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ARTIGO ORIGINAL

Mecanismo de ao do etanol:
envolvimento de glutamato, gaba e
dopamina
Alvorita Leite Bittencourt

RESUMO
O fenmeno da excitotoxicidade resulta da ativao excessiva da
neurotransmisso glutamatrgica, onde pode ocorrer degenerao neuronal em
algumas regies especficas do SNC, sendo o receptor NMDA o principal
canal envolvido na morte neuronal.
A administrao aguda de etanol produz uma diminuio significativa na
concentrao de Ca
2+
, enquanto o uso crnico dessa droga sensibiliza
neurnios hipocampais excitotoxicidade mediada por receptores NMDA.
Muitos compostos novos como, por exemplo, abecarnil e tiaprida tm sido
desenvolvidos para ajudar no tratamento da sndrome de dependncia ao
etanol. Essas drogas atuam, respectivamente, como agonista parcial na
sndrome de abstinncia, causando efeito ansioltico e bloqueando os efeitos
estimulantes do etanol.
O aspecto mais interessante, no contexto deste estudo, a aplicao do
conhecimento cientfico na elaborao de novas drogas que podero, num
futuro prximo, contribuir para o tratamento efetivo da sndrome de
dependncia ao etanol.
Unitermos: Excitotoxicidade; Etanol; Receptor do glutamato; Receptor
GABA
A
; Receptor dopamina.

ABSTRACT
Mechanism of action of ethanol: involvement of glutamate, gaba and
dopamine
The phenomenon of excitotoxicity results of the excessive activation of the
glutamatergic transmission, where it can destroy neurons in some brain
regions being NMDA receptor the main channel involved in the death
neuronal.
The acute administration of ethanol produces a significant decrease in the
concentration of calcium, while the chronic use, of that drug, sensitizes
neurons hippocampal to the excitotoxicity mediated by NMDA receptors.
Many compound as, for example, abecarnil and tiapride, have been developed
to help in the treatment of alcoholism. Those drugs act respectively as partial
agonist in the ethanol withdrawal syndrome causing effect ansiolitic and
blocking the stimulating effects of the ethanol.
The most interesting aspect, in the context of that study, is the application of
the scientific knowledge in the elaboration of the new drugs that will can in
the next future to contribute for the effective treatment of ethanol dependence
syndrome.
Keyword: Excitotoxicity; Ethanol; Glutamate receptor; GABA
A
receptor;
Dopamine receptor.



INTRODUO
J fato conhecido que o lcool a segunda substncia psicoativa mais
consumida no mundo depois da cafena. Em conseqncia do seu uso,
aparecem os acidentes automobilsticos, os acidentes de trabalho, as doenas
orgnicas como, por exemplo, hepatopatias e neuropatias, alm dos quadros
de dependncia que geram inmeros transtornos familiares e graves
problemas sociais. Por isso, imprescindvel o desenvolvimento de estudos
sobre o mecanismo pelo qual o lcool produz sua atividade psicotrpica, na
tentativa de tratar e prevenir os problemas relacionados ao seu consumo.
De uma maneira geral, o tratamento farmacolgico da dependncia ao lcool
envolve, atualmente, os agentes para o tratamento da sndrome de abstinncia,
os agentes aversivos e os agentes para diminuir o desejo ou evitar a
reincidncia (Besson, 1997).
Um dos aspectos mais importantes e relevantes so os recentes dados
mostrando que o etanol altera seletiva e especificamente a funo de vrias
protenas ligadas membrana (Gonzales e Hoffman, 1991; Samson e Harris,
1992), desafiando a hiptese, chamada de "hiptese de membrana" (Tabakoff
e Hoffman, 1987), de que o etanol considerado uma "droga no-especfica"
e que produz certos efeitos fisiopatolgicos, desequilibrando os componentes
lipdicos das membranas neuronais. Entretanto, pelo fato de essa droga afetar
vrios sistemas de neurotransmissores, o conhecimento de como isso ocorre,
provavelmente, a chave para explicar as suas aes psicoativas.
Este trabalho relata os avanos recentes sobre o mecanismo de ao do etanol
e o envolvimento dos sistemas de neurotransmissores no tratamento da
sndrome de dependncia ao lcool. Entretanto, como impossvel incluir
todos os sistemas de neurotransmissores, que so afetados por essa droga, no
espao limitado deste trabalho, sero abordadas somente as pesquisas
relacionadas transmisso glutamatrgica, gabargica e dopaminrgica.
TRANSMISSO GLUTAMATRGICA
O glutamato o principal transmissor excitatrio do SNC, sendo as suas
respostas mediadas por vrios subtipos de receptores, classificados como
ionotrpicos (RI) ou metabotrpicos (RM), dependendo da via de transduo
envolvida. Os RI (AMPA, kainato ou NMDA) so canais inicos de
membrana, permeveis aos ctions quando ativados, enquanto os RM (RM1 _
RM8) esto relacionados via de segundos mensageiros, que regulam a
atividade dos canais inicos de membrana e outros processos celulares
(Hollmann e Heinemann, 1994; Leslie et al., 1990).
Uma funo importante dos receptores do glutamato a propriedade de eles
desenvolverem excitotoxicidade, que est relacionada degenerao de
neurnios em regies especficas do SNC (sistema nervoso central), como, por
exemplo, o hipocampo, o crtex e o estriado (Lovinger, 1993).
A ativao dos RI aumenta o Ca
2+
(clcio) intracelular utilizando vrias vias,
como o influxo por meio do canal do RI, influxo por meio dos canais de clcio
voltagem sensveis (CCVS), que so ativados por despolarizao da
membrana, e a liberao de Ca
2+
dos estoques do retculo endoplasmtico
(ERE), controlado pelo receptor rianodine, o qual ativado pela concentrao
de Ca
2+
intracelular (Gruol et al., 1996).
Pesquisas recentes demonstraram que o aumento de Ca
2+
relacionado
ativao de RI (AMPA/kainato), RM e despolarizao de K
+
, so alterados
pela administrao aguda de etanol em cultura cerebelar de neurnios de
Purkinje, conhecidos por possurem abundantes canais de Ca
2+
(Gruol et al.,
1997).
Assim sendo, sugerido que o uso de agonista do receptor AMPA aumenta a
concentrao de Ca
2+
nas regies somticas e dendrticas dos neurnios de
Purkinje, entretanto, o etanol altera essa resposta, de maneira dose-
dependente, sendo que com a dose de 10 mM no observado nenhum efeito,
enquanto com as doses de 33 mM e 66 mM, produz uma significativa
diminuio. Da mesma forma, a utilizao de agonistas do RM tambm
aumenta a concentrao de Ca
2+
em ambas as regies dos neurnios de
Purkinje, porm, com a administrao de 10 mM de etanol, h um aumento
desses sinais, o que no ocorre com as doses de 33 mM e 66 mM. Os
resultados desse estudo indicam que os componentes da via de sinalizao do
Ca
2+
, sensveis ao etanol, esto localizados nos neurnios de Purkinje; o
etanol produz um efeito mximo na dose de 33 mM sobre os receptores
AMPA e a ativao do RM altamente sensvel ao etanol agudo. Entretanto, a
sensibilidade ao etanol, relacionada transmisso glutamatrgica,
provavelmente dependente do subtipo de receptor do glutamato, visto que os
sinais de Ca
2+
relacionados ativao dos RI e RM variam na sensibilidade e
na resposta ao etanol (Gruol et al., 1997).
Por outro lado, o receptor NMDA o principal canal envolvido na morte
neuronal devido ao aumento da permeabilidade do canal de Ca
2+
que est
associado a esse receptor (Mayer e Westbrook, 1987; Hartley et al., 1993;
Tymianski et al., 1993) e, possivelmente, desempenha uma funo importante
na neurotoxicidade observada no abuso de lcool ou na sndrome de
abstinncia ao lcool (Lovinger, 1993).
Sabe-se, no entanto, que o receptor NMDA sensvel inibio pela
administrao aguda de 5 a 100 mM de etanol (Bhave et al., 1996), que
corresponde ao limite que produz intoxicao in vivo. Tambm tem sido
observado que a exposio aguda de etanol previne a excitotoxicidade
produzida pela ativao de receptores NMDA, em cultura de neurnios do
SNC, sendo que esse efeito parece estar relacionado inibio de influxo de
Ca
2+
por meio dos canais inicos, acoplados a esse tipo de receptor (Lovinger,
1993).
Ao contrrio da administrao aguda, o uso de etanol crnico parece induzir
um aumento adaptativo na funo do receptor NMDA (Ahern et al., 1994;
Blevins et al., 1995).
Estendendo essa informao, recentemente, vrios estudos
de binding evidenciaram que, aps ACECC ou abuso crnico de etanol, h um
aumento do nmero de receptores do glutamato, mas nenhuma mudana na
sua afinidade (Freund e Anderson, 1996; Hoffman et al., 1995). J outros
achados da literatura sugerem uma complexa alterao da funo do receptor
NMDA na (ACECC), que pode envolver outras mudanas, alm de um
aumento na densidade de receptores, como, por exemplo, mudanas na
liberao de glutamato nos terminais pr-sinpticos (Lovinger, 1993).
Tambm possvel sugerir que haja alteraes na composio das
subunidades do receptor NMDA, pois elas podem afetar as propriedades do
receptor, a afinidade agonista, a permeabilidade ao clcio ou o aumento de
Ca
2+
intracelular (Grant et al., 1997; Koltchine et al., 1996.; Kuner e
Schoepfer, 1996).
Outra observao interessante est relacionada ao fato de que a administrao
crnica de etanol em cultura de clulas (ACECC) sensibiliza neurnios
hipocampais excitotoxicidade mediada por receptores NMDA, no
envolvendo, entretanto, os receptores AMPA/kainato ou os CCVS do tipo L.
Pelo fato de que no houve um aumento da excitotoxicidade induzida por
AMPA ou kainato, possvel sugerir que no haja uma resposta adaptativa
desses receptores nessas condies experimentais.
J a ativao dos CCVSs no induz morte celular, mas possvel que esses
canais estejam associados com a excitotoxicidade mediada por receptores
NMDA, visto que a administrao de nifedipina, bloqueador de canal de
clcio do tipo L, em neurnios-controle, diminui a excitotoxicidade induzida
por esses receptores. A ausncia desse efeito aps ACECC, em neurnios
hipocampais, sugere que haja uma diminuio no nmero de canais ou uma
alterao na funo ou nas propriedades farmacolgicas desse canal, nesse
tipo de exposio. Entretanto, a excitotoxicidade induzida por NMDA parece
ser mediada pela ativao de CCVS em culturas-controle (Smothers et al.,
1997).
Por outro lado, estudos comportamentais sugerem o envolvimento da ativao
excessiva do receptor NMDA na expresso e, talvez, at no desenvolvimento
das crises relacionadas sndrome de abstinncia ao etanol. Todavia, em
virtude das inmeras evidncias, relatando a presena de excitotoxicidade
aps a ativao excessiva dos receptores NMDA, possvel de se imaginar o
potencial que esses receptores possuem para desenvolver excitotoxicidade
durante a sndrome de abstinncia ao etanol. Entretanto, a reduo da
gravidade das crises presentes na sndrome de abstinncia ao etanol obtida
com a administrao de MK801 ou de outros antagonistas do receptor
NMDA, quando administrados antes ou durante o perodo mximo dessas
crises (Lovinger, 1993).
Curiosamente, alguns estudos demonstram que os maiores determinantes de
morte celular envolvem a durao da exposio agonista, a via de entrada de
clcio e a capacidade de tamponamento do neurnio, e no o pico de
concentrao de Ca
2+
(Tymianski et al., 1993), enquanto outros dados recentes
mostram que a elevao da excitotoxicidade, observada aps ACECC, est
associada ao aumento da resposta de Ca
2+
proveniente do receptor NMDA
(Smothers et al., 1997).
TRANSMISSO GABARGICA
O cido g-aminobutrico (GABA) um neurotransmissor inibitrio no SNC
de mamferos, sendo que sua ao se deve ativao de, pelo menos, duas
classes de receptores denominados de GABA
A
e GABA
B
.
O receptor ionforo GABA
A
o mais distribudo no SNC e sua ativao causa
a abertura dos canais de CL
-
(cloreto), que esto associados a esse receptor,
hiperpolarizando, conseqentemente, a membrana e produzindo um potencial
ps-sinptico inibitrio.
.
Esse receptor composto de vrias classes de
subunidades (a, b, g, d e r) (Smith e Olsem, 1995; Lddens et al.,1994) que
podem lhe conferir diferentes propriedades farmacolgicas (Mohler et al.,
1996; Sieghart, 1995).
H evidncias de que tanto a dependncia quanto a sndrome de abstinncia ao
etanol causam alteraes na expresso do gene da subunidade do receptor
GABA
A
.
Em animais dependentes de etanol, h uma diminuio significativa dos nveis
de RNA mensageiro (RNAm) das subunidades a
1
e a
2
do receptor GABA
A
,
enquanto h um aumento significativo dos nveis de RNAm das subunidades
a
4
, g
1
g
2S
(Devauld et al., 1995b, 1997). J outros estudos mostram resultados
conflitantes, ou seja, baixos nveis de peptdeos a
4
e nenhuma diferena nos
nveis da subunidade g
2
(Mohler et al., 1996; Devauld et al., 1997).
Por outro lado, durante o pico comportamental da sndrome de abstinncia ao
etanol, a expresso de RNAm das subunidades a
1
, a
4
e g
2S
retorna
aproximadamente aos nveis controle, enquanto observado um aumento
significativo no RNAm das subunidades b
2
, b
3
e g
1
(Devaud et al., 1996).
As alteraes na expresso dos genes das subunidades do receptor
GABA
A
podem resultar em populaes de receptores com propriedades
diferentes daquelas do estado de no-dependncia ao etanol (Devauld et al.,
1997). Assim sendo, estudos de biologia molecular, utilizando xenopus laevis
oocytes, indicam que o etanol potencia somente os receptores que contm a
variante longa da subunidade g
2
. Pelo fato de que apenas a subunidade longa,
e no a curta, possui um stio de fosforilao, possvel que esse estado de
fosforilao seja importante no efeito do etanol (Lovinger, 1993).
Os benzodiazepnicos (BDZ) e os barbituratos (BAR) parecem exercer seus
efeitos teraputicos interagindo com os receptores GABA
A
(Morrow, 1995),
sendo que muitos desses efeitos comportamentais, como, por exemplo, ao
anticonvulsivante, ansioltica, sedativa/hipntica e propriedades anestsicas,
so compartilhados com o etanol. Quando ocorre o consumo de etanol, por
longo tempo, produzida tanto a dependncia quanto a tolerncia a esses
efeitos, as quais podem estar relacionadas a uma diminuio da atividade dos
receptores GABA
A
(Sanna et al., 1993).
Acredita-se que os sintomas da sndrome de abstinncia (ansiedade, disforia,
insnia e tremores) possam estar relacionados com a repercusso da
hiperexcitabilidade do SNC, manifestada com a retirada abrupta do etanol.
Dessa forma, sugere-se que a sndrome de abstinncia, provocada pelo etanol,
possa ser mediada, pelo menos em parte, por reduo da funo dos receptores
GABA
A
no crebro (Devauld et al., 1997).
Embora muitos dos sintomas da sndrome de abstinncia ao lcool sejam
benignos, podendo ser tratados com apenas medidas de suporte, a sndrome de
abstinncia, de moderada severa, mais bem tratada farmacologicamente
(Anton e Becker, 1995).
Os objetivos do tratamento da sndrome de abstinncia ao lcool so
direcionados a minimizar os distrbios fisiolgicos, a inibir o surgimento dos
sintomas mais srios de abstinncia, assim como as crises e o delrio tremens,
e a estimular o incio da reabilitao do alcoolismo.
Apesar da eficcia j demonstrada com os BDZ no tratamento da sndrome de
abstinncia no complicada, h algumas referncias sobre a implicao de
abuso dessas drogas durante a detoxificao alcolica (Jaffe et al., 1983), alm
dos efeitos colaterais desses compostos que incluem a inibio cognitiva e a
sedao.
O desenvolvimento de drogas relacionadas aos BDZ, como, por exemplo, a
beta-carbolina e o abecarnil, que tm alta afinidade pelos receptores
benzodiazepnicos, mas atuam farmacologicamente como agonistas parciais,
podem ser mais especficas em seus efeitos teraputicos enquanto minimizam
os efeitos comportamentais indesejveis (Stephens et al., 1990).
Inmeros trabalhos tm demonstrado que abecarnil causa efeito ansioltico,
demonstra um menor efeito sedativo em comparao ao diazepam (Ozowa et
al., 1994a), possui pouco potencial para abuso quando comparado com
alprazolam e diazepam (Friedman et al., 1993; Mumford et al., 1995) e
demonstra ser mais potente que o diazepam em diminuir as convulses
(Crabbe, 1992).
Com base nos dados acima relacionados, possvel sugerir que abecarnil
possa ser relativamente seguro e efetivo no tratamento da sndrome de
abstinncia ao lcool, bem como ser uma alternativa favorvel teraputica
com BDZ. Entretanto, esse mesmo estudo observou a presena de um caso de
alucinao severa e outro de delrio tremens, o que sugere a necessidade de
mais estudos, com esse medicamento, dando a devida ateno ao
aparecimento de efeitos colaterais e deficincia na supresso da sndrome de
abstinncia ao lcool (Anton et al., 1997).
TRANSMISSO DOPAMINRGICA
A dopamina um importante neurotransmissor do SNC, estando presente em
grande proporo no corpo estriado, uma parte do sistema motor
extrapiramidal, relacionada coordenao do movimento, e em algumas
partes do sistema lmbico. Atualmente, so conhecidos cinco tipos de
receptores da dopamina (D
1
- D
5
,), porm, somente os mecanismos de
transduo dos receptores D
1
, D
2
, e D
5
esto totalmente esclarecidos.
Com base na hiptese de que drogas de abuso aumentam a atividade
locomotora, por meio de mecanismos que esto relacionados ao reforo (via
da dopamina mesolmbica), vrios estudos foram desenvolvidos para
investigar os efeitos do etanol sobre a via de recompensa.
Basicamente, o principal sistema envolvido na via de recompensa o sistema
dopaminrgico mesocorticolmbico _ corpos celulares localizados na rea
tegumental ventral, com projees no ncleo accumbens (Nacc), no tubrculo
olfatrio, no crtex frontal, na amgdala e na rea septal. Dentre essas
estruturas, as que projetam ao Nacc formam o ncleo central do sistema de
recompensa (Moreau, 1996).
Sabe-se, portanto, que, pelo menos em parte, o lcool estimula o sistema de
recompensa atuando sobre o sistema nervoso dopaminrgico central (Koob,
1992a; Samsom e Harris, 1992) e que a dopamina est envolvida na mediao
da estimulao locomotora induzida por essa droga. Um perfil importante
que essa atividade locomotora parece estar freqentemente associada ao
bloqueio de receptores D
2
da dopamina, visto que o haloperidol e outros
antagonistas D
2
reduzem a hiperatividade induzida com baixas doses de etanol
(Broadbent et al., 1995).
Pelo fato de que o haloperidol possui afinidade pelos receptores s, a
1
e 5HT
2
,
alm dos receptores D
2
/D
3
da dopamina, outros trabalhos tm utilizado drogas
mais especficas.
Dessa forma, estudos recentes tm demonstrado que a tiaprida, antagonista
seletivo de receptores D
2
/D
3
da dopamina, bloqueia a hiperatividade induzida
por etanol, sem potenciar seus efeitos sedativos, sugerindo que esses
receptores esto envolvidos na mediao do efeito estimulante do etanol e que
outros mecanismos, no-dopaminrgicos, podem estar relacionados com a
sedao produzida por etanol (Grant, 1994).
Entretanto, com relao aos receptores D
1
da dopamina, o SCH23390 tambm
inibe a hiperatividade induzida por etanol, nas doses que no afetam a
locomoo espontnea, sugerindo um efeito especfico desse antagonista. Pelo
fato desse efeito inibitrio ser revertido, com doses maiores de etanol,
confirmada a presena de antagonismo do tipo competitivo nessa interao
farmacolgica (Cohen et al., 1997).
Com base nos dados acima relacionados, tanto o haloperidol quanto a tiaprida
bloqueiam os efeitos estimulantes do etanol, sugerindo que essas drogas
possam ter efeitos benficos em pacientes alcolatras, por interferirem no
efeito reforador do lcool. Entretanto, a tiaprida pode ser melhor tolerada
pelo fato de ter uma atividade depressora pequena e no interagir com os
efeitos depressivos do etanol.
Por outro lado, tem sido observado, recentemente, um aumento da afinidade
de [
3
H]SCH23390, antagonista seletivo de receptores D
1
, aos seus stios, no
corpo estriado, durante a exposio crnica ao etanol e na sndrome de
abstinncia, sugerindo a mediao da via dopaminrgica estriatal nas respostas
intoxicao por etanol (Martin et al., 1997)

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Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas, Universidade de So
Paulo, So Paulo _ SP, 05508900
Endereo para correspondncia: Alvorita Leite Bittencourt
Universidade do Vale do Itaja
Departamento de Cincias Farmacuticas
Bloco 13, Itaja, SC
E-mail: alvorita@zaz.com.br
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