ANALGEZICE MORFINOMIMETICE

(Analgezice opioide,analgezice opiacee,analgezice euforizante

Analgezicele morfinomimetice sint medicamente ce suprima durerea (percepere si reactie)
actionind:
- la nivelul cailor nervoase ale sensibilitatii dureroase spino-talamice
!i
- asupra centrilor superiori de integrare a durerii situati in cortexul parietal zona
somestezica.
Cla!ificare
In functie de provenienta
naturale: MOR!"A#$O%&!"A
semisintetice: O'!MORO"A#(!%ROMORO"A#O'!$O%O"A#(!%RO$O%O"A#
%!(!%RO$O%&!"A#$O%&)!*!"A
sintetice: +,&")A"!*#R&M!&")A"!*#A*&")A"!*#&")A"!*#
-!R!)RAM!%A#*&.ORA"O*#M&)A%O"A#%&')ROMORAM!%A#
%&')RO-RO-O'!&"#-&)!%!"A#)!*!%!"A#-&")A/O$!"A#
)RAMA%O*.
In functie de potenta relativa (raportata la morfina)
O'!MORO"A +,&")A"!*
(!%ROMORO"A R&M!&")A"!*
MORFINA A*&")A"!*
O'!$O%O"A &")A"!*
(!%RO$O%O" -!R!)RAM!%A
%!(!%RO$O%&!"A *&.ORA"O*
$O%&)!*!"A M&)A%O"A
%&')ROMORAM!%A
MORFINA
%&')RO-RO-O'!&"
-&)!%!"A
)!*!%!"A
-&")A/O$!"A
)RAMA%O*
0
%
&
+
$
R
&
+
)
&
In functie de eficacitatea si potenta analgezica ,de tipul de actiune agonist-antagonist si
de receptori
agonisti totali puternici: sufentanil#fentanil#piritramid#levorfanol#metadona#
dextromoramida#1idromorfona#oximorfona#morfina
agonisti totali medii si slabi (2 si 3 ): 1idrocodona#oxicodona#petidina#tilidina#
dextropropoxifen#di1idrocodeina#codeina
agonisti partiali 3 4antagonisti 2 :pentazocina#nalbufina#butorfanol#nalorfina
agonisti partiali 2 4 antagonisti 3 :buprenorfina
antagonisti 2 si 3 (antidoturi): naloxon#naltrexon#nalmefen
mecanism opioid si monoaminergic: tramadol.
In functie de structura chimica
Morfinomimeticele au structuri c1imice aparent diferite#dar ele se pot orienta spatial
pentru a forma 5cicluri potentiale6 de tip morfinic#specifice steric pentru receptorii opioizi.
morfinani: morfina#1idromorfona#oximorfona#codeina#1idrocodona#oxicodona#
levorfanol#butofarnol#nalbufina#buprenorfina#nalmefen#nalorfina#naloxon#
naltrexon
fenilpiperidine: sulfentanil#fentanil#alfentanil#remifentanil#petidina
fenil1eptilamine (difenilpropilamine): piritramid#metadona#dextromoramida#
dextropropoxifen
benzomorfani: pentazocina
Far"acocinetica
Absorbtia#
- pe cai parenterale (s.c.#i.m.) este inalta
- spinal (epidural) este foarte inalta
- pe cai naturale (p.o.#sublingual#transnazal#transcutanat) este functie si creste corelat
cu gradul de lipofilie al analgezicelor.
-rimul pasa7 este relativ inalt pentru ma7oritatea analgezicelor opioide#motiv pentru care
dozele administrate p.o.sint mult mai ridicate comparativ cu caile parenterale (morfina p.o.
89 mg: s..c 09 mg.)
;iodisponibilitatea p.o.este redusa din cauza efectului intens al primului pasa7
1epatic.&fectul mare al primului pasa7 1epatic este dependent de starea functiei enzimatice.
;iodisponibilitatea p.o.este mai mica si este marcata de o variabilitate interindividuala
larga(0<-89=)#din cauza efectului de prim pasa7 1epatic ridicat(> ?9=)#in cazul compusilor
cu radicali 1idroxili liberi (tip morfina)#deoarece acesti radicali pot fi biotransformati rapid
prin glucurocon7ugare de catre glucuronocon7ugazele microzomale 1epatice.
;iodisponibilitatea p.o. este mai ridicata (<9-89=) si fara mari deviatii interindividuale#
datorita efectului primului pasa7 1epatic mai scazut#in cazul compusilor continind in pozitia
@ radicalul metoxi sau etoxi#deoarece acestia nu pot fi glucuronocon7ugati decit dupa O-
dezalc1ilare (codeina#1idrocodona#oxicodona#codetilina).
A
;iodisponibilitatea p.o.este mai mare decit 89= in cazul compusilor biotransformati lent
(metadona).
;iodisponibilitatea pe cale sublinguala este buna si fara fluctuatii mari interindividuale
(B9-<9=)#comparativ cu p.o.#datorita evitarii primului pasa7 1epatic.
;iodisponibilitatea pe cale transnazala#datorita vascularizatiei forte bogate#poate fi
comparata cu cea pe cale parenterala#atit d.p.d.v. al nivelurilor plasmatice#cit si al vitezei de
realizare (butorfanol).
Transportul in singe sub forma legata de proteinele plasmatice#se face in procente mici si
medii (cu exceptia metadonei -C9=)
Difuziunea si distribuirea sint dependente de lipofilia opioidelor:
- compusii polari cu lipofilie mai scazuta (tip morfina) difuzeaza mai greu prin bariera
1ematoencefalica si realizeaza concentratii reduse in +"$Din sc1imb#administrati epidural in
doze mici realizeaza o analgezie profunda#cu durata lunga (0A-AB ore).
- compusii cu lipofilie ridicata (fentanil#metadona#codeina)difuzeaza usor prin bariera
1ematoencefalica.
%ifuziunea prin placenta este semnificativa#cu reactii adverse la fat si nou-nascut si
sindrom de sevra7 la nou-nascutii mamelor toxicomane.
+tocarea in tesutul adipos este posibila#in cazul compusilor lipofili#la doze mari (fentanil)
Biotransformarea hepatica este in functie de structura:
- glucuronocon7ugare rapida a 1idroxililor liberi din pozitiile @ si 8 (morfina#1idromorfona#
oximorfona)#cu timp de in7umatatire scurt (A-@ ore)
- O-dezalc1ilare urmata de glucuronocon7ugare pentru compusii cu radicalul 1idroxil din
pozitia @ metoxilat sau etoxilat (codeina#1idrocodona#oxicodona#codetilina)#timpul de
in7umatatire fiind relativ scurt (A-B ore).
- "-dezalc1ilare (propoxifenul se biotransforma in norpropoxifenE metabolit activ).
Eliminarea metabolitilor glucuronocon7ugati are loc urinar si biliar.
Far"acodina"ie
Analgezicele morfinomimetice sint agonisti totali:partiali ai receptorilor
opioizi#capacitatea de legare variind in functie de:
F concentratia ionilor de sodiu:
- concentratia crescuta a ionilor de sodiu induce capacitatea crescuta de legare a
agonistilor si efect analgezic crescut
- concentratia scazuta de ioni de sodiu induce capacitate scazuta de legare a
agonistilor si efect analgezic scazut
- concentratia scazuta de ioni de sodiu induce capacitate crescuta de legare a
antagonistilor si efectul antidotului crescut.
F concentratia agonistilor
- agonistii partiali se comporta ca agonisti in absenta morfinii si ca antagonisti in
asociere cu morfina.
Analgezicele morfinomimetice prezinta urmatoarele actiuni farmacodinamice #de
intensitate variabila#functie de substanta.
@
)abel 0 Actiunile farmacodinamice ale opioidelor
Aparatul:sistemul Actiunea
+"$ Actiune analgezica#eficace in durerea somatica si viscerala
!n1ibitie cu sedare si somnolentaDpotenteaza actiunea analgezicaD
diminua capacitatea de concentrare#munca intelectuala si fizica.
%eprimarea centrului respirator bulbar (scaderea sensibilitatii centrului
la bioxid de carbon)#semnificativa pentru agonistii 2A.
%eprimarea centrului tuse cu efect antitusiv util.
+timularea centrului vomei#din aria postrema
Aparat respirator Reducerea frecventei respiratiei la doze mici
Reducerea frecventei si amplitudinei respiratiei la doze mari (agonistii
2A)
;ron1oconstrictie prin eliberare de 1istamina
Aparat digestiv Greturi si varsaturi (prin stimularea centrului vomei)
$resterea tonusului musc1ilor netezi ai tubului digestiv si scaderea
peristaltismului#avind drept consecinta constipatia
+caderea secretiilor digestive
$ontractia sfincterului anal si piloric
&fect antidiareic#util in terapia sindroamelor diareice
$ontractia sfincterului Oddi#cu cresterea tensiunii in arborele biliar.
Aparatul excretor
renal
$resterea tonusului sfincterului#vezicii urinare#detrusorului si
ureterelor cu tendinta la retentie urinara
Aparat genital $resterea tonusului uterului gravid#cu intirzierea relaxarii si reducerea
frecventii contractiilor
Oc1i Mioza prin contractia musc1ilor circulari (mecanism colinergic si
opioidergic miu si Happa)
Aparat cardio-
vascular
&fecte reduse:tendinta la 1)A (agonistii delta#tip morfina)
Actiunea analgezica:
F impiedica transmiterea impulsurilor nociceptive#pe caile spino-talamice si talamo-corticale
F impiedica perceperea durerii la nivel talamic si cortical
F cresterea pragurilor de percepere a durerii si de reactie la durere#cu inlaturarea reactiilor
psi1ice#vegetative si somatice.
Far"acoto$icologie
Analgezicele opioide prezinta urmatoarele reactii adverse:
Efecte secundare:
F deprimarea respiratiei#mai intensa la administrarea pe cale parenteralaDadministrarea
la gravide#inainte de expulzie#intirzie aparitia respiratiei la nou-nascut.
B
F greturi#varsaturi#constipatie
F retentie urinara#oligourie
F 1)A#bradicardie
F efecte psi1ostimulante#pina la delir si convulsii
F imunodepresie (2@)
eactii alergice (prurit,urticarie)
+int consecinta eliberarii de 1istamina (determinata de morfina si analogii structurali)
Toleranta dobindita cronica(mecanism de reglare !do"n#)
!nstalata pentru unele dintre efecte- analgezie#deprimare respiratorie#emeza#vagotonie#
dar nu si pentru alte efecte 4 constipatie#mioza.
To$icomanie( toleranta dobindita % dependenta psihica % dependenta fizica)
-otential toxicomanogen ridicat prezinta agonistii 20.
$aile implicate in toxicomanie sint:
- caile opioidergice (receptorii miu 0)
- caile dopaminergice ale placerii#farmacodependenta psi1ica fiind consecinta activarii
cailor dopaminergice mezolimbice.
+indromul de abstinenta:
- mecanismul- consecinta a unei 1eteroreglari 5up6#cu sensibilizarea si externalizarea
unui numar ridicat de receptori adrenergici si --ergici#in sinapsele activatoare modulate de
1eterosinapsele opioid-adrenergice si opioid---ergice unde actioneaza morfinomimeticul.
- efectele ma7oritare sint de tip
F adrenergic- midriaza#ta1icardie#()A#transpiratie masiva#frisoane cu piloerectie#
agitatie
F --ergic 4 mialgii puternice#crampe abdominale
- tratamentul se face in spitale de psi1iatrie#prin reducerea treptata a dozei si inlocuirea
cu morfinomimetice cu potential toxicomanogen mai redus (metadona#petidina#propoxifen)D
apoi prin reducerea treptata a substituentului.
&iperalgezie si alodinie
(iperalgezia si alodinia sint induse pe durata tratamentului cu analgezice
morfinomimetice si se manifesta la intreruperea tratamentului#dar posibil si in timpul
tratamentului#prin scaderea pragului nociceptiv (1ipersensibilitate).
Far"acoterapie !i far"acografie
Indicatii:
- durere acuta foarte intensa(postoperator#traumatisme#infarct miocardic)-parenteral
- durere cronica intensa (neoplasm) - p.o.#parenteral
- obstretica - i.v.
- c1irurgie - epidural
<

8