E EL L P PR RO OT TE EO OS SO OM MA A

JD. Franco, E. Fagundo, R. Gmez-Antnez, A. Gmez-Domnguez

ESTRUCTURA, FUNCIONES y CATLISIS

El proteosoma es un complejo macromolecular compuesto por 2 complejos estructurales
distintos que a su vez se componen de mltiples subunidades proticas. Sirve para degradar
protenas de forma selectiva, asociadas al complejo de sealizacin de ubiquitina.
Su tamao: 15 nm de longitud y 12 nm de dimetro.

Entre otras funciones: destruyen protenas malformadas, papel regulador como parte del
sistema ubiquitina, diferenciacin celular, sistema inmunolgico (inmunoproteosoma), regula el
ciclo celular, defensa contra toxinas, asociada a la hidrlisis de ATP, maquinaria degradativa de
protenas.

Hay tres tipos de proteosomas funcionales: el proteosoma 26S, el proteosoma 30S, y el
inmunoproteosoma, que se diferencian bsicamente en el tipo de subunidad reguladora y en el
nmero de stas (19S en el caso de proteosomas 26S y 30S; y 11s en el caso del
inmunoproteosoma)..
El proteosoma est constituido por un complejo estructural 20S y
por otros reguladores tambin llamados CAP (19S;11S).

El complejo 20S est formado por 4 anillos: 2 alpha y 2 betas,
que dejan 3 espacios o cmaras internas entre ellos (precmara,
camara de reaccin y postcmara). Los anillos alpha y beta estn,
a su vez, formados por 7 subunidades cada uno de ellos. En la
cmara de reaccin, cada subunidad beta deja su extremo amino
con una Thr muy reactiva hacia el interior de la cmara, que es el
residuo que lleva a cabo la degradacin de protenas.

El complejo 19S es un complejo regulador de la degradacin
de protenas, que se compone de un dominio lid (interviene en
rutas que mantienen estable la integridad del ncleo, tiene
subunidades receptoras de ligandos especificos para distintas
rutas metablicas, y ayuda en el proceso de
desubiquitinizacin) y un dominio base (contiene todas las
ATPasa del proteosoma ya que degradar protenas cuesta
energa-, contiene subunidades que
ayudan a desplegar las protenas, y
tiene zonas de unin a ubiquitina).

El proceso cataltico de degradacin
comienza con la imprescindible ruta
de la poliubiquitinizacin de la
protena diana. La protena diana se
une covalentemente a varias
ubiquitinas (mediado por la enzima




E1,E2, y E3) y sta es la seal para que
vaya al proteosoma. Una vez aqu, la
protena es desplegada y se inicia el
proceso de traslocacin al interior del
proteosoma, donde comenzar el proceso
de degradacin, que se fundamenta en un
ataque nucleoflico del OH de los
residuos de Thr a la protena diana,
liberando los oligopptidos mediante
ataques nucleoflicos e hidrlisis sucesivas.
As, se van liberando los aminocidos en
forma de oligopptidos.

La morfognesis del proteosoma se produce mediante la unin de los precursores alpha y beta,
2 a 2 (heterodmeros), formando medioproteosomas, y su posterior agregacin con otro
medioproteosoma para formar el holoproteosoma, que tras unirse al CAP 19S o 11S se
convierten en proteosomas o inmunoproteosomas funcionales.


PATOLOGAS DERIVADAS DEL MALFUNCIONAMIENTO DEL
PROTEOSOMA

Las patologas derivadas del malfuncionamiento del proteosoma se pueden clasificar
bsicamente en dos tipos:
Por un lado, la inhibicin o malfuncionamiento de ste, que lleva a la acumulacin de
protenas poliubiquitinizadas que deberan ser degradadas, y que se asocian formando
complejos hidrofbicos que se conocen como placas amiloideas (SAP). Esto da lugar a
enfermedades como, entre otras, el Parkinson, Corea de Huntington, Ataxias, Alzheimer, etc...
Por otro lado, tenemos la sobreexpresin del proteosoma, que lleva al descontrol de la
regulacin en el ciclo celular, dando lugar a procesos oncolgicos (Cncer).
El proteosoma actuara aqu a tres niveles:
Ciclinas (Ciclina B): destruyendo y generndose continuamente ciclina B del MPF
1
, con lo
que la mitosis se dara continuamente. Una inhibicin farmacolgica muy selectiva del
proteosoma podra inhibir sta divisin contnua e inducir a la apoptsis de estas clulas.
CDK (p21 y p27): Con los CDK-Inhibidores p21 y p27, que son continuamente degradados
por sobreexpresin del proteosoma, impiden que este punto de control regule la mitosis.
Una inhibicin del proteosoma podra dejar libres p21 y p27 que degradara las CDK,
impidiendo la formacin del MPF e induciendo la apoptsis.
La regulacin de factores de supervivencia (IkB y NFkB): Cuando estresamos los
tumores con quimioterapia o radioterapia, las clulas cancerosas ubiquitinizan el dmero
IkB-NFkB, para destruir selectivamente el IkB, que libera el factor de transcripcin NFkB,
que va al ncleo, y transcribe y produce seales de supervivencia (IL-3, IL-6, VCAM-1,
VEGF) que hacen resistente a la clula cancerosa ante estas terapias. Una inhibicin del
proteosoma impedira la destruccin de IkB, con lo que NFkB no se separara y no liberara
los factores de supervivencia, entrando en apoptsis ante estos mecanismos de estrs.
CONCLUSIN: Se ha comprobado as que la inhibicin del proteosoma sera una buena
medida en la lucha contra el cncer, y hacia sta direccin apuntan los ltimos descubrimientos
e investigaciones cientficas.

1
MPF: Factor promotor de la Mitosis