Universidad de San Carlos de Guatemala Andrs Mazariegos Herrera 201214550 QF

Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacia Lourdes Virginia Nuez Portales 201214397 BB

Escuela de Qumica Orgnica
Dpto. de Orgnica
Instructor: Fayver de Len
Reporte Prctica No. 5
Sntesis de un Compuesto Heterocclico

Resumen
En la prctica de laboratorio se tuvo como fin principal la sntesis de un compuesto
heterocclico, a partir de un fenol y un -cetoster, para ello se llev acabo un experimento en
el cual se utiliz la siguiente cantidad de reactivos: 1 mL de acetoacetato de etil, 0,8 g de
resorcinol, 2 gotas de cido sulfrico y 10 mL de etanol, los cuales fueron mezclados. Se obtuvo
como producto principal un slido con apariencia de granos pequeos de color blanco hueso,
con un porcentaje de rendimiento de 86.41% y punto de fusin experimental de 186C y 185C en
las muestras utilizadas respectivamente. Despus de haber realizado esto se hizo la
identificacin con luz UV, ya que las cumarinas brillan en presencia de la luz UV; dando esta
prueba positivo se afirma que se hizo con xito la sntesis deseada.


Resultados

Tabla No. 1 Reactivos
Sustancia Cantidad Observaciones
Acetoacetato de etil 1 mL Incoloro, lquido
Resorcinol 0,8 g Cristales grandes, blanco-
rosados
cido Sulfrico 2 gts Incoloro, lquido
Etanol 10 mL Incoloro, lquido
Fuente: Datos experimentales, Lab. 110, Edificio T-12

Tabla No. 2 Descripcin del Producto
Estado Fsico Slido
Apariencia Granos pequeos
Color Blanco hueso
Peso (producto seco) 1,1 g
Fluoresencia
Tubo 1
Tubo 2
Tubo 3

cido: amarillo-verdoso
Neutro: morado
Bsico: azul
Fuente: Datos experimentales, Lab. 110, Edificio T-12




Tabla No. 3 Punto de Fusin
No. T
inicial
T
final
Intervalo Pto. Fusin Observaciones
1 180 186 6 186 Tard en
fusionarse
2 179 185 6 185 La fusin del
producto fue
igual de lenta
que el primer
resultado

Discusin
En la sntesis de una cumarina se parti de acetoacetato de etilo y resorcinol en un medio cido
que propiciara la reaccin (anexo 2.1). Como se puede ver en el anexo 1.1, donde se muestra el
mecanismo que se sigue para la formacin del producto deseado, se muestra que hay varios
pasos que incluyen la transesterificacion con el etanol empleado, una sustituciones electroflica
aromtica y eliminacion (Morrison y Boyd, 2002).
La reaccin de Pechman o Condensacin de Pechman, es una adicin nucleoflica de
compuestos carboxlicos, consiste en la condensacin de un fenol con un -cetoster. La
qumica de esta sntesis permite que se realice sin usar ningn disolvente, por la naturaleza de
los reactivos principales (Morrison y Boyd, 2002). La reaccin de Pechman o Condensacin de
Pechman, es una adicin nucleoflica de En la reaccin es el cido el que provee los cationes H
+
,
estos son los provenientes del cido sulfrico el cual tiene una funcin de catalizador en la
sntesis de la cumarina, esto propicia la reaccin del acetoacetato de etilo que debe de
protonarse. Tras esto, se hace reaccionar con el diol resorcinol, este es un buen nuclefilo
debido a los electrones libres del oxgeno hidroxi; esta molcula debe estar en relacin molar
con el resorcinol de 1 a 1 porque la reaccin consume un mol de resorcinol por cada mol de
acetoacetato de etilo protonado (razn 1:1). El ataque es propiciado por el alcohol que al unirse
le da a la molcula estructura tetradrica muy impedida estricamente. Por lo que luego de
desprotonarse el alcohol que atac el carbocatin formado en la primera parte se forma un
ster. Dos steres en la molcula no pueden permanecer como tal y debe de desprender uno
de los dos, por ser mejor grupo saliente el ster aliftico, que estaba inicialmente en la
molcula de acetoacetado de etilo, se desprende como alcohol etlico. Esta parte de la reaccin
es muy importante debido a que libera el etanol como subproducto y el mismo es usado como
limpiador de las paredes cuando se requiere de filtrar los cristales formados. Este proceso es la
trans-esterificacin y tras esto la molcula de acetoacetato de 3-hidroxifenilo es estable como
tal, es un nuclefilo que puede volver a protonarse (Archeson, 1876). En el anexo 1.1 se muestra
que se protona oxgeno carbonilo y tras desplazar la carga hacia el carbono carbonilo ocurre
una reaccin intermolecular de sustitucin nucleoflica, aunque la protonacin puede darse en
el carbono carbonilo de la funcin ster cambiando ligeramente el mecanismo. El sitio donde
ocurre tal sustitucin se ve activado por el grupo OH presente, el grupo hidroxilo es un orto-
para orientador, por lo que la sustitucin puede darse en estos dos lugares, el sitio orto, con
respecto del carbono hidroxilo se encuentra muy alejado del carbono deficiente en electrones
del carbocatin recientemente formado, por lo que no puede ser sustituido en orto, adems
del hecho que siendo la molcula plana debido a los grupos carbonilo no existe una posibilidad
real de que suceda la sustitucin en el carbono orto respecto del carbono hidroxilo. Para, es el
mejor sitio para que suceda esta sustitucin porque est cercano al carbono deficiente en
electrones y sigue siendo un sitio posible para que se d la sustitucin electroflica aromtica.
Tras la regeneracin de la aromaticidad del anillo al calentar, se promueve una eliminacin de
un alcohol terciario, el mismo que se form de la protonacin previa y que parte del carbono
que sufri la SEA. Este grupo al estar muy impedido logra sacar el grupo OH como agua y
forma un doble enlace lo cual permite la formacin del producto final, la cumarina (Morrison y
Boyd, 2002) (Streitweisers, 1978) (Finar, 1975). El producto final es 7-hidroxi-4-metilcumarina o
metilumbeliferona (Archeson, 1876).
Para esta reaccin el mecanismo es electrnico porque hay movimiento activo de electrones y
para este caso el reactivo limitante es el resorcinol (como muestra el anexo 1.2). Para la
obtencin de un porcentaje de rendimiento muy alto con un 86.41% (ver anexo 1.3) se puede
decir que la formacin de cristales fue ptima y el producto se presenta en gran cantidad con la
ventaja de que esta reaccin no requiere de agua como disolvente o etanol porque el producto
se puede formar agitando y calentando constantemente.
El agua puede ser til al momento de lavar los cristales que remanecen en las paredes de los
recipientes y por ello aumentar el rendimiento de la reaccin, al llevar los cristales al papel filtro
y no dejarlos en el recipiente. La adicin de agua no es necesaria porque como se mencion
antes, la reaccin no requiere de ningn disolvente o de algn medio acuoso pero este llega a
solucionar el problema que se genera cuando el etanol se empieza a evaporar y llega a servir
como solvente lavatorio que permite al medio cido y el resto de acetoacetato de etilo a
quedarse miscible en el agua. En el bao mara se sublima parte del producto una pequea
parte de esa sublimacin se disuelve en el agua del bao mara lo suficiente como tener una
coloracin azulada (ver anexo 2.6), coloracin que bajo luz ultravioleta es morada. Esto se debe
a que las cumarinas tienes propiedades que les permiten fluorecer de color azul-morado, y por
ello es que se muestra como una coloracin azulada que al llevarla bajo una luz UV con una
longitud de onda de 365nm se presenta como morada (Rejia, 2007).
Para llevar a cabo la reaccin, es opcional tener un disolvente como etanol, el etanol es un
alcohol que si bien es comn es un alcohol sencillo que puede trans-esterificar la molcula de
acetoacetato de etilo, lo cual no es realmente un problema porque se mantiene un equilibrio
(como se explica a continuacin), (Archeson, 1876) y puede ser un til limpiador de paredes de
recipientes es porque aunque este puede reaccionar con el acetoacetato de etilo no cambia la
estructura del mismo porque al entrar como nuclefilo y desplazar al anionalcxido este se
protona rpidamente con el cido del medio dando como productos de nuevo el acetoacetato
de etilo y el alcohol etlico. Este alcohol puede ser reemplazado por ejemplo en el caso de haber
usado acetoacetato de metilo, el alcohol que est en equilibrio es el alcohol metlico, porque
pese a que el ster pueda sufrir una trans-esterificacin este no se modificara. En el caso de
usar un alcohol metlico para un acetoacetato de etilo o alcohol etlico para un acetoacetato de
metilo la reaccin entre ellos no regenerara el acetoacetato porque dejara productos distintos
a los reactivos y pese a que la reaccin an se puede llevar a cabo el rendimiento es an menor.
Por ello es que el alcohol etlico puede incrementar significativamente el porcentaje de
rendimiento de la especie formada as como su pureza. No importa si este se ha agregado en
gran cantidad, debido a que de todas maneras este no tiene un papel en la reaccin sino el de
estar en equilibrio con el acetoacetato de etilo (Archeson, 1876).
Otra condicin es el calor (Giral, Rojahn, 1946), se necesita calor durante toda la reaccin y esto
es porque la reaccin es endotrmica (Archeson, 1876), la reaccin necesita que el equilibrio se
desplace hacia la formacin de productos para tener un porcentaje de rendimiento mayor, y
para esto se necesita que se aplique calor, como indica el principio de la compensacin del
equilibrio de Le Chatelier para reacciones que requieren de energa (la cual puede ser
transmitida por una fuente de calor), especialmente las endotrmicas, ven favorecido el
equilibrio hacia la formacin de productos por sobre otras reacciones que son endotrmicas
pero no se aplica calor, generando un mayor rendimiento. La temperatura alta es
esencialmente importante en la formacin del producto final porque en ltimo paso de la
reaccin como se puede ver en el anexo 1.1, la eliminacin del grupo OH terciario de la
molcula para la formacin de la cumarina (Archeson, 1876) es esencial. La cumarina es slida
pero para favorecer las condiciones de eliminacin de un grupo OH y la formacin de un doble
enlace C=C se requiere de calor, el suficiente como para propiciar la formacin del producto y el
suficiente como para evitar la evaporacin del etanol. Esa es una razn por la cual la
temeratura se eleva a 80C pero no sobre ella, porque de hacerlo el etanol se evaporara y se
perdera, lo cual no sirve cuando se trata de disolver el slido formado previamente.
La agitacin constante es otro factor que afecta la formacin del producto (Ayres, 1975),
debido a que para la formacin de producto y principalmente de cristales de buen tamao que
puedan ser retenidos en la filtracin. La agitacin promueve la formacin de los cristales
(Ayres, 1975) y debe ser controlada de lo contrario parte del producto se perdera en las
paredes del recipiente usado, que es de hecho lo que ocurre. En el anexo 1.3 se puede ver el
clculo del porcentaje de rendimiento, el cual es de 86. 41%, un porcentaje muy alto tomando
en cuenta que la sntesis realizada puede verse afectada por el cido usado y la cantidad de los
reactivos aadidos. La agitacin de los cristales en formacin permite que la reaccin se d con
mejor porcentaje, pero como sucedi en el laboratorio parte del producto quedo adherido a las
paredes del recipiente donde se estuvo trabajando la mezcla y otra parte quedo adherida a la
varilla usada para la agitacin. Pese a que la agitacin fue una de las principales causas de la
prdida del producto fue la que propici la reaccin. Cuando se aadieron los reactivos y se
mezclaron se propici que los productos se formaran, la agitacin de la mezcla es importante
en la formacin de cristales y esto promueve a evitar la formacin de cristales por nucleacin y
adems (Ayres, 1975).
Otro procedimiento que se hizo en la prctica fue la disolucin de los primeros cristales (ver
anexo 2.2) formados, en el caso del producto que obtuvo se disolvi dos veces el producto con
etanol caliente. Las razones para que esto sea factible es que al disolver los cristales formados
estos se purifican (Ayres, 1975), adems de propiciar el tamao de la partcula del producto con
la agitacin (ver anexo 2.3). El procedimiento llevado a cabo es similar a la digestin (con
respecto a la forma en que los cristales son formados. Estos se forman y se disuelven en
caliente, se dejan reposar y luego se puede continuar con la agitacin para mayor tamao de
los cristales. Aunque el proceso sea usado con metales, posee ciertas semejanzas con el
mtodo), el cual es un procedimiento empleado en la purificacin de cristales y fomenta el
crecimiento de las partculas formadas. El principio es calentar hasta disolver los cristales y
dejar que se formen progresivamente hasta tener cristales de gran tamao, se puede auxiliar
de la agitacin dado que esto tambin fomenta el crecimiento de los cristales. La digestin
debe de realizarse dejando enfriar los cristales por un determinado tiempo (no menor a una
hora) (Ayres, 1975), pero para fines del laboratorio los intervalos no fueron mayores de 15
minutos, aun as se imit el procedimiento previamente explicado, dando resultados
aceptables y satisfactorios.
Otro factor que puede afectar el rendimiento final de la reaccin es el hecho de perder los
cristales por volatilizacin (Ayres, 1975), debido a que no todos los cristales tienen un tamao
constante, cristales pequeos pudieron haberse formado siendo estos los ms propensos a ser
volatilizados por el aire (Ayres, 1975). Esto afecta el porcentaje de rendimiento debido a que si
el nmero de cristales disminuye por volatilizacin tambin lo hace el peso con respecto del
pesaje terico; un menor peso del producto representa un menor rendimiento al compararse
este con la cantidad de producto slido pesado obtenido tericamente como lo explican los
clculos del reactivo limitante y porcentaje de rendimiento (como en el anexo 1.2 y 1.3). Adems
de este factor, los cristales ms pequeos obtenidos, especialmente aquellos que pudieran
formarse cuyos dimetros se limitaran a micras o dimetros menores a los poros del papel
filtro, pudieron pasar por el tamizado empleado en la filtracin (Ayres, 1975), esto tambin
representa un menor pesaje y por consiguiente un menor porcentaje de rendimiento. Este
fenmeno de cristales de muy pequeo dimetro puede afectar el porcentaje de rendimiento
por lo que aunque no se haya comprobado la incidencia de este error sobre el pesaje final es un
error que puede presentarse al momento de hacer un anlisis del porcentaje obtenido.
Otro factor que puede afectar el porcentaje de rendimiento es el hecho que los cristales que
hayan quedado adheridos a las paredes de los recipientes en los que se trabajaron, no hayan
podido ser lavados con el suficiente etanol y hayan dejado cristales en las paredes. Los cristales
pudieron perderse tambin al momento de filtrarlos al vaco, porque estos pudieron haber
quedado en las paredes del embudo y as disminuir la masa del producto final.
La humedad en el producto aumenta el peso, trazas de agua pueden alterar una lectura concisa
y verdica alterando el pesaje, si el pesaje aumenta tambin lo hace el porcentaje de
rendimiento, pero si este pesaje refleja que hay agua presente el pesaje no es 100% anhidro y es
un factor que aumenta el rendimiento (Ayres, 1975), el efecto es anlogo a un falso positivo.
Tras tomar en consideracin todos los factores que alteran la medicin del porcentaje de
rendimiento y la pureza se puede evaluar si el punto de fusin muestra presencia de impurezas
que disminuyan el mismo bajo la ley de Raoult. El punto de fusin terico del producto
reportado por la literatura oscila entre 186C-188C para ambas mediciones el punto de fusin
estuvo cerca del rango, como se observa en la tabla no. 3. El promedio de estos dos puntos de
fusin finales obtenidos es de 185.5C, una diferencia de 0.5C respecto al punto de fusin
terico mnimo lo que significa que el punto de fusin obtenido es de un producto de alta
pureza con trazas de contaminantes o sin contaminantes en un 100%, esto es lo ideal debido a
que en la sntesis orgnica se buscan productos en gran porcentaje (como un 86.41%) y de alta
pureza (con una diferencia de menos de 2C). La razn para que esto suceda es porque el
producto formado e hizo por medio de una va termodinmica donde se control el productor
y su formacin y se permiti la formacin de un producto con caractersticas similares a otros
sintetizados comercialmente. La metilumbeliferona son cristales blancos (ver anexo 2.4 y 2.5)
que producen una coloracin bajo radiacin ultravioleta caracterstica como ya se mencion
estos son de color morado-azulado(Mercedes, 2013) cuando se disuelven en etanol (sin haber
adicionado ni base ni cido). La fluorescencia de los derivados de cumarina es muy sensible a
los cambios de la polaridad del entorno y al pH, modificndose notablemente tanto la posicin
de mximos de absorcin y de emisin como la intensidad de la fluorescencia(Rejia,
2007)(Perez, 2012). Esto significa que cuando se modifica el pH de la solucin las cumarinas
pueden cambiar de color como sucede cuando se agrega cido al medio, muchos compuestos
que, como la 7- hidroxicumarina(Estrada, 2004), poseen en su estructura un grupo hidroxilo
conjugado con un grupo cetona, tienen distinta estructura en el estado fundamental que en el
estado excitado (presente bajo luz UV)(Rejia, 2007). Se han identificado 4 especies
flourescentes en el estado excitado, la especie neutra, aninica, tauromrica y catinica. A base
de estudios comparativos se ha determinado que solamente cuando hay un medio bsico la
cumarinafluoresce, en medio bsico no se presenta esta propiedad, en especial en derivados
de la 7-hidroxicumarina, como la que se evalu en el laboratorio. En un intervalo de pH de 2-11 la
excitacin ocurre a 330nm y 370nm, en este intervalo la fluorescencia es de color azul-violeta,
como se observa en el medio bsico y neutro donde la fluorescencia es alta bajo luz UV (Rejia,
2007). El ojo humano puede ver la fluorescencia azul (Estrada, 2004) a simple vista como
sucede en el agua donde se disolvi parte de la cumarina (ver anexo 2.6) que se sublim, pero
esta es an ms evidente bajo una luz de 400nm o cercana a las 370, porque es donde el estado
excitado de la cumarina se presenta. En el laboratorio se us el carbonato de sodio debido a
que es una base, aunque esta no es fuerte si puede modificar el pH lo suficiente como para que
este sea mayor a dos, si se expusiera a una base fuerte como el hidrxido de sodio (aun
estando esta diluida), la cumarina se sublimara, y es por ello que se utiliza una base como el
carbonato (Perez, 2012) (Mercedes, 2013).
A pH inferior a dos (cido) se produca un desplazamiento hacia mayores longitudes de onda de
la banda de emisin, es decir que se notar un cambio de color hacia rojo-amarillo debido a que
la longitud de onda aumenta. Cuando se aade el cido el pH baja y bajo la luz UV se ve de color
amarillo, por lo que presumiblemente la cumarina est excitada en un medio con un pH menor
a 2, esta medicin no se hizo pero se corrobora con el espectro de emisin de la fluorescencia
que emite(Rejia, 2007). El cido usado en el laboratorio debe de ser un cido fuerte como el HCl
porque esto garantiza que el pH disminuir mucho, aun estando diluida, si la concentracin del
cido es mayor a 0.05N es probable que el espectro de emisin muestre un cambio drstico en
la coloracin de la cumarina como sucede en el laboratorio, donde de una longitud de onda de
aproximadamente 370nm pasa a aproximadamente 720nm, lo cual se puede observar como un
cambio a color amarillo(Marcano, Hasegawa, 2002)(Perez, 2012). Para ver la fluorescencia ver el
anexo 2.7. Todos estos supuestos se han hecho bajo la posible presencia de 4 especies en su
estado excitado (neutra, aninica, tauromrica y catinica).
Algunos cambios en la estructura pueden deberse a la solubilidad en agua que esta pueden
tener, ya que esta puede sufrir una hidrlisis bsica debido al grupo lactona que posee, el
grupo hidroxi tambin tiene un efecto en las cumarinas que las hace un poco cidas por ello al
haber base en el medio hay una neutralizacin (favorecida por el grupo lactona y la acidez). La
cumarina es soluble en disolventes como etanol. Y ello explicara porque una cumarina que es
muy soluble en etanol debido a que puede neutralizar hidrgenos cidos y poseer un grupo
lactona, emite un color similar al color emitido por la cumarina disuelta en medio neutro.
Mientras que en medio bsico la solubilidad de la cumarina puede verse disminuida o no
favorecida por la presencia de hidrgenos cidos en alfa (Willow, 2011).
Por ello se puede decir que el producto de alta pureza y alto rendimiento tambin cumple con
los estndares que se esperaran en un anlisis por fluorescencia del estado excitado de la
cumarina.

Conclusiones
1. El peso del producto obtenido fue de 1,1 g
2. El porcentaje de rendimiento obtenido fue de 84,6%
3. Las pruebas de identificacin con luz UV fueron positivas ante la presencia de la
cumarina.
4. El producto obtenido fue metilumbeliferona, debido a las caractersticas fsicas que
presenta este compuesto as como las pruebas de punto de fusin.

Recomendaciones
Existen otros cidos usados en la formacin de la cumarina, especficamente para la
protonacin del acetoacetato de etilo, algunos de ellos son el imidazolio SO3H funcionalizado,
el cual puede dar un porcentaje de rendimiento mayor cercano al 100%, otros cidos que se
pueden emplear en la sntesis son el pentxido de fsforo y el cido polifosfrico, el cual es
muy eficaz (Mercedes, 2013) (Potapov, Tatarinchik, 1983) (Finar, 1975).
La reaccin de Perkin es tambin una va para la sntesis de cumarinas, esta es una
condensacin aldlica donde se da el ataque de un carbanin sobre un grupo carbonlico. Esta,
a diferencia da la Pechmann requiere una base como catalizador, el carbanin se forma por la
separacin de un hidrgeno en la posicin alfa con respecto del carbonilo del aldehdo y el
Hidrgeno alfa se activa por la presencia del grupo anhdrido (Morrison y Boyd, 2002), como
sucede cuando se condensa el cido cinmico del benzaldehdo con anhdrido actico en
presencia de una base como el ion acetato. El cido cinmico es el principal precursor del
ismero formador de las cumarinas. La 1,2-benzopirona (una cumarina no sustituida), se puede
preparar mediante la reaccin de Perkin con el uso de salicilaldehido como reactivo principal
(Noller, 1968) (en vez del benzaldehdo). La reaccin se realiza por 1Hr y 20 min de reflujo
aprox. Con el uso de una mezcla agua-etanol como solvente. La temperatura de reaccin se
encuentra entre 135-155 C por 1hr. Despus de su enfriamiento, el producto se recupera por
recristalizacin (Austin, 1988) (Mercedes, 2013).
Para garantizar una limpieza al 100% de los cristales obtenidos, aun cuando los cristales que se
obtuvieron muestran una elevada pureza, se puede hacer una limpieza con carbn activado,
aunque esto pudiera alterar la cantidad de cristales de metilumbeliferona, los cristales que se
obtendran tendran una pureza muy grande y pudieran ser usados en prcticas posteriores, en
especial debido a las propiedades que esta tiene cuando se administra con vitamina K,
reduciendo el riesgo tanto de una trombosis, como de una hemorragia(Marcano, Hasegawa,
2002) (Lllman, Mohr, Hein, 2010). Esto como enfoque farmacolgico de la sntesis efectuada.

Bibliografa
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16. Willow, J. (2011) Traditional Herbal Medicine Research Methods. Editorial John Wiley &
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Anexos
Anexo 1.1: Mecanismo de reaccin para la formacin de la metilumbeliferona.

Fuente: Mazariegos, A. (2013) tomada el 22/09/2013 a las 6:46pm

Anexo 1.2: Clculos de reactivo limitante

aae = Acetoacetato de Etilo

El resorcinol es el reactivo limitante.

Anexo 1.3: Clculos del porcentaje de rendimiento








Anexo 2:Fotografas tomadas en el laboratorio

Anexo 2.1:Mezcla del acetoacetato de etilo, resocinol y cido
sulfrico
Tomado por: Lourdes Virginia Nuez Portales
Fecha: 17/09/2013

Anexo 2.2:Primera formacin del slido
Tomado por: Lourdes Virginia Nuez Portales
Fecha: 1709/2013

Anexo 2.3:Segunda formacin del slido (turbidez)
Tomado por: Andrs Mazariegos Herrera
Fecha: 17/09/2013

Anexo 2.4:Filtracin del producto
Tomado por: Lourdes Virginia Nuez Portales
Fecha: 17/09/2013

Anexo 2.5: metilumbeliferona
Tomado por: Andrs Mazariegos Herrera
Fecha: 18/09/2013

Anexo 2.6:Fluorescencia del agua del bao mara
Tomado por: Andrs Mazariegos Herrera
Fecha: 17/09/2013

Anexo 2.7:Fluorescencia de la metilumbeliferona en medio cido
(izq.), neutro (cen.) y bsico (der.)
Tomado por: Andrs Mazariegos Herrera
Fecha: 18/09/2013