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Captulo 3
PAOLIELLO, M. M. B. . Fundamentos de Toxicologia. In: Eduardo Macedo Barbosa. (Org.). A Sade na Gesto
Ambiental. Rio de Janeiro: Gerncia de Sade - Segurana, Meio Ambiente e Sade da Petrleo Brasileiro S.A., 2003, v.
1, p. 72-101
Fundamentos de Toxicologia
Introduo a Toxicologia em busca de sua cientificidade
(PAOLIELLO; DE CAPITANI, 2000)

- Fase pr-paradigmtica
Ainda que a Toxicologia seja considerada uma cincia instituda recentemente, quando
comparada com outras cincias biolgicas, sua construo comeou antes do princpio da
histria registrada. Em sua constante busca por alimentos, o homem observou que certos
vegetais tinham efeitos nocivos para o organismo. Considerando que o arco e a flecha esto
entre as revolues tecnolgicas mais importantes nessas populaes primitivas, foi
constatado o uso de extratos de plantas como toxinas para a caa e a pesca. O fato de a relao
causa efeito ser imediata, tornou mais fcil a aquisio do conhecimento.
Entretanto, o foco de ateno da Toxicologia primitiva, e o saber toxicolgico,
rapidamente se desviou para a destruio da vida humana. Conforme a civilizao progredia,
a arte de envenenamento proposital tambm avanava. No incio, observou-se o
desenvolvimento de habilidades de muitos povos na preparao de misturas especiais de
venenos para flecha, cujas frmulas eram bem guardadas e passadas para os sucessores de
cada tribo. Gradualmente, muitas toxinas animais, vegetais e minerais foram catalogadas por
mdicos gregos (a partir de 400 a.C.). Ainda que superficialmente, o uso de emticos foi
reconhecido nos envenenamentos. Poemas com referncias a venenos e antdotos foram
escritos. Com o desenvolvimento do conhecimento e da utilizao dos venenos, as execues
polticas ocorriam com freqncia na Grcia Antiga. Suicdios onde o conhecimento
toxicolgico era evidente, tambm ocorriam. A Roma Antiga tambm foi palco destes
acontecimentos.
Em Roma, na Idade Mdia, a arte de envenenar progrediu de tal forma que alcanou o
estatuto de uma profisso. Era grande o nmero de pessoas que, mediante o pagamento de
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uma quantia, poderia encomendar o envenenamento de outra. O envenenamento como arte e
profisso tambm chegou Frana.
O que se observou atravs da histria da Toxicologia at ento, era de carter
fenomenolgico. Todo o conhecimento era obtido a partir de dados experimentais e o saber
era puramente emprico. No havia uma sistematizao do conhecimento, nem uma
compreenso terica sobre o tema, e faltava uma lei geral sobre o assunto. Portanto, essa foi
uma etapa da histria da Toxicologia pr-paradigmtica, constituda por saberes. De acordo
com Foucault, o saber pode ser definido como um conjunto de elementos formados por uma
prtica discursiva, que pode ou no adquirir um status cientfico.
Provavelmente, foi atravs de Paracelsus que surgiu o primeiro esboo da construo
de um campo especfico de conhecimento, que posteriormente se denominaria Toxicologia.
Paracelsus foi um mdico suo que viveu entre 1493 e 1541 e props um dos princpios
bsicos da Toxicologia, quando observou que a toxicidade de qualquer substncia estava
relacionada com a dose. Estabeleceu tambm alguns princpios bsicos da experimentao,
alm de definir a necessidade de isolar o princpio ativo em todo caso de intoxicao.
Tambm distinguiu os efeitos agudos e crnicos da exposio a metais. O que Paracelsus
estabeleceu foram algumas referncias tericas da Toxicologia como disciplina cientfica,
onde houve posteriormente uma convergncia universal. Deste modo, constituiu um novo
universo conceitual, rompendo com o senso comum, deixando de lado as poes mgicas
populares da poca. Tratava-se de uma ruptura dentro do conhecimento emprico. Entretanto,
tudo isso ainda constitua um paradigma rudimentar porque, apesar de haver um objeto e uma
lei geral que regia o seu comportamento, faltavam teorias de domnios conexos, como, por
exemplo, a qumica, que pudessem estabelecer uma relao com esse paradigma. Khun
introduziu o conceito de paradigma associando-o ao surgimento de uma disciplina cientfica.
Tambm relacionou o conceito de paradigma com a formao de uma comunidade cientfica,
na medida em que o paradigma est associado responsabilidade do aparecimento dessa
comunidade. Tudo isso ainda no havia ocorrido no momento histrico de Paracelsus, que
atuava isoladamente e tinha contra si grande parte da comunidade cientfica da poca.
- O paradigma se faz realidade
Foi a partir do incio do sculo XIX que se instituiu a fase paradigmtica propriamente
dita da Toxicologia, atravs dos princpios estabelecidos por Orfila (1787-1853), um mdico
espanhol que ensinava na Universidade de Paris. Nesse perodo da civilizao, os aspectos
legais da Toxicologia eram fundamentais para poderem elucidar os casos de envenenamento
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que ocorriam. Os princpios de Orfila continham toda a sistemtica para a identificao de
agentes qumicos em materiais de autpsia, atravs de provas de identificao, como prova
legal de envenenamento. Para isso, foram assimilados conhecimentos e tcnicas dos campos
da qumica e da biologia. Esses princpios continham todas as partes que constituam um
paradigma: um objeto definido, princpios tericos para especificar as leis gerais que regem o
comportamento do objeto, a relao com as teorias de campos conexos (especialmente com a
qumica analtica, a bioqumica e a fisiologia) e exemplos concretos da aplicao da teoria.
Outro indicador do perodo paradigmtico quando uma disciplina est estabelecida
institucionalmente. Em 7 de janeiro de 1834, na Escola de Farmcia de Paris, foi fundada a
primeira ctedra de Toxicologia, sendo o primeiro ensino superior desta cincia no mundo.
Quando o modelo de Orfila foi aceito e a disciplina instituda, a comunidade cientfica
j existia. Se considerarmos que a aquisio de um paradigma sinal de maturidade no
desenvolvimento de qualquer campo cientfico, e que tambm cientfico o que alcana o
consenso de uma comunidade cientfica, podemos afirmar que foi nesse momento histrico
que a Toxicologia adquiriu sua cientificidade.
A cincia no se limita a crescer, mas a transformar-se. E no se pode separar o
desenvolvimento da tecnologia do desenvolvimento cientfico. Foi justamente a produo de
novos meios de observao e experimentao que transformou incessantemente as condies
do conhecimento na Toxicologia. Nasceu do aspecto forense devido a uma demanda social;
entretanto, logo foram aparecendo novos mtodos de abordagem. Alm do analtico, clnico e
experimental, novas reas de aplicao se desenvolveram: ambiental, ocupacional, social, de
alimentos e de medicamentos. Surgiram novos paradigmas envolvendo os primeiros. Se,
durante sua trajetria, a Toxicologia percorreu vrias etapas (emprica, poltica, criminal,
forense), que estavam de acordo com as necessidades da poca, a partir do sculo XX a
Toxicologia adotou um enfoque eminentemente social.
Atualmente, o modelo da Toxicologia engloba uma multiplicidade de enfoques para
uma sociedade dinmica e concreta em sua realidade. Podemos concluir que a Toxicologia
constitui um campo cientfico em processo de reconstruo.
3.1.1 Conceito de Toxicologia
- A Toxicologia pode ser definida como o estudo da interao entre agentes
qumicos e sistemas biolgicos, com o objetivo de determinar quantitativamente
o potencial dos agentes qumicos em produzir danos, que resultem em efeitos
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adversos em organismos vivos, e para investigar a natureza, a incidncia, os
mecanismos de produo, os fatores que influenciam no desenvolvimento e
reversibilidade desses efeitos adversos (BALLANTYNE et al., 1999).
Inerente a essa definio esto alguns pontos-chave a serem considerados:
- Os agentes qumicos ou seus produtos de biotransformao requerem um contato
ntimo com os tecidos ou rgos para os quais so potencial causa de dano,
podendo alterar suas estruturas ou funes;
- Quando possvel, a toxicidade observada deve estar quantitativamente
relacionada com o grau de exposio ao agente txico. Portanto, a relao dose-
resposta fundamental na confirmao de uma possvel relao causal entre um
agente qumico e um efeito txico, permitindo a avaliao do perigo e do risco.
- As investigaes toxicolgicas devem permitir idealmente que as seguintes
caractersticas de toxicidade sejam avaliadas:
- o dano produzido (se estrutural, funcional ou bioqumico);
- a relao dose-resposta;
- os mecanismos de toxicidade, ou seja, as interaes qumicas e biolgicas e
aberraes resultantes que so responsveis pela manuteno da resposta
txica;
- os fatores que podem influenciar a resposta txica, ou seja, vias de exposio,
espcie, sexo, formulao da substncia qumica teste e condies ambientais;
- o desenvolvimento de abordagens para o reconhecimento de respostas txicas
especficas;
- a reversibilidade dos efeitos, tanto espontnea como aps tratamento.
O objeto de estudo da Toxicologia o agente txico ou toxicante, que pode ser
definido como agente qumico ou fsico capaz de causar dano a um sistema biolgico,
alterando seriamente uma funo ou levando-o morte, sob certas condies de exposio.
Xenobitico o termo utilizado para designar qualquer substncia qumica estranha presente
num sistema biolgico (MDIO,1992).
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A palavra toxicidade usada para descrever a medida relativa do risco de
aparecimento de um efeito txico num sistema biolgico, produzido por uma substncia sob
certas condies controladas de exposio (MDIO, 1992). Depende, portanto, das condies
de exposio como dose administrada ou absorvida, tempo e freqncia de exposio (doses
nica ou repetida), via de administrao (respiratria, oral, drmica, parenteral) e natureza do
organismo afetado.

3.1.2 reas de atuao da Toxicologia
So vrias reas de atuao no mbito da Toxicologia, de acordo com a natureza do
agente ou a maneira como atinge e interage com o sistema biolgico:
- Toxicologia ambiental - estuda os efeitos nocivos sade humana decorrentes da
interao de contaminantes do ambiente com o organismo humano;
- Toxicologia ocupacional - estuda os efeitos nocivos produzidos pela interao dos
agentes qumicos e contaminantes do ambiente de trabalho com o indivduo exposto;
- Toxicologia de alimentos - estuda as condies em que os alimentos podem ser
ingeridos, sem causar danos ao organismo;
- Toxicologia de medicamentos e cosmticos - estuda os efeitos nocivos produzidos pela
interao de medicamentos ou cosmticos com o organismo, decorrentes de uso
inadequado ou de susceptibilidade individual;
- Toxicologia social - estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso no mdico de drogas
ou frmacos, causando prejuzo ao prprio indivduo e sociedade.

3.1.3 Descrio e terminologia do efeito txico
Uma representao esquemtica das bases para a classificao geral dos efeitos txicos
apresentada na Figura 3.1.1. Antes que a toxicidade seja desenvolvida, o agente txico deve
entrar em contato com a superfcie corporal, como pele, olhos ou mucosa do trato respiratrio
ou gastrintestinal. Em situaes experimentais ou teraputicas, outras vias de exposio so
subcutnea, endovenosa, intramuscular e intraperitoneal.
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FIGURA 3.1.1 Base para a classificao geral dos efeitos txicos
FONTE Ballantyne et al., 1999

Aps o contato inicial com a superfcie corporal, o toxicante pode produzir uma
toxicidade local ou sistmica. Um efeito local observado quando o efeito txico ou injurioso
ocorre no ponto de contato inicial com o sistema biolgico. Efeito sistmico obtido quando
a substncia txica (ou seu produto de biotransformao) absorvida no local de contato e
produz efeitos nocivos s clulas, tecidos ou rgos distantes do local de exposio. Muitas
substncias podem produzir ao mesmo tempo efeitos locais e sistmicos.
Os agentes txicos podem ser classificados utilizando-se diferentes critrios,
dependendo da finalidade do estudo. Alguns autores os classificam de acordo com o rgo-
alvo (por exemplo sistema hematopoitico, fgado, rins), seus usos (por exemplo praguicida,
solvente, aditivo alimentar) ou seus efeitos (por exemplo hepatotxico, mutagnico,
imunotxico). Outros os classificam de acordo com seus mecanismos de ao (por exemplo,
metemoglobinizante, inibidor da colinesterase) ou potencial de toxicidade (extremamente
txico, moderadamente txico, pouco txico). Outros ainda, de acordo com a escala de
tempo ou durao (persistente, cumulativo, transitrio, latente (no manifesto, oculto,
disfarado)).
A Tabela 3.1.1 apresenta exemplos de classificao de toxicidade de acordo com a
escala de tempo (durao da exposio) e local de ao. A Tabela 3.1.2 apresenta alguns
exemplos de toxicidade classificada de acordo com a durao do efeito.




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TABELA 3.1.1 Exemplos de toxicidade classificada de acordo com a durao da exposio
e local de ao
Exposio Local Efeito Substncia
Aguda Local Corroso de pele Metilamina
Injria pulmonar Cloreto de hidrognio
Sistmico Hemlise Arsina
Misto Injria pulmonar e metemoglobinemia xidos de nitrognio
Subaguda Local Sensibilizao drmica Etilenodiamina
Ulcerao do septo nasal Cromatos
Sistmico Neurotoxicidade Acrilamida
Injria heptica Arsnio
Misto Irritao respiratria e neurocomportamental Piridina
Crnica Local Bronquite Dixido sulfrico
Sistmico Leucemia Benzeno
Misto Enfisema e injria renal Cdmio
Pneumonite e neurotoxicidade Mangans
FONTE Ballantyne et al., 1999, modificado



TABELA 3.1.2 Exemplos de classificao de toxicidade de acordo com o tempo de
desenvolvimento ou durao do efeito
Durao do efeito Efeito Substncia
Persistente Injria testicular Dibromocloropropano
Mesotelioma pleural Asbesto
Transitria Narcose Solventes orgnicos
Irritao sensorial Acetaldedo
Cumulativa Fibrose heptica Etanol
Latente Edema pulmonar Fosgnio
Neuropatia perifrica Organofosforados
Fibrose pulmonar Paraquat
FONTE Ballantyne et al., 1999, modificado

3.1.4 Caractersticas da exposio
Os efeitos txicos ou adversos de um agente qumico sobre um sistema biolgico
sero produzidos at que aquele, ou seus produtos de biotransformao, alcancem os stios-
alvo de ao, aps decorrido um perodo de tempo suficiente para o aparecimento de
manifestaes txicas. Portanto, a resposta txica dependente de vrios fatores que iro
influenciar a toxicidade de um composto, quais sejam propriedades fsicas e qumicas do
agente, susceptibilidade do sistema biolgico do indivduo e condies de exposio.
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As principais propriedades fsicas e qumicas que podem influenciar na toxicidade
de um agente so: solubilidade, presso de vapor, constante de ionizao, reatividade qumica,
estabilidade, tamanho da partcula, coeficiente de partio, entre outras.
Quanto aos fatores biolgicos, espcie, sexo, idade, peso, diferenas genticas e
condies metablicas (repouso, trabalho), podem influenciar na toxicidade do composto.
Importncia deve ser dada aos fatores relacionados a toxicocintica do agente, como
absoro, distribuio, biotransformao, reatividade dos receptores e eliminao.
Os principais fatores relacionados s condies de exposio que influenciam a
toxicidade so as vias de introduo e durao e freqncia da exposio.
As principais vias de introduo dos agentes txicos no organismo so o trato
digestivo (ingesto), os pulmes (inalao) e a pele (drmica). As vias parenterais
(intramuscular e intravenosa) e tambm as mucosas, constituem meios usuais de introduo
de medicamentos que, dependendo da dose e das condies fisiolgicas ou patolgicas do
indivduo, podem produzir efeitos adversos acentuados, com leses graves em diversos
rgos. A intensidade do efeito txico e a rapidez da resposta dependem das vias de
administrao que, por ordem decrescente, so: intravenosa, respiratria, intraperitoneal,
subcutnea, intramuscular, intradrmica, oral e drmica.
A via de introduo pode influenciar a toxicidade dos agentes txicos. Por exemplo,
no caso de uma substncia que normalmente sofra destoxificao no fgado, espera-se que
seja menos txica quando administrada por via oral (circulao portal), do que por inalao
(circulao sistmica).
Quanto durao da exposio, esta pode ser dividida em aguda (contato com o
agente por um perodo mximo de 24 h), subaguda (exposies repetidas durante um ms ou
menos), subcrnica (mltiplas exposies entre um e trs meses) e crnica (exposies por
mais de trs meses).
Em relao frequncia da exposio, para vrias substncias, os efeitos txicos das
exposies agudas so diferentes daqueles produzidos por exposies repetidas. Por exemplo,
o efeito produzido pelo benzeno nas exposies agudas a depresso do sistema nervoso
central, enquanto que as exposies a longo prazo podem resultar em leucemia. Nas
exposies agudas, as substncias qumicas so rapidamente absorvidas e os efeitos
produzidos geralmente so imediatos. Entretanto, algumas vezes, nota-se a ocorrncia de
efeitos retardados, similares ou no aos efeitos produzidos nas exposies a longo prazo.
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Outro fator importante para a caracterizao temporal da exposio a freqncia da
administrao. Uma simples exposio a um agente qumico que produza efeitos txicos
drsticos pode determinar manifestaes de menor intensidade, ou no produzir efeitos, se a
mesma dose total for fracionada.
Deve-se considerar, ainda, que fatores ambientais podem influenciar na toxicidade das
substncias, como por exemplo temperatura, umidade, administrao simultnea com outros
agentes txicos e tenso (estresse).
3.1.5 A intoxicao e suas classes
A intoxicao pode ser definida como um conjunto de sinais e sintomas que demonstra
o desequilbrio orgnico causado pela ao de um toxicante. De acordo com os efeitos
produzidos em funo do tempo e freqncia de exposio, as intoxicaes podem ser
classificadas em agudas, subagudas e crnicas.
Intoxicao aguda (a curto prazo)
Consiste no aparecimento de um quadro clnico patolgico, s vezes severo,
decorrente de exposio nica ou mltiplas exposies, num perodo de tempo no superior a
24 horas. Em geral, os efeitos surgem de imediato, como por exemplo, nas intoxicaes por
monxido de carbono. Entretanto, algumas substncias, como o paraquat, manifestam a
intoxicao no decorrer de aproximadamente duas semanas. A evoluo pode levar o
intoxicado morte, ou a uma recuperao total ou parcial com seqelas ou leses persistentes.
Intoxicao subaguda (a mdio prazo)
Neste caso, so necessrias exposies freqentes ou repetidas num perodo de vrios
dias ou semanas, antes que os efeitos se manifestem. Geralmente, representa menor gravidade
que a intoxicao aguda, seguindo muitas vezes um curso subclnico, no se manifestando de
forma clara e aparente, embora determine transtornos em nveis biolgicos distintos.
Intoxicao crnica (a longo prazo)
conseqente absoro repetida de um agente txico. Os sinais clnicos se
manifestam pelo acmulo da substncia em determinados rgos ou tecidos, ou seja, quando a
quantidade eliminada inferior absorvida. Ou ainda pela soma dos efeitos txicos, sem que
o agente se acumule no organismo, como, por exemplo, na exposio ao dissulfeto de
carbono. Os efeitos adversos podem permanecer latentes (subclnicos) at que se manifestem
por alguma causa, seja por uma queda no estado fisiolgico geral do indivduo ou pela
mobilizao do agente txico de seus stios de armazenamento no organismo.
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A Figura 3.1.2 apresenta a classificao e evoluo da intoxicao em funo do
tempo.
FIGURA 3.1.2 Classificao e evoluo da intoxicao em funo do tempo
FONTE Repetto, 1997

3.1.6 Fases da intoxicao
Didaticamente, os processos envolvidos na intoxicao podem desdobrar-se em quatro
fases:
a) fase de exposio: fase de contato das superfcies externas ou internas do
organismo com o toxicante (depende da via de introduo, da freqncia e durao da
exposio, da dose ou concentrao do xenobitico, das propriedades fsico-qumicas do
agente e de fatores relacionados suscetibilidade individual).
b) fase de toxicocintica: inclui os processos envolvidos desde a
disponibilidade qumica at a concentrao do toxicante nos rgos-alvo (absoro,
distribuio, armazenamento, biotransformao e eliminao das substncias inalteradas
e/ou metablitos).
c) fase de toxicodinmica: compreende os mecanismos de interao entre o
toxicante e os stios de ao do organismo assim como o aparecimento dos efeitos
nocivos decorrentes da ao txica.
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d) fase clnica: h evidncias de sinais e sintomas ou alteraes detectveis por
provas diagnsticas que caracterizam os efeitos deletrios causados ao organismo.
A Figura 3.1.3 apresenta as fases da intoxicao.


FIGURA 3.1.3 Fases da intoxicao
FONTE Moraes et al., 1991

3.1.7 Relao entre toxicocintica e toxicodinmica
O aparecimento dos efeitos txicos nos organismos vivos distantes do seu local de
administrao requer dois aspectos distintos: absoro do local de entrada e alcance do rgo
alvo, e os eventos celulares mediados pelos agentes qumicos no rgo alvo ou clulas.
Portanto, a produo da toxicidade pode ser subdividida em toxicocintica (o movimento dos
agentes qumicos nos sistemas biolgicos) e toxicodinmica (as aes dos agentes qumicos
dentro do rgo alvo).
A Figura 3.1.4 apresenta a relao entre a toxicocintica e a toxicodinmica.

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FIGURA 3.1.4 Relao entre toxicocintica e toxicodinmica
FONTE Renwick, 1999

O termo biodisponibilidade usado para indicar a velocidade e a quantidade relativa
da substncia que alcana intacta a circulao geral, ou seja, a concentrao disponvel na
corrente sangnea para a ao txica. Clearance o processo pelo qual o agente qumico
removido permanentemente da circulao, seja por metabolismo ou excreo. Tempo de
meia-vida corresponde ao tempo gasto para a eliminao da metade da concentrao mxima
sangnea do agente txico. Os outros termos constantes na Figura 3.1.4, sero descritos no
item 3.1.10.

3.1.8 Toxicocintica
A disposio de toxicantes consiste na absoro, distribuio, biotransformao e
excreo dos mesmos nos sistemas biolgicos, ou seja, corresponde ao movimento dos
agentes txicos no organismo. A toxicocintica pode ser definida como a descrio
matemtica e atravs de modelos do tempo de disposio de xenobiticos em todo o
organismo (MEDINSKY; VALENTINE, 2001). Portanto, a toxicocintica permite, atravs de
determinados parmetros, avaliar matematicamente os movimentos dos xenobiticos no
sistema biolgico, por meio do estudo dos mecanismos de transporte atravs das membranas
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biolgicas, das vias de introduo no organismo, da distribuio pelo sangue e linfa, dos stios
de armazenamento, dos processos de biotransformao e de excreo de toxicantes e/ou de
seus metablitos (ROZMAN; KLAASEN, 2001).
Cada um dos processos bsicos envolvidos na toxicocintica pode ser descrito por
parmetros que definem a extenso e a taxa pelas quais esses processos ocorrem
(RENWICK, 1999).

3.1.8.1 Absoro
O processo pelo qual os toxicantes atravessam as membranas e entram na corrente
sangnea denominado absoro. Os xenobiticos penetram atravs das membranas durante
absoro, pelos mesmos processos, das substncias essenciais como oxignio e outros
nutrientes.
Os toxicantes, geralmente, atravessam grande nmero de clulas como as do epitlio
estratificado da pele, as camadas de clulas finas dos pulmes ou do trato gastrintestinal, do
endotlio capilar e as clulas de rgos ou tecidos-alvo. As membranas que circundam todas
essas clulas so marcadamente similares (FIGURA 3.1.5). Em geral, as membranas celulares
tm espessura de 7 a 9 nm e so constitudas por uma dupla camada de fosfolipdeos com
grupos polares voltados para a face externa, cidos graxos enfileirados perpendicularmente e
voltados para o espao interno, alm de molculas de protenas inseridas na bi-camada de
lipdeos que, s vezes, podem atravessar as membranas, formando poros preenchidos por
gua. Os cidos graxos da estrutura da membrana no tm estrutura rgida (so quase fluidos
em temperatura fisiolgica), o que torna mais rpida a absoro, podendo a membrana ser
considerada uma estrutura dinmica.

FIGURA 3.1.5 Modelo esquemtico de uma membrana biolgica
FONTE Rozman e Klaassen, 2001
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Fatores que influenciam na taxa de absoro de toxicantes
- Relacionados com a substncia
Solubilidade: quanto maior a lipossolubilidade da substncia, maior a capacidade de
atravessar as membranas lipoproticas. As substncias que possuem propriedades hidroflicas
ou polares (hidrossolveis), ou seja, que formam pontes de hidrognio com a gua,
apresentam menor capacidade de serem absorvidas.
O Quadro 3.1.1 abaixo apresenta alguns exemplos de grupamentos funcionais que
conferem hidro ou lipossolubilidade s substncias qumicas.

Hidrossolubilidade Lipossolubilidade
OH alqulicos (CH
3
< CH
3
CH
2
etc.)
COOH fenlicos
NH2 naftlicos
SH halognios (Cl, F, Br, I etc.)
C = 0 acetil (CH3COO-)
QUADRO 3.1.1 Exemplos de grupos funcionais que conferem hidro ou lipossolubilidade s
molculas de xenobiticos

Grau de ionizao: os toxicantes so, na maioria das vezes, cidos ou bases fracas
com grupos funcionais ionizveis, cujo grau de ionizao depende dos valores de pka do
agente txico e pH do meio, que pode ser plasma, estmago ou intestino. Estes valores
determinaro a proporo entre as formas ionizadas (I) e no ionizadas (NI) nos
compartimentos. A frao no ionizada geralmente lipossolvel e pode difundir-se
prontamente atravs das membranas. A frao ionizada muitas vezes incapaz de atravessar a
membrana lipoprotica. A relao entre as formas ionizadas e no ionizadas de um toxicante
num sistema biolgico dada pela equao de Henderson-Hasselbach:
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Para cidos fracos: RCOOH RCOO- + H+

pKa - pH = log | NI |
[ I ]

Para bases fracas: R NH3+ RNH2 + H+

pKa - pH = log | I |
| NI |

O conhecimento das propores entre formas ionizadas e no ionizadas de toxicantes
em sistemas biolgicos til para a escolha do material biolgico mais adequado para a
anlise toxicolgica e para o tratamento das intoxicaes. Por exemplo, nas intoxicaes por
anfetaminas, a acidificao da urina sob diurese forada pode acelerar a eliminao do
toxicante.

Tamanho e carga dos ons ou molculas: substncias com dimetros menores que 8
(ngstrons) e que apresentam cargas negativas (nions), tm mais facilidade de atravessar
as membranas biolgicas.

- Relacionados com o organismo
Os fatores ligados ao organismo esto mais relacionados com a toxicocintica e a
toxicodinmica. A biodisponibilidade (j definida anteriormente) de um xenobitico depende
de uma srie de fatores relacionados aos mecanismos de absoro, vias de introduo, locais
de armazenamento, barreiras hematoenceflica e placentria, processos de biotransformao,
induo e inibio de sistemas enzimticos e excreo.
Tambm deve ser considerado o local de administrao de um toxicante. A absoro
atravs da pele, por exemplo, extremamente lenta, porque envolve a transferncia atravs do
extrato crneo, que considerado a principal barreira de permeabilidade do organismo. Em
contraste, a absoro atravs do ar tende a ser rpida, porque envolve a transferncia atravs
de uma fina membrana com grande rea de superfcie e bom fluxo sangneo.
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Mecanismos de transporte atravs das membranas biolgicas
a) Transporte passivo
- Difuso simples ou passiva
Contnuo movimento de molculas e ons em lquidos ou gases. Depende da
lipossolubilidade, do gradiente de concentrao, do coeficiente de partio leo/gua e do
grau de ionizao da substncia qumica. A difuso, ou fluxo da substncia, expressa pela
Lei de Fick:

D = KA(C1-C2)
d
onde:
K = constante de permeabilidade (depende do coeficiente de partio leo/gua e do grau de
ionizao)
A = rea da membrana a ser transposta
(C1-C2) = gradiente de concentrao
d = espessura da membrana
Os lcoois e grande parte dos medicamentos so exemplos de substncias absorvidas
por transporte passivo. Sendo uma molcula pequena e hidroflica, o etanol absorvido
rapidamente do estmago e intestino e igualmente distribudo de forma rpida, por difuso
simples, do sangue para todos os tecidos.
- Filtrao
Quando a gua flui atravs dos poros da membrana e carrega consigo qualquer soluto
suficientemente pequeno para passar atravs desses poros, ocorre o processo denominado
filtrao. Depende do tamanho, da carga e da forma das partculas. A uria um exemplo de
substncia absorvida por filtrao.

b) Transporte especializado
- Difuso facilitada
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Constitui um mecanismo de transporte que ocorre a favor de um gradiente de
concentrao. Depende da disponibilidade de um transportador, que tem a funo de tornar a
substncia a ser transportada solvel em lipdeos.
Os acares so exemplos de substncias que atravessam as membranas por difuso
facilitada.
- Transporte ativo
Mecanismo que ocorre contra um gradiente de concentrao e atravs do consumo de
energia. Depende da seletividade e saturabilidade de um transportador (T).
Os ons so exemplos de compostos que atravessam as membranas por transporte
ativo.
- Pinocitose e fagocitose
Neste mecanismo, ocorre quebra da tenso superficial e formao de vesculas
denominadas pinocticas. Este tipo de transferncia tem sido importante para a remoo de
material particulado dos alvolos por fagcitos e do sangue pelo sistema reticulo endotelial do
fgado e bao.

3.1.8.2 Vias de introduo
Via digestiva
A absoro por essa via ocorre ao longo de todo o trato gastrintestinal: boca, epiglote,
glote, esfago, estmago, duodeno, leo, ceco e clon. A absoro pode ocorrer por difuso
simples, filtrao e pinocitose. O agente txico absorvido, passando para o sistema linftico
e circulao portal. No fgado, sofre o efeito da primeira passagem (fenmeno de remoo de
substncias atravs do fgado, aps absoro pelo trato gastrintestinal, antes de atingir a
circulao sistmica). O agente pode sofrer ainda uma reabsoro pela circulao
enteroeptica, como o caso de alguns praguicidas e medicamentos.
- Fatores que condicionam a absoro gastrintestinal
- grau de dissociao da substncia, ou seja, predomnio de formas no ionizadas
ou ionizadas;
- grau de lipossolubilidade da forma no ionizada e taxa de dissoluo;
- solubilidade do toxicante no pH do trato gastrintestinal;
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- estabilidade do agente txico em enzimas digestivas e na flora intestinal (por
exemplo, as toxinas de cobra so muito menos txicas quando administradas
oralmente do que por via endovenosa, porque so hidrolisadas por enzimas
digestivas do trato gastrintestinal);
- plenitude e vacuidade no trato gastrointestinal (GI);
- veculo e tipo de formulao do composto;
- presena de outras substncias qumicas que possam interagir com o agente
txico;
- capacidade da substncia em produzir vmito e irritao.

Via cutnea
A pele corresponde a aproximadamente 16% do peso corporal. Sua principal funo
de proteo. Para ser absorvido, o toxicante deve atravessar a pelcula hidrolipdica (gua,
suor, entre outros). Em seguida, a epiderme, que constituda de vrias camadas de clulas,
sendo o extrato crneo (rico em queratina) a camada superior da epiderme e a barreira
determinante na absoro de toxicantes. A terceira camada formada pela derme, regio
altamente vascularizada, onde o toxicante geralmente provoca um efeito txico sistmico.
Portanto, o contato de um toxicante com a pele pode resultar em quatro aes
diferentes:
- funcionamento da epiderme como uma barreira efetiva;
- irritao local;
- desenvolvimento de reao alrgica (com protenas locais);
- absoro do agente txico, provocando um efeito sistmico.
Fatores que condicionam a absoro drmica
- propriedades fsico-qumicas do toxicante: lipossolubilidade, grau de dissociao
do composto, peso molecular, volatilidade e alta viscosidade;
- condies da pele: integridade, grau de vascularizao local, presena de
pilosidades locais ou de glndulas sebceas e sudorparas;
- condies da exposio: durao da exposio, tipo de contato com o agente
txico (lquido ou vapor), alta temperatura do ambiente.
Solventes orgnicos, praguicidas, herbicidas e compostos organometlicos so alguns
exemplos de substncias absorvidas pela via cutnea.
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Via respiratria
Aproximadamente 90% das intoxicaes ocupacionais tm origem respiratria,
devido:
- ao estado fsico do agente txico no ambiente, que podem ser partculas finas
slidas (poeiras) ou lquidas em suspenso e gases;
- facilidade de introduo: de 5 a 6 L/min em repouso e cerca de 30 L/min em
atividade;
- extenso da rea pulmonar (90 m2 e 400 milhes de alvolos);
- permeabilidade e vascularizao que facilitam a difuso passiva.
As vias respiratrias superiores e os alvolos tomam parte na reteno e absoro de
xenobiticos e sua atuao depende, fundamentalmente, do estado fsico do toxicante:
partculas
A reteno de partculas est ligada ao seu tamanho. Quanto maior o dimetro da
partcula, menor a penetrao. Cinqenta por cento das partculas com dimetro superior a 8
m so retidas pelas fossas nasais. Os mecanismos que impedem a penetrao nos estgios
mais profundos das vias respiratrias so a atividade dos clios vibrteis, a incorporao da
partcula ao muco secretado pelas clulas e o reflexo nervoso ocasionado pela presena de
corpos estranhos. Juntos, estes mecanismos concorrem para a rejeio das partculas e
impedem a sua penetrao. Entretanto, se a partcula alcana os alvolos, seu destino poder
ser:
- passagem direta para o sangue, dependendo do seu tamanho e solubilidade;
- remoo at os brnquios seguida de deglutio ou expectorao;
- passagem para o sistema linftico;
- reteno nos alvolos, podendo causar pneumoconioses.

gases e vapores
Um gs com solubilidade pronunciada apresenta uma tendncia maior a ser retido nas
vias areas superiores. O cido clordrico e o amonaco so muito hidrossolveis e afetam
principalmente as vias respiratrias superiores. Os vapores nitrosos, menos solveis em gua,
penetram mais profundamente e lesionam os alvolos. A absoro alveolar de gases txicos
depende do gradiente de presso entre o ar alveolar e o sangue. Quanto maior a presso do ar
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alveolar, maior ser a absoro. Um gs com baixa presso no ar alveolar apresenta uma
maior tendncia a ser eliminado.
Com relao s leis das trocas gasosas, observa-se que quanto maior a concentrao do
gs no ar inalado, mais fcil ser a absoro devido:
- maior presso parcial (Lei de Dalton);
- maior difuso (Lei de Fick);
- maior solubilidade no sangue (Lei de Henry)

3.1.8.3 Distribuio
Aps a absoro, o toxicante est disponvel para a distribuio no organismo, que
depende da afinidade com componentes deste ltimo. Alguns toxicantes acumulam-se em
determinadas partes do organismo como resultado de ligao com protenas, transporte ativo
ou alta solubilidade em tecido gorduroso. O local de acumulao de um toxicante pode
tambm ser o local de maior ao txica, mas, freqentemente, isso no ocorre. Se um agente
txico se acumula num stio que no seja o rgo ou tecido-alvo, esse acmulo pode ser visto
como um processo de proteo em relao aos nveis plasmticos e, conseqentemente, a
concentrao do toxicante no local de ao estar diminuda. Neste caso, assume-se que o
agente qumico no local de armazenamento se encontre toxicologicamente inativo.
Os toxicantes esto, freqentemente, concentrados num tecido especfico. Alguns
xenobiticos encontram-se em altas concentraes no local de ao txica, como o monxido
de carbono (CO), o qual possui alta afinidade com a hemoglobina, e o paraquat, que se
acumula nos pulmes. Outros agentes concentram-se em outros locais diferentes do seu stio
de ao. Por exemplo, o chumbo estocado nos ossos, mas as manifestaes de uma
intoxicao pelo metal aparecem nos tecidos moles.
Os toxicantes em seus locais de armazenamento esto em equilbrio com sua frao
livre no plasma. Quando os agentes txicos da frao livre so excretados do organismo, mais
compostos so liberados do local de estocagem. Portanto, o tempo de meia vida biolgico dos
compostos armazenados pode ser longo.



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Principais locais de armazenamento
a) protenas plasmticas
Vrias protenas plasmticas ligam-se a xenobiticos assim como alguns constituintes
do organismo. A albumina a protena mais abundante no plasma e serve como depsito e
protena transportadora para muitos compostos exgenos e endgenos. Liga-se a um grande
nmero de xenobiticos. Exemplos: frmacos de carter cido (fenobarbital, fenilbutazona,
cido valprico).
As lipoprotenas tm alto peso molecular e so lipossolveis. Exemplos: frmacos de
carter bsico (imipramina, clorpromazina, propanolol).
A o 1-glicoprotena cida liga-se a hormnios esterides e metais pesados.
A importncia da ligao de protenas a xenobiticos relaciona-se com a toxicidade
dos mesmos. Como mencionado anteriormente, existe um equilbrio entre a frao ligada, que
farmacologicamente inativa, e a frao livre, farmacologicamente ativa. Por exemplo, o
paration etlico convertido em paraoxon metlico, responsvel pela atividade
anticolinestersica. Existem diferentes afinidades entre esses dois compostos com as protenas
plasmticas, sendo que o paraoxon apresenta uma menor afinidade com a albumina. Isso
explica, em parte, sua maior toxicidade, pois apresenta-se em maior proporo na forma livre,
que farmacologicamente ativa. O paration apresenta uma maior afinidade com a albumina.
b) tecido lipdico
Muitos compostos orgnicos presentes no ambiente so altamente lipoflicos. Esta
caracterstica permite rpida penetrao pelas membranas celulares e captura pelos tecidos.
Portanto, toxicantes altamente lipoflicos so distribudos e concentrados na gordura do
organismo. Este acmulo em tecidos adiposos tem sido observado para vrios agentes
qumicos incluindo clordano, DDT (diclorodifeniltricloroactico) e bifenilas policloradas.
c) ossos
Compostos como fluoreto e chumbo podem ser incorporados e estocados na matriz
ssea. Aproximadamente 90% da carga corprea do chumbo, por exemplo, encontra-se no
esqueleto. A captura de xenobiticos para o esqueleto essencialmente um fenmeno qumico
de superfcie, com trocas ocorrendo entre a superfcie ssea e o lquido em contato com ela.
- Barreiras biolgicas
Constituem estruturas anatmicas especiais que apresentam a funo de seletividade
na passagem de substncias qumicas ao sistema nervoso central (SNC) e feto.
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- Barreira enceflica
A barreira enceflica no absoluta para a passagem de toxicantes para o SNC, mas
representa um local que menos permevel do que a maior parte das reas do organismo.
Dentre as razes anatmicas e fisiolgicas para explicar este fato, est a justaposio das
clulas dos capilares endoteliais deixando poucos ou nenhum poro entre as clulas. Alm
disso, so revestidas com astrcitos. Outra explicao seria o fato da concentrao de protena
no fludo intersticial do SNC ser muito mais baixa do que nos outros fludos, o que limita o
movimento de compostos insolveis em gua pelo transporte paracelular.
A passagem atravs da barreira hematoenceflica depende da lipossolubilidade do
agente txico. Os lcoois, as drogas de abuso, os praguicidas organofosforados, os solventes
orgnicos, o CO e alguns metais pesados, so exemplos de substncias que ultrapassam a
barreira enceflica.
- Barreira placentria
Durante muitos anos, o termo barreira placentria esteve associado ao conceito de que
sua principal funo era proteger o feto contra a passagem de substncias nocivas advindas do
organismo materno. Entretanto, a placenta tem muitas outras funes, como nutrio para o
feto, trocas gasosas, excreo de metablitos fecais e manuteno da gravidez atravs da
regulao hormonal.
A passagem de toxicantes pode ocorrer por difuso passiva, difuso facilitada,
transporte ativo e filtrao. Depende basicamente da lipossolubilidade e do peso molecular do
agente txico. Etanol, DDT (diclorodifeniltricloroetano), metais e drogas de abuso so alguns
exemplos de substncias que atravessam a barreira placentria.

3.1.8.4 Biotransformao
- Finalidades
Os xenobiticos absorvidos nos sistemas biolgicos por difuso passiva so
geralmente solveis em lipdeos e, conseqentemente, inapropriados para excreo. Aps
absoro, o xenobitico pode sofrer uma biotransformao no sentido de formar produtos que
so rapidamente excretados e eliminados. Facilitar a excreo de um composto significa que o
seu tempo de meia vida biolgica reduzido, portanto, seu potencial de toxicidade mantido
no mnimo. Entretanto, a biotransformao tambm pode mudar a atividade biolgica da
substncia.
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A biotransformao pode ser definida como o conjunto de alteraes estruturais que as
substncias sofrem no organismo por processos enzimticos, com o objetivo de formar
compostos mais polares e mais hidrossolveis para serem eliminados. Uma exceo para essa
regra geral a eliminao dos compostos volteis por exalao que, aps biotransformao,
podem formar compostos no volteis ou substncias solveis em gua, podendo assim
retardar a taxa de eliminao.
No caso dos compostos lipoflicos no sofrerem biotransformao, os mesmos podem
ser excretados do organismo muito lentamente, podendo eventualmente causar morte do
organismo.
Portanto, aps a biotransformao de um toxicante, pode-se obter:
- formao de compostos mais polares, que so eliminados na urina;
- reduo total ou parcial da toxicidade, tambm conhecida como destoxificao;
- formao de compostos de toxicidade semelhante ou maior que o original. Neste
caso, alguns exemplos so a biotransformao da cocana para a norcocana,
paration para paraoxon, metanol para cido frmico, anilina para
fenilidroxilamina.

Reaes de fase I e fase II
As reaes catalisadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobiticos so
geralmente divididas em dois grupos denominados fase I e fase II, embora uma
biotransformao adicional dos conjugados possa ocorrer (fase III).
As reaes da fase I consistem na alterao da molcula exgena original atravs da
adio de um grupo funcional, o qual pode ser posteriormente conjugado na fase II. As
reaes envolvem hidrlise, reduo e oxidao. Introduzem um grupo funcional (-OH, -NH
2
,
-SH ou -COOH) e normalmente resultam num pequeno aumento da hidrossolubilidade. Como
conseqncia, pode-se observar inativao, ativao ou alterao da toxicidade da substncia
qumica.
As reaes de biotransformao da fase II incluem a glucuronidao, sulfonao,
acetilao, metilao, conjugao com a glutationa e conjugao com aminocidos. A maior
parte das reaes de biotransformao da fase II resulta num aumento significativo da
hidrossolubilidade do xenobitico promovendo, portanto, a excreo de compostos qumicos
exgenos.
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O benzeno, por exemplo, uma molcula altamente lipoflica, a qual no est pronta
para ser excretada. A fase I da biotransformao converte o benzeno numa srie de
metablitos, sendo o mais abundante o fenol. A insero de um grupo hidroxila permite que a
reao de conjugao da fase II ocorra com a adio de um grupamento sulfato polar. O fenil
sulfato, seu metablito final, altamente hidrossolvel e rapidamente excretado pela urina
(FIGURA 3.1.6).

FIGURA 3.1.6 Biotransformao do benzeno
FONTE Timbrell, 1999

Localizao das enzimas biotransformadoras
O rgo que apresenta maior concentrao de enzimas o fgado, onde ocorre a
biotransformao de grande nmero de substncias. Entretanto, outros rgos como pulmes,
rins, adrenais, pele e mucosa gastrintestinal tm tambm participao significativa. O fgado,
quando submetido homogeneizao seguida de centrifugaes sucessivas a velocidades
crescentes, fornece diversas fraes das clulas hepticas. Um dos precipitados contm
fragmentos do retculo endoplasmtico denominado microssomas, enquanto o sobrenadante
ou citosol possui enzimas solveis, da o nome frao solvel. As enzimas biotransformadoras
se encontram, portanto, nas seguintes fraes:
- frao microssomal: as enzimas microssmicas catalizam a maioria das reaes
da fase I. O citocromo P-450 a enzima de maior importncia entre as
envolvidas nas reaes da fase I;
- frao solvel (ou citosol): contm esterases, desidrogenases e amidases;
- frao mitocondrial: monoamino oxidase (MAO), que degrada aminas.

Induo e inibio de sistemas enzimticos
- Induo microssomal: observa-se aumento da atividade enzimtica. Como
conseqncia ocorre um aumento da velocidade de excreo de produtos
biotransformados ou da formao de compostos inativos ou menos ativos, ou
ainda mais ativos. Ocorre particularmente com o citocromo P-450. Exemplos de
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substncias que podem sofrer induo microssomal: barbitricos, etanol,
praguicidas organoclorados (DDT, aldrin), dioxinas (TCDD-
tetraclorodibenzoparadioxina).
- Inibio microssomal: neste caso, observa-se uma diminuio na velocidade do
processo de biotransformao. Por exemplo, a etilmorfina e a codena inibem a
biotransformao do hexobarbital; em determinadas situaes funcionais
orgnicas, como em animais cuja dieta pobre em protenas, observam-se
redues na sua atividade biotransformadora.
- Inibio no microssomal: neste caso, tambm ocorre uma diminuio na
velocidade do processo de biotransformao. Os inibidores da monoamino
oxidase (IMAO) so os exemplos mais importantes: aminas (anfetaminas),
compostos organomercuriais, cocana, anticolinestersicos.

3.1.8.5 Eliminao
A excreo de xenobiticos pode ocorrer atravs de fluidos corporais e outros
materiais, como fezes e ar expirado. A via de eliminao de importncia determinada pelas
propriedades fsico-qumicas dos compostos. A Tabela 3.1.3 apresenta algumas vias de
eliminao de xenobiticos.
TABELA 3.1.3 Vias de eliminao de compostos exgenos
Via Tipo de xenobitico
Urina Maior via de eliminao para compostos de baixo peso molecular e polares.
Compostos lipossolveis so filtrados nos glomrulos, mas reabsorvidos na
passagem do tbulo renal. Estes compostos so eliminados aps metabolismo e
seus metablitos removidos para urina ou bile.
Ar expirado Compostos volteis (solventes, aerossis, gases). Depende da presso parcial
destes compostos.
Saliva Compostos de baixo peso molecular, mas reabsoro ocorre (intestino).
Fezes Importante rota de eliminao de compostos no absorvidos do intestino e
para compostos excretados pela bile. Alguns agentes qumicos podem passar
da circulao para o lmen do intestino por difuso ou transporte ativo e
sofrer eliminao nas fezes.
Bile Compostos de alto peso molecular, geralmente metablitos conjugados.
Reabsoro ou metabolismo bacteriano pode ocorrer no intestino (clon).
Leite Compostos hidrossolveis ou lipossolveis esto presentes no leite. Esta rota
tem limitada significncia para as mes, mas assume importncia crtica na
exposio do neonato.
Cabelo Quantitativamente sem importncia, mas o crescimento do cabelo permite
uma histria da exposio a ser determinada com base na posio do agente
qumico ao longo do cabelo.
FONTE Ballantyne, 1999, modificado

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3.1.9 Toxicodinmica
A importncia do conhecimento dos mecanismos de toxicidade dos agentes qumicos
torna-se fundamental no mbito da Toxicologia porque:
- fornece uma base racional para interpretao descritiva dos dados toxicolgicos;
- estima a probabilidade de um agente qumico em causar um efeito nocivo;
- estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos txicos;
- auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes qumicos industriais com
menor chance de causar danos;
- auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos seus organismos-
alvo.
Como resultado de um grande nmero de agentes txicos e de estruturas biolgicas e
processos fisiolgicos que podem sofrer danos, existe tambm uma variedade de manifestao
de possveis efeitos txicos. Conseqentemente, existem vrios caminhos que podem levar
toxicidade. A Figura 3.1.7 mostra os estgios potenciais no desenvolvimento da toxicidade
aps a exposio a xenobiticos. Uma via comum quando o toxicante alcana a molcula
alvo e reage com ela, resultando numa disfuno celular. Outras vezes, o xenobitico no
alcana o alvo especfico, mas influencia adversamente o (micro) ambiente biolgico,
causando disfuno molecular, celular, de organelas ou rgos, levando a efeitos deletrios. O
caminho mais complexo envolve mais etapas. Primeiro, o toxicante alcana o alvo e interage
com molculas endgenas, causando perturbaes na funo ou estrutura celular, iniciando
mecanismos que provocam dano. Quando estas perturbaes induzidas pelo toxicante
excedem a capacidade de reparao do organismo, a toxicidade se manifesta, podendo
ocorrer, por exemplo, necrose tissular, cncer ou fibrose.
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FIGURA 3.1.7 Estgios potenciais no desenvolvimento de toxicidade aps exposio a
toxicantes
FONTE Gregus e Klaasen, 2001

A Figura 3.1.8 demonstra que o alcance do toxicante no stio de ao o primeiro
passo no desenvolvimento da toxicidade. A intensidade de um efeito txico depende
primariamente da concentrao e persistncia do toxicante (toxicante final) no seu stio de
ao. O toxicante final a espcie qumica que reage com molculas endgenas alvo (por
exemplo, receptor, enzima, DNA, protena, lipdio) ou altera criticamente o (micro) ambiente
biolgico, iniciando alterao estrutural ou funcional que resulta na toxicidade.
Freqentemente, esse toxicante final um metablito do composto inicial, ao qual o
organismo exposto, gerado na biotransformao. Ocasionalmente, o toxicante final pode ser
uma molcula endgena.
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FIGURA 3.1.8 O processo do alcance do toxicante no stio-alvo de ao
FONTE Gregus e Klaassen, 2001

O alcance do toxicante no stio-alvo de ao depende de vrios fatores descritos a
seguir.
a) Absoro versus eliminao pr-sistmica
Conforme definido anteriormente, o processo de absoro corresponde transferncia
de um agente qumico do local de exposio para a circulao sistmica. Durante o processo
de absoro, o toxicante pode ser eliminado, ocorrendo uma diminuio da sua
disponibilidade sistmica.
Quando absorvidos pelo trato gastrintestinal, os toxicantes podem sofrer uma
eliminao pr-sistmica durante a passagem pela mucosa gastrintestinal e pelo fgado, que
apresentam uma capacidade de eliminar significativas fraes desses compostos. Com isso,
haver uma reduo dos efeitos txicos dos xenobiticos. O etanol, por exemplo, oxidado
pela enzima lcool-desidrogenase na mucosa gstrica; o mangans recapturado no fgado e
excretado pela bile.
Entretanto, pode ocorrer injria dos tecidos e rgos envolvidos na eliminao pr-
sistmica, como, por exemplo, no caso dos pulmes pelo paraquat.
b) Distribuio para o alvo versus longe do alvo
Os toxicantes saem da circulao sangnea durante a fase de distribuio e entram
para o espao extracelular, podendo penetrar nas clulas.
Os compostos solveis em lipdeos movem-se rapidamente para dentro das clulas por
difuso. Em contraste, substncias altamente ionizadas e xenobiticos hidroflicos esto
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restritos ao espao extracelular, a menos que um transporte especializado ocorra na
membrana.
Os principais mecanismos que facilitam a distribuio ao alvo so:
- porosidade do endotlio capilar;
- transporte especializado atravs da membrana plasmtica;
- acmulo nas organelas celulares;
- ligao intracelular reversvel (por exemplo, ligao com a melanina).

Os principais mecanismos que dificultam a distribuio ao alvo:
- ligao com protenas plasmticas;
- barreiras especializadas (por exemplo, baixa porosidade aquosa dos capilares do
crebro);
- distribuio para stios de armazenamento;
- associao com protenas intracelulares;
- exportao das clulas (toxicantes intracelulares podem ser transportados de volta
para o espao extracelular).
c) Excreo versus reabsoro
Excreo definida como remoo de xenobiticos do sangue e seu retorno para o
ambiente externo. A excreo um mecanismo fsico, enquanto a biotransformao um
mecanismo qumico para eliminao de um toxicante.
Para substncias no volteis, a maior estrutura excretora dentro do organismo o
glomrulo renal, que filtra molculas pequenas atravs dos poros; as clulas dos tbulos
proximal transportam ativamente agentes qumicos do sangue para os tbulos renais.
A rota e a velocidade de excreo depende das propriedades fsico-qumicas do
toxicante.
No existe um mecanismo eficiente de eliminao de compostos altamente lipoflicos
como, por exemplo, bifenilas polialogenadas e praguicidas clorados. Quando resistentes a
biotransformao, so eliminados muito lentamente e tendem a acumular-se no organismo
aps repetidas exposies.
A reabsoro por difuso um processo que depende da lipossolubilidade do
composto. Para cidos e bases orgnicas, a difuso est inversamente relacionada com a
extenso da ionizao. Como visto anteriormente (item 3.9.1.1) a ionizao fortemente
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dependente do pH. A acidificao da urina favorece a excreo de bases fracas, e a
alcalinizao favorece a eliminao de cidos fracos.

d) Toxificao versus destoxificao
Uma variedade de xenobiticos apresenta diretamente uma toxicidade, enquanto
outros so txicos devido a seus metablitos. A biotransformao para produtos mais txicos
chamada de toxificao ou ativao metablica. No processo de toxificao, o xenobitico
tem sua reatividade aumentada aps a formao de eletrfilos, radicais livres, nuclefilos ou
reagentes redox-ativos (redox-active reactants).
O processo de biotransformao que elimina o toxicante final (aquele que alcana o
stio-alvo) ou previne a sua formao chamado destoxificao. Este processo pode tomar
vrios caminhos, dependendo da natureza do agente qumico.
A toxicidade mediada por uma reao do toxicante final com a molcula alvo. Ainda
em relao Figura 3.1.8, no caso do toxicante ter chegado ao stio alvo de ao,
conseqentemente, uma srie de eventos bioqumicos secundrios ocorrem, levando a
disfuno ou injria, que manifestada a vrios nveis de organizao biolgica. A toxicidade
pode relacionar-se com a molcula alvo em si, organelas celulares, clulas, tecidos e rgos
ou mesmo todo o organismo. Praticamente todos os componentes endgenos podem ser alvos
potenciais para toxicantes.

Principais mecanismos de ao txica
a) Modificao na permeabilidade da membrana
Afetar a entrada e sada de nutrientes como frmacos e excretas, alm dos ons Na, K
e Ca, responsveis pelos fenmenos de polarizao e despolarizao da membrana e,
conseqentemente, pela transmisso eltrica do impulso nervoso.
Por exemplo, a neurotoxicidade do DDT o resultado da interferncia nos ons sdio,
alterando a permeabilidade da membrana. O lcool etlico parece alterar a fluidez das
membranas devido sua propriedade lipoflica.
b) Modificao na atividade enzimtica
Por exemplo, os metais bloqueiam os grupos tiis (-SH), inativando enzimas
importantes da respirao celular, como as desidrogenases. Os praguicidas organofosforados
inibem a enzima colinesterase.
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Alm do fenmeno de inibio enzimtica deve-se considerar o fenmeno relacionado
com a induo enzimtica, que supe um incremento na atividade de algumas enzimas como
conseqncia da absoro de determinados xenobiticos (vistos no item 3.1.9.4.4).
c) Complexao com biomolculas
Os xenobiticos podem complexar-se com componentes enzimticos, protenas e
lipdeos. O monxido de carbono, por exemplo, fixa-se forma reduzida do ferro da
hemoglobina, diminuindo o transporte de oxignio aos tecidos, alm de combinar-se com a
enzima citocromo oxidase. As aflatoxinas, atravs do seu metablito ativo (2,3-epxido),
ligam-se covalentemente ao DNA. O paraquat induz a peroxidao lipdica.
d) Interaes de agentes txicos com receptores
Os receptores seriam macromolculas situadas nas membranas celulares, citoplasma
ou ncleo. Por exemplo, o curare (alcalide extrado de plantas da Amrica do Sul) atua em
receptores das junes neuromusculares.
e) Inibio da fosforilao oxidativa
Interferncias na produo de energia celular (ATP) e bloqueio da liberao de
oxignio aos tecidos. O cianeto, por exemplo, bloqueia a utilizao de oxignio pelos tecidos
por inibio do transporte de eltrons.
- Interaes entre agentes txicos
Na exposio a mais de dois toxicantes, deve-se considerar a possibilidade de um
composto interferir na ao do outro. Portanto, numa mistura de agentes txicos, pode haver
alteraes nos efeitos que produziriam separadamente.
No efeito aditivo, o efeito txico final igual soma dos efeitos produzidos
separadamente. Por exemplo, a exposio a chumbo e arsnio na inibio da biossntese do
heme, onde ocorre um aumento aditivo de coproporfirinognio na urina.
No efeito sinrgico, o efeito final maior do que a soma dos efeitos individuais. A
exposio ao tetracloreto de carbono e compostos clorados aromticos promovem uma
hepatotoxicidade sinrgica.
Na potenciao, um xenobitico apresenta seu efeito aumentado por interagir com
outro toxicante que, originalmente, no produziria aquele efeito txico. O propanolol no
hepatotxico, entretanto, junto com o tetracloreto de carbono aumenta a hepatotoxicidade
deste.
Quando um toxicante reduz o efeito txico de outro, observa-se um antagonismo,
onde o efeito txico final ser menor. No antagonismo competitivo, o antagonista compete
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com o agonista pelo mesmo stio de ao, sem reagir com este ltimo, nem com seus
receptores. Por exemplo, os praguicidas organofosforados inibem a enzima colinesterase, com
o acmulo de acetilcolina nas sinapses colinrgicas. A atropina (antagonista) bloqueia os
receptores de acetilcolina, sendo usada no tratamento das intoxicaes por organofosforados.
No antagonismo qumico, o antagonista reage com o agonista (responsvel pela ao txica),
inativando-o. Por exemplo, o EDTA forma complexos solveis com o chumbo. Quando dois
agonistas agem sobre o mesmo sistema produzindo efeitos contrrios, tem-se o antagonismo
funcional. Os glicosdeos cardiotnicos, por exemplo, aumentam a presso arterial e os
bloqueadores o-adrenrgicos atuam diminuindo a presso arterial.
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