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Sorafenibe para o cncer de fgado: evidncias sobre sua eficcia e segurana.

Mariana Michel Barbosa


1,
Marina Amaral de vila Machado
2
, Francisco de Assis Acurcio
3
,
Augusto Guerra Jnior
3
.

1
Centro de Pesquisa Ren Rachou Fiocruz.
2
Faculdade de Medicina Universidade Federal de
Minas Gerais.
3
Faculdade de Farmcia Universidade Federal de Minas Gerais.

Justificativa:
Existem quatro tipos de cncer primrio do fgado: carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma,
angiossarcoma e, na criana, o hepatoblastoma. O tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC)
inclui cirurgias, como a resseco e o transplante, ablao percutnea por radiofrequncia ou
alcoolizao e a quimioterapia, sistmica ou regional. A seleo da modalidade de tratamento
depende da classificao do tumor, da funo heptica e da condio geral do paciente.
O sorafenibe um antineoplsico indicado para o tratamento de carcinoma heptico no ressecvel
(que no pode ser tratado com cirurgia). Seu mecanismo de ao pelo bloqueio de cinases
intracelulares e de superfcie da clula, inibindo o crescimento das clulas cancergenas. O
sorafenibe possui registro na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria na forma de comprimido
revestido de 200 mg. A dose recomendada para o tratamento de carcinoma heptico no ressecvel
em adultos 400 mg duas vezes ao dia, via oral, uma hora antes ou duas horas aps as refeies.
Pesquisa realizada no Banco de Preos em Sade do Ministrio da Sade mostrou que o preo
mdio praticado pelo setor pblico nos anos de 2011 e 2012 foi de R$66,56 por comprimido de 200
mg. Considerando a posologia recomendada, o custo mdio mensal do tratamento estimado em R$
7.987,20.

Metodologia
Para encontrar a melhor evidncia atualmente disponvel sobre a eficcia e a segurana do
sorafenibe para o tratamento de neoplasia maligna do fgado, foi realizada uma busca em junho de
2012 nas bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs, Centre
for Reviews and Dissemination (CRD) e Tripdatabase. As estratgias de busca esto descritas no
Quadro 1. Foi realizada tambm busca manual nas referncias dos estudos encontrados.
As Avaliaes de Tecnologias de Sade (ATS) foram buscadas em sites da Rede Brasileira de
Avaliao de Tecnologias e Sade (REBRATS) e de agncias internacionais como Agencias y
Unidades de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias (AUnETS/Espanha), Canadian Agency for
Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canad), National Institute for Clinical Excellence and
Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/ Reino Unido) e
Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrlia).

Quadro 1: Pesquisa em bases de dados eletrnicas realizada em 14/06/12.
Bases Estratgia de Busca
The Cochrane
Library (via
Bireme)
sorafenib
Medline (via
Pubmed)
(((((((Liver Neoplasms) OR Carcinoma, Hepatocellular) OR Adenoma, Liver
Cell) OR Liver Neoplasms, Experimental)) OR (((("Liver Neoplasms"[Mesh])
OR "Carcinoma, Hepatocellular"[Mesh]) OR "Adenoma, Liver Cell"[Mesh])
OR "Liver Neoplasms, Experimental"[Mesh]))) AND
(((((("sorafenib"[Supplementary Concept])) OR "Antineoplastic
Agents"[Pharmacological Action]) OR "Protein Kinase
Inhibitors"[Pharmacological Action])) OR (sorafenib)) AND ((systematic[sb]
OR Meta-Analysis[ptyp]))
Lilacs
(sorafenib) or "SORAFENIBE" [Palavras] and Liver neoplasms [Palavras] or
carcinoma, Hepatocelullar [Palavras] and meta-analysis [Palavras]
Centre for Reviews
and Dissemination
(CRD)
((Carcinoma, Hepatocellular) OR (Liver Neoplasms):TI)AND (Sorafenib)
Tripdatabase ((Carcinoma, Hepatocellular) OR (Liver Neoplasms)) AND (Sorafenib)

Foram selecionadas revises sistemticas (RS) com ou sem metanlises que avaliassem o
tratamento de indivduos com neoplasia maligna do fgado com o sorafenibe comparado ao placebo
ou a terapias alternativas. No houve restrio de ano de publicao e de idade dos pacientes e
foram considerados estudos nos idiomas ingls, espanhol e portugus. Mas devido ao nmero
restrito de RS que incluram apenas ensaios clnicos controlados, foram consideradas RS de ensaios
clnicos controlados e RS de ensaios clnicos controlados e sem grupo comparador. Na apresentao
dos resultados, o delineamento dos estudos foi ressaltado a fim de diferenciar os dados provenientes
de ensaios controlados e de outros sem grupo comparador. Os estudos includos deveriam
apresentar desfechos de eficcia, como sobrevida e taxa de resposta, e/ou de segurana, como
fadiga, diarreia, sndrome da mo-p. Porm foram excludos ensaios clnicos, estudos de coorte,
estudos caso-controle, estudos econmicos, relatos de caso e revises no sistemticas, alm de
revises sistemticas consideradas de baixa qualidade.
Para a avaliao da qualidade da evidncia apresentada utilizou-se o sistema GRADE proposto pelo
grupo Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE).
Como essa primeira busca encontrou apenas estudos relacionados CHC, foi realizada uma
segunda busca de ensaios clnicos em 13/07/2012 na base de dados Medline (via Pubmed), na
tentativa de encontrar mais evidncias disponveis sobre a eficcia e a segurana do sorafenibe para
o tratamento de outras neoplasias maligna do fgado. A estratgia de busca est descrita no Quadro
2. Foi realizada tambm busca manual nas referncias dos estudos encontrados.
Alm disso, para verificar a existncia de estudo em andamento sobre o sorafenibe para os trs tipos
de cncer (colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma) foi realizada uma busca nos
registros de ensaios clnicos no site ClinicalTrials.gov do Sistema Nacional de Sade dos Estados
Unidos da Amrica.
Quadro 2: Pesquisa em bases de dados eletrnicas realizada em 13/07/12.
Bases Estratgia de Busca
Medline
(via
Pubmed)
((((((hepatoblastoma) AND ("Hepatoblastoma"[Mesh] OR "Hep G2 Cells"[Mesh])))
OR ((angiosarcoma) OR ("Hemangiosarcoma"[Mesh] OR "Stewart Treves
syndrome"[Supplementary Concept]))) OR ((("Cholangiocarcinoma"[Mesh] OR
"Intrahepatic cholangiocarcinoma"[Supplementary Concept])) OR
Cholangiocarcinoma))) AND (((((("sorafenib"[Supplementary Concept])) OR
"Antineoplastic Agents"[Pharmacological Action]) OR "Protein Kinase
Inhibitors"[Pharmacological Action])) OR (sorafenib))

Resultados
Na primeira busca foram encontradas 260 publicaes, dessas 15 eram duplicatas, e 234 foram
excludas por no cumprirem os critrios de incluso. Assim foram includos 11 estudos, sendo 7
revises sistemticas e 4 avaliaes de tecnologias sanitrias.
Os resultados das revises sistemticas includas esto descritas abaixo e sumarizadas na Tabela 1.
Xie et al. (2012) realizaram uma reviso sistemtica de 21 ensaios clnicos. Sete estudos
consideraram o sorafenibe isolado, sendo dois controlados e 14 estudos avaliaram o uso combinado
do sorafenibe com outras terapias (sorafenibe + doxorubicina versus doxorubicina + placebo),
sendo apenas um controlado. Nos estudos que avaliaram o sorafenibe no associado, a sobrevida
variou de 5 a 15,6 meses, o tempo de progresso do tumor de 3 a 5,5 meses, a taxa de controle da
doena de 26 a 82%, sndrome p-mo de 3 a 27%, diarria de 0 a 82% e fadiga de 0 a 91% para os
pacientes que usaram o sorafenibe. Dos estudos que avaliaram o uso combinado do sorafenibe a
sobrevida variou de 7,4 a 13,7 meses, o tempo de progresso do tumor de 3,7 a 7,6 meses, a taxa de
controle da doena de 48 a 100%, sndrome p-mo de 0 a 73%, diarria de 0 a 69% e fadiga de 2 a
36% para os pacientes que receberam o sorafenibe. Conclui-se que o tratamento com sorafenibe
resulta em significativa, mas clinicamente moderada, melhoria na sobrevida, tempo para progresso
do tumor e taxa de controle da doena para pacientes do sexo masculino, idade inferior a 70 anos,
com carcinoma hepatocelular avanado e ndice de Child-Pugh A com cirrose. Os autores ressaltam
que h poucos dados de eficcia e segurana em pacientes do sexo feminino, com mais de 70 anos e
com cirrose avanada.
Zhang et al. (2010) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de trs ensaios clnicos
controlados e randomizados, os mesmos estudos includos na reviso de Xie et al. (2012). Quando
os dados dos trs estudos foram combinados, observaram que os grupos que usaram sorafenibe
isolado ou sorafenibe em combinao com doxorubicina apresentaram maior sobrevida (37,3% de
melhora) e maior tempo para progresso do tumor (79,0% de melhora). Entretanto, a diferena da
taxa de resposta entre os grupos no foi estatisticamente significante. O risco de morrer e do tumor
progredir foi, respectivamente, 1,28 e 1,72 vezes maior no grupo controle comparado com o grupo
que usou sorafenibe (p<0,05). A chance de ocorrer sndrome mo-p foi 13,43 vezes maior no
grupo que recebeu sorafenibe comparado ao grupo controle (p<0,05). No houve diferena
estatisticamente significante em relao a outros eventos txicos como diarria, fadiga e
hipertenso. No foi verificada heterogeneidade significativa entre os estudos na realizao da
metanlise, isso mostra que os resultados so consistentes.
Choueiri et al. (2010) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de cinco estudos para
avaliar eventos tromboemblicos arteriais, incluindo trombose arterial, infarto cerebral, isquemia
cerebral, acidente vascular cerebral, infarto do miocrdio e isquemia miocrdica. A seleo de
estudos no se restringiu a pacientes com CHC e sim pelo uso de sorafenibe, dessa forma apenas
um estudo com pacientes com cncer de fgado. Apenas trs ensaios eram controlados e
randomizados e os resultados desses estudos combinados na metanlise indicam que os pacientes
que receberam sorafenibe apresentam risco aumentado de 3,10 para a ocorrncia de eventos
tromboemblicos arteriais comparados aos pacientes que usaram placebo (p<0,05). Os autores
descreveram que a incidncia de eventos tromboemblicos arteriais nos cinco estudos includos foi
de 1,7% (IC 95% 1,1 a 2,4%). No foi verificada diferena estatisticamente significante na
incidncia quando se considera o tipo de estudo (ECR ou estudo sem grupo comparador, p=0,23) ou
tipo de cncer (cncer renal e outros tipos, p=0,35). importante ressaltar que os ensaios clnicos
geralmente excluem pacientes com alto risco para eventos tromboemblicos e que, portanto, a
incidncia dessas reaes adversas pode ser maior em populao idosa e com comorbidades
vasculares.
Chu et al. (2008) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de 11 ensaios clnicos para
avaliar reaes da pele nas mos e nos ps, sendo apenas 3 randomizados e controlados. A seleo
de estudos no se restringiu a pacientes com CHC e sim pelo uso de sorafenibe, assim apenas dois
estudos com pacientes com cncer de fgado foram includos, sendo um deles sem comparador. Os
resultados combinados na metanlise dos trs ensaios controlados e randomizados mostram que o
risco de pacientes que usaram sorafenibe apresentar esse evento adverso foi 6,6 vezes maior em
relao queles que receberam placebo ou interferon (p<0,05). Esse valor menor do que o
encontrado na reviso de Zhang et al. (2010), possivelmente por a medida de risco relativo (RR) ser
mais robusta que a de odds ratio (OR). Os autores citam que h heterogeneidade entre os ECR
includos na metanlise, mas no descreve sua magnitude. Considerando todos os estudos, os
autores relataram que a incidncia de reaes da pele nas mos e nos ps foi de 33,8% (IC 95%
24,5; 44,7%) e de nvel III (mais grave e geralmente necessita de reduo de dose o que leva a
diminuio da eficcia) foi de 8,9% (IC 95% 7,3; 10,7%) em pacientes que receberam sorafenibe. A
incidncia de reaes da pele nas mos e nos ps foi maior nos pacientes com cncer renal quando
comparado aos outros tipos de cncer (42,0% versus 27,6%, p<0,05). Devido alta incidncia desse
efeito adverso, importante a deteco precoce e o tratamento, para que os pacientes possam
continuar a terapia antineoplsica.
Wu et al. (2008) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de nove estudos que
avaliaram o sorafenibe, sendo apenas quatro com grupo comparador. A seleo de estudos foi
direcionada pelo uso de sorafenibe em pacientes com cncer e nenhum estudo avalia pacientes com
tumor heptico. Na anlise dos dois ECR verificou-se que a hipertenso em todos os graus teve uma
incidncia de 23,4% (95% IC 16,0-32,9) para os pacientes que receberam sorafenibe, de 1,8% para
os que receberam placebo e de 6,7% para os que receberam interferon. O risco de hipertenso
mostrou-se mais de seis vezes maior nos pacientes que receberam sorafenibe do que nos pacientes
do grupo controle (p <0,0001). Na anlise dos nove ensaios, verificou-se que a incidncia da
hipertenso de grau 3 e 4 variou de 2,1% a 30,7% para os pacientes que receberam sorafenibe.
Zhang et al. (2011) analisaram em sua reviso sistemtica com metanlise 24 estudos, sendo sete
com grupo comparador. Na anlise dos quatro ECR notou-se que o risco de erupo/descamao de
todos os graus e de alto grau foi mais de duas vezes e mais de cinco vezes, respectivamente, maior
no grupo que recebeu sorafenibe do que no grupo que recebeu controle (p<0,05). Reaes da pele
nas mos e nos ps em todos os graus teve um risco de mais de sete vezes maior de ocorrer nos
pacientes que receberam sorafenibe do que nos pacientes que receberam controle (p<0,05). O risco
de alopecia foi mais de sete vezes maior no grupo sorafenibe comparado ao grupo placebo (p<0,05).
O risco de sofrer de prurido e xerose no apresentaram diferenas estatisticamente significantes
entre os grupos sorafenibe e placebo (p>0,05). Na anlise dos vinte e quatro ensaios clnicos
verificaram-se as seguintes incidncias para todos os pacientes que receberam sorafenibe:
erupo/descamao de todos os graus de 35,4% (95% IC 0,29-0,43), erupo/descamao de alto
grau de 5,0% (95% IC 0,04-0,07), reaes da pele nas mos e nos ps em todos os graus de 39,0%
(95% IC 0,32-0,47), reaes da pele nas mos e nos ps de alto grau de 9,0% (95% IC 0,08-0,10),
alopecia de todos os graus de 25,5% (95% IC 0,18-0,35), prurido de todos os graus de 14,0% (95%
CI 0,100,20), xeroses de todos os graus de 14,1% (95% CI 0,100,20) (ZHANG et al., 2011).
Je et al. (2009) realizaram uma reviso sistemtica com metanlise de 23 estudos, sendo apenas 12
sobre o sorafenibe e apenas trs com grupo comparador. Nessa reviso os autores compararam
inibidores de tirosina quinase (sorafenibe e sunitinibe) com placebo e os dados apenas sobre o
sorafenibe podem ser desagregados apenas os desfechos de incidncia, que incluem dados de
ensaios controlados e sem grupo comparador. A incidncia de eventos hemorrgicos de qualquer
grau e de alto grau foram, respectivamente, 13,5% (95% CI 8,820,3) e 2,2% (95% CI 1,33,6) para
os pacientes que receberam sorafenibe.

Tabela 1: Apresentao dos resultados das revises sistemticas includas no PTC
Estudo Tipo de estudo Resultados
Xie et al., 2012
Reviso sistemtica de
21 ensaios clnicos
Sorafenibe versus placebo (2
ECR)

Sobrevida
HR: 0,69 (IC95% 0,55; 0,87;
p<0,001)
HR: 0,68 (IC95% 0,50; 0,93;
p=0,014)

Tempo para progresso do
tumor
HR: 0,58 (IC95% 0,45; 0,74;
p<0,001)
HR: 0,57 (IC95% 0,42; 0,79;
p=0,0005)
Sorafenibe + doxorubicina
versus doxorubicina +
placebo (1 ECR)

Sobrevida
HR: 0,49 (IC95% 0,3; 0,8,
p=0,006)

Tempo para progresso do
tumor
HR: 0,50 (IC95% 0,3; 0,9,
p=0,020)
Zhang et al., 2010
Reviso sistemtica com
metanlise de 3 ECR

Sobrevida
HR: 0,66 (IC 95% 0,55; 0,78,
p<0,001)

Tempo para progresso do
tumor
HR: 0,58 (IC95% 0,49; 0,69,
p<0,001)

Sndrome mo-p
OR: 13,43 (IC
95% 3,53; 71,47, p=0,002)
Choueiri et al., 2010
Reviso sistemtica com
metanlise de 2 ECR e
3 ensaios clnicos sem
grupo comparador

Sorafenibe versus placebo (2
ECR)

Eventos tromboemblicos
arteriais
RR: 3,10 (IC 95% 1,22; 7,85,
p<0,05)

Chu et al., 2008 Reviso sistemtica com
metanlise de 5 ECR e
6 ensaios clnicos sem
grupo comparador

Sorafenibe versus controle
(3 ECR)

Reaes da pele nas mos e
nos ps
RR: 6,6 (IC 95% 3,7; 11,7,
p<0,001)
Wu et al., 2008
Reviso sistemtica com
metanlise de 4 ensaios
com grupo comparador e
5 ensaios clnicos.
Sorafenibe versus controle

Hipertenso todos os graus (2
ECR)

RR =6,11 (95% IC 2,44-
15,32; p<0,0001)
Zhang et al., 2011
Reviso sistemtica com
metanlise de 7 ensaios
com grupo comparador e
17 ensaios clnicos sem
grupo comparador

Sorafenibe versus controle (4
ECR)

Erupo/escamao: Todos
os graus:
RR=2,73 (IC 95% 1,66-4,49)

Alto grau:
RR=5,68 (IC 95% 1,49-
21,65)

Reaes da pele nas mos e
nos ps em todos os graus:
RR=7,50 (IC 95% 3,90-
14,40)

Sorafenibe versus placebo (3
ECR)

Alopecia de todos os graus:
RR=7,55 (IC95% 5,26-
10,84)

Prurido de todos os graus:
RR=1.80 (IC95% 0,774,22)
NS

Xeroses de todos os graus:
RR=2.18 (IC95% 0,885,40)
NS
Je et al., 2009
Reviso sistemtica com
metanlise de 9 ensaios
clnicos sem comparador
e 3 ensaios com
comparador

Sorafenibe versus placebo
Hemorragias de todos os
graus:
I= 13,5% (IC95% 8,820,3)

Hemorragias de alto grau:
I= 2,2% (IC95% 1,33,6)
ECR: ensaio controlado e randomizado
OR: odds ratio
HR: hazard ratio
RR: risco relativo
CR: cncer renal
I: incidncia
NS: no significante
Todas as revises sistemticas includas apresentaram pergunta estruturada, busca adequada em
bases de dados e busca de estudos no publicados, metodologia reprodutvel, anlise de evidncia
direta, consistncia dos resultados dentre os estudos, preciso dos resultados e descrio de
desfechos relevantes, como sobrevida e eventos adversos. Assim a fora de recomendao foi de
intensidade fraca a favor da interveno para todas as revises, devido falta de evidncias de
eficcia. Dois estudos apresentaram alta qualidade de evidncia e os outros cinco apresentaram
moderada qualidade de evidncia.
Na busca complementar foram encontrados 174 publicaes, sendo que 172 foram excludas
segundo o critrio de incluso. Dois estudos foram includos, um de pacientes com angiossarcoma e
o outro com pacientes com colangiocarcinoma. Ambos mostraram benefcios em relao
sobrevida e taxa de resposta da doena, porm como no h grupo comparador, os efeitos
observados podem ser devido ao acaso e, assim, no se pode concluir que o sorafenibe foi eficaz. A
interpretao dos efeitos adversos segue a mesma lgica, pois sem grupo controle h influncia do
acaso ou das caractersticas individuais do paciente. As incidncias dos eventos adversos foram
semelhantes s incidncias relatadas nos estudos includos nas revises sistemticas avaliadas
anteriormente. Esses so estudos preliminares (Fase II), em pequeno nmero de pacientes e sem
grupo comparador, portanto a evidncia desses dois estudos limitada. Depois dessa etapa, so
realizados os estudos de Fase III em que mais pacientes so estudados e h um grupo controle,
usando placebo ou terapia convencional.
De acordo com a busca no site de registro de estudos, ainda no h estudos Fase III em andamento
para avaliar o sorafenibe no tratamento de colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma.
Para o hepatoblastoma tambm no h estudos Fase II em andamento.

Concluses
Os estudos demonstram que o sorafenibe eficaz em comparao com o grupo controle para os
desfechos de sobrevida e tempo de progresso da doena. A sobrevida mdia do CHC no estgio
mais avanado no grupo que usou placebo foi de 4,2 a 7,9 meses e no grupo doxorubicina foi de 6,5
meses. Em contrapartida, a sobrevida mdia dos pacientes que receberam sorafenibe foi de 6,5 a
10,7 meses e com o uso associado com a doxorubicina, de 13,8 meses. A diferena da taxa de
resposta (progresso do tumor por imagem radiolgica) entre os grupos que receberam sorafenibe e
controle no foi estatisticamente significante.
O aumento de sobrevida ocasionado pelo uso do sorafenibe estatisticamente significante, porm a
diferena frente ao grupo controle modesta e baseada em evidncias insuficientes, por conseguinte
com pequeno valor clnico. Alm disso, o tratamento com sorafenibe apresenta alto custo e,
portanto a utilizao desse medicamento para garantir ao paciente um aumento de poucos meses na
sobrevida pode ser cotejada frente a demandas e prioridades em sade existentes, num contexto de
recursos limitados.
Foram observados reaes adversas importantes, como eventos tromboemblicos, hipertenso
arterial, toxicidade dermatolgica e eventos hemorrgicos, que em casos graves, podem levar a
diminuio de dose e consequente diminuio de eficcia, podendo ser um impeditivo ao
tratamento. Importante ressaltar que os ensaios clnicos geralmente excluem pacientes com alto
risco para eventos tromboemblicos e que, portanto, a incidncia dessas reaes pode ser maior em
populao idosa e com comorbidades vasculares.
No foram encontradas revises que comparem outros tratamentos paliativos com o sorafenibe,
portanto, no se pode concluir sobre a superioridade do sorafenibe, pode-se dizer apenas que em
relao ao placebo ele apresenta eficcia moderada para o tratamento do CHC avanado. Ressalta-
se que as revises de eficcia contemplaram apenas trs estudos.
O sorafenibe no tratamento de outros tipos de neoplasia maligna do fgado (colangiocarcinoma,
angiossarcoma e hepatoblastoma) um uso off label (sem indicao do fabricante) e os estudos
encontrados para colangiocarcinoma e angiossarcoma ainda so preliminares e, portanto, a
evidncia disponvel insuficiente. O perfil de segurana parece ser semelhante ao encontrado no
tratamento do CHC, mas no h concluso sobre a eficcia. Nenhum estudo para hepatoblastoma
foi encontrado. Assim considerando a escassez de alternativas teraputicas, o prognstico, a
prevalncia e o preo de mercado do CHC irresecvel, considera-se recomendvel o uso do
sorafenibe apenas nos casos em que esse medicamento for nica opo teraputica disponvel.
Porm para fins de incorporao do medicamento no SUS, faz-se necessrio estudo de custo-
efetividade no contexto brasileiro.