1

Estudios de los efectos de los

medicamentos
Administracin de un medicamento
Relacin causa efecto
Estudios epidemiolgicos
Estudios epidemiolgicos con
grupo control
Estudios experimentales: ECC
Estudios observacionales
(prospectivos o retrospectivos):
estudios de cohorte y estudios
caso-control.
Evaluacin estadstica. No determinan
causalidad.
2
Ensayo clnico randomizado
controlado (Patrn de oro de los
mtodos epidemiologicos)
Aleatorizacin: cualquier diferencia registrada
puede atribuirse a los diferentes tratamientos
Estudios observacionales
No hay aleatrorizacin de los pacientes
No puede asegurar que otros factores
distintos del tratamiento o variable de
estudio no difieran entre los grupos.
Son estudios de cohortes y casos-
controles
3
Estudio de cohortes
Se puede evaluar a un frmaco o grupo de
frmacos en relacin con el riesgo de tantas
enfermedades o sntomas como se desee estudiar
Estudios de casos y controles
tiles para investigar la etiologa de eventos
raros
4
Estadsticamente significativo
vs causalidad
Evaluar la fuerza de la asociacin:
Consistencia de los resultados
Secuencia temporal coherente
Plausibilidad biolgica
Relacin dosis-respuesta
META-ANLISIS
Calidad de la evidencia
proporcionada por diversos estudios
Meta-anlisis
ECC
Cohorte
Casos y controles
Serie de casos
Alta
Baja
RECOMENDACIONES
5
Niveles de evidencia proporcionados
por distintos estudios
CORRELACIN ENTRE CALIDAD DE LA
EVIDENCIA Y FUERZA DE LA RECOMENDACIN:
A>B>C
investigador
manipul la
exposicin?
Estudio
experimental
Estudio
observacional
Asignacin
aleatoria?
Grupo de
comparacin?
Ensayo
clnico
controlado
aleatorizado
Ensayo
clnico
controlado
no
aleatorizado
Estudio de
cohorte
Estudio caso
control
Estudio
analtico
Estudio
descriptivo
direccin
Exposicin efecto Exposicin efecto
SI NO
NO
SI
NO
SI
6
CLASES DE EFECTOS DE CLASES DE EFECTOS DE CLASES DE EFECTOS DE CLASES DE EFECTOS DE
LOS MEDICAMENTOS LOS MEDICAMENTOS LOS MEDICAMENTOS LOS MEDICAMENTOS
EFECTOS
ADVERSOS
Dado que los medicamentos, adems de efectos teraputicos,
pueden originar efectos no deseados, debe asumirse que existen
ciertos riesgos asociados a su utilizacin.
BALANCE BENEFICIO/RIESGO
TERAPUTICOS
RAMs RAMs RAMs RAMs. .. .
RAM: Todo efecto perjudicial o indeseable que
ocurre tras la administracin de un frmaco a
las dosis normalmente usadas en la especie
humana para profilaxis, diagnstico,
tratamiento de una enfermedad o para
modificar funciones fisiolgicas (OMS)
El uso del trmino implica que existe una
relacin de causalidad acepada cientficamente
entre el evento clinico observado y un frmaco
sospechado de producirlo
7
CARACTERISTICAS DE LAS RAMs
APARICIN INMEDIATA O TARDA
CURSO TEMPORAL AGUDO O CRNICO
REVERSIBLES O IRREVERSIBLES
Clasificacin de RAMs segn
su frecuencia
CLASIFICACIN DE LAS
RAM SEGN SU GRAVEDAD
LEVE No necesita antdoto.
No necesita tratamiento.
No deja secuelas.
MODERADA Necesita tratamiento.
Supresin o cambio de la medicacin.
Puede dejar secuelas.
GRAVE Amenaza la vida del paciente.
Se debe suspender la medicacin.
Exige tratamiento.
Deja secuelas.
LETAL Muerte del paciente
8
1-30 % consultas en AP
3-11% ingresos hospitalarios
15% pacientes hospitalizados
INCIDENCIA DE INCIDENCIA DE INCIDENCIA DE INCIDENCIA DE RAMs RAMs RAMs RAMs. .. .
1958 1959 1960 1961 1962
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0
N
U
M
E
R
O

D
E

N
I

O
S
A
F
E
C
T
A
D
O
S
AFECTADOS
% VENTAS
%

D
E

V
E
N
T
A

D
E

T
A
L
I
D
O
M
I
D
A


15
10
5
0
El caso talidomida
9
TIPOS DE RAMs.
RAM Tipo F (Foreingn)
RAM Tipo E (End of treatment)
RAM Tipo D (Delayed)
RAM Tipo C (Chronic)
RAM Tipo B (Bizarre)
RAM Tipo A (Augmented)
RAMs RAMs RAMs RAMs. TIPO A . TIPO A . TIPO A . TIPO A
Augmented
Paciente Frmaco
Previsibles
Dosis-dependientes
Alta incidencia (80% RAMs)
Baja mortalidad
Tratamiento:ajuste de dosis
Relacionadas con
las acciones del
frmaco
sequedad bucal por atropina
10
Paciente
Imprevisibles
Dosis-independientes
Baja incidencia
Alta mortalidad
Tratamiento: suspensin
No relacionados con
la accin principal
del frmaco
RAMs RAMs RAMs RAMs. TIPO B . TIPO B . TIPO B . TIPO B
Bizarre
Alergia Idiosincracia
Apnea por
succinilcolina, por
dficit de
seudocolinesterasa
Shock por penicilina
Mecanismo gentico que origina:
Alteracin en la biotransformacin
enzimtica
Alteracin farmacodinmica
RAMs RAMs RAMs RAMs. TIPO B . TIPO B . TIPO B . TIPO B idiosincrtica
11
Mecanismo inmunolgico especfico:
Anafilaxia (hipersensibilidad inmediata,
mediada por IgE)
Otras
Necesidad de contacto previo
Sintomatologa especfica
Muchos frmacos actan como haptenos
RAMs RAMs RAMs RAMs. TIPO B . TIPO B . TIPO B . TIPO B alrgica
RAMs RAMs RAMs RAMs. .. .- -- - Reaccin de hipersensibilidad
inmediata: anafilaxia
Basfilo o mastocito
Mediadores
celulares
YY
IgE IgE
Liberacin generalizada:
Shock anafilctico
Antgeno (Complejo Hapteno-Protena)
Comienzo sbito
Liberacin local:
Urticaria
Asma
Fiebre
Rinitis
Inflamacin tej. blandos
Comienzo sbito
12
RAMs.-Pseudoalergia (no inmunolgica)
Mecanismo farmacolgico:
Es el frmaco (directamente) el causante de
la liberacin de mediadores celulares.
No existe especificidad inmunolgica (el
paciente no es alrgico)
Iguales manifestaciones clnicas a una
reaccin alrgica.
Se presentan durante tratamientos
largos, aunque sean a dosis
teraputicas.
No estn relacionados con dosis
aisladas.
Ejemplos:
Farmacodependencia
Nefropata por analgsicos
RAMs RAMs RAMs RAMs. TIPO C . TIPO C . TIPO C . TIPO C
Chronic
13
Se manifiestan das, meses y an aos
despus del tratamiento: reaccin
adversa como fenmeno diferido.
Interacciones con elementos celulares
que originan modificaciones de
evolucin ms o menos lenta
Ejemplo: malformaciones por retinoides.
RAMs RAMs RAMs RAMs. TIPO D . TIPO D . TIPO D . TIPO D
Delayed
Categor Categor Categor Categor as de riesgo as de riesgo as de riesgo as de riesgo teratog teratog teratog teratog nico nico nico nico
A (frmaco seguro, no presenta riesgo fetal)
ECH no muestran riesgo aparente para el feto:
considerados seguros
B (frmaco probablemente seguro)
No hay pruebas de riesgo en humanos: Su uso se
acepta durante el embarazo
C (riesgo desconocido: utilizar si es necesario)
No puede descartarse el riesgo
Slo en situaciones en que no existe otro frmaco
ms seguro.
14
D (riesgo relativo: utilizar solo si no hay
frmacos alternativos)
Evidencia positiva de riesgo fetal humano
Slo cuando el medicamento es necesario
para tratar una enfermedad grave o una
situacin lmite y no existen alternativas
ms seguras.
X (riesgo establecido: contraindicado)
Contraindicados en el embarazo o mujeres
que puedan quedar embarazadas
CATEGORAS DE RIESGO TERATOGNICO
Grupo E /End of use)
Relacionada con el cese brusco de la
administracin tras el uso crnico
Efectos rebote o reaparicin aumentada
de los sntomas anteriormente
controlados
Ejemplos:
Vasoconstrictores nasales (hiperemia de rebote)
Antiepilpticos (convulsiones por supresin)
RAMs. TIPO E
End of use
15
Grupo E /End of use)
Algunos autores asignan la letra F al
trmino foreign definiendo este tipo de
RAM como aquellos efectos causados
por agentes ajenos al principio activo
del medicamento (excipientes,
impurezas o contaminantes).
Otros relacionan la letra F al trmino
failure explicando este tipo como un
fallo inesperado de la terapia
(unexpected failure of therapy).)
RAMs. TIPO F
Foreign
16
HIPERPLASIA GINGIVAL FIBROSA-
FENITONA. Gentileza: Valsecia, M. UNNE
PENICILINA BZ GENTILEZA: VALSECIA M. UNNE
17
FACTORES PREDISPONENTES FACTORES PREDISPONENTES FACTORES PREDISPONENTES FACTORES PREDISPONENTES
Las RAMs. son ms frecuentes en pacientes...
Ancianos
Nios (1-4 aos)
Con alteraciones patolgicas: IR, IH y
otras
Polimedicados
LA NECESIDAD DE VIGILAR...
Desarrollo
forma farmacutica
Investigacin
Bsica/Preclnica
Ensayos clnicos
Produccin
industrial
Registro
producto
Comercializacin
Prctica Clnica
18
FARMACOVIGILANCIA FARMACOVIGILANCIA FARMACOVIGILANCIA FARMACOVIGILANCIA
o es una actividad de Salud Pblica destinada a
identificar, cuantificar, evaluar y prevenir los
riesgos asociados al uso de los medicamentos
una vez que han sido autorizados para su uso
extendido.
QU ES LA FARMACOVIGILANCIA?
Es el conjunto de mtodos, observaciones
y registros que, aplicados en la etapa de
comercializacin o uso extendido del
medicamento, permiten detectar
reacciones adversas, falta de eficacia o
defectos de calidad, no evidenciados en las
etapas previas de evaluacin y control del
medicamento (ANMAT).
19
PACIENTES NECESARIOS PACIENTES NECESARIOS PACIENTES NECESARIOS PACIENTES NECESARIOS
PARA DETECTAR UNA RAM PARA DETECTAR UNA RAM PARA DETECTAR UNA RAM PARA DETECTAR UNA RAM
65000 48000 30000 1:10000
13000 9600 6000 1:2000
6500 4800 3000 1:1000
1300 960 600 1:200
650 480 300 1:100
3 VECES 2 VECES 1 VEZ INCIDENCIA
RAM
EJEMPLOS SIGNIFICATIVOS...
1/10.000 Trombosis
venosa profunda
ANTICONCEPTIVOS
ORALES
1/10.000 Ictericia
HALOTANO
1/6000 Anemia aplstica
CLORANFENICOL
INCIDENCIA RAM FRMACO
20
PROCESOS QUE INTEGRAN
LA FARMACOVIGILANCIA
Anlisis del riesgo
Identificacin
Cuantificacin
Valoracin
Gestin del riesgo
Medidas administrativas
Comunicacin del riesgo
Prevencin
IDENTIFICACIN DEL RIESGO
Deteccin de un problema de seguridad
desconocido antes de la comercializacin del
medicamento o al menos la sospecha
razonable de su existencia.
Metodologa
Reportes de casos clnicos: sistemas
estructurados
Explotacin de datos informatizados
Otras estrategias
21
Identificacin del riesgo
LA NOTIFICACIN VOLUNTARIA
Ventajas
Mtodo sencillo y barato
Abarca a toda la poblacin
Abarca a todos los
medicamentos desde que
comienza su
comercializacin
No es intervencionista
Permite detectar RAMs.
poco frecuentes
Desventajas
Infranotificacin
La tasa de notificacin no es
constante
Dificultad para detectar:
RAMs de aparicin
retardada
RAMs. con solapamiento de
sntomas con enfermedades
naturales
No se puede cuantificar
incidencias
E
L

R
E
P
O
R
T
E

V
O
L
U
N
T
A
R
I
O
22
Quin, qu y como reportar?
RAMs.
TIPOS DE REPORTES
Eventos
clnicos
Algoritmos de imputabilidad
Ineficacia?
Calidad?
Legalidad?
23
Defectos
de calidad
PROBLEMAS DEL PRODUCTO
Reporte+ muestra
Pruebas de laboratorio
QU ES UN EVENTO ADVERSO?
Cualquier suceso clnico no deseado
que aparece durante el tratamiento con
un medicamento.
24
RELACIN CAUSAL EN
EVENTOS CLNICOS
RAM
Evento
adverso
Algoritmo de imputabilidad
Valoracin de la causalidad
Imputabilidad
Secuencia temporal
Efecto de la retirada del frmaco
sospechoso
Efecto de la reexposicin al frmaco
Respuesta farmacolgica conocida
Existencia de causas altarnativas.
25
Categoras de la relacin
causa efecto
ALGORITMO DE LAPORTE
SI NO NO NO
EXISTE UNA
EXPLICACIN
ALTERNATIVA PARA LA
REACCIN?
? ? ? SI
REAPARECI AL REPETIR
EL FRMACO?
SI O NO SI O NO SI SI
LA REACCIN MEJOR AL
RETIRAR LA DROGA?
NO SI SI SI
LA RESPUESTA AL
FRMACO ES CONOCIDA?
NO SI SI SI
SECUENCIA TEMPORAL
RAZONABLE?
DUDOSA POSIBLE PROBABLE PROBADA VALORACIN
DE LA RELACIN CAUSAL
26
Algoritmo de Karch-Lasagna
(modificado por naranjo)
CUANTIFICACIN DEL RIESGO
POBLACIN EXPUESTA
AL MEDICAMENTO
POBLACIN QUE
EXPERIMENTA RAM
NOTIFICACIN EA
El reporte voluntario no permite
calcular incidencias (tasas de
riesgo) por:
Infranotificacin (numerador)
Desconocimiento de la poblacin
expuesta (denominador)
27
PROCEDIMIENTOS PARA
CUANTIFICAR EL RIESGO
Estudios epidemiolgicos
Uso de base de datos informatizadas
MTODOS EPIDEMIOLGICOS
Exposicin a uno o ms
frmacos en relacin
con la patologa de
referencia
Pacientes con una
patologa o efecto
indeseable
ESTUDIOS
CASO-CONTROL
Reacciones adversas en
relacin con la
exposicin a la droga
Pacientes
expuestos a un
frmaco
ESTUDIOS
DE COHORTES
QU SE
INVESTIGA?
QU POBLACIN
SE SELECCIONA?
Permiten estimar frecuencia del riesgo
28
VALORACIN DEL RIESGO
La relacin beneficio riesgo para el
medicamento sigue siendo favorable?
Aceptabilidad social del riesgo: Dilema tico
Quin evala?- Slo los expertos?
Percepcin del riesgo: Factores psicolgicos y
racionalidad
MEDIDAS ADMINISTRATIVAS
DE REDUCCIN DEL RIESGO
Retiro:
Inmediato
Progresivo
Riesgo inaceptable en cualquier
situacin
Restriccin de indicaciones
Introduccin de contraindicaciones
Restriccin a ciertos grupos
Realizacin de pruebas clnicas o
analticas
Restriccin del mbito de prescripcin
Restriccin de ciertas presentaciones
Riesgo aceptable en ciertas
condiciones
Informacin sobre la RAM y medidas
para prevenirla
Riesgo aceptable en las
condiciones de uso autorizadas
Medidas regulatorias Aceptabilidad del riesgo
29
MODALIDADES PARA
COMUNICAR EL RIESGO
Derecho de los individuos a estar informados
Qu, cmo y cundo informar?
Riesgo conocido: Informacin lo ms completa
posible, dentro de lo que el paciente pueda
asimilar.
Riesgo emergente: Informar con responsabilidad
y prudencia, primariamente a los profesionales.
PREVENCIN DEL RIESGO
RAMs. evitables
Acciones rutinarias, responsabilidad de todos los
actores.
Programas ad-hoc: clozapina, embarazadas, etc.
RAMS. no evitables
Deteccin precoz.
Rol de los expertos de medicamentos integrados
en los equipos de APS y Hospital.
30
ESTRATEGIA DE LA ANMAT
Autorizacin e Inscripcin en el
Registro de Especialidades
medicinales
Inspeccin a todos los
establecimientos
Farmacovigilancia
CONTROL DE LOS
MEDICAMENTOS
A.N.M.A.T
Farmacovigilancia
A.N.M.A.T.
Instituciones-
Hospitales pblicos y
privados
Farmacias
privadas y
pblicas
Pacientes
EL SISTEMA NACIONAL
31
SUFV
FORMADO POR UNA RED DE INSTITUCIONES
EFECTORES PERIFRICOS
CON TRAYECTORIA ACADMICA
U HOSPITALARIA, PBLICA O PRIVADA
EN LA PROVINCIA DE CRDOBA,
RECONOCIDOS A NIVEL NACIONAL
EL DEPARTAMENTO DE
FARMACOVIGILANCIA DE ANMAT ES
EFECTOR OFICIAL DEL CENTRO
INTERNACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA
DE LA ORGANIZACIN MUNDIAL
DE LA SALUD
- OMS -
- ANMAT-
32
OMS
ANMAT
SUFV
SECUENCIA DE LA
INFORMACIN
Provincial
Nacional
Internacional
Colegio Farmacutico
SUFV
Efectores Perifricos
RESULTADOS
Ministerio de Salud
UNC - UCC
Hospital Privado
ANMAT
Calidad de Informacin
Calidad de Producto
C M B
Calidad de Producto
SECUENCIA A SEGUIR
EN PROVINCIA DE CRDOBA
33
RECORDAR QUE...
Es errneo pensar que cuando un
medicamento llega al mercado, se
conoce todo acerca de su seguridad.
Los profesionales sanitarios deben
notificar sus sospechas de reacciones
adversas.
Una ficha amarilla no implica una
causalidad establecida entre el evento
adverso notificado y una reaccin
adversa al medicamento.
Uso de medicamentos
en la PCH
Alternativas teraputicas
Patrones de uso
Seleccin racional, metdica y
criteriosa de medicamentos
Beneficio/riesgo y costo/resultados
34
GARANT GARANT GARANT GARANT AS Y AS Y AS Y AS Y
RESPONSABILIDADES RESPONSABILIDADES RESPONSABILIDADES RESPONSABILIDADES
CALIDAD
EFICACIA
SEGURIDAD
Los medicamentos
deben garantizar
Las autoridades deben velar por el cumplimiento de las
regulaciones y la fiscalizacin.
Las empresas deben cumplir con la normas legales vigentes
durante la elaboracin-almacenamiento y distribucin.
Los profesionales deben participar en la vigilancia sanitaria.
Evaluacin de la eficacia
Evidencia cientfica
NNT = 1/ (Ea-Eb)
Interpretacin clnica de la medida
35
NNT
Permite valorar
tratamientos alternativos:
en igualdad de condiciones
a menor NNT ms eficaz es
el tratamiento
Efectividad de los tratamientos
36
COMPARACI COMPARACI COMPARACI COMPARACI N ECC N ECC N ECC N ECC- -- -PCH PCH PCH PCH
MENOS RIGUROSO RIGUROSO SEGUIMIENTO
INTERMITENTE CONTINUO PATRONES DE USO
VARIABLES FIJAS DOSIS
INDETERMINADO 1 UN NMERO
LIMITADO
NMERO DE
FRMACOS
MAL DEFINIDAS
(cualquier indicacin)
BIEN DEFINIDAS
(por ej. artritis)
PATOLOGAS
INCLUYE TODA LA
POBLACIN
EXCLUSIN GRUPOS DE
ALTO RIESGO
PARTICIPANTES
DAS/SEMANAS/MESES DAS/SEMANAS DURACIN
10
4
- 10
7
2.10
3
NMERO DE
PACIENTES
Prctica Clnica habitual
(EFECTIVIDAD)
Ensayo Clnico Controlado
(EFICACIA)
Efectividad de los tratamientos Efectividad de los tratamientos Efectividad de los tratamientos Efectividad de los tratamientos
Evaluaci Evaluaci Evaluaci Evaluaci n de la seguridad n de la seguridad n de la seguridad n de la seguridad
A partir de EC, estudios observacionales y alertas
de Farmacovigilancia.
A tener en cuenta:
EC detectan RAMs de baja incidencia
Datos iniciales de beneficio/riesgo se modifican con el
tiempo
Tamao de la muestra solo adecuado para eficacia
En ocasiones dosis no equipotentes.
A = eficacia se selecciona el ms seguro
o de mayor experiencia clnica
37
Evaluaci Evaluaci Evaluaci Evaluaci n de la eficiencia n de la eficiencia n de la eficiencia n de la eficiencia
Costo-eficacia incremental (Ce in)
Datos requeridos: eficacia y costo del
tratamiento
Ce in= (Ca-Cb)/ Ea- Eb) o NNT x (Ca-Cb)
El resultado se expresa en unidades
monetarias por unidad de eficacia aadida
38
Evaluacin de las condiciones de uso
Ensayos clnicos proveen informacin suficiente
para estratificar indicaciones, permite el URM
emplendolo solo en los pacientes en que ha sido
demostrado un beneficio significativo
LOS MEDICAMENTOS LOS MEDICAMENTOS LOS MEDICAMENTOS LOS MEDICAMENTOS
PUEDEN FALLAR... PUEDEN FALLAR... PUEDEN FALLAR... PUEDEN FALLAR...
PRMs.
No se consiguen los resultados
de salud deseados para los que
fue prescripto o indicado el
medicamento
Se alcanzan resultados no
deseados que interfieren en la
salud del paciente
Problemas de efectividad Problemas de seguridad
39
DEFINICI DEFINICI DEFINICI DEFINICI N DE N DE N DE N DE PRMs PRMs PRMs PRMs. .. .
Problemas de salud, entendidos como
resultados clnicos negativos, derivados
de la farmacoterapia que, producidos por
diversas causas, conducen a la no
consecucin del objetivo teraputico o a
la aparicin de efectos no deseados.
MORBILIDAD RELACIONADA MORBILIDAD RELACIONADA MORBILIDAD RELACIONADA MORBILIDAD RELACIONADA
CON MEDICAMENTOS CON MEDICAMENTOS CON MEDICAMENTOS CON MEDICAMENTOS
problema
de salud
farmacoterapia
Objetivo de salud
en el paciente
Mejora en la
calidad de vida
PRM Nuevo PS
40
Limitaciones de los estudios previos a
la comercializacin
Variabilidad en la exposicin sistmica
a una droga a partir de productos
similares
Errores en la prescripcin, en la
dispensacin y en el uso
CAUSAS DE LAS FALLAS CAUSAS DE LAS FALLAS CAUSAS DE LAS FALLAS CAUSAS DE LAS FALLAS
FALLA TERAP FALLA TERAP FALLA TERAP FALLA TERAP UTICA UTICA UTICA UTICA
Toda situacin en la que no se logra el
efecto buscado en el paciente tras la
administracin de un frmaco a las
dosis normalmente usadas en la
especie humana para profilaxis,
diagnstico, tratamiento de una
enfermedad o para modificar funciones
fisiolgicas (OMS)
41
LIMITACIONES DE LOS LIMITACIONES DE LOS LIMITACIONES DE LOS LIMITACIONES DE LOS
ESTUDIOS PRE ESTUDIOS PRE ESTUDIOS PRE ESTUDIOS PRE- -- - REGISTRO REGISTRO REGISTRO REGISTRO
Los resultados no puede extrapolarse a las
situaciones reales de utilizacin
No se detectan RAMs.:
Con incidencia inferior a 1/5000 personas
tratadas
Por tratamientos prolongados
Que ocurren en subgrupos especficos de
poblacin
Algunos efectos no pueden monitorearse
mediante ensayos clnicos (p. ej. efectos
teratgenicos)
AF y la eficacia de los medicamentos
42
PLAN DE
GESTIN
CLNICA
AF Y LA SEGURIDAD DE LOS
TRATAMIENTOS
43
CLASES DE PRMS.
DE ADHERENCIA
INCUMPLIMIENTO
SOBREDOSIFICACIN
DE SEGURIDAD
RAMS.
INFRADOSIFICACIN
FALLA TERAPEUTICA
DE EFECTIVIDAD
FALTA DE INDICACIN
INDICACIN INAPROPIADA
DE INDICACIN
RAMs.
Impacto de los PRMs en la
salud y en los costos de la
atencin sanitaria
Vnculo entre AF y FV