon i u ms a l ze n
Aus den Salzen, die z.B. durch Einwirkung von Trimethylamin auf
2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-~-D-hexopyranosylbromide entstehen, werden mit
alkalischen LSsungen 1,6-Anhydroaldohexopyranosen erhalten. So erh/ilt
man aus dem 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-[~-D-glucopyranosyl-trimethylammo-
niumbromid das Laevoglucosan i~v~ und auf entsprechendem Wege
D-Galactosan is 2}. In der Reihe der reduzierenden Disaccharide bekommt
man Lactosan laa), Cellobiosan la2,1aa) und Maltosan 134). Die Reaktion
versagt in der D-Mannose-Reihe 16~. Dagegen entsteht durch Einwirkung
von Trimethylamin auf 2,3,4-Tri-O-acetyl-x-L-rhamnosylbromid direkt
2,3,-Di-O-acetyl-L-rhamnosan 174}, abet in diesem Falle die 1,4-An-
hydro-Verbindung.
Ci Ri ngs c hl uf l von Al dos e de r i va t e n mi t r e akt ive n Gruppen
a m C-1
Aldosederivate mit reaktiven Gruppen am C-1 kSnnen zur Darstellung
yon 1,6-Anhydroaldohexopyranosen dienen, wenn die sterische Anord-
hung der betreffenden Substituenten ffir den erwarteten Reaktions-
528
1, 6- An h y d r oa l d oh c xopy r a n os c n
verlauf gtinstig ist. So entsteht Laevoglucosan bei der Einwirkung von
Alkalien auf 1-O-(2,4,6-Trimethylbenzoyl)-~-D-glucopyranose 1~,272);
das entsprechende x-Anomer sowie auch 1-O-Benzoyl-~-D-glucopyranose
k6nnen nicht entsprechend reagieren. Auch die Eliminierung yon Brom-
wasserstoff aus dem 2,3,4-Tfi-O-acetyl-=-D-glucopyranosylbromid fithrt
im alkalischen Medium (unter gleichzeitiger Verseifung von Acetyl-
gruppen) zum Laevoglucosan 2?4); aus dem 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-0c-D-
glucopyranosylbromid wurde Laevoglucosan als Nebenprodukt bei der
Darstellung von Phenylglucosiden erhalten ~74), und auch aus dem ent-
sprechenden O-Nitrat ka_nn Laevoglucosan gewonnen werden 71).
Gtykosylfluoride ~4, ~s , ~, ~) und Glykosylazide x~) sind weitere
Derivate, welche dutch Umsetzung mit Basen oder an Ionenaustauschem
besonders gut in 1,6-Anhydro-Derivate fiberfiihrbar sind. Bei Einwirkung
w/iBriger L6sungen yon Bariumhydroxid auf [3-Cellobiosylfluorid. ent-
steht Cellobiosan 1~.
~I~OH CH z - 0 CH~OH
O H O O H ~ ~ H oO H ~ ~ o O H ~ F
7o-~5% :' 9 30-35% H
OH OH OH
~-D-Glucopyranosyl- Lacvogl ucos an a-D-Glucopyranosyl-
fluo~d fluorid
In der D-Mannose-Reihe verl~iuft die Umsetzung mit Alkali wie folgt
i ~ 7 ) :
CH2OH CH2OH ~H2OH
,
H HO ~ OCH~
In den F/~llen der 1,6-Anhydro-Ringbildung verl~uft die Reaktion
fiber einen nucleophilen Angriff der prim~iren Hydroxylgruppe auf ein
C-1-Carbonium-Ion, das dutch die Abgabe eines Anions vom C-1 ent-
standen sein kann. Interessant ist die Bildung der 1,6-Anhydro-~-D-
glucopyranose aus der 6-O-p-Toluolsulfonyl-l,2,3,4-tetra-O-acetyl-}-D-
glucopyranose durch die Einwirkung yon NaOCHs. In diesem Falle
reagiert die halb-acetalische Gruppe am C-1 mit einem Carbonium-Ion
~s" 529
M. ~ern# und J. Stan~k
am C-6 1), auch wenn die 3-Hydroxylgruppe als konkurrierender Partner
ebenso reagieren kSnnte. Aus der 6-Desoxy-6-]od-l,2,3,4-tetra-O-acetyl-
~-D-glucopyranose, bei der die halbacetalische Gruppe Itir die Bildung
des 1,6-Anhydro-Rings ungiinstig orientiert ist, entsteht die 3,6-Anhydro-
D-glucopyranose 1) :
~/
C H 2 O T s ~ C H ~ - - O C F L 2 J
~ O,~Ac- 0/~ ] * = ,z"
Ac O~ c ~o~ H I c~o~a Ac O~ OAc
OAr OH OAc
D. S y n t h e s e n der 1 , 6 - Anhy dr o - De r iva t e vo n r e d u z i e r e n d e n
Di s a c c ha r i de n
Mit Hilfe der Koenigs-Knorr-Synthese shad durch Verkntipfung ent-
sprechender acetylierter Halogenosen mit partiell substituierten Deri-
vaten der 1,6-Anhydroaldohexopyranosen einige 1,6-Anhydro-Derivate
yon reduzierenden Disacchariden zugAnglich 68a,90,Ol,lS~). Auch ther-
mische Polymerisation des Laevoglucosans ftihrt zu 1,6-Anhydro-Deri-
raven yon reduzierenden Di- lind Trisacchariden 271).
E. Ei n wi r ku n g yon Siluren auf A l d o h e x o s e n
Einige Aldohexosen, wie die der Konfiguration der Idose, Altrose und
Gulose, haben die Neigung, bei der Einwirkung von Siiuren in hohem
Mal3e die betreffenden 1,6-Anhydro-Derivate zu bilden. Mehrmals wurde
die siiurekatalysierte Einstellung des Gleichgewichtes zwischen Aldose
und 1,6-Anhydro-Verbindung untersucht o,10,144,20s,219-221,2~5,24s,
2s0}b}. Es ist interessant, die Ausbeuten an den betreffenden 1,6-
Anhydro-aldohexopyranosen zu vergleichen ~19); die Menge des in der
Gleichgewichtsmischung gebildeten 1,6-Anhydro-Derivats ist abhiingig
yon dessen Stereochemie. Je grSBer die Anzahl der axialen Hydroxyl-
gruppen ist, desto kleiner ist der Anteil der 1,6-Anhydro-Verbindung
in der Gleichgewichtsmischung. Eine wichtige Rolle diirfte die 3-axiale
Hydroxylgruppe besitzen, die mit der 1,6-Anhydro-Brticke eine sterisch
ungtinstige Wirkung eingeht 2o~,s14).
b) Ahnlich entstehen aus den 2-Ketohcptoscn die entsprechenden 2,7-Anhydro-
Derivate 207,208,2a4,~44,246); auch 2-Desoxy-2-halogen-Derivate der Altrose
ergeben die 1,6-Anhydro-Derivate 12~,18x~).
530
1 , 6 -A n h y d r o a l d o h e x o p y r a n o se n
Ta be l l e I. L6-.4nhydroaldohexose in der Gle~chgew~chtsm~schung," S~hmdzpunMe und
spe~ifische Rotatlo~en yon L6-A~hydroaldohexosen
Al dohe ~os e Me nge de s 1, 6-An- An d e r e Fp~ [0t ]D(H20) Li t .
h y d r o- De r i va t e i m Li t .
Gl e i c hge wi c ht (6)
be r e c h n e t gef.
% %
D-Gl ucos e 1,0 0, 2 242,258) 178 - - 66, 5 ~
D- Ma n n os e 2, 9 0, 8 280) 210--1 - - 127, 6 ~
D- Ga l a c t os e 2, 6 0, 8 219) 220--1 - - 21, 9 ~
D-Tal os e 7, 2 2, 8 219) 206- - 8 - - 80, 5 ~
D-Al l ose 37 14 205) 178, 5- - 180 - - 75, 8 ~
D-Al t r os e 63 65, 5 220) 135" - - 213 ~
59* - - 195 ~
D-Gul os e 58, 5 65 245) 154--5 + 50, 4 ~
D- I dos e 76 76 248) 126--7 - - 92, 6 ~
137,166,
~.78,251)
140,177)
87,162,165,
219,258)
32,100,106)
205)
45, 193, 222)
128)
240,245)
240,243)
*) Di f f e r e nze n i n d e n S c h me l z pu n kt e n s i n d n a c h d e n l e t zt e n An g a be n 128) d a d u r c h
beei nf l uBt , d a b di e S u bs t a n z ei n n i e d r i g s c h me l ze n d e s Mon oh y d r a t bi l det .
Entsprechende Gleichgewichte stellen sich immer ein, wenn Glykoo
side, Oligo- und Polysaccharide I87) einer sauren Hydrol yse unterworfen
werden, und auch bei der Einwlrkung von w~iBrigen S~uren auf Aldo-
hexosen (sog. Reversion 187,18~,~43,2~)). Nach der sauren Hydrol yse
und Redukt i on des ~-Heparins wurde aus der dort anwesenden L-Iduron-
s~iure 1,6-Anhydro-~-L-idopyranose (als 2,3,4-Tri-O-acetat) erhalten 248}.
F. Pyr or e akt ione n
Die bequemst e und billigste Methode zur Darstellung von 1,6-Anhydro-
Mdohexopyr~nosen ist die Pyrolyse yon Oligo- und Polys~cch~riden,
meist unt er vermindertem Dn~ck, praktisch im Vakuum der Wasser-
strahlpumpe bei 350--500 ~ Zur Darstellung des Laevoglucosans sind
insbesondere Stiirke 28,24,27,4~,80,11~,20a,211,27~) und Cellulose ~.4,m,80,
72,75-78,160,180,203,234,235,259) geeignet, wobei die Qualit~t der Aus-
gangssubstanzen 24,77,Ii2,211,230,278) sowie auch die Technik der
Pyrol yse ~.4,~.7,45,~0,180) eine wesentliche Rolle spielen.
531
Der Mechanismus der Pyrolyse soil iihnlich wie bei der sauren
Glykosid-Spaltung sein ~6,~o,73,1s~; die Ausbeuten reichen bis zu 25%
bei StArke und bis zu 70% bei Cellulose. Bei der Pyrolyse entstehen
auBer der 1,6-Anhydro-~-D-glucopyranose die entsprechende 1,6-An-
hydro-D-glucofuranose 55,~o,75,76,~8o) und femer 1,6-3,4-Dianhydroderi-
vat e sowie Derivate des Furans, welche gaschromatographisch nachge-
wiesen werden k6nnen 9~).
D-Galactosan kann in der Mischung mit Laevoglucosan dutch die
Pyrolyse yon Lactose dargestellt werden 3,45,s4,87,~9~, wobei I~-Galacto-
san in der Form des betreffenden Isopropyliden-Derivats vom Laevo-
glucosan getrennt werden kann. Weiter kann D-Galactosan durch die
Pyrolyse yon Agar sa) und dutch die Pyrolyse der D-Galactose 7o,85)
dargestellt werden.
Mannane, insbesondere SteinnuB-Mehl, liefem dutch Pyrolysieren
1,6-Anhydro-~-D-mannopyranose 8,70,~o,140,26~,2~8). Aus Amylose kann
pyrolytisch ein Pyrodextrin erhalten werden; partielle saure Hydrolyse
fi~hrt zu einer Reihe yon Disacchariden, neben denen anch Laevoglucosan
gefunden wurde ~, ~9, ~4).
Auch freie Aldohexosen liefem bei den Pyroreaktionen 1,6-Anhydro-
Derivate, z.B. ist Laevoglucosan in einer Ausbeute yon 20--38% aus
D-Glucose erh~iltlich 70), doch ist diese Methode flit preparative Zwecke
weniger geeignet.
Bei dem thermischen Abbau yon ~-D-Glucose im Vakuum sollen 14%
1,6-Anhydro-~-D-glucopyranose und 8,5% 1,6-Anhydro-~-I~-glucofura-
nose gebildet werden lS~); Pyrolyse von eigenen 1,6-Anhydro-Derivaten
fiihrte zu fltichtigen Produkten ~s).
G. Ande r e Da r s t e l l u n g s me t h od e n
Glykosane entstehen auch aus den per-O-acetylierten Derivaten yon
Aldohexosen dutch Einwirkung von Zinn(IV)-chlorid 14s~ oder Fluor-
wasserstoff 193) sowie welter bei den Entacylierungen oder Entalkylie-
rungen mit Bortrichlorid bzw. -tribromid 20); auch bei der Einwirkung
yon Zinkchlorid auf 6-O-Trityl-l,2,3,4-tetra-O-acetyl-[~-I~-glucopyranose
~1) wurde Laevoglucosan gewonnen. Oxidation yon Methyl-a-D-gluco-
pyranosid mit Dimethylsulfoxid ftihrt zu dem chromatographisch nach-
weisbaren Laevoglucosan 66).
III. A l l g e me i n e Ei g e n s c h a f t e n
1,6-Anhydroaldohexopyranosen sind kristalline Verbindungen, welche
weder Fehlingsche L6sung reduzieren, noch verg/irbar sind. Sie sind leicht
16slich in Wasser mid Pyridin, in der W~irme auch in Alkoholen und
532
1,6-Anhydroaldohexopyranosen
Dioxan, unl6slich sind sie in 2~ther und Chloroform. In alkalischen L6-
sungen sind sie stabil 56}. Die Einwirkung von S/iuren, insbesondere bei
hSheren Temperaturen, ftihrt unter Aufspaltung des 1,6-Anhydro-Ringes
zu freien Aldohexosen, doch kann man dabei in vielen FAllen eine Gleich-
gewichtseinstellung erwarten (siehe Tabelle 1).
Die St rukt ur der 1,6-Anhydroaldohexopyranosen wurde dut ch Me-
thylierung 46,113, 2 ~ 6~, Oxidation mit Bleitetraacetat 101~ sowie auch dutch
Oxidation mit Perjods~ture 84,82,116,140,205,22~,~a5,~60} elmittelt. Unzu-
treffende Strukturvorschl/ige des Laevoglucosans 113,129,138,1~7} wurden
kondgiert. D-Allosan bildet bei der Einwirkung von Perjods/~ure einen
ziemlich stabilen Komplex 14}.
Hydrogenolyse mater hohem Druck und hohen Temperaturen ftihrt
mater Aufspaltung des 1,6-Anhydro-Ringes und gleichzeitiger Reduktion
der 2-Hydroxylgruppe zu Dihydroglycalen 7' ~. Bei thermischer Zer-
setzung von 1,6-Anhydrozuckem wurden phenolische Derivate 190 und
flfichtige Substanzen gefunden ~5,131}, wobei Furan-Derivate eine wesent-
liche Rolle spielen.
Nach Untersuchungen fiber die optische Drehung der Kupferkom-
plexe ~12-~.Iao) schien es bereits klar zu sein, dab alle 1,6-Anhydroaldo-
hexopyranosen in der stabilen Sesseiform vorliegen. Das haben sparer
auch Studien der NMR-Spektren os~ best~tigt: Alle Signale der Protonen
H 1 liegen in einem Intervall von 4,58 bis 4,74 , . Auf die chemische Ver-
schiebung der Protonen H 2, H~, H a lassen sich /ihnliche Regeln an-
wenden, wie sie Lemieux Iiir Aldopentosen und Aldohexosen angibt l~0}.
Neben den iiblichen Fernkopplungen, z.B. J~.~J~. ~, wurden auch Fern-
kopplungen J~.sex, Jl.sen mad Jx.sex beobachtet.
Auch bei den peracetylierten Derivaten wurde die Sesselform ge-
f unde n 81-83,106,126), wtihrend bei den Trialkyl-Derivaten des Laevo-
glucosans auch andere Konformationen zu vermuten sind ~es}. Es gibt
eine neue Mitteilung :sa}, wonach mit Hilfe von IR-Spektren neben tier
1 C Form (2) auch die Existenz der 3B Form (3) bewiesen sein soll.
CI-I~ 0 CI ~ 0
OH OH HO
Die Massenspektren sind wegen ihrer schwierigen Interpretierbarkeit
zum Strukturbeweis weniger geeignet 96,141).
Einfach sind dagegen die Beziehungen zwischen der optischen Dre-
hung des Grundgertistes und den partiellen Beitrtigen einzelner Hydroxyl-
533
M. ~ernTr und J. Stan~k
gruppen. Sie erlaubem die /3erechnung des Drehverm6gens von 1,6-
Anhydroaldohexopyranosen z~,10o) mad kt nnen zur Voraussage der
St rukt ur yon verschiedenen Derivaten dienen (z. B. yon Amino-Zl8~ mad
Fluordesoxy-Derivaten).
Zur Analyse ist die Diinnschichtchromatographie 10o7 und besonders
Gaschromatographie ~o~,~1~,2~o) sehr gut geeignet.
IV. Re a k t i o n e n de r 1 , 6 - An h y d r o a l d o h e x o p y r a n o s e n
A. P o l y me r i s a t i o n
Glykosane k6nnen leicht zu Substanzen vom Typus des Pyrodextrins
polymerisiert werden. Beim Laevoglucosan fiihrt die Reaktion bei h6he-
ten Temperaturen und in Anwesenheit yon sauren Kat al ysat oren Ztl
Polymeren vom Mol-Gewicht 20000 bis 30000 ls,zv,29,74,114,19o,19s-
20a,Zll,Zz8,~70), obwohl in einigen F~illen auch Tri- bis Octasaccharide
isoliert werden konnten lx4,154,19a,Zll). Erst in der letzten Zeit gelang
es, die thermische Polymerisation des Laevoglucosans so weir ztt kon-
trollieren, dab mittels Chromatographie an Kohle trod Alz08 aus dem
Reaktionsgemisch vier 1,6-Anhydro-Derivate der reduzierenden Disac-
charide und drei ~hnliche Trisaccharid-Derivate zu isolieren waren ~1).
i hnl i che Polymerisations-Reaktionen gelangen auch in der Reihe
des D-Galactosans 1~,7~. Bei der Einwirkung von Lewis-Situren (z.B.
PF~, BF~) auf Laevoglucosan-tri-O-benzyl/ither (und auch auf andere
Derivate) wurden Polymere hoher Stereoregularit/tt mit 1 -~ 6-~-glyko-
sidischer Verkntipfung erhalten 2~8,z~,zTz~. Die Produkte k6rmen dann
katalytisch debenzyliert werden z2~7. Analoge Reaktionen sind in der
Reihe des B-Mannosans bekannt ~7~.
Eine Polymerisation des Laevoglucosans in Anwesenheit von hydro-
xyl-halfigen Substanzen ~4~ und anderen sauerstoff-haltigen Verbin-
dmagen xg~,e477 ist in der letzten Zeit erw/~hnt worden. Dutch Einwirkung
von konzentriertem Chlorwasserstoff in der K/ilte wird keine 2,4-An-
hydro-~-glucose gebildet ~0~,zl0,~l~,Zx~7, sondern es entstehen Oligo-
und Polysacchatide ~zT); Laevoglucosan ist als eine m6gliche Quelle der
Bildung yon Huminstoffen betrachtet worden l ~s , i ~.
B. S p a l t u n g d u r ch Siiuren u n d Le wi s - S / i u r e n
Wie erw~ihnt, kt nnen aus den 1,6-Anhydroaldohexosen durch Einwirkung
yon Siiuren freie Aldohexosen erhalten werden. Die Hydrolyse ist schwie-
tiger, wenn die 2-Hydroxylgruppe substituiert ist 687, insbesondere wenn
sie elektronegative Gruppen tr/igt, z.B. die Tosylgruppe 86}, oder wenn
534
sie durch ein Fluoratom ersetzt ist ~ss). Im Gegensatz dazu hydrolysieren
die entsprechenden 2-Desoxy-Derivate leichter.
Dutch Einwirkung yon methanolischer Salzs~iure k6nnen die be-
treffenden ~- und [~-Methylglykoside n2,162,~7~) gebildet werden, und
Einwirkung einer Schwefelsiiure/Acetanhydrid-Mischung liefert beide
Penta-O-acetylglykopyranosen s~,~94,~}. Entsprechend entstehen aus
dem 2,3,4-Tri-O-benzyllaevoglucosan beide Anomere der 1,6-Di-O-acetyl-
2,3,4-tri-O-benzyl-D-glucopyranose 4,~75).
2,3,4-Tri-O-acyl-Derivate des Laevoglucosans ergeben mit HBr in
Acetanhydrid die entsprechenden 2,3,4-Tri-O-acyl-6-O-acetyl-~-D-gluco-
pyranosylbromide ~7,5o,69,~20A~0,~8~}; bei l~ngerer Einwirkung von
HBr oder PBr5 kann auch das betreffende 6-Brom-6-desoxy-2,3,4-tri-O-
acyl-~-D-glucopyranosylbromid entstehen ~ 37, ~ ~ 8}. Durch Umsetzung mit
HF wird aus dem 2,3,4-Tri-O-acetyllaevoglucosan das betreffende ~-D-
Glucopyranosylfluorid erhalten ~7~, und mit rauchender Salpeters~ure
wird aus dem Laevoglucosan-2,3,4-tri-O-acetat das 1,6-Di-O-nitrat tier
2,3,4-Tri-O-acetyl-D-glucose gewonnen 18~).
Die Spaltung des Laevoglucosans mit H sPOt. + Nai l ~PO ~ fiihrt often-
bar nicht zur Bildung des betreffenden 6-O-Esters ~42), sondern es ent-
steht ein 6-Desoxyderivat der bislang nicht best~itigten St rukt ur
C H ~ P(O ) O N a H
Oil
Durch Einwirkung von Lewis-S~uren, wie Titan(IV)-chlorid, wird bei
den per-O-acetylierten Derivaten des Laevoglucosans der 1,6-Anhydro-
lZing gespalten; dabei entsteht die entsprechende 2,~,4-tri-O-acetylierte
Ha l oge nos e 20,47-49,276) :
C H ~ X C I ~ - - O C H ~ O H
A c~ ) ~ 4 ( B r C H ~ C 00~ A c O ~ I-- C H ~ A c O ~ C l
O A c O A c O A c
x : - oc oc ~.
X -- - B r
Analog reagieren auch die entsprechenden Tri-O-propionate, nicht
aber die Tri-O-benzoate und Tri-O-stearate 47,48~. Entsprechende Reak-
tionen warden in der D-Galactose-Reihe 255,277} und in der Reihe der
535
M. Cern# und J. Stan6k
Oligosaccharid-Derivate beobacht et 7,127,271), ebenso bei der Einwirkung
yon Titan(IV)-bromid s~,~v~}. In der Reihe der ~-Mannose-Derivate ist
die Reaktion nicht m6glich zTs}.
Eine ungew6hnliche Spaltung des 2,3,4-Tri-O-acetyllaevoglucosans
wurde mittels as-Dichlormethyl~tther und einer katalytischen Menge
Zinkchlorid beobachtet. Je nach der Menge des umgesetzten as-Dichlor-
methyl~ithers entsteht 1 ~, ~ ~} entweder das 2,3,4-Tfi-O-acetyl-6-O- (dichlor-
methyl)-~-D-glucopyranosylchlorid oder das 2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-
formyl- ~-I)-glucopyranosylchlorid.
C. P e r - S u bs t i t u t i o n
Alle drei Hydroxyl gruppen in den 1,6-Anhydroaldohexosepyranosen
k6nnen leicht acyliert oder alkyliert werden. Es wurden viele per-O-
acylierte 32,46,51,66,76,87,100,128,135,136,205,223,245,267-269,278), per-O-
sulfonierte 45,ST,11s,l~3,~os,24s) Derivate und per-O-Nitrate llS), per-O-
Benzy!~it.her 51,x4o~, per-O-Methyl~ither 11,46,161,239,240,278) und auch
andere Ather und Derivate 145,151,1~1,~2~,~) dargestellt; yon den
2,3,4-Tri-O-methyl~ithern kann man dut ch saure Spaltung leicht zu den
betreffenden freien 2,3,4-Tri-O-methylaldohexosen gelangen 4~,~1,27s).
Interessant ist die Einwirkung yon Nat ri um in fltissigem Ammoniak auf
einige tri-O-substituierte Derivate der 1,6-Anhydroaldohexopyranosen.
Tri-O-acetate werden verseift sl~, Tri-O-benzyl~ther teilweise deben-
zyliert sl~, und aus den Tri-O-methylltthern entstehen phenolische, teil-
weise methylierte Verbindungen 52,238,239,241). ~lmlich verlanfen Reak-
tionen mit Nat ri um in Pyridin s3). Tri-O-methyl~ither wurden auch zu
massenspektrometrischen Untersuchungen ausgeniitzt 94, ~.
Per-substituierte Derivate des Cellobiosans sind gleichfalls bekannt
l~, lS2), ebenso Derivate des Maltosans 7,271~ und Anhydro-oligosaccha-
ride ~71).
D . P a r t i e l l e S u bs t i t u t i o n e n
1. Acyl- und Alkyl-Derivate
quatoriale Hydroxyl gruppen von 1,6-Anhydroaldohexosen reagieren
bei der Substitution meist leichter als axiale Gruppen, was zu partiellen
Substitutionen der 1,6-Anhydroaldohexopyranosen ausgeniitzt wurde
8,124,1Sl), Von den m6glichen axialen Hydroxyl gruppen reagiert am
wenigstens leicht die 3-Hydroxylgruppe, da sie dut ch die 1,6-Anhydro-
Briickesterisch behindert ist 5,29,31,37,123,124,275). Aus demLaevogluco-
536
san k6nnen daher auf diese Weise 2,4-di-O-substituierte Derivate darge-
stellt werden; etwas ~iberraschend ist die Mitteilung 2a7~, dab aus dem D-
Galactosan in einer Ausbeute yon 41% ein 2,3-Di-O-acetat dargestellt
werden kann, da nach anderen Angaben 12~} 2,4-di-O-substituierte Deri-
vate entstehen sollen. Im FaIie des D-Mannosans reagiert die 3-Hydroxyl-
gruppe am langsamsten, wogegen die 2-Hydroxylgruppe so reaktiv ist,
dab sie selektiv tosylierbar ist ~).
2,3,2' ,3' ,6' -Penta-O-acetylcellobiosan (chemisch als 2,3,2' ,3' ,4' -Penta-
O-acetat betrachtet 1~2)) konnte jetzt in seiner St rukt ur gekl~irt werden
226,~27).
Im Falle der teilweise methylierten Derivate des L-Idosans sind einige
Substanzen aus den betreffenden ~t her n der freien L-Idose, bzw. deren
Derivaten, durch RingschluB bei Einwirkung yon S~iuren gewonnen
worden 10,11).
2. Isopropyliden- und Ahnliche Derivate
Alle 1,6-Anhydroaldohexopyranosen mit vicinaler cis-HydroxyloKonfi-
guration k6nnen leicht in entsprechende Mono-isopropyliden-Derivate
tibergefi:lhrt werden, wie es z. B. mit Aceton und Kupfersulfat 46,s4,14o,162)
bzw. mit Aceton und Ameisens~iureortho~thyIester 32) gelang. Die bei
diesen Reaktionen entstehenden Derivate mit einer freien Hydroxyl-
gruppe am C-2 oder C-4 sind fiir weitere Reaktionen gut verwendbar 46,
84,s6,SS, lO0,1o3,140,1~2,181,182,212), besonders da sich die Isopropyliden-
Gruppe leicht mit S~iuren wieder abspalten 1ABt, ohne dai] der Anhydro-
Ring geSffnet wird s6,$$,100,1~2). Aus der 3,4-O-Isopropyliden-l,~-
anhydro-D-galactopyranose kOrmen z.B. auf diese Weise nach tier Sub-
stitution am C-~ und Abspaltung der Isopropyliden-Gruppe mehrere
Derivate des ~-O-substituierten D-Galactosans bzw. der ~-O-substituier-
ten D-Galactose erhalten werden 4~,63,88,9~,117,139,1~,212). Andere gut
verwendbare Zwischenprodukte sind 3,4-O-Isopropyliden-l,6-anhydro-
D-altropyranose 182} oder 2,3-O-Isopropyliden-l,6-anhydro-D-mannose
$,140,262} ; die letztgenannte Substanz kann ftir die Darstellung yon 4-0-
substituierten Derivaten des D-Mannosans oder der D-Mannose benutzt
wer den 8,86,92,93,140,212,262).
Ferner sind noch 2,3-O-Isopropyliden- und 3,4-O-Isopropyliden-l,6-
anhydro-I)-talopyranose bekannt x0o,10~,~ll).
Die Tosylester der genannten Isopropyliden-Derivate kSnnen unter
den normalen Bedingungen der SNI-Reaktion auch mit hochaktiven
Nucleophilen und in aprotonischen LSsungen keine nucleophile Substitu-
tion eingehen, was man auf sterische Griinde zuriickfiihren kann 4~.
Auch eine direkte Substitution der Mesyl-Gruppe ha 2-O-Methansul-
fonyl-3,4-O-isopropyliden-l,6-anhydro-~-D-galactopyranose mit KF in
537
M. ~ern3~ und J. St an~k
Methanol fiihrt weder zu dem erwarteten 2-Fluor-2-desoxy-Derivat, noch
zu dem m6glichen 2-O-Methyl/~ther. Unter Ringumlagerung entstehen
hierbei die beiden Methylglykoside der 2,6-Anhydro-3,4-O-isopropyliden-
D-talose 110,139) :
H3C CH2" ~- - ~O
L3.
0
H 3 C CH 2 - O
/ 0
H,OCH~
Eine Verknfipfung tier Hydroxylgruppen am C-2 und C-4 unt er
Acetal-Bildung dutch die Reaktion mit Benzaldehyd 185) oder mit
Aceton 31) ist noch nicht gelungen.
3. Keto-Derivate
Keto-Derivate wurden in der Reihe der 1,6-Anhydroaldohexopyranosen
dutch Oxidation yon unsubstituierten 1,6-Anhydroaldohexopyranosen
oder deren Derivaten mit einer freien Hydroxylgruppe, z.B. der Iso-
propyliden-Derivate oder der 2,4-Di-O-substituierten Derivate, erhalten.
Die gewonnenen Ketone sind im alkalischen Medium wenig stabil trod
neigen aul3erdem zur Bildung von hydratisierten oder hemiacetalischen
Formen. Die Reduktionen der Keto-Verbindungen laufen meist mit
grol3er StereoselektivitAt ab, was zur Darstellung yon deuterierten Deft-
vaten dienen kann 100,105).
a) Direkte Oxidation
Bei tier katalytischen Oxidation von unsubstituierten 1,6-Anhydroal-
dohexopyranosen mit Pt /02 werden axiale Hydroxylgruppen im Ver-
gleich mit den ~quatorialen Gruppen schneller oxidiert. Die ReaktivitAt
sinkt in der Reihenfolge 100}:
3-OH-ax > 4-OH-ax >2- OH- a x > 4-OH-~.qv > 2-OH-~iqv > 3-OH-~qv
Die Produkte der Oxidation der acht 1,6-Anhydroaldohexopyranosen
mit 02 an Pt sind aus Tabelle 2 ersichtlich, wo auch die Reduktions-
produkte der gewonnenen Ulosen angegeben sind.
Die 1,6-Anhydro-}-D-hexopyranos-3-ulosen, die ihren NMR-Spektren
zufolge meistens eine Sesselform bevorzugen, zeigen Cotton-Effekte,
deren Vorzeichen sich nicht in allen FAllen mi t den Voraussagen tier
Octantenregel in Ubereinstimmtmg bringen lassen.
538
T~belle 2. Oxidationsprodukte yon 1,6-Anhydroaldohexopyranosen und Reduktions-
produkte der gewonnenen Ulosen
Ausgangssubstanz Oxidationsprodukt Redukt i onspr odukt Lit.
1,6-Anhydro- 1,6-Anhydro- H2/Pt Na/Hg
D-glucopyranose D-ribo-hexopyranos-
(1) 3-ulose (1) + (2) loo)
D-allopyranose D-ribo-hexopyranos-
(2) 4-ulose (4) 100)
D-galactopyranose D-xylo-hexopyranos-
(3) 3- u l o s e ( 3) ( 4) 9~,].oo)
D-gulopyra~lose D-xylo-hcxopyranos-
(4) 2-ulose (8) 10o)
D-m~nnopyranose D-arabi~o-hexopyranos-
(5) 3-ulose (4) (6) lOO)
D-altropyranosc D-arabino-hexopyranos-
(6) 4-ulose (6) + (S) (6) + (8) ~o 0)
I)-talopyranosc D-lyxo-hexopyranos-
(~ ) 3 -u l o se (~ ) (7) + (8) 1 o o~
D-idopyranose D-arabino-hexopyranos-
(8) 4-u l o se (6)+(8) I O O )
D - x y l o - h e x o p y r a n o s -
2-ulose loo)
Di e Re d u kt i on der ge wol me ne n Ul os en f t i hr t i n ma n c h e n F~l l en zu
ni c ht f i bl i chen 1, ~- Anhydr oa l dohe xos e - De r i va t e n IooL Von den be t r e f -
f e nde n Oxi me n wu r d e n 1, ~- Anhydr ode r i va t e der Ami n od e s oxy a l d oh e xo-
s en ge wol me n 99).
b) Oxi da t i on s ubs t i t ui e r t e r De r i va t e
Di e Oxi da t i on der I s opr opy l i d e n - De r i va t e mi t ei ner f r ei en Hy d r oxy l -
g r u ppe gel i ngt mi t Ru t h e n i u mt e t r oxi d 1 oo, 1 o 6) ode r mi t Di me t h y l s u l f oxi d
i n Ac e t a n h y d r i d 104,106,111). So ge wi nnt ma n a us 3, 4- O- I s opr opyl i de n- 1,6-
a n h y d r o- ~-I~-gal act opyr a nos e 3 , 4- O- Isopropyl i den- l , 6- anhydro- ~- D- l yxo-
he xopyr a nos - 2- ul os e , di e d u t c h Re d u kt i on mi t Na BH4 i n 3, 4- I s opr opy-
l i den- 1, 6-anhydr o- ~- n- t a l opyr a nos e i i ber gef f i hr t we r de n ka n n 1 o o, 1 o 4 - 1 o 6,
111). Re d u kt i on der 2, 3 - O- Is opr opyl i den- l , 6- anhydr o- ~- D- l yx o- hex opyr a-
nos-4-ul ose, di e a us d e m e nt s pr e c he nde n De r i va t des D-Mar mos ans d u t c h
Oxi da t i on mi t Ru 04 ge wonne n wur de lO0,104), gi bt bei der Be ni i t zung
y on Na BH 4 s e l e kt i v 1, 6-Anhydr o- }- D- t a l opyr a nos e 1 o ~, 1 o s). Ande r e r s e i t s
5 3 9
M. ~e r n~ u n d J. St un~k
sind durch Reduktion von Oximen der oben erw/~hnten Ulose-Derivate
1,6-Anhydro-Derivate der entsprechenden Aminodesoxyaldohexosen er-
halten worden 40) e). Dutch Einwirkung einer Mischung von Acetanhydrid
und Tri~ithylamin auf 1,6-Anhydro-2,3-O-isopropyliden-~-D-lyxo-hexo-
pyranos-4-ulose bildet sich ein Endiolacetat, aus welchem dutch Hydro-
lyse die Ausgangssubstanz, die 4-Ulose, durch Reduktion mit NaBH4
1,6-Anhydro-2,3-0-isopropyliden-[~-D-talopyranose entsteht 107):
C H z 0 C H ~ - - 0
O ~ 9 A cO " ~ C H ~
6-C~,cH.~
2,4-Di-O-substituierte Derivate des Laevoglucosans kOnnen mit CrOa
in Essigs~iure oder mit Dimethylsulfoxid zu den betreffenden 3-Keto-
Derivaten oxidiert werden 3~). In Anwesenheit yon Pyridin lassen sich
die Keto-Verbindungen isomerisieren. So verlfiuft z.B. die Isomerisation
der 2,4-Di-O-p-toluolsulfonyl-l,6-anhydro-~-D-ribo-hexopyranos-3-ulose
in folgender Weise:
,
9 ~ ~%>, ~ \ ~
u OTs d / OTs d '
a b c d
Es werden demnach die substituierten axialen Hydroxylgruppen
stufenweise zu stabileren ~iquatorialen Hydroxyl gmppen isomerisiert.
Die Reduktion mit NaBH4 gibt im Falle der Verbindungen a, b und c
die entsprechenden Hydroxy-Derivate mit ~tquatorialer Konfigttration
(also Derivate der D-allo-, D-gulo- trod D-altro-Reihe), nur aus ,,d" ent-
steht die 2,4-Di-O-p-totuolsulfonyI-1,6-anhydro-~-D-talopyranose mit
axialer Hydroxylgruppe am C-3 ~}.
4. Weitere substituierte Produkte
2,4-Unsymmetrisch substituierte Derivate der 1,6-Anhydroaldohexosen
sind indirekt darstellbar as,s2,a~). Monosubstituierte Produkte kann man
e) Auch i nt er es s ant e anal oge 4-Desoxy-4-di azo-Def i vat e si nd er h~l t l i ch i08).
540
indirekt ebenfalls erhalten, und zwar 2- und 4-substituierte Derivate aus
den 2,3- oder 3,4-Dianhydro-Derivaten 23,3~,s6,10~}.
R O H
~ ~
O T s O T s
3-Substituierte Produkt e sind aus 2,4-Di-O-benzyl- oder 2,4-Di-O-
benzyloxycarbonyl-Derivaten nach Substitution und Hydrogenolyse
erh~iltlich 31,37} :
~
OH , ~
R, R~O ~ H
ORI ORt OH
R1 = C~H~CH2- oder CsH~CH2OCO-
R -- CHsCO- oder CHs-CsH,~-SO ~-
Von den substituierten Derivaten der 1,6-Anhydroaldohexosen spielen
die Tosylester eine ganz wesentliche Rolle als Zwischenprodukte. Die
Detosylierung der ~iquatorialen Tosylester mit Na/Hg verli~uft ohne
Schwierigkeiten, wogegen bei axialen Tosylestern die Basizitii.t des
Mediums gepuffert werden mul3, damit unerwtinschte Eliminationen ver-
mieden werden 32).
Mono- und Ditosyl-Derivate der 1,6-Anhydroaldohexopyralmsen mit
einer vicinalen trans-Hydroxyl-Gruppe cyclisieren im alkalischen Me-
dium zu entsprechenden Dianhydro-Derivaten mit Epoxidringen, wobei
im Falle des Laevoglucosans die Reakt i vi t ~t der Tosyloxy-Gruppen
in der Reihe 3: 4: 2 (mit der numerischen Auswertung 180:23,8:1,0)
sinkt a7).
Die in der Zuckerchemie iibliche Methode der Substitution einer
Mesyloxy-Gruppe unt er Waldenscher Umkehr wurde zur Darstellung der
2-Amino-2-desoxy-l,6-anhydro-~-D-gulopyranose aus dem 3-mesylierten
Derivat der 2-Acetamido-2-desoxy- 1,6-anhydro- [~-D-galactopyranose aus-
gentitzt 250}.
E. Ve r we n d u n g der Pe r j ods i i ur e - Oxi da t i ons pr odukt e
Bei tier Spaltung mit Perjods~iure liefern alle 1,6-Anhydroaldohexopyra-
nosen unt er Verbrauch von 2 Mol Oxidationsmittel und Bildung von
1 Mol Ameisens~iure den entsprechenden Dialdehyd (siehe Kapitel III).
541
M. ~:ern3~ u n d J. St a n ~k
Der bei der Oxidation des Laevoglucosans entstehende Dialdehyd l~tl3t
sich mit Ni t romet han]Nat ri ummet hyl at zu 3-Nitro-3-desoxy-l,6-anhy-
drohexopyranosen cyclisieren 21s}, w~thrend mit Nitromethan]Benzyl-
amin 2,4-Bis-benzylamino-3-nitro-2,3,4-tridesoxy-D-idosan als Haupt -
produkt (53%) entsteht xsla).
( 1 ) ~
O O
CHO * H, OH
OHC
H, NO 2 H, OH
V. Epoxy - De r i va t e der 1, 6- Anhydr oa l dohe xopyr a nos e n
A. Dars t el l ung
Die Desaminierung von Ammozuckern fiihrt in manchen Fiillen zu ver-
schiedenen Anhydro-Defivaten. Im Falle der 4-Amino-4-desoxy-l,6-
anhydro-~-D-mannopyranose wurde unt er Waldenscher Umkehr am C-4
die 1,6-3,4-Dianhydro-~-D-talose erhalten 15,117).
Besser sind die Tosyl- oder Mesylester der Glykosane zur Darstellung
von Epoxy-Deri vat en geeignet. Allgemein k6Imen aus den betreffenden
Delivaten, die ein trans-Diol-System enthalten, im alkalischen Medium
1,6-3,4- bzw. 1,6-2,3-Dianhydroaldohexopyranosen dargestellt werden.
So wurde aus 4-O-p-Toluolsulfonyl-l,6-anhydro-~-D-marmose die 1,6-3,4-
Dianhydro-~-D-talopyranose erhalten s6), mid aus der 2-O-p-Toluolsul-
fonyl-l,6-anhydro-~-D-galactopyranose wurde die 1,6-2,3-Dianhydro-~-
D-talopyranose gewonnen s7.117}. Dut ch Alkalieinwirkung auf 2,4-Di-O-
p-toluolsulfonyl-l,6-anhydro-~-D-glucopyranose wird die 2-O-p-Toluol-
sulfonyl-l,6-3,4-dianhydro-~-D-galactopyranose erhalten 31}:
0o O
~ u n d n i ch t
T s T s
O T s O T s
Entsprechende Umsetzungen:
Aus 2-O-p-Toluolsulfonyl-l,6-anhydro-~-D-glucopyranose wird 1,6-
3,4-Dianhydro-~-D-altropyranose 36), aus 2,4-Di-O-benzyloxycarbonyl-3-
542
1, 6- Anhydr oa t dohe xopyr a nos e n
O-methansulfonyl-~-D-glucopyranose und 2,4-Di-O-benzoyl-3-O-p-tolu-
olsulfonyl-l,6-anhydro-~-D-glucopyranose entsteht 1,6-3,4-Dianhydro-~-
D-allopyranose ag).
Aus 4-O-Benzyl-3-O-methansulfonyl-2-O-p-toluolsulfonyl- 1,6-anhydro-
~3-D-glucopyranose mid aus 4-O-Benzyl-2,3-di-O-p-toluolsulfonyl-l,6-
anhydro-~-D-glucopyranose wird 1,6-2,3-Dianhydro-4-O-benzyl-~-D-al-
lopyranose ag) und endlich wird aus 3-0-p-Toluolsulfonyl-l,6-anhydro-[~-
D-glucopyranose eine Mischung der 1,6-3,4-und 1,6-2,3-Dianhydro-~-D-
allopyranose erhalten av).
Ferner wurde 1,6-2,3-Dianhydro-[3-D-talopyranose durch alkalische
Hydrolyse des Bariumsalzes des 1,6-Anhydro-~-D-galactopyranose-2-
sulfats gewonnen 5s).
Die Tosylester tier Dianhydro-Derivate k6nnen mit Na/Hg I0%~s)
bzw. die entsprechenden Benzylt~ther katalytisch mit Pd/Kohle a ~, ~a) zu
den freien Dianhydro-Defivaten gespalten werden.
Die Eigenschaften der freien Dkmhydroaldohexopyranosen sind aus
Tabelle 3 ersichtllch.
Tabel l e 3. Eigenschaflen der Dianhydroaldohexopyranosen
1, 6-2, 3-Di anhydr o- ~- Fp C~ [Cr ) Li t .
D-al l opyr anos e 93--95 + 55 ~ 39)
D- ma n n opy r a n os e 68--70 - - 35~ 36, 256)
D-gul opyr anos e 135--137 -]-30 ~ 30)
D-t a l opyr a nos e 132 - - 88~ 87, ~ ~7)
1, 6-3, 4-Di anhydr o-~-
D-al l opyr anos e 104--106 _ 134 ~ Sg)
D- a l t r opyr a nos e 161 - - I 13 o 38,181)
D-gal act opyr anos e 67--69 - - 80 ~ 3o,10~,~5c)
D- t a l opyr a nos e 73--74 - - 49, 5 ~ as)
In allen F~llen entsteh~ der Epoxid-Ring durch Eliminierung der
vicinalen Tosyloxy-bzw. Mesyloxy-Gruppe, wobei ein intmmolekularer
nucleophiler Angriff einer ben~chbarten OH-Gruppe als O--Anion er-
folgt. ~quatoriale Tosyloxy-Gruppen reagieren viel langsamer und in
einigeu F~llen sogar iiberhaupt nichL Wahrscheinlich ist die dazu not-
35 Fortsd~r. chem. Fors~h., Bd. 14/4 ~4~
wendige Bildung yon di-axialer Konfigurationen der Hydr oxyl -und
Tosyloxy-Gruppe aus polaren lind sterischen Grfinden nicht m6glich 181).
.
H T s O ~
O T s O T s O T s
r eagi er t l angsam r eagi er t nicht r eagi er t s ehr l angs am
Wie ersichtlich und erwartet, sind alle Epoxidbildungen von einer
Waldenschen Umkehr begleitet. Die Reaktivit/tt von mono- und ditosy-
lierten Isomeren schwankt in alkalischem Medium erheblich. Die Kinetik
wurde daher untersucht aT). Dianhydro-Derivate mit einer trans-Kon-
figuration der Hydroxyl-Gruppe und des Epoxid-Ringes isomerisieren in
alkalischem Medium (0,05 NNaOH) unter Bildung einer Gleichgewichts-
mischung a0,36) :
Oil
1,6-3,4 Dianhydro- ~-D-galacto-
pyranose, ca. 20%
O
1,6-2,3-Diamhydro- ~-D-gulo-
pyranose, ca. 80%
O
1,6-2,3-Dian_hydro- ~-D-marmo-
pyranose, ca. 5%
1,6-3,4-Dianhydro- ~-D-altro-
pyranose, ca. 95%
Das Gleichgewicht wird durch sterische und polare Effekte beein-
fluBt ~).
B. S y n t h e t i s c h e V e r we n d u n g
Der Epoxid-Ring von Dianhydro-Derivaten der Aldohexopyranose-
Reihe kann dutch Einwirkung yon nucleophilen und elektrophilen
Reagenzien sowie durch Reduktion gespaltet werden. Diese Reaktionen
verlaufen meistens mit grol3er Selektivit/it, und zwar in ~3bereinstim-
mung mit der Fiirst-Plattner-Regel, wenn die Ring6ffnung im wesent-
544
1,6-An-hydroaldohexopyranosen
lichen durch sterische Einflfisse bestimmt wird und die polaren Einfltisse
von untergeordneter Bedeut ung sind aa~.
Es wurde gefunden, dab bei der Einwirkung yon 5% KOH auf 1,6-
3,4-Dianhydro-~-D-galactopyranose und 1,6-2,3-Di-anhydxo-~-D-gulopy-
ranose eine Mischung von 1,6-Anhydro-~-D-glucopyranose und 1,6-
Anhydro-~-D-galactopyranose entsteht, was einer diaxialen Spaltung
beider Dianhydro-Derivate entspricht. ~hnlich verh~lt sich die 1,6-3,4-
Dianhydro-~-D-altropyranose, aus welcher praktisch nut 1,6-Anhydro-
~-D-mannopyranose entsteht. Im Gegensatz dazu unterliegen alle Dian-
hydro-Derivate der D-allo- trod D-talo-Konfiguration unt er ~ihnlichen
Reaktionsbedingungen einer Zersetzungsreaktion 256).
1,6-3,4-Dianhydro-2-O-p-toluolsulfonyl-~-D-galactopyranose gibt in
einer ~ithanolischen L6sung von NaOH zahlreiche Verbindungen, von
denen die 1,6-2,3-Dianhydro-~-D-gulopyranose, 1,6-3,4-Dianhydro-~-
D-galactopyranose und 1,6-3,4-Dianhydro-~-B-altropyranose isoliert
werden konnten a0~. Ammonolyse der gleichen Verbindung fiihrt zu
einem Gemisch yon Aminodesoxy-Derivaten 11~,~25), Spaltungen mit
Alkoholaten geben die betreffenden ~t her der 1,6-Anhydroaldohexopy-
ranosen 121,i~2).
Aufspaltungen der Epoxide mit S~iuren ffihren zu neuen interessanten
Derivaten; so wurde aus 2-O-p-Toluolsulfonyl-l,6-3,4-dianhydro-~-~-
galactopyranose die 2-O-p-Toluolsulfonyl- 1,6-anhydro- ~-D-glucopyranose
erhalten ~6). Bei gleichzeitiger Anwesenheit von Alkoholen entstehen die
entsprechenden 4-O-Alkyl-Derivate 28, ~.
Erfolgreich war die Verwendung yon Epoxid-Zuckern fiir die Synthese
yon Fluor-Zuckern. 1,6-2,3-Dianhydro-4-O-benzyl-~-B-mannopyranose
kann dut ch Epoxidring6ffnung mit KHF2 in siedendem ,~thylenglykol
in die 2-Fluor-2-desoxy-4-O-benzyl-l,6-anhydro-~-~-glucopyranose (be-
gleitet yon einer kleinen Menge 3-Fluor-3-desoxy-l,6-anhydro-~-D-
alfropyranose) tibergeffihrt werden iss). Aus 2-Desoxy-2-fluor-l,6-3,4-di-
anhydro-~-~-galactopyranose und 2-O-p-Toluolsulfonyl-l,6-3,4-dianhy-
dro-~-D-galactopyranose wird entsprechend die 1,6-Anhydro-2,4-dides-
oxy-2,4-difluor-~-~-glucopyranose erhalten 20~).
Redukt i ve Spaltungen der Epoxide ffihren zu den betreffenden
Desoxy-Derivaten der Glykosane, aus welchen durch Hydrol yse mit
S/iuren gegebenenfalls auch freie I)esoxyaldohexosen gewonnen werden
k6nnen. So wurde aus 1,6-3,4-I)ianhydro-2-O-p-toluolsulfonyl-~-D-
galactopyranose durch katalytische Hydfi erung an Raney-Ni die 1,6-
Anhydro-4-desoxy-2-O-p-toluolsulfonyl-~-~-xylo-hexopyranose erhalten.
Ein RingschluB mit C2H~ONa fiihrte zur 1,6-2,3-Dianhydro-4-desoxy-[~-
~-lyxo-hexopyranose, und die Epoxidring6ffnung mit 1% KOH ergab
dann eine Mischung yon 1,6-Anhydro-4-desoxy-~-~)-xylo-hexopyranose
und 1,6-Anhydro-4-desoxy-~-~-arabino-hexopyranose. Die letztgenann-
~6. 545
M. Cern3~ und J. Stan~k
ten Verbindungen wurden durch Einwirkung von S~iuren zu den ent-
sprechenden freien Desoxyzuckern hydrolysiert.
Aus 1 , 6- Anhydro- 4- desoxy- 2, 3 - di - O- p- t ol uol sul f onyl - ~- D- xyl o- hexo-
pyranose entsteht durch Einwirkung yon CHaONa 1,6-2,3-Dianhydro-4-
desoxy- ~- D- ri bo- hexopyranose, die weiter mit wiiBrigem Kaliumhydroxid
selektiv zu 1 , 6- Anhydro- 4- desoxy- ~- D- xyl o- hexopyranose ge6ffnet wird
33,34) :
OTs
0
Raney Nt > OoH~y ~
)- +
O H O H
O T s O H
Unsubstituierte Dianhydro-Derivate werden auch an Raney-Nickel
unt er Bildung von Monodesoxy-Derivaten der 1,6-Anhydroaldohexo-
pyranosen redukt i v gespalten ~. Andererseits k6nnen 1,6-Anhydro-
Derivate der Desoxyaldohexosen durch Cyclisierung von Desoxyaldo-
hexosen in saurem Medium 4a,~,~0s,~3~ oder durch alkalische Spaltung
von Phenylglykosiden der Desoxyaldohexosen gewonnen werden.
Anzufiigen bleibt, dab Desoxy-Derivate yon Glykosanen auch auf
einem anderen Wege zug~nglich sind. Bestrahlung (450W, Hg-Lampe)
der 1,6-Anhydro-2,8-O-isopropyliden-4-O-di-methylthiocarbamoyl-[~-D-
mannopyranose ~o3) fiihrt zu der 1,6-Anhydro-4-desoxy-2,3-O-isopropy-
liden- ~-D-l yxo-hexopyranose ~ ~) :
. ~ " M I /
( C H ~ ) ~ N C S O
(C H ~ ) 2 NC O S
Von den 12 m6glichen Monodesoxy-Derivaten der 1,6-Anhydroal-
dohexosen der D-Reihe sind bis jetzt acht Verbindungen bekannt ; deren
Eigenschaften sind aus der Tabelle 4 ersichtlich:
546
1,6-AnhydroaldohexopyraRosen
Tabelle 4. Eigenschaften yon Monodesoxy-1,6-anhydroaldohexosen
FI~ ( ~ [~r Lit.
2-Desoxy-l,6-anhydro-~-D-
arabino-hexopyranose Syrup *
2-Desoxy-l,6-anhydro-p-D-
xylo-hexopyranose 68~80
ribo-hexopyranose Syrup
3-Desoxy- 1,6-anhydro-~-D-
arabino-hexopyranose Syrup
xylo-hcxopyrunose 157--160
arabi~o-hexopyranose 105-- 107
ribo-hexopyranose 108--110
lyxo-hexopyranose 91 --110
--33,1 ~ (C2HsOH) es)*
--21,4~ ~ (H20) 73)
--79,9 ~ (H20) 20e)
_ 156 ~ (H20) 206)
- - 3 9 ~ ( H2 0) 33)
- - 1 6 4 ~ ( Hg O) 33)
--16 ~ (H20) 3S )
- - 87 ~ (H~O) ~s)
*) Seib, P. A. : J. Chem. Soc. 1969 C, 2263, in der letzten Zeit gibt Fp 159--160 ~
[C~]D--118 ~ (H20, 1,3)
1 , 6- Anhydro- 4- desoxy- 2- O- p- t ol uol sul f onyl - ~- D- xyl o- hexopyranose i st
mi t Cr Os i n Ei sessi g zu 1, 6-Anhydr o-4-des oxy-2-O-p-t ol uol s ul f onyl -~-D-
erf l hro-hexopyranos-S-ul ose oxi di er bar , di e zu m bet r ef f enden threo-
De r i va t i somer i si er t wi r d. Re dukt i one n der Ke t ove r bi ndunge n mi t
Na BH4 f i i hr en zu den 9~-0-p-Tol uol sul f onyl -Der i vat en der 1, 6-Anhydr o-
4-des oxy-~-D-al dohexopyr anos en der D-ribo- u n d D-l yxo-Konf i gurat i on.
Na c h der De t os y l i e mn g u n d Hydr ol ys e wur de n 4-Desoxy-D-ri bo-hexose
(4~,Desoxy-D-allose) u n d 4-Desoxy-D-l yxo-hexose (4-Desoxy-D-ma~nose)
er hal t en 3s).
Tos yl oxy- Gr uppe n i n Na c hba r s c ha f t zur Ke t o- Gr uppe k6nne n mi t t el s
Zi nk i n Ei sessi g r e dukt i v abges pal t en wer den 3s) :
oo @ Oo ~
Zn NaBH~
~z T~ CH~COOH" )
0 ~ (ff
547
M. ~ern3~ und J. Stan~k
VI . Gl y kos a n - An a l og a
I nt e r e s s a nt e zwei f ache St i cks t of f -ent hal t ende Ri ngve r bi ndunge n er h~l t
ma n dur c h Ei nwi r kung yon Ba r i u mh y d r oxi d i n w~il3riger LSs ung auI das
5, 6-Di ami no-5, 6-di desoxy-L-i dose-Schwef l i gs~i ur e-Addukt . Di e er hal t ene
Pi per i di nose geht s pon t a n u n d qu a n t i t a t i v i n das st i ckst of f -hal t i ge
I dos a n f i ber :
NH2 CH2OH NH ' CH 2
H O H H O H
Au c h be i m Ei ne nge n der LSs ung der frei en 6-Ami no-6-des oxy-L-i dos e
e nt s t e ht ei n I dos a n- De r i va t mi t St i cks t of f i m ffi nfgl i edri gen Ri ng l s s -
1~1).
Ver bi ndungen, di e S i m 1, 6- Anhydr o- Ri ng ent hal t en, si nd gl ei chfal l s
dar s t el l bar ~,~' ~). Aus der 6- O- p- Tol uol s ul f onyl - l - d~s oxy- l - a c e t yl t hi o-
2, 3, 4-t r i -O-acet yl -~-D-gl ucopyr anos e wur de d u t c h di e Ei nwi r kung von
CH~ONa 1, ~-Anhydr o-~-t hi o-~-D-gl ucopyr anos e er hal t en:
CH,2OTs
oO.
QO~Ae ~2 9
AcO ~ H
OAc OH
Ei ne anal oge Ve r bi ndt mg der I)-Gal act ose-Rei he wur de beschr i eben
266).
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vi a Di a l d e h y d e - Ni t r o a l k a n e Cyc l i z at i on
Prof. Dr. F. W. Lichtenthaler
I ns t i t ut f~r Or gar dsche Chemi ej Techni s che Hochs chul e Da r ms t a dt
C o n t e n t s
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2. Cycl i zat i ons wi t h Ni t r oe t ha ne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
2.1. St er eoeher r ~cal Coasi der af i ons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
2.2. Gl ut a r a l de hyde and ~- Phe nyl gl ut a r a l de hyde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
2.3. x y l o- Pe nt odi al dos e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560
2.4. R- Met hoxy- S- met hyl - di gl ycol al dehydc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561
2.5. R- and S- Me t hoxy- R- hydr oxyme t hyl - di gl yc ol a l de hyde . . . . . . . . . . . . . . . 561
2.6. Ur i di ne- di al dehyde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
2.7. Ar omat i c Di al dehydes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566
2.8. As s i gnment of Conf i gur at i on a t t he C- Met hyl Br a nc h by NMR . . . . . . . . 566
3. Cycl i zat i ons wi t h 2- Ni t r oet hanol a nd Et hyl Ni t r oa c e t a t e . . . . . . . . . . . . 569
4. Cycl i zat i ons wi t h ot her Ni t r ome t hyl e ne Component s . . . . . . . . . . . . . . . . 572
5. Concl udi ng Re ma r ks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574
6. Ref er ences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
1. Introduction
Over the last decade, dialdehyde-nitromethane cyclization has establish-
ed itself as a generally applicable and preparat i vel y satisfactory met hod
for the synthesis of nitrocyclanols, nitrosugars and nitrosugar nucleo-
sides 1), which on hydrogenation are easily convert ed t o the correspond-
ing amino-derivatives 1).
The extension of this reaction t o ni t romet hane homologues was an
obvious development, since it would provide a simple rout e for the
simultaneous introduction of a nitro (or amino) function and an alkyl
branch into a carbocyclic or pyranoside ring, to give compounds of t ype 2
and 3 respectively, t hat are as yet otherwise inaccessible.
OH OH
_ %
+ C H ~ ~ R _ - R
k ' - ' C H O N O s N O ~ N H ~
O H
}' 2 3
556
Branched-Chain Aminosugars and Aminocyclanols
The first experimental verification of a reaction of this t ype (1) --,- ( 2)
was accomplished by Gunner, Overend and Williams 2~ in 1964, cyclizing
a sugar dialdehyde wi t h ni t roet hane to give C-methyl branched nitro-
and, after hydrogenation, aminosugars. Since then, this reaction has been
ext ended to aliphatic 8} aromatic ~} and nucleoside dialdehydes 4} as well
as a range of ot her ni t romet hyl ene components, i.e. nitroethanol 5~, ethyl
ni t roacet at e 6~, 1-nitropropane 37 phenyl ni t romet hane 87 and 3-nitro-
propionic acid derivatives 7~, accumulating within t he relatively short
period of five years a vast amount of experimental data.
This review presents an evaluation of the experimental material
available to illustrate the scope and limitations of the diaidehyde-nitro-
alkane cyclization and its preparat i ve utility as a synthetic ent ry to
branched chain aminocyclanols and aminosugars.
2. Cycl i zat i ons wi t h Ni t r oe t ha ne
2.1. Stereochemical Considerations
Three new centers of di ssymmet ry are formed on cyclization of a di-
aldehyde with nitroethane, hence -- depending on the t ype of substitution
of t he dialdehyde -- three, six or eight diastereomeric methyl-nitro-diols
(2, R ~ CH3) can be expect ed a priori. In view of the analogy of this
reaction to the dialdehyde-nitromethane-cyclization, which is endowed
wi t h a marked stereoselectivity, the t hermodynami cal l y more stable
isomers should arise in considerable preponderance. The steric effects
determining the orientation of the hydroxyl groups can reasonably be
assumed to be t he same, t hus an e, e-arrangement (,/) or ( 5) is to be
expect ed for the mai or products.
NO~ CH;~
CH~ NO~
4 5
The prediction of the configuration at the C-methyl branch is more
difficult. Whereas in cyclizations with ni t romet hane the acidification of
the i nt ermedi ary cyclic aci-nitro salts proceeds stereospecifically via an
axial addition of the proton, an evaluation of t he two possible configura-
tions ((4) and ( 5) , respectively) is less obvious, since the orientation of
the groups is determined in the cyclization step. Yet, comparing the nitro
group with the less bul ky met hyl substituent, it seems reasonable to
557
F. W. Li cht ent hal er
assume that, here too, the nitro group will preferentially adopt the
equatorial orientation.
On the basis of these rationalizations, compounds of configuration 4
are to be expected as major products of this reaction. The experimental
results on the nitroethane cyclization of seven 1,5-dialdehydes, presented
below, are in good agreement with these predictive considerations.
2.2. Glutaraldehyde and ~-Phenylglutaraldehyde
Reaction of glutaraldehyde, in the form of its commercially available
25% aqueous solution, with nitroethane]sodium hydroxide at pH 9 and
subsequent neutralization afforded a 75% yield of a crystalline mixture
of two products, in an approximate ratio of 10:1 s). The major component,
obtained by fractional recrystallization in yields of 43 7) to 52% s), is
the thermodynamically most stable isomer, lr-methyl-l-nitrocyclo-
hexane-2c,6c-diol (6). The minor product is the racemic compound (7),
which owing to separation difficulties was not isolated as such, but
characterized as its di-O-acetate (11) after acid catalyzed acetylation s).
Hydrogenation of 6 is easily accomplished, giving 1-amino-lr-methyl-
cyclohexane-2c,6c-diol (10), which was turther characterized as the
hydroacetate, N-acetate (8) and triacetate (9) 6-8).
c ~ o c , ~ c ~ ,
C + C.H 2 ~, +
% " C I - I O N O 2 O z H ~ N O 2
6 7
$
RO HO AcO
. <
H A e N H s A c ~ N O 2
8 R = H ~ 11
9R=Ac
Configurational assignments at C-2 and C-6 were easily obtained from
the NMR-data of compounds ( 6 ) --( 11) , The configuration at the branch-
ing point, though it can be deduced from the chemical shift of the acet-
amido resonance in (9) 9) (see Sect. 2.8), was proved chemically by two
independant methods.
558
Br anched- Chai n Ami nos uga r s and Ami nocycl anol s
a) In the N-acetyl-di-O-mesylate (12), obtained from (8) by reaction
with met hane sulfonylchloride, bot h mesyloxy groups are eliminated on
t reat ment wi t h sodium acetate in 2-met hoxyet hanol -wat er (9:1) for
17 hrs at 140 ~ to give, after acetylation, 1-acetamido-2t,dt-diacetoxy-
lr-methylcyclohexane (73) in ~0% yield 10).
HO MsO
~ NHAe NHAc ~
NHAc
AcO
8 Z 2 ~'3
C~e H ~ O H
N I-- [ ~ C F I s
/ ~ , ~ , ~ . O l - I * CH2 + t ~ / " C H O
;4 ~5 ~
eN=N~ HO HO
/ ~' ~OI - I " ci% ~ CH 3
17
Since under these conditions elimination of mesyloxy groups can only
occur with participation of the vicinal acetamido group via oxazoline
intermediates n) , presupposing trans-arrangements of the mesyloxy and
acetamido moieties, the configuration of (12) and its precursors is
unequivocally established.
b) Similar configurational evidence is obtained from the deamination
of (10) with nitrous acid 7). An unsat urat ed diol (15) and, due to ring
contraction, a hydroxyl al dehyde (16) are the major products. This
course is readily rationalized on the basis of a diazonium intermediate of
configuration (7~/). The fact t hat the cyclohexanone derivative (78), to
be expected from a diazonium intermediate of alternate configuration
(17), is not to be found in the deamination mixture, again provides strong
evidence for the configurations assigned ~.
The nitroethane cyclization of ~-phenylglutaraldehyde (79) takes an
analogous steric course. Only the major product, lr-methyl-l-nitro-4c-
phenyl-cyclohexane-2c,6c-diol (20) was isolated in 50% yield 8). The
37 Fo~tschr. chem. Forsch., Bd. 14/4 ~9
F. W. Li c ht e nt ha l e r
configurational assignments were deduced from detailed IO0-MHz
analyses of the ring proton coupling patterns of (20) and its hydrogena-
tion products (27) and (22) s) and from the chemical shifts of the acetyl
resonances of (22) 0). :
HO RO
/ - - C H O ~ C H s H ~ ~ C H s H ~ C ~ , ~ ~
C ~ H ~ - ~ + CI-I2 ~ "
~ - - C H O ~ 0~ ' ' " N O ~
;9 20 21 R = H
22 tt = Ac
2.3. xyto-Pentodialdose
xylo-Pentodialdose (24), readily obtained from 1,2-O-isopropylidene-
~-D-glucofuranose (23) by oxidation with periodate and subsequent
removal of the aceton moiety in acidic solution 12), cyclizes with nitro-
ethane to give a mixture of several products, from which a 1-C-methyt-
1-deoxy-l-nitro-scyllo-inositol (25) can be obtained in low yield (14%).
Acetylation affords a penta-0-acetate (29), hydrogenation yields 1-C-
methyl-scyllo-inosamine (28), characterized as the hydroacetate, N-
acetate (26), and hexaacetate (27) 1~). Configurational assignments
evolved from the chemical shifts of the acetyl resonances of compounds
(27) and (29) according to the "acetyl resonance rule" 9,14).
Since (28) constitutes the 1-amino derivative of the naturally oc-
curing mytilitol, it may be termed mytilamine.
%L o
23
RO
R O ~ H ~ ~
RO
N H Ac
2 6 R = H
27 It = Ac
HO
H O ~ - ~ - - C H O * H o~ C H s
~ ' , ~ C H O I' N O ~
O H H O
24 j " 25~
HO AcO
H O ~ l - I S A c O ~ ~ C H ~
~ N ~ O ~
O H O Ac
28 29
560
2.4. R-Methoxy-S-methyl-diglycolaldehyde
The reaction of nitroethane/sodium ethoxide with the dialdehyde ( 31) ,
obtained by periodate oxidation of methyl ~-I--rhamnopyranoside (30),
leads after deionization to a sirupy mixture (32), which was shown by
thin-layer chromatography to contain five main components together with
traces of other substances. After acetylation one di-0-acetate (33)
crystallized from the mixture and was isolated in 12.5% yield, based on
the rhamnoside (30). Reduction of (33) with lithium aluminiumhydride
gave methyl 3-C-methyl-3-amino-3,6-dideoxy-~-n-glucopyranoside (3~1),
which was additionally characterized as the triacetate (35) ~').
Configurational assignments at C-2 and C-4 followed from the spin
coupling patterns of the ring protons 2). The configuration of the amino-
derivatives (34) and (35) at the branching point was deduced from the
chemical shift of the tertiary acetamido resonance in the tfiacetate (35) 9).
HO ~ - - - o OCH. c/~-~-~ o ~ c ~ . ~ oct.
~ , oH c _ _ / 9 Ho-.~, -~
O H C - - C H ~ - - a[- , ~ _
OH OH NO~ OH
30 3~ 32
H O ~ O C H 3 A c Q ~ r- - ' - - O O C H 3 A c Q / [ - - - - O . Q C I- 13 LiA] I'~ 4 ~ / dH 3 - ~ ~H~ ~
~ , , ~ -- ~
NO2 NH2 HAc
The configurational identity at C-3 of (33) and (34) will have to be
established, since reduction under basic conditions can give rise to
epimerizations.
2.5. R- and S-Methoxy-R-hydroxymethyl-diglycolaldehyde
An unusual observation 15) was made on nitroethane cyclization of the
dialdehydes (37a) and (37b), obtainable from x- and p-methyl D-gluco-
pyranoside (36), respectively, by periodate oxidation. In distinct con-
trast to the course of the nitromethane cyclizations of these Xd) and a
range of other sugar dialdehydes 1), the products that result, i.e. (43),
have undergone epimerization at C-5 as compared to (39), thus raising
the number of isomers to be expected to 16.
~ * 561
F. W. Li c ht e nt ha l c r
Bot h dialdehydes, on t reat ment with nitroethane]sodium methoxide
in methanol (3 hrs, 25 ~ and subsequent deionization with a cation
exchange resin, gave sirupy mixtures ( 38 ) f r om which crystalline prod-
ucts are obtained in 18--20% each. Though these products have definite
constants, which remain unchanged on further recrystallizations, NMR-
dat a and subsequent reactions indicate t hem to be 1 : 1-mixtures each of
two stereoisomeric compounds: (39a/43~) and (39b/43b), respectively.
~ H 2 O H C " H 2 O H b C H 2 O H
O oo. O H ~ O H C ~ H O
H O H C " a
o .
36 3 7 38
C . I ~ O H C . H ~ O R C H 2 O H
9 N H R 9 OH
~ o ~ - a ~ o ~
C H ~ O H C H ~ O R C H ~ O H
3 ~ 4 0 R = H . 2
4 ~ R = A c
HO ~*----O b RO -, -----O b HO ~ O
L/~H2o_~t "4 , [/~.~o~ ' q , L/ ~o~ \ _ .
N O ~ N H R N H ~
43 44 R = H 46
45 R = A c
a - s e r i e s : a = O C H 3 ; b = H
b- s e r i e s : b = O C H 3 ; a = H
On hydrogenation, the corresponding aminoglycoside mixtures
(40a]44a) and (40b]44b) are obtained, and now are easily separated by
fractional recrystallization. They were characterized as the free amines
(40) and (44) as well as their tetraacetates (41) and (,15), respectively 15~.
The configurations of these compounds are based on the following
results:
1. The coupling patterns of the ring protons clearly established the
orientation of substituents at C-I, C-9., C-4 and C-5.
9.. Compounds ( dl a) and (45b) exhibited identical melting points, not
depressed on admixture, had identical rotational values with opposite
562
Branched-Chain Amiaosugars and Aminocyclanols
signs, and showed complete identity of the NMR-data. Hence, (41 a) and
(45b) are optical antipodes (mirror images). Similarly, the compound
pairs (41 b) and (45a) were found to be identical in all respects except
for their sign of rotation 15}.
3. Configurational assignments at the tertiary carbon atom were
deduced 9~ from the chemical shifts of the acetamido resonances in (41)
and (45), showing the expected upward shift of 0.1 ppm as compared to
secondary acetamido groups (see Sect. 2.8).
4. In accord with these deductions, the a and b series are interconvert-
ed on destruction of the asymmetry at the anomeric carbon atom. Com-
pounds (41 a) and (4! b), and similarly (45a) and (JSb), give 3-C-methyl-
3-amino-3-deoxy-glucopyranose of D- (42) and L-configuration (46)
respectively ~}.
2.6. Uridine-dialdehyde
Application of the reaction sequence periodate oxidation -~ cyclization
with nitromethane -~ hydrogenation to ribo-nucleosides provides a gen-
eral synthetic entry to 3-aminohexosyl pyrimidines 17-20) and purines
21-~5), which otherwise are not readily accessible. That this sequence can
be extended to nitroethane to give 3'-C-methyl branched aminosugar
nucleosides, has been demonstrated, starting from uridine r
,,Uridine dialdehyde" (48), obtained by oxidation of uridine (47) by
periodate, is converted by nitroethane]sodium methoxide in methanol
into a crystalline mixture (49) of four isomers (yield 80%, based on (47)).
By combination of fractional recrystallizations from several solvents and
column chromatography on silica gel, separation can be achieved. The
major product, 1-(3'-deoxy-3'-C-methyl-3'-nitro-~-D-glucopyranosyl-)
uracil (50), is obtained in 28% yield (based on (47)). The other compo-
nents, having galacto (51), manno- (52) and allo-configuration (53), are
isolated in yields of 5, 5 and 1% respectively. Though these yields are
preparative, they rather accurately reflect the composition of the primary
mixture (49).
- The products (50)--(53) can be converted into their tri-O-acetates by
acid-catalyzed acetylation, whereas hydrogenation gives the correspond-
ing aminohexosyl-uracils (54)--(57) 10}.
The configurations of the individual compounds were deduced from
spectroscopical and chemical evidence.
1. The stereochemistry at C-I', C-2', C-4' and C-6' of compounds
(50)--(53) and the products derived from them, clearly follows from the
coupling patterns of the ring protons as well as from the chemical shifts
of the acetyl resonances in their acetylated derivatives, taking into
consideration the shielding effect of the uracil moiety ~'7}.
9". W. Li cht er ~t hal er
0 0 0
H O C HOCH~ /
* O H C " H O
OHC ~
O H OH NO~ OH
4 7 48 4.9
H O C H 2 H O QIff~ H O C H ~ . H O C H ~
CH 3 OH CH~ NX 2 OH
gl uco ga l a c t o ma nno a ~o
5 0 X= 0 5~ X = O 5 2 X= 0 5 3 X= 0
5 4 X = H 5 5 X = H 5 6 X = H 5 7 X= H
The configuration at the C-methyl branch was deduced from the
position of the acetamido resonances in the tetraacetates of (5,I)--(57),
indicating equatorial orientations of this group (NHAc at 9 = 8,15, 8,16
and 8,19 in CDCla) for the acetates of (54)--(56), in contrast to the
acetyl derivative of (57), which exhibited no signal above z = 7,95,
(axial NHAc) (see Sect. 2.8) 10).
2. Independent proof of these assignments is obtained from chemical
studies. In the gluco-derivative (54), the hydroxyl groups at C-2' and
C-4' can be inverted stereospecifically via oxazolidine derivatives with
the neighboring amino group, thus unequivocally proving the stereo-
chemical relationships between C-2', C-3' and C-4' in compounds (54)--
( 5 6 ) 10),
Inversion at C-2': N-acetylation of (54), followed by treatment with
benzaldehyde/zinc chloride afforded the 4',6'-O-benzylidene derivative
(58), in which the 2' -hydroxy function is subsequently mesylated to give
(59). When allowed to react with sodium acetate in 2-methoxyethanol-
water (9: 1), de-0-mesylation takes place to yield a product (60), identical
in all respects with the compound prepared from the rnanno-derivative
(56) via N-acetylation (to (61)) and benzylidenation. However, since de-
0-mesylation in (59) can occur either with participation of the nucleobase
via the anhydronucleoside (62), or with participation of the acetamido
group through the oxazoline (63), the steric relationship between C-2'
and the branch point cannot be deduced unequivocally. Yet, when
modifying the de-0-mesylation conditions to sodium methoxide/2-
564
methoxyethanol (80 hrs, 130 ~ a mixture of products is obtained, from
which, aside from ( 6 0) , both intermediates, ( 6 2 ) and ( 6 3) , can be isolated
in 15% yield each. Both are converted to ( 6 0) on hydrolysis. These
results clearly demonstrate the tr ans-ar r angement of C-T-OH and C-3'-
NH2 in ( 54) and prove that ( 56 ) and its derivatives are C-2'-epimers.
0
O - r ~
C H ~ O R
5 8 R = H
5 9 R =Ms
I o
.O-Ctt~ 0~_-N
I-L, 0
CH~
C ~ L
0 0
HN ~ HN
O-C.H~ I .HOC. H~ I
I~L., [..,~ ~ o0~ 0 ~
C ~ H ~ " X O ~ ' ~ r > HO ~
C H s C H s
6 0 61
O
OH2C
Hi ~ l
"" C~
C ~ H ~ o ~
CH~
+~0
I nver sion at C-4' : The 4'-mesyloxy group in ( 6 8 ) -- obtained from
( 58 ) in four steps, using standard procedures for acetylation (to ( 6 4) ) ,
tritylation ( 6 5) -+ ( 6 6 ) and mesylation (to ( 6 8 ) -- can only be eliminated
O - C H z
~ . / J - - Lo ~
c ~ X ~.~*:~
~ "d' t-' f"
C H ~ OAc
HOCH~
HO J---- O U
CH a OH
HOCH~ Trit OCH 2
ONH~AeO U ~ O~ ~
~o ~ ~o ~
C H ~ OAc C H ~ OAc
6 5 6 6
Trit OCH~ Trit OCH~
H O ~ o ~ o ~ '
~ ~ o ~
CH~ OH CH~ OAe
5 5 6 7 6 8
565
F. W. Lichtenthaler
with participation of the vicinal acetamido group via an oxazoline deriva-
tive analogous to ( 6 3) . The fact that a uniform product is isolated in 90%
yield, identical in all respects with ( 6 7 ) , obtained from the galacto-
derivative ( 5 5 ) by N-acetylation and tritylation, clearly establishes the
stereochemical relationship between C-3' and C-4'.
2.7. Aromatic Dialdehydes
Nitroethane cyclization is not limited to 1,5-dialdehydes, but can be
applied to 1,4- and 1,6-dialdehydes as well, resulting in the formation of
five- and seven-membered rings.
o-Phthaladelhyde ( 6 9 ) and naphthalene-2.3-dicarboxaldehyde give
the expected cyclization products ( 7 0) and ( 7 1) in yields of 14 and 73%,
respectively. Of the three stereoisomers possible for compounds of this
structure, only the racemic forlns were eliminated due to the NMR-
equivalence of the protons at C-1 and C-3 23).
Biphenyl-2,2'-dicarboxaldehyde similarly gave 2-nitro-2-methyl-
4.5; 6.7-dibenzo-cycloheptadien- 1,3-diol ( 7 2) in 51% yield 2 s).
CHO / CH3 OH OH
~ +CH2 ~ ~ CHs ~ C H 3
~ " C H O X N O 2 ~ N O 2 ~ " ~ . - ' ~ N O 2
OI-I OH
69 70 71
o%.
H3 ~
~ NO2
~ OH
72 73 74
A different behavior is exhibited by naphthalene-l,8-dicarbocal-
dehyde ( 7 3 ) . No p er i-nap hthane derivatives are obtained on reaction
with nitromethane, nitroethane or other methylene components. The
basic medium, required for aldol type additions, causes the dialdehyde
to undergo Cannizzaro reaction to the naphthopyranon ( 7 d) via an
intramolecular 1,5-hydride shift, which is sterically favoured by the peri-
position of the two aldehyde functions 38}.
2.8. Assignment of Configuration at the C-Methyl Branch by NMR
It has been demonstrated by Lemieux et al. 39) and extended by others
n,30-8~) t hat the NMR signals of the methyl protons of acetoxy- or
566
acetamido-groups on a six-membered ring are primarily dependent on
the axial or equatorial orientation of these groups. The vast dat a t hat
have accumul at ed have been compressed into the "acet yl resonance
rule" ~.7), based on the empirical findings t hat axial acet oxy resonances
appear at lowest field and equatorial acetamido groups at relatively high
z-values, whereas the resonances of equatorial acet oxy and axial acetami-
do groups fall into a medium region. Ranges have been proposed for
cyclanol and aminocyclanol polyacetates in CDCIa and DMSO-d6 as the
solvent 14~ as well as for sugar and aminosugar polyacetates in the
pyranose form ~7). Though doubts have been advanced as t o the reliability
of this met hod 37,3s~ _ the arguments of Fox et al. ~ were l at er shown
to be based on false configurational assignments ag) _ it could be demon-
st rat ed t hat deviations from the proposed ranges are obt ai ned only with
compounds having substituents ot her t han acet oxy, acet ami do or
met hoxy groups. Thus, despite the undoubt edl y more powerful technique
of analyzing the coupling pat t erns of the ring prot ons in sugars and
cyclanols, the " acet yl resonance rule" provides a convenient, and in most
cases surprisingly accurate, means for configurational and conformational
assignments in the field of sugar and cyclanol chemistry.
At t he t ert i ary center of branched-chain sugars and cyclanols, an
NMR analysis of coupling pat t erns will not provide any configurational
information at the branch point. In view of the " acet yl resonance rul e"
for secondary O- and N-acet yl groups, similar relationships between
chemical shift and configuration are t o be expect ed for C(CH3)-OAc and
C(CH3)-NHAc groups, after the influence of the C-methyl group (as
compared with a hydrogen atom) has been t aken into account.
From a st udy of the chemical shifts of eight C-methyl branched
cyclanol acetates of known configuration, it was discovered t hat replace-
ment of a ring hydrogen by a met hyl group causes an upward shift of t he
acet oxy resonance by about 0.1 ppm 9~. These findings have been con-
firmed ~0), thus allowing configurational assignments at t he branch point.
I t seems questionable, however, whet her this met hod can be applied
wi t hout reservation to systems which have aromat i c substituents next
to the C-methyl branch, e.g. t osyl oxy groups 41), since their shielding
effects might considerably change the position of the acet oxy signal.
For acetamido resonances, a similar upward shift of about 0.1 ppm
can be expect ed when going from CH- NHAc to C( CH~) -NHAc 97. That
this in fact is observed, is demonst rat ed by the dat a summarized in the
table. The C- CHa resonances of the compounds listed var y considerably
within a rat her broad range from 8.22--8.68 3, t hus excluding any stereo-
chemical deductions from t hei r chemical shift differences. However, the
met hyl prot ons of t he acetamido groups at t he branchi ng poi nt in com-
pounds No. 1--11 appear within the very narrow range of 0.05 ppm (8.15--
567
F. W. LichteIlthaler
8.20 z), clearly separated from t he other acetyl resonances. This strongly
indicates an identical steric orientation. When comparing these acetamido
resonances with those of their equatorial CH--NHAc counterparts, t hey
exhibit the expect ed upward shift of 0.1 ppm, convincingly suggesting an
equatorial orientation in each case 9}. That this is indeed so is ascertained
by the fact t hat in four of the eleven compounds listed ( 9 ) , ( 7 5 ) - - ( 7 7 )
t he configuration at t he branch point has been established by chemical
means (see Sects. 2.2 and 2.7).
Additional proof of these conclusions is obt ai ned from the chemical
shifts of the t ert i ary acetamido resonances in compounds ( 7 8 ) and ( 1 3 ) ,
of which the configuration of the l at t er has been established chemically
(Sect. 2.2). They appear at 7.95 and 8.09 3, respectively (cf. tame), clearly
indicating an axial orientation. On the basis of these results, it seems
CI-I~ C.Hs OCH~
.o.o
/ ~" / ~ J ~NHAc A c O ~ NHAc CHs ~' - , O ~
~ ~ O A ~ A C O ~ O A c A c O ~ O ~ c
AcO NHAc
9 R = H 27 35
22 R = CsH~
b
A c O C H z ~ ' ~ . 0 ] ~ a C H 2O Ac C H zO Ac
cg~ ocg~ c ~
$5a a = OCH~; b = H 4;a 4; bR = OCH~
$5b b=OCH~; a =H 7 5 R=U
AcO
| CH2OAc AeO C.H 2 QAc
I A c O A c H N ~ U
CH~ CH~
76 77
C H zO Ac
CH~
NHAc NHAc
568
Br a nc he d- Cha i n Ami nos uga r s a nd Ami nocycl anol s
very likely that compound (79) obtained on reduction and acetylation of
evernitrose, a part of the everninomicin antibiotics B and D 4~.), has the
L-ribo rather than the alternate L-xylo configuration due to its acetamido
resonance at 8.05 v 4~).
Tabl e. Chemical shifts in CDCI3 of substituent resonances in f idly acetylated C-methyl
branched aminocydanols and aminosugars
No. Compound t er t . CH 3 t er t . NHAc sec. OAc Ref er ences
1. ( 9) 8. 68 8. 17 7. 97 (2) 8}
2. ( 22) 8. 60 8. 15 7. 98 (2) a}
3. (27) 8. 57 8. 20 8. 04 (3) la)
4. ( 35) ? 8. 15 .~ 9)
5. ( ~ l a) 8. 53 8. 17 7. 92 (2) 15)
6. ( 41b) 8. 46 8. 17 7. 91, 7. 88 15)
7. ( 45a) 8. 54 8. 16 7. 92 (2) 15)
8. (dSb) 8. 45 8, 17 7. 92, 7. 88 tS)
9. ( 7 5) 8. 53 8. 15 7. 99, 7. 93, 7. 90 4,~0)
10. ( 7 6 ) 8. 22 8. 16 7. 96, 7. 91, 7. 83 10)
11. ( 7 7 ) 8. 25 8. 19 7. 96, 7.91, 7. 82 10)
12. ( 13) 8. 55 8. 09 7. 92 (2) lo)
13. ( 7 8 ) 8. 36 7. 95 7. 93 (2), 7. 87 lo)
14. ( 7 9 ) ? 8. 05 - - 42)
3. Cyclization8 wi t h 2-Ni t roet hanol and Et hyl Ni t roacet at e
Like nitromethane, 2-nitroethanol can be used as the methylene com-
ponent for addition to aldehydes, giving epimeric nitrodiols in which the
carbon chains have been lengthened by two carbon atoms. This reaction
has attained preparative importance for the synthesis of higher-carbon
ketoses 48,44}, heptulose-phosphates 45} and of chloramphenicol 46).
For the cyclization of dialdehydes, however, its utility seems limited.
Being a nitromethane addition product, it can readily undergo "retro-
nitromethane addition" with alkali to give formaldehyde and nitro-
methane. Thus, it is not surprising that reaction of glutaraldehyde with
2-nitroethanol under the usual conditions (i.e. 1 molar equivalent of
sodium hydroxide in aqueous ethanol) should yield 2-nitrocyclohexane-
1,3-diol 5), a nitromethane cyclization product 47~. With catalytic
amounts of sodium hydroxide (pH 8--9), however, 1-hydroxymethyl-1-
nitro-cyclohexane-2-6-diol (80) can be isolated in yields of 24--29% 5,48}.
The configurations assigned are as yet tentative, since they are based
only on the chemical shift of the acetamido resonance (v = 8.07 in CDCls),
569
F. %V.Lichtenthaler
of the tetraacetate ( 8 3 ) , obtained on hydrogenation to ( 8 2 ) and sub-
sequent acetylation. Attempts to prepare ( 8 0) from 2-nitrocyclohexane-
1,3-diol by reaction with formaldehyde -- a procedure successful with
open chain nitrodiols 49,50) _ failed; the desired hydroxymethylation
product could not be detected in the reaction mixture 5).
H O HO
~: N O z C H z C H ~ O I - I N O z C H z C O O E t :~
~ , ~ C H O
N O ~ z
80 ~
l
H O AcO H O
A c ~ O I. L~ A ] H 1
) (
- - NH 2 - - N H A c 2. Ae~O H2
82 83 84 R = Et
8 5 R =H
The utility of ethyl nitroacetate as the methylene component for
cyclizing additions has been demonstrated with several dialdehydes.
On reaction with glutaraldehyde in ethanol in the presence of sodium
acetate, a 2-ethoxycarbonyl-2-nitrocyclohexane-l,3-diol of probable
configuration ( 8 1) is obtained in 40% yield. Hydrogenation gives the
corresponding cyclic amine (8`1), in which the ester group is hydrolyzed
by alkali, to yield ( 8 5 ) , an amino acid having a cyclohexane skeleton 0).
Though ( 8 , t) can be converted to ( 8 3) by reduction with lithium alumi-
nium hydride and subsequent acetylation 4s), thus intercorrelating the
configurations of the nitroethanol and nitroacetate cyclization products,
rigirous proof of the configurations assigned is still missing.
Similarly, o-phthalaldehyde is cyclized by ethyl nitroacetate to give
2-nitro-2-ethoxycarbonyl-indane-l,3-diol ( 8 6 ) in 71% yield, which can
be hydrogenated to the corresponding amino acid ( 8 7 ) ~).
O H ~ ~ ~cH~
[ ~ C H O + c ~ O Z - - - - ~ ~ k ~ N O ~ O H
~ " C H O C O O E r ~ C O O Et O O Et
O H O H
86 87
570
Br anched- Chai n Ami nos ugar s a nd Ami nocycl anol s
In view of the course of the et hyl ni t roacet at e reaction with the
hexose-dialdehyde (36a) (see below), it seems surprising t hat bot h of the
pentose-dialdehydes (88a) and (88b), obtained from met hyl ~-L-arabin-
oside and met hyl ~-D-xyloside respectively by periodate oxidations,
undergo cyclization wi t hout complications. Using aqueous ethanol in
the presence of potassium acetate and potassium carbonat e gives, in
each case, a sirupy mi xt ure of four diastereometric 3-deoxy-3-C-ethoxy-
carbonyl-3-nitro-pentopyranosides (89a) and (89b) in 81 and 94%
yields, respectively 51). Hydrogenat i on afforded an isomeric mi xt ure of
cyclic ~-amino acid esters which, by column chromat ography, could be
separated into its four components. In t he a-series, compounds (90)--
(93) were obtained. The stereochemistry at C-2 and C-4 was found from
a detailed analysis of the 100 MHz-spectra of the triacetates of (90)--(93) ;
the configuration at the branching point remains to be elucidated, t hough
it could be shown t hat two of the product s (90) and (91) are C-3-epimers.
The four aminoacid esters of the b-series apparent l y are the antipodes
to (90)--(93) as judged by the rotations 51).
O H C / - ' - 9 H O
O H C " &
E~ O
88 89
a - s e r i e s : a = OCH~; b = H
b- s e r i e s : b = OCHs; a = H
H O ~ O H O ~ 0 H O ~ O 0
~ OCH. ~ oCt . ~ o c ~ ~o ~ OC~
COOEr ~2 ~2 OH NH~ OH
90 91 92 93
Curiously, however, reaction of the dialdehyde (gzlb) with et hyl
ni t roacet at e under practically identical conditions - - aqueous ethanol in
t he presence of sodium acetate and sodium carbonat e at pH 8.6 - - takes
a different course. The compound, isolated in 34% yield, constitutes a
monoaddition product to one aldehyde group, as evidenced by the for-
mat i on of ~ t ri acet at e after hydrogenat i on and acetylation. It has been
assigned st ruct ure (95) 52) and, as such, is a C-substituted derivative of
the hemialdal form (gJa) of the dialdehyde. Though some NMR dat a were
cited as proof of this formulation 5~), two alternatives, (96) and (97)
respectively, cannot be ruled out. Of these, st ruct ure (97) derived from
571
F. w. Lichtenthaler
the hemiacetal (94c) which is at least as favored as the hemialdal (94a) 5z),
seems most attractive to this reviewer, since it reasonably explains why,
under identical conditions, the pentose dialdehydes ( 8 8 a) and ( 8 8 b ) ,
which are only capable of forming hemialdals, undergo cyclization with
ethyl nitro acetate, whereas the hexosedialdehyde (94b) preferentially
yields a mono-addition product.
OH
HO ~" "O ~'~OH
94a
1
OH
q, To, ....OCH~
NO~
~5
OH
~, ~ ~_
HOC CHO O OH
94c 94 b
'1
Oil
i_iok~O ~ ...:OCI-I~
0~....[- COOEr
NO~
OH
EtOOC ",O-J~OH
96 97
4. Cycl i zat i ons wi t h other Ni t romet hyl ene Component s
Several other nitromethylene compounds, such as 1-nitropropane 8)
phenyl nitromethane 8,52) and 3-nitropropionic acid derivatives 7), have
been tested for their ability to form cyclization products, in each case
with glutaraldehyde as the standard dialdehyde component.
Reaction of 1-nitropropane with glutaraldehyde in aqueous ethanol
in the presence of sodium hydroxide fields a mixture of two products,
the major component of which, lr-ethyl-l-nitrocyclohexane-2c,6t-diol
( 9 8 ) , can be isolated in 36% yield ~). Acid-catalyzed acetylation converts
(9 8 ) into the di-0-acetate, hydrogenation yields the corresponding amine,
which has been characterized as the hydroacetate, N-acetate and tri-
acetate. Configurational assignments followed from NMR data, which
clearly showed the steric non-equivalence of the two hydroxyl groups
vicinal to the tertiary center.
The reaction of glutaraldehyde with 3-nitropropionic acid derivatives
in each case yields complex mixtures, allowing the isolation of individual
products in rather low yields only.
Employing the flee acid, nitro-lactones of configuration (99) and/or
(700) are obtained, depending on the conditions used (sodium hydroxide
in water or Triton B in aqueous methanol). However, with methyl nitro-
572
Branched-Chain Aminosugars and Arninocyclanols
propionate in the presence of sodium carbonate, an unsaturated lactone
of structure (' 103), which could not be detected in the reaction mixture
resulting from the free acid, is obtained in 5% yield. 7)
On treatment of glutaraldehyde with 2-hydroxy-3-nitropropionic
acid, only 2-nitrocyclohexane-l,3-diol could be isolated in 10% yield,
indicating that, under the conditions used, a retro-aldol degradation
takes place with liberation of nitromethane. However, when using methyl
2-methoxy-3-nitropropionate, which cannot undergo a "retro-nitro-
methane addition", products (.10'1) and ('102) are obtained in yields of
7 and 13% respectively 7).
Though the formation of the unsaturated lactones ('102) and ('103)
would be readily explained by base-catalyzed elimination of nitrite from
the nitrolactone precursors -- a reaction observed in several analogous
systems a2,54,ss) _ attempted conversions of (99)--(' 10.1) with bases to
the corresponding unsaturated compounds, ('102) and (.103) respectively,
were not successful. A rationalization of these results is not possible at
present.
HO HO
@~
0~ ~oNOe
H2CH 3
OH ~ 0
98 99
/ ~ , . . ~ , o . / ~ c oo.
/ c'~" ~ . o
CliO ~ , N O ~
C CH(OCH~)COOH 9
~ CHO
~ CI~I~NO~
I C,~NO~ ~C.~
~ CH~COOCH~ ~
H O " ~
C >o
103
~0 ~002
CHs
O
101
OH
~! H NO~
!
C~H~
104
9
O
100
H O
102
HO
sHs
105
573
Compounds of m. p. 99--100 ~ (20%)~), 123--123,5 ~ (35%) 5~) and
133--135 ~ (50%) 8) have been described as resulting from the reaction
of glutaraldehyde with phenylnitromethane. It is not yet clear whether
t hey have to be formulated as cyclization products (i. e. (105) s), or as
monoaddition products to the hemialdal form of glutaraldehyde (104) 5~.),
but the deviations in melting points may well be due to these structural
differences.
Limited dat a are available on the reaction of dialdehydes wi t h
dinitromethane. Succindialdehyde and glyoxal gave the diaddition
products, 1,1,6,6-tetranitrohexane-2,5-diol (106) and 1,1,4,4-tetra-
nitrobutane-2, 3-diol (107), respectively 50. Whether this is due to the
low tendency of these dialdehydes to form cyclization products -- reaction
of glyoxal with nitromethane can give di-addition 57) and cyclization
products 58) _ or is a general behavior of dinitromethane is not yet
apparent.
OI-I
' ~ C H ( N O ~ ) ~ H O ~ . C H (N 0 2)~
O H
106 107
5. Conc l udi ng Re ma r ks
Over the last ten years dialdehyde-nitromethane cyclization has develop-
ed into a generally applicable and preparatively satisfactory met hod for
the synthesis of aminosugars and aminocyclanols, superior in most cases
to other pertinent synthetic procedures. Its extension to nitromethane
homologues however, as apparent from the preceding discussion, is of a
less general nature. When using 1-nitropropane, 3-nitropropionic acid
derivatives or phenyl nitromethane as the methylene component, complex
mixtures are obtained, containing not only configurationally different
products, but also those of different structure, yields of which, when
isolation is at t empt ed, are quite unsatisfactory. Yet, dialdehyde reactions
with lower nitromethane homologues, such as nitroethane and ethyl
nitroacetate, follow a comparatively uniform course with respect to
cyclization, providing a general synthetic ent ry to C-methyl branched
aminosugars and aminocyclanols and to amino acids with an alicyclic or
pyranoside skeleton.
Another point meriting emphasis are the pharmacological properties
of these now readily available nitro and amino compounds, which have not
574
yet been evaluated. That C-methyl branched nitrosugars, however, have
considerable potential in this respect has been shown recently by the
discovery of evernitrose (?09) as a component of the everninomicin
antibiotics B and D 4~,59). Though evernitrose itself will not be readily
synthesized by a dialdehyde-nitroethane cyclization, its analogues may
well exhibit interesting biological properties.
C H ~ O - -
~ O I _ i c ~
C H s
109
In view of the ability of nitromethane to undergo a cyclizing bis-
aminoalkylation when reacted with dialdehydes in the presence of amines
60,61), its application to other nitromethylene compounds seems an
obvious extension. This reaction has already been verified; when glutar-
aldehyde is allowed to react with nitromethane and benzylamine in a
1:2:4 molar ratio in water, lr-methyl-l-nitro-2c,6c-bis-benzylamino-
cyclohexane (710) is obtained in 56% yield 6~). The same product is
isolated in even higher yield (83%) on treatment of the nitroethane-
glutaraldehyde cyclization product (6) with benzylamine 62). However,
further work is required to evaluate the preparative utility of this reaction
principle for the synthesis of C-methyl branched triaminosugars.
R H N H O
< _ o o
~ N O !~N'H~
+ C H ~ + R N H ~ ~ ~- "
~ C l i O ~
N O = = N O z
110 6
~ = C ~ H ~ C H =
The author wishes to acknowledge with pleasure the stimulation and
ideas derived from many conversations with colleagues and coworkers,
in particular Dr. P. Emig and Dr. H. Zinke, as well as financial support
for his research, of which portions are described in this review, by the Deut-
sche Forschungsgemeinschaft and the Verband der Chemischen Industrie.
38 Fortsch~. chem. FoIsch., Bd. 14[4 ~5
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Received November 25, 1969
~8, 577

Carbohydrate Chemistry (1970)

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